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MODULO 3: LINFOCITOS T
TEMA 7: ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T
ÍNDICE
1. Presentación de antígenos a linfocitos T
2. Zona de inducción de la respuesta inmune específica
3. Extravasación de linfocitos T
4. Linfocitos T-CD4
5. Linfocitos T-CD8
6. Otros conceptos (apoptosis, presentación cruzada…)
1. PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS A LINFOCITOS T
Zona de invasión
En la gráfica siguientes se relata cómo evoluciona la respuesta inmune en la zona de invasión (o
de infección local) durante una primoinfección.
De forma resumida lo que ocurre es
1º El microorganismo se fija al epitelio, bajo el cual (en el tejido intersiticial) hay
macrófagos y células dendríticas.
2º Infección local: Es decir el organismo penetra en un punto concreto en induce una
respuesta innata. Donde actuarán macrófagos, el complemento, las células NK…
3º Se aumenta la permeabilidad vascular y permite la extravasación de neutrófilos.
Además los células dendríticas pasan a circulación para migrar hacia nódulos linfáticos,
donde presentarán antígenos a los linfocitos T vírgenes
4º A partir del 6 día aparecen las primeras células del sistema inmune específico o
adaptativo, es decir linfocitos T efectores y anticuerpos.
Maduración de células dendríticas
Las células dendríticas inmaduras presentes en tejido siguen la siguiente secuencia de
acontecimientos
1º Reconocen PAMPs del microorganismo a través de receptores PRR (TLR)
2º ¿Lo fagocita? y comienzan a expresar moléculas co-estimuladoras, entre ellas:
Receptor de quimiocina CCR7
CD80 (B7.1) y CD86 (B7.2)
Otras moléculas de adhesión y secreción de IL-12
3º Entra en circulación linfática y el CCR7 le guía hasta el ganglio linfático. Por el
trayecto comienza a procesar al microorganismo para formar la molécula MHC
4º Una vez en ganglio linfático presenta los péptidos de microorganismo en moléculas
MHC a los linfocitos T
Célula dendrítica
contacta con PAMPs
Genera CCR7 que le guía
hasta el ganglio linfatico
Presenta antígeno en
MHC y otros receptores
Contacta con linfocitos
T virgenes
Los microorganismos íntegros también llagan a ganglio por circulación linfática
Esta necesidad de activación es tan importante que en vacunas en que se usan microorganismos
no replicativos (inactivados) o subunidades, se necesita introducir adyuvantes que induzcan la
maduración de células dendríticas para que se produzca una respuesta inmune.
2. ZONA DE INDUCCIÓN DE LA RESPUESTA INMUNE ESPECÍFICA
Localización de linfocitos T y B
Los linfocitos T y B se encuentran en ganglio linfático
Los linfocitos T en una zona de la corteza denominada parafolicular
Los linfocitos B en una zona de corteza denominada Folículo Linfoide.
Los linfocitos pueden llegar al ganglio por sangre o linfa.
Los macrófagos y células dendríticas por linfáticos aferentes.
Todas las células que han llegado a ganglio salen por linfáticos eferentes.
Por las venas sólo abandonan el ganglio las células que no se han podido extravasar.
Recirculación
Los linfocitos T y B vírgenes recirculan entre sangre y linfa.
Los ganglios linfáticos están interconectados entre sí por vasos linfáticos. Todos al final
convergen en el conducto torácico que desemboca en la vena cava. Los linfocitos T y B
vírgenes son capaces de extravasarse en un tipo de endotelio especial localizado en ganglio
linfático y denominado HEV.
Los linfocitos T y B extravasados en ganglio se mueven a su través buscando el antígeno.
Si no lo encuentran abandonan en 20 horas el ganglio linfático a través de vasos linfáticos
eferentes buscando el antígeno en otro ganglio.
3. EXTRAVASACIÓN
Los linfocitos T atraviesan las venas HEV de ganglio linfático atravesando ese endotelio. Para
ello utiliza moléculas de adhesión y quimiocinas.
Moléculas de adhesión
Las moléculas de adhesión son:
Selectinas
Son glucoproteínas que inician la adhesión al endotelio
Sus ligandos se denominana adresinas
Adresinas:
Son ligandos de Selectinas.
Estas selectinas reconocen los glúcidos de las selectinas.
Integrinas
Son heterodímeros que pueden cambiar afinidad tras sufrir un cambio conformacional.
Son las moléculas que permiten la extravasación y formación de conjuagados
específicos
Superfamilia de las Inmunoglobulinas.
Compuesta por proteínas en las que al menos un dominio de la proteína esté plegada
como los dominios tipo inmunoglobulinas.
No sufren reordenamientos y por ello la secuencia de cada miembro es única y común
en todas las células que lo expresan
Procedimiento
Los procesos de extravasación tienen tres pasos:
1º Unión de selectinas a adresinas
2º Unión de quimiocinas a receptores de quimiocinas, lo que induce un cambio
conformacional en integrinas
3º Adhesión firme de integrinas a ligandos y extravasación en un gradiente de quimiocinas
Estos tres pasos ocurren en la extravasación de:
a) Linfocitos T y B
b) Monocitos
c) Neutrófilos.
En el caso de los neutrófilos se requiere expresión de selectinas inducidas por citocinas
inflamatorias producidas por células centinelas
Lo que ocurre es que los linfocitos T y B pueden extravasarse en el endotelio de los nódulos
linfáticos (HEV) porque expresan los receptores de quimiocinas allí presentes. En cambio los
monocitos y los neutrófilos no poseen receptores para estas quimiocinas (poseen otros distintos)
4. LINFOCITOS T-CD4 +
Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD4+ Vírgenes.
Se suele dividir en varios estadios, que de forma esquemática són
1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras.
2º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica.
3º Co-estimulación de linfocitos T.
4º Fase de proliferación de los linfocitos T CD4+ activados
5º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático (4-6 días)
6º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
7º Función efectora de linfocitos T.
8º Disminución de la respuesta inmune T
9º Células T memoria
A continuación vamos a ver cada fase un poco más detalladamente
1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras.
En estos conjugados o enlaces participan diferentes moléculas de
adhesión tienen importancia las proteínas tipo lectinas y las de la
superfamilia inmunoglobulinas.
El papel de LFA-1 es discutible dado que está en su estado de baja
afinidad.
No participa TCR (receptor de antígeno de linfocito T)
La formación de conjugados inespecíficos facilita que el receptor de
antígeno escrute (inspeccione) la membrana de la célula dendrítica
madura buscando un complejo pMHC-II con el que pueda
interaccionar con alta afinidad.
Si no encuentra dicho complejo los conjugados se deshacen,
Si hay reconocimiento específico, se forma la sinapsis inmunológica
2º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica. En estos
conjugados son muy importantes:
a) El reconocimiento del complejo pMHC-II por el TCR (receptor de antígeno) y
el correceptor CD4
b) El cambio de afinidad de la integrina (LFA-1) del linfocito T virgen.
Si hay reconocimiento específico, es decir, si reconoce el pMHC-II se forma la sinapsis
inmunológica debido al cambio de afinidad experimentado por LFA-1 y dependiente de
las señales transmitidas por el complejo CD4-TCR-CD3 tras reconocer el complejo
pMHC-II específico
3º Co-estimulación de linfocitos T
La co-estimulación de linfocitos T se debe a la interacción entre CD28 y CD80/CD86
La interacción entre la molécula CD28 presente en la membrana de linfocitos y las
moléculas CD80/CD86 presentes en la membrana de células dendríticas maduras es
esencial para lograr la correcta activación de
linfocitos T CD4 + y su conversión en célula
efectora. Dicha interacción se denomina
también segunda señal
Las células que expresan el ligando
CD80/CD86 se consideran células con
capacidad co-estimuladora o accesoria
Este hecho es tan importante que si los
linfocitos T CD4+ vírgenes reconocen un
complejo pMHC-II con alta afinidad en una
célula
dendrítica
inmadura
(sin
CD80/CD86) o en un macrófago (células
que también expresan moléculas MHC-II),
los linfocitos T entran en un estado de
anergia que impide su activación.
Este proceso probablemente se haya
desarrollado para evitar reaccionar frente a
proteínas de alimentos y para evitar
autoinmunidad.
4º Fase de expansión
Los linfocitos T CD4+ activados crecen gracias a la secreción de citocinas
proliferativas, entre ellas la más importante IL-2.
Durante su crecimiento y ganancia de función quedan secuestrados en ganglio linfático
Los linfocitos T que han recibido primera y segunda señal (TCR y CD28) secretan IL-2
y otras interleucinas implicadas en su
proliferación (expansión) autocrina).
El reconocimiento de complejos pMHC
en la membrana de una célula dendrítica
madura conduce a la proliferación de
linfocitos T con producción de linfocitos
T efectores de idéntica especificidad
antigénica (duplicación de exones VDJ y
VJ fieles en mitosis). Se generan así
linfocitos T armados capaces de ejecutar
funciones efectoras al reconocer ese
complejo pMHC-II en otras células que
no
sean
células
dendríticas.
El receptor de interleucina 2 (IL-2) está
en varios estados de afinidad. La
activación óptima de linfocitos T induce
la expresión de un alto número de
receptores de IL-2 de alta afinidad que
permite la expansión de linfocitos T
efectores
5º Todas las células T vírgenes específicas frente al antígeno transportado por la célula
dendrítica madura quedan secuestradas en ganglio (no continuan recirculando) y
proliferan hasta que ganan funciones efectoras en 4-6 días, momento en el que
abandonan el ganglio linfático y llegan a través de circulación linfática a sangre
6º Extravasación de linfocitos T efectores
Los linfocitos T efectores son capaces de extravasarse en endotelio activado o
inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras células
mieloides.(neutrofilos) Por esto no suelen coexistir en un tejido inflamado linfocitos T
efectores y neutrófilos.
También los linfocitos T memoria son capaces de extravasarse en tejido inflamado pero
los linfocitos T vírgenes no son capaces
7º Funcion efectora
Tras extravasarse en la zona de invasión, ejecutan su función efectora, que como
veremos es variada ya que hay varias subpobñaciones de linfocitos T CD4+ efectores
(TH1, TH2, TH17, Treg).
Para ello realizan sinapsis efectora con células diana (macrófagos) y actúan de forma
paracrina sobre otras células del sistema inmune a través de la secreción de citocinas.
8º Fase de contracción de la respuesta inmune
Tras eliminarse el antígeno se produce una fase de contracción de la respuesta inmune
en donde la mayor parte de los linfocitos T efectores mueren por apoptosis. Quedan
unos linfocitos T supervivientes que se denominan células memoria, con la misma
especificidad antigénica de los linfocitos de los que proceden, de larga vida media y
presentes en una mayor frecuencia que antes del contacto
9º Estas células T memoria tienen una mayor densidad de moléculas de adhesión
Son capaces de extravasarse en endotelio activado y no activado.
Tras realizar una sinapsis inductora ganan funciones efectoras en tan sólo dos días, lo
que le permite responder rápidamente a re-infecciones.
5. LINFOCITOS T-CD8
Sinapsis Inductora de Linfocitos T CD8+ Vírgenes.
NUEVO (en negrita)
El proceso tiene muchas similitudes con el de los linfocitos T-CD4 +
De forma esquemática los estadios son
DIFERENTE (subrayado)
1º Formación de conjugados inespecíficos con células dendríticas maduras.
2º Capacitación de células dendríticas
3º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica.
4º Presentación simultánea de complejos pMHC-I y pMHC-II
5º Co-estimulación de linfocitos T-CD8 +
6º Cooperación de los linfocitos T-CD4 +
7º Fase de proliferación de los linfocitos T CD8+ activados
8º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático (4-6 días)
9º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
10º Función efectora de linfocitos T.
11º Disminución de la respuesta inmune T
12º Células T memoria
A continuación comentaremos aquellas novedades con respecto a los linfocitos T-CD4 +
1º Formación de conjugados inespecíficos.
Es igual que en los linfocitos T-CD4 +
2º Capacitación de células dendríticas
Las células dendríticas maduras deben sufrir un proceso de capacitación para ser
capaces de proporcionar las señales (este proceso esta mediado por linfocitos T-CD4)
3º Formación de Conjugados Específicos y de la sinapsis inmunológica.
En este caso el TCR de los linfocitos vírgenes reconocerá al complejo pMHC-I (en vez
de al pMHC-II) con ayuda del co-receptor CD8).
También será importante el cambio de afinidad de la integrina LFA-1
4º Presentación simultánea de complejos pMHC-I y pMHC-II
La presentación de complejos pMHC-I en la membrana de células dendríticas es un reto
para estas células dado que la mayoría de los microorganismos no infectan células
dendríticas y por ello sus proteínas se encuentran en vesículas y no se presentarán en
complejos pMHC-I sino pMHC-II. Sin embargo las células dendríticas maduras tienen
la capacidad de realizar un proceso denominado presentación cruzada de antígenos
exógenos
5º Co-estimulación de linfocitos T-CD8 +
La interacción entre CD28 y CD80/CD86 es imprescindible para la activación de
linfocitos T CD4+ vírgenes, pero en el caso de los linfocitos T-CD8+ Sólo un 50%
expresan la molécula CD28, por lo que otras moléculas co-estimuladoras presentes en la
membrana de estos linfocitos juegan un papel muy importante en esta co-estimulación.
A pesar de esto, para la correcta activación de linfocitos T CD8+ vírgenes, la sinapsis
inductora debe hacerse sobre células dendríticas maduras, tal y como ocurre con
linfocitos T CD4+.
6º Necesitan cooperación de los linfocitos T-CD4 +
Se ha descrito como en algunas ocasiones NO se generan linfocitos T CD8+ efectores
frente a infecciones virales en ausencia de linfocitos T CD4+ específicos contra el
mismo virus. Estos linfocitos T CD4+ cooperan en la activación de linfocitos T CD8+
vírgenes capacitando a la célula dendrítica para activar linfocitos T CD8+ vírgenes y
proporcionando IL-2 muy relevante para diferenciación a célula efectora de linfocitos T
CD8+ activados
Hay ciertas infecciones virales que generan lifocitos T CD8+ efectores sin la necesidad
de recibir cooperación de linfocitos T CD4+ efectores (Gripe), mientras que otros sí la
requieren (Herpes simple)
Se ha hipotetizado que los virus que no requieren cooperación de linfocitos T CD4+
efectores son aquellos que infectan células dendríticas y que las capacitan (por el estrés
inducido en ellas) a activar linfocitos T CD8+ vírgenes que producen su propia IL-2.
Sin embargo es un modelo que está en discusión, ya que las células dendríticas
infectadas por ciertos virus pierden la capacidad de activar linfocitos T CD4+ vírgenes
y T CD8+ vírgenes.
7º Fase de proliferación de los linfocitos T CD8+ activados
Sucede de manera muy similar (por no decir idéntica) que en linfocitos T CD4 +
8º Los linfocitos T se convierten en efectores y abandonan el ganglio linfático
Adquieren capacidad citolítica, sintetizando:
Unos gránulos citolíticos que contienen perforina y granzimas.
El ligando de Fas que queda secuestrado en vesículas.
9º Extravasación de linfocitos T efectores en endotelio activado o inflamatorio.
Los linfocitos T citotóxicos (T CD8 efectores) son capaces de extravasarse en endotelio
activado o inflamatorio, usando unas quimiocinas diferentes de las de otras células
mieloides. De igual manera que los T CD4.
10º Función efectora de linfocitos T.
Tras extravasarse en la zona de invasión, ejecutan su función efectora, Para ello realizan
sinapsis efectora con células epiteliales y:
Se cargan a las células diana (citotoxicidad de células diana),
Destruyen macrófagos senescentes
Actuán de forma paracrina sobre otras células del sistema inmune a través de la
secreción de citocinas.
11º Disminución de la respuesta inmune T
12º Células T memoria
6. OTROS CONCEPTOS
Presentación cruzada
Un microorganismo infecta una célula cualquiera, y el sistema inmune induce la apoptosis de
dicha célula. Los cuerpos apoptóticos liberados que contienen antígenos del microorganismo
que infecto a las células son endocitados por las células dendríticas.
Estas pueden seguir dos cominos:
Procesar los antígenos, como antígenos exógenos, dentro de las vesículas fagocíticas y
presentarlos en moléculas pMHC-II
Expulsar los antígenos de las vesículas al citoplasma y procesarlos como si fuesen
antígenos endógenos, presentándolos en moléculas pMHC-I
De esta manera, en la superficie de las células dendríticas se presentarán los antígenos en ambos
tipos de moléculas, pMHC-I y pMHC-II.
Este fenómeno de presentación cruzada es relevante en infecciones virales
Para que suceda, el microorganismo tiene que inducir la apoptosis de las células infectadas
Esto explica que en vacunas inactivadas donde los microorganismos no pueden infectar células
y por tanto no pueden provocar la apoptosis, en este tipo de vacunas NO se generen linfocitos T
efectores
.
Apoptosis
Es una forma de muerte celular caracterizada por hipereosinofilia y
retracción citoplasmáticas con fragmentación nuclear (cariorrexis)
Desencadenada por señales celulares controladas genéticamente. Estas
señales pueden originarse en la célula misma o de la interacción con otras
células.
Elimina células inmunológicamente autorreactivas, las células infectadas y
las genéticamente dañadas, cuya existencia es potencialmente dañina para
el huésped. Además es opuesto a la mitosis
Los signos morfológicos de la apoptosis son muy semejantes a los de la
necrosis.
En la apoptosis destacan las alteraciones morfológicas del núcleo frente a
las del citoplasma, a la inversa de lo que ocurre en la necrosis en general.
Al final la células se fragmenta dando lugar a cuerpos apoptoticos
TEMA 7B: ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T
ÍNDICE
1. Subtipos de linfocitos T-CD4+
2. Linfocitos TH1
3. Linfocitos TH2
4. Linfocitos T citotoxicos
5. Otros conceptos
1. SUBPOBLACIÓN DE LINFOCITOS T-CD4+
Tercera señal
Existen diferentes subtipos de células T efectoras CD4+ que cumplen diferentes funciones
efectoras. Se suelen clasificar en Th1, TH2, TH17 y Treg.
El que los linfocitos T CD4+ vírgenes se diferencien a uno u otro subtipo depende del tipo de
interleucina presente de manera mayoritaria durante la sinapsis efectora.
Las más importantes son:
IL-12 e IFN-γ ➙ TH1 ➙IFN-γ
IL-4 ➙ TH2 ➙ IL-4
TGF-β ➙Treg ➙ IL-10
TGF + IL-6 ➙ Th17 ➙ IL-17
Cada una de estas células T efectoras son capaces de secretar una serie de citocinas que las
caracterizan. Por ejemplo las células
TH1 ➙IFN-γ
TH2 ➙ IL-4
Treg ➙ IL-10
Th17 ➙ IL-17
Cada una de los subtipos de células efectoras cumplen diferentes funciones.
Los linfocitos Th1 activan macrófagos,
Los linfocitos TH17 activan neutrófilos
Los treg inhiben la maduración de células dendríticas e inhiben función efectora de
TH1, Th2 o Th17.
Cada una de ellas tiene una especial importancia en lucha contra determinados microorganismos
Por ello, debemos conocer qué células son capaces de producir cada una de estas citocinas que
transmiten la señal 3 al linfocito T activado y en su caso poder manipularlas trapéuticamente.
Para realizar un estudio sistemático vamos a analizar cada una de las subpoblaciones de manera
individual
2. LINFOCITOS TH1
3ª Señal
Durante la sinapsis inductora hay células que producen IL-12 e IFN-γ las cuales inducen la
diferenciación a linfocitos TH1(3ª señal)
Las células que producen IL-12 son los macrófagos y células dendríticas, que reconocen
microorganismos a través de receptor TLR y NOD.
La IL-12 actuará sobre células NK, provocando que estas segregen INF-γ
La señal conjunta de IL-12 e INF-γ facilita la diferenciación a linfocito T efector Th1
Cuando ya se ha instaurado una respuesta Th1, la secreción de INF-γ por células Th1 hacen que
los macrófagos y células dendríticas secreten más IL-12 lo que hace que nuevos linfocitos T
activados se conviertan en células Th1.
Este mismo proceso tiene lugar en re-infecciones al activar células memoria provientes de
linfocitos Th1
Funciones efectoras de los Th1
Estas son las funciones más importantes de los linfocitos Th1 cuando realizan una sinapsis
efectora con macrófagos.
Las funciones esenciales de los linfocitos Th1 la lleva a cabo tras activar los macrófagos con
los que hacen sinapsis efectora. Para activar esta célula puede
Agregar CD40 que señaliza la membrana del macrófago, al unirse (interacción entre
proteínas de membrana)
Unirse al receptor de IFN-γ (por secreción factor soluble).
Los efectos de esta sinapsis son un aumento del poder microbicida de macrófagos y una
optimización en la activación de linfocitos Th1
También pueden llevar a cavo otras funciones no mediadas por la formación de sinapsis
efectoras sino por la secreción paracrina de citocinas Estas funciones son:
IL-3 y GM-SCF ➙ Generación de macrófagos a partir de progenitores de medula osea,
a través de la secreción de IL-3 y GM-SCF
CCL2 ➙ Quimiotaxis de monocitos (macrófagos) al sitio de infección
TNF-α y LT-β ➙ Efecto sobre endotelio (aumento de permeabilidad)
Favorece reacciones cutáneas a veces molestas como eccema, prurito, etc
Además atrae a neutrofilos y eosinofilos, pero no realiza sinapsis con ellos por que no
tienen pMHC-II
Finalmente habrá una generación de células T memoria sesgados para diferenciarse a células
efectoras Th1 tras nuevo contacto con microorganismo
3. LINFOCITOS TH2
3º Señal
Los antígenos que crean una sinapsis inductora que favorece la diferenciación hacia Th2 son
antígenos secretados por helmintos y antígenos ambientales no replicativos como el polen.
Aún es objeto de estudio, saber cuáles son las células que secretan IL-4 próxima a la sinapsis
inductora. Entre los candidatos están:
Eosinófilos
Mastocitos
basófilos
linfocitos T gamma,delta (NKT)
linfocitos B
Algunos linfocitos B pueden secretar IL-10, cual
Inhibe la producción de IL-12 por macrófagos
Favorece la secreción de IL-6.
Todo ello crea un ambiente carente de IL-12 y con presencia de IL-4 que favorece la
diferenciación a linfocitos Th2 efectores
Funciones de linfocitos Th2
Los linfocitos Th2 efectores actúan sobre diferentes células del organismo. Por una parte
realizan una s
Sinapsis efectora con células B
Lo que conduce a la secreción de IgE, un tipo de inmunoglobulina para cuya región
constante tienen receptores los eosinófilos (Fcepsilon).
Actúan sobre mastocitos y eosinófilos,
Favoreciendo su activación
Sobre músculo liso y células secretoras de moco presentes en mucosas.
Por ello juega un papel muy importante en el asma y en la eliminación de helmintos
Sinapsis efectora con macrófagos
Conduciendo a la inhibición de los macrófagos y disminuyendo su capacidad
microbicida y de secretar IL-12. Parece que este efecto lo hace a través de la secreción
de IL-10
Queda una población de linfocitos T memoria, predispuestos a diferenciarse a linfocitos Th2
Th1 Vs Th2
Los linfocitos Th1 y Th2 activados secretan quimiocinas diretamente, para atraer o reclutan
nuevas células con las que interaccionan
Th1
INF-γ
Th2
IL-4
IL-13
4. LINFOCITOS T CITOTOXICOS
Activación Linfocitos T citotoxicos (ó CD8)
Para que los linfocitos T se diferencien a T CD8
1º Se forman conjugados inespecíficos entre el linfocito y la célula diana,
2º El complejo TCR-CD3-CD8 busca complejos pMHC-I. Si ello ocurre, se produce el
3º Si encuentra el complejo pMHC-I. se produce un cambio de afinidad de LFA-1
4º Formación de sinapsis inmunológica
5º Si no encuentra el complejo pMHC-I.se deshacen los conjugados inespecificos
Sinapsis inmunológica
Los linfocitos T pueden destruir varias células diana, ya que la sinapsis efectora que realizan
con estas, tan solo requiere 30 minutos para destruirlas. De esta manera los linfocitos T CD8,
pueden buscar una nueva célula diana
Mecanismos efectores
Hay dos mecanismos que conducen a la destrucción de la célula diana:
Secreción de granzimas y perforinas en sinapsis inmunológica.
Las granzimas entran en el citoplasma de las células diana y activan un mecanismo de
muerte celular programada mediante activación de caspasas por granzimas.
Movilización de Fas
La movilización de la proteína de membrana Fas-L a la sinapsis en donde interaccionan
con Fas, expresada en células diana. La agregación de tres moléculas de Fas conduce a
la activación de caspasas y la entrada de las células diana en apoptosis.
También secretan citocinas que juegan un papel en la resolución de la infección
Los linfocitos T citotóxicos juegan un papel muy importante en la destrucción de células
infectadas por virus y también en la destrucción de bacterias intracelulares citosólicas o que
tienen abunddantes proteínas bacterianas (endotoxinas) en citosol. Esta figura también pone de
relieve que linfocitos citotóxicos (CTL).
5. OTROS CONCEPTOS
TIPO DE RESPUESTA QUE PREDOMINA EN UN ANIMAL O UNA PERSONA.
El curso clínico de una infección se ve muy influido por el tipo de respuesta generada. Así una
respuesta frente a una infección preferentemente de tipo Th2 puede no ser capaz de controlar la
infección, mientras que una respuesta tipo Th1 sí lo hace, sobre todo frente a bacterias de
crecimiento intravesicular
FEED-BACK
La respuesta frente a microorganismo depende de la función de linfocitos Th1. Sin embargo si
no existen los linfocitos Th2 o Treg se produciría una respuesta inmune exagerada que podría
causar un perjuicio mayor que el propio microorganismo
Esto se debe a que los linfocitos Th2 hacen una sinapsis efectora inhibidora con macrófagos en
la zona de infección con la producción de IL-10
Pero una producción excesiva de IL-10 puede ser mortal
Esto puede ser al revés frente a otros microorganismos como los helmintos
Otro tipo de sinapsis que inducen regulación negativa
Los linfocitos TH1, TH2 y tal vez CTL efectores expresan una serir de moléculas inducibles que
tras su contacto con el antígeno pueden generar sinapsis efectoras inhibitorias que controlen una
respuesta inmune excesiva. Entre ellas las más importantes son CTLA-4 y PD1. Ambas pueden
tener importancia en varios cuadros patogénicos.
La expresión de PD1 en células T efectoras citotóxicas hacen que no funcionen de
manera correcta y se generen infecciones crónicas que pueden revertir parcialmente con
anticuerpos anti-PD1
Funcion de Linfocitos Th17
Los linfocitos Th17 parecen jugar un papel muy importante la activación de neutrófilos, que
juegan un papel esencial en la destrucción de bacterias extracelulares y Hongos
A esta población TH17 está siendo objeto de investigación dado que se sospecha que puede
jugar un papel relevante en el desarrollo de enfermedades autoimunes como la enfermedad de
Crohn.
Linfocitos T reguladores
Las células Treg se caracterizan por expresar el factor de transcripción FoxP3.
Hay una población de linfocitos T que salen de timo expresando FoxP3. Estas células tienen una
función reguladora en la sinapsis inductora y efectora de otras poblaciones de linfocitos T
Aparentemente, células T vírgenes que no expresan FoxP3 pueden ganar esta función
reguladora si realizan una sinapsis inductora en unas condiciones que propician esta
diferenciación. Estas células empiezan a expresar el factor de transcripción FoxP3 y cumplen su
función reguladora a través de la secreción de citocinas tales como TGF-β e IL-10.
Las respuestas Th1 y Th2 tienden a perpetuarse, inhibiéndose una a la otra parcialemtne,
mientras que los linfocitos Treg parecen inhibir por igual ambas vías de activación.
Fase de contraccion
Se forman linfocitos T memoria que tienen tendencia a generar respuestas TH1 o TH2 en
función de que provengan de linfocitos efectores TH1 o TH2.
La activación de estas células T memoria es muy rápida
La población de linfocitos T CD8+ activados tiene una mayor capacidad proliferativa que la de
linfocitos T CD4+ y perdura m’as en el tiempo