Download imiquimod - Actualizaciones Terapeuticas Dermatologicas y Esteticas

Imiquimod
EDUCACIÓN CONTINUA
Prof. Dr. M. Allevato, Prof. Dr. M. Marini
Act Terap Dermatol 2005; 28: 374
IMIQUIMOD
"estimula y acierta bien"
Prof. Dr. Miguel Angel Allevato, Prof. Dr. Mario A. Marini
Imiquimod: amplificador de las respuestas inmunes; estimula la inducción de
citoquinas en células del sistema inmune cutáneo.
Expande cada vez más las opciones de la terapéutica tópica, no invasiva,
administrada por el propio paciente.
De buena tolerancia, sus resultados cosméticos favorables y eficacia documentada, hacen del imiquimod una opción terapéutica atractiva como recurso único o adyuvante de otras modalidades.
Es importante conocer su manera de actuar, las indicaciones y precauciones,
las formas de aplicación y la eficacia del mismo en las dermatosis donde se
consolidó su uso; como así también el estado actual de las investigaciones
que se están llevando adelante en distintas dermatosis.
GENERALIDADES
En la década pasada se ha producido un importante desarrollo de los conocimientos acerca de las interacciones e
interdependencia entre las respuestas
inmunes innata y adaptativa. La inmunidad innata, al identificar señales de
peligro, actúa con sus elementos de
defensa y activa a la respuesta adaptativa. Las células dendríticas y los macrófagos tienen un rol destacado en este
proceso y los agentes farmacológicos
que modulan las funciones de estas células del sistema inmune, tienen valor terapéutico. Los compuestos tipo imidazoquinolinas, de los cuales el imiquimod es
el mejor caracterizado, constituyen
parte de este grupo de moléculas.
Imiquimod es un modificador de la
respuesta biológica, con actividad antiviral, antitumoral e inmunomoduladora.1,2
Su efecto es mediado por la estimulación de receptores Toll-like (especialmente TLR-7), una proteína transmembrana que se expresa en las células presentadoras de antígenos, como en
monocitos / macrófagos y células dendríticas3 y tiene un papel destacado en el
reconocimiento de antígenos. La estimulación del TLR-7 resulta en una disociación del factor nuclear NFkB de su inhibidor, dejándolo en libertad para poder
ingresar al núcleo y transcribir señales
de producción de citoquinas proinflamatorias como IL-1, -6, -8, -10, -12,
TNF-alfa, G-CSF, MG-CSP, MIP-1 y
MCP-1 . Por otro lado, en células del sistema inmune, TLR-7 estimula la fosforila-
ción del factor de trascripción del interferón alfa (INF-a), que al activarse induce la síntesis de ARNm, con la consiguiente producción de INF-a.
También estimula tanto a las células
natural killer (NK) mediante la inducción
de una 2'5'oligoadenilato sintetasa,
como a la proliferación de los linfocitos
B. Esta modulación de la respuesta
inmune, junto con la creación de un
estado antiviral es importante para controlar virus y tumores.
Además, imiquimod facilita la maduración de las células de Langerhans de
la epidermis y su migración hacia los
ganglios linfáticos regionales, potencia
la función de presentación de antígenos
a las células T e induce una respuesta
específica4.
A través de la producción de IL-12 y
INF-a, imiquimod estimula a los linfocitos Th1a producir INF gamma, el cual
activa los linfocitos T citotóxicos (CD-8),
con acción antiviral y antitumoral y desarrolla memoria inmunológica a través
de los CD-45 Ro (Cuadros I, II y III).
Esta cascada de producción de citoquinas, determina el desarrollo y activación tanto de células B como de células
NK, además de atracción de células T y
neutrófilos, y la activación de macrófagos.
Imiquimod, también produce apoptosis por acción directa sobre las células
neoplásicas, mediada por la inducción
de los receptores tumorales Fas, cuya
unión al FasR determina la apoptosis5.
Se describe, además, una acción de
subregulación de la proteína proapoptótica Bcl-26, 7, 8 (Cuadro II).
Los efectos de imiquimod sobre la función inmune sugieren numerosas aplicaciones terapéuticas. Estudios preclínicos
en infecciones virales muestran disminución de la persistencia viral y reducción
de la tasa de recurrencias.
En modelos animales de cáncer, imiquimod se ha revelado como un potente
CITOQUINAS INDUCIDAS POR
IMIQUIMOD: EFECTOS DIRECTOS4
• INF alfa.
• IL-1.
• IL-6.
• IL-8.
• IL-10.
• IL-12.
• IL-1RA (antagonista del receptor
IL-1).
• GM-CSF.
• MIP1 alfa y beta (proteína infla-
matoria de macrófagos).
• MCP-1 (proteína quimiotáctica de
macrófagos).
• TNF- alfa.
Cuadro I
adyuvante en la erradicación tumoral.
Experiencias con tumores cerebrales,
demostraron reducción en el crecimiento
de los mismos. El efecto sería mediado
por el reclutamiento de células dendríticas hacia los nódulos linfáticos y el
incremento de células antitumorales
TCD8+9. Por otro lado, tumores inducidos en ratones, con líneas de células de
carcinoma vesical FCB, que curaron con
imiquimod, no pudieron ser inducidos
nuevamente durante los 8 meses que
duró la experiencia, pero sí desarrollaron otras líneas de células tumorales,
demostrando resistencia prolongada al
tumor tras nuevas exposiciones. Ello se
atribuye al efecto de memoria inmunológica dependiente de células T que desarrolla la droga, además de especificidad inmunológica10.
También imiquimod inhibe la angiogénesis (Cuadro II), interfiriendo así en
la neovascularización que facilita la
progresión de las lesiones. Lo hace a
través de la inducción de citoquinas
inhibidoras de la angiogénesis (interferones, IL-10, IL-12), la sobrerregulación local de inhibidores endógenos de
la angiogénesis (TIMP, TSP-1), la sub
regulación de factores proangiogénicos (bFGF, MMP-9) y la estimulación
de la apoptosis de las células endoteliales11. Este efecto lo hace apropiado
para tratar procesos patológicos en los
cuales la angiogénesis desempeña un
papel preponderante, incluyendo neoplasias, hemangiomas, sarcoma de
Kaposi, y otras. Imiquimod comienza a
actuar a las 4 horas de haber sido aplicado12.
Imiquimod fue aprobado en 1997
por la Food and Drug Administration
(FDA) para tratar infecciones por papiloma virus humano (verrugas genitoanales externas) y en 2004 para el
tratamiento de las queratosis actínicas
no hiperqueratósicas ni hipertróficas y
carcinomas basocelulares superficiales.
OTROS EFECTOS DIRECTOS
INMUNORREGULATORIOS DEL IMIQUIMOD
• Promueve la proliferación de células B.
• Impulsa la activación y migración de las células de Langerhans.
• Inhibe la angiogénesis.
• Estimula la apoptosis.
• Induce la expresión del factor de crecimiento opioide.
• Disminuye la actividad de genes que participan en la vía de señales de
la proteína Hedgehog (PTCH).
Cuadro II
EDUCACIÓN CONTINUA
• Aplicar imiquimod 5%, masajeando
EFECTOS INDIRECTOS INMUNORREGULATORIOS DEL IMIQUIMOD
• Induce a células Th-1 a expresar citoquinas, especialmente INF gamma.
• Inhibe la producción de citoquinas Th-2.
suavemente hasta que se absorba
completamente la crema.
• Aplicar hasta un máximo de 25 cm2
• INF gamma:
◆ promueve linfocitos T citotóxicos (actividad antiviral y antitumoral).
◆ produce memoria inmunológica (CD-45 Ro).
- un sobre- por vez.
• Evitar el contacto con los ojos, las
narinas.
Cuadro III
• Se recomienda lavar la manos antes
y después de la aplicación.
• El tratamiento debe hacerse antes de
INDICACIONES
Imiquimod aplicado sobre el área afectada, tiene un efecto localizado primariamente en la piel, con una ínfima absorción
percutánea. Imiquimod ha demostrado ser
significativamente más efectivo que el placebo para tratar numerosas afecciones
cutáneas, lo que le ha valido ser aprobado
por la FDA para tratar verrugas anogeni-
tales y perianales, carcinoma basocelular
y queratosis actínicas2, 13.
Una extensa experiencia desarrollada
en ensayos clínicos y reportes de casos
ha validado su uso en otras afecciones
(Cuadro IV).
Imiquimod 5% - Modo de uso
• Lavar la zona a tratar con agua y
jabón neutro, dejar secar 10 minutos.
dormir y dejarlo durante 8 horas.
• Remover con agua y jabón.
La frecuencia de aplicación depende
del tipo de dermatosis, del área comprometida y de la tolerancia del paciente y
varía de 2 días a la semana a 7 días por
semana, con la posibilidad de realizar
el tratamiento alternando con períodos
de descanso.
IMIQUIMOD- USO CLÍNICO
• Queratosis actínica.
• Carcinoma basocelular.
• Verruga genital y extragenital.
• Molusco contagioso.
• Enfermedad de Bowen - eritroplasia de Queyrat.
• Carcinoma espinocelular "in situ".
Queratosis actínica. Pretratamiento
• Lentigo maligno - Melanoma.
• Paget extramamario.
• Micosis fungoide.
• Queloides.
• Infecciones: leishmaniasis - hialohifomicosis.
• Otras: Hemangioma - Tricoepiteliomas - Queratoacantoma - Poroqueratosis- Morfea - Alopecia areata
Estucoqueratosis - Carcinoma sebáceo cutáneo
extraocular pagetoide.
Cuadro IV
Estado a 1 año del tratamiento.
Queratosis actínica
Las queratosis actínicas constituyen una
patología de discutida ubicación nosológica. Se trataría de una dermatosis precancerosa, que es considerada carcinoma "in situ" cuando la atipía compromete a todo el espesor de la epidermis.
Imiquimod fue aprobado por la FDA
en marzo de 2004, para tratar queratosis actínicas clínicamente típicas, no
hiperqueratósicas ni hipertróficas localizadas en cara y cuero cabelludo.
Ensayos clínicos fase III, randomizados, controlados con vehículo, demuestran que el imiquimod en crema al 5%
dos o tres veces por semana hasta 16
semanas, es seguro y efectivo en el tratamiento de las queratosis actínicas de
la cara o el cuero cabelludo calvo.
Estudios randomizados, doble ciego,
con grupo paralelo, controlado con
vehículo, incluyeron 492 pacientes con
4 a 8 lesiones promedio en un área de
25 cm2, en la cara o el cuero cabelludo.
El uso de imiquimod 5% una vez al día,
tres veces a la semana por 16 semanas
produjo un aclaramiento total (lesiones
invisibles clínicamente) o parcial (reducción tamaño > 75%) en el 48,3% y 64%,
respectivamente, comparada con 7,2%
y 13,6% en los controles, al cabo de 8
semanas. En el grupo imiquimod, las
lesiones se redujeron en un 86,6%14.
Un tercer estudio de características
similares desarrollado por Szeimies
sobre 286 pacientes, reveló una diferencia significativa a favor de imiquimod
crema 5%, con una tasa de aclaramiento completo en el 57,1% versus el 2,2%
en el grupo placebo (p< 0.001); y de
respuesta parcial (reducción >/= 75%)
en el 72,1% versus el 4,3% (p< 0.001).
Como efectos adversos se reportaron
eritema severo 30,6%, costras 29,9% y
erosión-ulceración 10,2%15.
El seguimiento a largo plazo de 146
pacientes en quienes se había logrado
un aclaramiento de las lesiones, demos-
IMIQUIMOD EN QUERATOSIS ACTÍNICA
CITA
ESTUDIO
Stockfleth
Arch
Dermatol
2002
LESIONES
TRATAMIENTO RESULTADOS
IMIQUIMOD
VS PLACEBO
EFECTOS
ADVERSOS
Randomizado 3 a 10 x
doble ciego, área
vs placebo
< 20 cm2
N= 25
3 x sem
x 12 sem
cuero
cabelludo,
frente, dorso
de manos
y antebrazos,
cuello
Aclaramiento
p<0.001
clínico total
vs plac
21/25 (84%)
Parcial 2/25 (8%)
Recurrencia 1año
2/25 (10%)
100%
n=1
descanso
10 días
Persaud
JAAD 2002
Randomizado Cara,
vs placebo
brazos,
N= 17
piernas
3 x sem
x 8 sem
reducción
lesiones:
10.1 a 6.2
vs 8.1 a 7.6
N=14 (82%)
N= 9 (53%)
descanso x
2 sem
Salasche
JAAD 2002
Abierto
N= 20
3 x sem
x 4 sem,
descanso.
Máximo 3
ciclos
3º ciclo:
Aclaramiento
total 82%
mejoría
continua
durante
el reposo
Szeimies
JAAD 2004
fase 3,
cara,
randomizado, cuero
doble ciego, cabelludo
vs placebo
n= 286
1/día;
3 días/
sem x
16 sem
Aclaramiento
completo
57.1% vs 2.2%
Aclaramiento
parcial
(>/=75%)
72.1% vs 4.3%
P< 0,001 46.3%
(68/147)
vs 11.5%
(16/139)
n= 2 (1%)
suspendió
Lebwohl
JAAD 2004
Dos estudios 4 a 8 cara,
fase 3
cuero
randomizado, cabelludo
doble ciego vs
placebo N=
436
1/día,
2 x sem
x 16 sem
Aclaramiento
clínico 45.1%
(97/215) vs
3.2% (7/221)
p<0.001
5 a 20;
cara, frente,
mejillas, y
cuero
cabelludo
n= 33
unidades
cosméticas
p<0.005
Korman
Dos estudios,
Arch Dermatol. fase 3,
2005
randomizado,
doble ciego,
vs placebo
N= 492
4 a 8 en
1/día;
área 25 cm2, 3 días/sem
cara, cuero x 16 sem
cabelludo
significativo
Aclaramiento
completo 48.3%
vs 7.2%
Aclaramiento
parcial 64.0% vs
13.6%, reducción
vs ingreso 86.6%
vs 14.3%
Leel
Dermatol
Surg. 2005
cuero
cabelludo
Recurrencia
24.7% (19/77)
2 x sem vs
42.6% (23/54)
3 x sem
Tabla I
Seguimiento
8 sem postto
de estudios
fase 3 N=
146
2 o 3 día
s/sem x
16 sem
N=2 (1%)
suspendió
EDUCACIÓN CONTINUA
tró persistencia del beneficio, buena
calidad de la piel y ausencia de efectos
adversos. La tasa de recurrencias (1
queratosis actínica en el área tratada) a
los 16 meses fue de 24.7% (19/77) en
los tratados tres veces/ semana y 42.6%
(23/54) en quienes se aplicaron imiquimod dos veces a la semana16. (Tabla I)
Entre los efectos adversos, en pacientes con queratosis actínicas se han registrado eritema, costras con una incidencia aproximada del 30% y erosiones y
úlceras en el 10%15.
Un punto por demás importante, es que
el tratamiento debe incluir la piel contigua
a la lesión (frente, cuero cabelludo, mejilla) y hacerse en un área por vez. Si aparecen reacciones cutáneas locales y la
molestia del paciente o la severidad de la
reacción cutánea lo requieren, se puede
dejar descansar el área varios días y continuar con el tratamiento una vez que
haya cedido la reacción. Se recomienda
no exceder las 16 semanas en total, incluyendo los períodos de descanso.
También se obtuvieron muy buenos
resultados terapéuticos en queilitis actínica.
Carcinoma basocelular
Es el tumor maligno más frecuente del
ser humano, con un notorio incremento
de la incidencia, en especial en personas cada vez más jóvenes. La variedad
nodular se localiza de preferencia en
cara y cuello de varones y la variedad
superficial en tronco y miembros, especialmente en mujeres. Estas dos variedades corresponden a más del 85 % del
total de los carcinomas basocelulares.
El carcinoma basocelular suele despertar muy poca reacción por parte del
sistema inmune del hospedador. Esto se
trata de explicar por la deficiencia de
receptores de superficie (ICAM-1, LAF3, FAS) en las células tumorales y por
producir IL 4 y 10 que son inmunosupresoras. Desde el punto de vista histopatológico, es característico el escaso infiltrado peritumoral de células CD-4.
La experiencia acumulada en ensayos
clínicos fase III, multicéntricos, randomizados y doble ciego, sustenta la eficacia terapéutica de imiquimod en crema al 5 % en
el carcinoma basocelular (Cuadro V,
Tabla II).
ACCIÓN DEL IMIQUIMOD SOBRE EL CARCINOMA BASOCELULAR
• Incrementa INF y revierte el balance a favor deTh-1.
• Aumenta la inmunidad innata (NK, etc.).
• Estimula a las células de Langerhans.
• Disminuye la angiogénesis.
• Produce apoptosis de las células tumorales.
◆ por sobreexpresión de receptores FAS.
◆ por subregulación de Bcl2.
• Induce a las células tumorales a expresar el receptor del factor
de crecimiento opioide (OGFr).
• Disminuye la actividad de los genes que participan en la vía de
señales de la proteína Hedgehog (PTCH), gen supresor de tumor
localizado en el cromosoma 9q 22-31, íntimamente relacionado al basocelular.
Cuadro V
Con la aplicación 5 o 7 días a la semana durante 12 semanas, se han obtenido tasas de aclaramiento clínico e histológico del 70% a 90% de las lesiones
superficiales17-21. También en lesiones de
carcinoma basocelular nodulares, imiquimod ha resultado beneficioso. Sendos estudios, fase II; multicéntricos, aplicaron imiquimod 5% una o dos veces al
día de 3, 5 o 7 días a la semana x 6 y
12 semanas. La resección/biopsia 6
semanas postratamiento mostró una
mayor proporción de pacientes sin evidencia histológica de neoplasia en
aquellos que recibieron una aplicación
diaria los 7 días de la semana (71% 6
semanas, 76% 12 semanas)22.
Otra experiencia sobre 19 carcinomas basocelulares de tipo nodular tratados con imiquimod 5%, una vez al día,
con frecuencia trisemanal x 12 semanas
logró respuesta completa en 10 (52,6%)
y parcial en 7 (36,8%)23, 24, 25.
Un estudio multicéntrico sobre lesiones superficiales (n= 93) y nodulares
(n=90) aplicando imiquimod 2 días/
semana o 3 días/semana, con o sin
oclusión, constató mejor respuesta histológica con 3 aplicaciones/semana con
oclusión26, 27.
En lesiones que han sido cureteadas,
imiquimod puede iniciarse una semana
después28.
Se han comunicado casos aislados
con buena respuesta terapéutica, como
en un paciente varón, con lesiones 23
años posradioterapia por Hodgkin29 y
remisión histológica de un caso con un
carcinoma basocelular esclerodermiforme, sin recaída a los 9 meses30.
Está en curso un estudio fase III a
rótulo abierto sobre 182 pacientes con
lesiones superficiales con la aplicación
de imiquimod 5% una vez al día, 5
días a la semana, por 5 semanas. El
control a las 12 semanas reveló aclaramiento del 90% de los tratados y a
los dos años el 79,4% no presentaba
recidivas31.
IMIQUIMOD EN CARCINOMA BASOCELULAR
Carcinoma basocelular
La eficacia, buena tolerancia y los
muy buenos resultados cosméticos,
hacen de imiquimod una opción terapéutica contra el carcinoma basocelular,
en particular en lesiones múltiples de
pacientes de edad avanzada, anticoagulados o con marcapasos, en quienes
la cirugía no es recomendable. Además,
se puede indicar en pacientes con fobias
a la cirugía, en mujeres jóvenes con
antecedentes de queloides y cuando se
necesita priorizar lo estético, sin desconocer que la extirpación quirúrgica del
tumor es la primera indicación terapéutica. También es útil como adyuvante del
curetaje y la resección quirúrgica.
La FDA aprobó el uso de imiquimod
en crema al 5 % para carcinomas
basocelulares, en julio de 2004, con un
esquema de una aplicación diaria, 5
días a la semana, durante 6 semanas
(Cuadro VI).
INDICACIONES DEL IMIQUIMOD
COMO OPCIÓN TERAPÉUTICA
PARA CARCINOMA BASOCELULAR
• Variedades superficiales
y nodulares.
• Tumores primarios no mayores
de 2 cm.
CITA
ESTUDIO
LESIONES
TRATAMIENTO
RESOLUCIÓN LESIONES
IMIQUIMOD VS PLACEBO
Beutner
JAAD 1999
Randomizado
doble ciego,
vs placebo N= 35
superficial
1 nodular
1 o 2 x día; 1, 2
o 3 x sem x 16 sem
Total 100% 1 y 2 x día;
3 x sem; 60% 2 x sem;
50 % 1 x sem
Marks
JAAD 2001
Randomizado
rotulo abierto
N= 99
superficial
2/día, 3 x sem x 6 sem
1/día, 2 x sem x 6 sem
100% 2/día
88%Cuadro
1/día VII
73% 2/día, 3 x sem
70% 1/día 3 x sem
Geisse
JAAD 2002
Randomizado
superficial
doble ciego, vs
placebo N= 128
1 o 2/día; 5 días x sem;
x 12 sem
100% 2/día
87% 1/día
81% 5 x sem
Shumack
Arch Dermatol
2002
Randomizado,
abierto N= 99
nodular
1 ó 2 x día x 6 sem
2/día 3 x sem
1/día 3 x sem
2 x día no reportados
71% 1/día
42% 2/día x 3 sem
59% 1/día x 3 sem
Randomizado,
abierto N= 92
nodular
1 ó 2 x día x 12 sem
2/día 3 x sem
1/día 3 x sem
2 x día no reportados
76% 1/día
70% 2/día x 3 sem
60% 1/día x 3 sem
Randomizado
abierto N= 93
superficial
3 x sem
3x sem ocl
2 x sem
2x sem ocl
x 6 sem
76% 3 x sem
87% 3x sem ocl
50% 2 x sem
43% 2x sem ocl
Randomizado
abierto
N= 90
nodular
3 x sem
3x sem ocl
2 x sem
2x sem ocl x 6 sem
50% 3 x sem
65% 3x sem ocl
57% 2 x sem
50% 2x sem ocl
Sterry
BrJDermatol
2002
Geisse
JAAD 2004
Randomizado
doble ciego, vs
placebo N= 364
5 x sem
7 x sem
x 6 sem
82% 5 x sem
79% 7 x sem
Schulze
Br J Dermatol
2005
Randomizado
superficial
doble ciego,
fase 3, vs placebo
N= 166
1/día, 7 x sem x 6 sem
clínico/histológico
76% vs 6%
Histológico 80% vs 6%
Peris
Dermatol Surg.
2005
N= 149
superficial
n= 75
nodular
n=19
1/día, 3 x sem x 12
sem
Superficial: Completo
70/75 (93.3%) Parcial
4/75 (5.3%)
Nodular: Completa 10/19
(52.6%) Parcial 7/19
(36.8%)
Eur J Dermatol.
2005
Abierto n= 182
superficial
1 x día, 5 días/sem x
5 sem
Completa 12 semanas:
90% 2º año 70%
Marini y col.
Act Terap
Dermatol
200432
N= 40
superficial
n=90;
nodular
n= 10
1 x día, 3 días/sem x
8 sem
96.37% curación
Seguimiento de 6 meses a
3 años
• Localizados en áreas de bajo
riesgo (no periorificiales).
• Histopatología no agresiva
(metatípico, esclerodermiforme,
etc.).
• No en embarazadas.
• No más de 25 cm por vez.
2
• Con seguimiento razonable.
Cuadro VI
Tabla II
EDUCACIÓN CONTINUA
8 semanas de tratamiento.
Ultima aplicación
Control a 2 años
CBC superficial. Pretratamiento.
Verrugas
La posibilidad de auto administración
facilita el uso de imiquimod para tratar
las verrugas cutáneas33. Se han publicado buenas respuestas en combinación
con criocirugía, oclusión y queratolíticos
en verrugas comunes y plantares34.
Imiquimod es una terapia de 1º línea,
segura y efectiva para verrugas genitales
externas y perianales causadas por HPV.
Estudios en fase III han mostrado aclaramiento completo de lesiones nuevas y de
las recalcitrantes36 (Cuadro VII y Tabla III).
En pacientes inmunosuprimidos con
verrugas recalcitrantes, imiquimod resulta una opción terapéutica eficaz. Un
estudio a rótulo abierto en 15 pacientes
inmunosuprimidos, con verrugas recalcitrantes, persistentes por más de 18
meses (promedio 5,88 años), sin respuesta al ácido salicílico tópico ni crioterapia, observó una respuesta favorable
al imiquimod crema 5% en un esquema
de tres aplicaciones semanales, por 8
semanas; diaria por otras 8 semanas y
oclusión por un período igual. Completaron las 24 semanas de estudio 12
pacientes (80%). Se registraron beneficios en 5/14 (36%); aclaramiento > 80%
de las lesiones tratadas en un caso y del
33% en otro y reducción en el tamaño >
30% en tres pacientes (21,4%). Se observó una correlación inversa entre la res-
puesta con el grado de hiperqueratosis y
la duración de tratamientos previos. A
los seis meses se detectó recurrencia de
1 lesión; progresión de la mejoría en 1
ESQUEMA DE IMIQUIMOD PARA
VERRUGAS GENITOANALES EXTERNAS35
• Primera elección.
• Una vez por día, por la noche, 3
veces por semana (días alternos)
hasta la resolución clínica o 16
semanas.
• Retratamiento: 2º curso de 16 sema-
nas en quienes mejoraron en el 1º
período o casos de recurrencia.
• Combinación con métodos destruc-
tivos especialmente en verrugas
recurrentes, de gran tamaño o en
inmunodeprimidos.
Aplicación de Imiquimod crema al 5%
3 veces a la semana (hasta 16 semanas)
Ð
Remisión parcial:
Extensión de
tratamiento por
otras 16 semanas
adicionales.
Ð
Remisión
completa:
Seguimiento
por 6 meses.
Cuadro VII
Ð
Remisión
completa:
Seguimiento
por 6 meses.
Ð
Recurrencia de
la lesión:
Tratamiento
adicional de
Imiquimod hasta
16 semanas
paciente y nuevas lesiones en 4 pacientes en áreas no tratadas37. En un enfermo
con verrugas diseminadas múltiples,
inmunodeprimido con un defecto de las
células T, imiquimod indujo regresión de
todas las lesiones5.
En pacientes con verrugas anogenitales, se ha realizado un estudio randomizado, placebo controlado, detectándose
inhibición de la replicación viral y regresión de las lesiones con tasas de aclaramiento del 50% a 60% y recurrencias del
12% a 20%, con diferencias estadísticamente significativas versus controles38-41.
Un estudio de seguimiento durante
seis meses, en pacientes con verrugas
genitales externas tratados con imiquimod 5%, tres días a la semana hasta el
aclaramiento3. En 103 de los 191 participantes se observó aclaramiento completo, a los seis meses se notaron 15
recurrencias, 13 de ellas ya a partir del
tercer mes.
Por su mecanismo de acción diferente
a las otras opciones terapéuticas conocidas, que se limitan a destruir lesiones clínicamente visibles, se recomienda siempre el uso de imiquimod, solo o combinado, para sumar la acción inmunoestimulante local y de memoria, que permita lograr remisiones más prolongadas o
la desaparición definitivas de las verrugas.
Molusco contagioso
IMIQUIMOD EN VERRUGAS
CITA
ESTUDIO
Harwood
Br J
Dermatol
2005
TRATAMIENTO
DESAPARICION LESIONES
IMIQUIMOD VS PLACEBO
Abierto,
Manos y pies
derecha vs
resistentes otros
izquierda N=12 tratamientos
inmunosuprimidos
3 días/sem x 8
sem; diariamente
x 8 sem,
diariamente
c/oclusión x 8 sem
> 30% n=3
reducción tamaño
lesiones n= 2, algún
beneficio n= 14
Arican
J Dermatol
2004
Controlado
c/placebo n=34
3 días/sem en
Completo n= 23
días alternos x 12 > 50% n= 9
sem
< 50% n= 1
sin cambios n= 8
Hengge
Br J Dermatol
2000
N= 50
1/día x 5 días/
(56%)
Vexiao
Abierto, no
Ann Dermatol
comparativo
Venereol, 2005; N= 191
LESIONES
sem x 16 sem
Genitales
externos
Respuesta 28/50
Completa n= 15 (30%)
Parcial > 50%
n= 13 (26%)
Completo 103/191
Recurrencias 15
Tabla III
Reacciones inflamatorias más importantes se observan en vulva y en glande
de varones no circuncidados, por la
menor queratinización de las zonas y el
efecto oclusivo natural de las mismas,
por lo que debe prevenirse al paciente
de esta eventualidad35.
Verruga anogenital. Pretratamiento
Antes
y después
del
tratamiento.
Sin lesiones. Control a 1 año
Son varias las experiencias que sustentan la eficacia, buena tolerancia y seguridad de imiquimod para tratar lesiones
de molusco contagioso. (Tabla IV)
Un estudio abierto sobre 15 niños, de
4 a 11 años de edad con múltiples lesiones, analizó la eficacia de imiquimod
5% aplicado tres días por semana x 16
semanas.
Completaron el tratamiento 13 pacientes, 1 de ellos con remisión completa (15%) y 7 con remisión parcial (54%);
en 3 se observó reducción significativa y
se evitó la intervención.
En 4 niños la enfermedad permaneció
estable o progresó (31%). La tolerancia
fue buena, sin efectos sistémicos, únicamente aparecieron prurito (85%); ardor
(23%); dolor (11%) y en 3 ellos significó
suspensión del tratamiento42.
Una serie de 23 niños entre 1 y 9 años
recibió un esquema terapéutico similar,
con un beneficio significativo a favor de
imiquimod: 33.3% (4/12) de aclaramiento completo en la semana 12º versus 9.1% (1/11) en el grupo placebo,
con un porcentual promedio de cambio
en el recuento de lesiones de - 45,9%
versus + 26,9%, respectivamente43. El
beneficio de imiquimod se extiende a
pacientes adultos HIV+44.
Si bien es una opción terapéutica válida para determinados casos, en la práctica diaria, no siempre se observan la
totalidad de los efectos favorables publicados; pero al igual que para las verrugas, se recomienda el uso de imiquimod
en todos los pacientes por su efecto antiviral secundario y especialmente por la
acción inmunomoduladora que permite
períodos libres de lesiones más prolongados.
EDUCACIÓN CONTINUA
IMIQUIMOD EN MOLUSCO CONTAGIOSO
CITA
ESTUDIO
TRATAMIENTO RESOLUCIÓN LESIONES
IMIQUIMOD VS PLACEBO
Theos AU
Cutis
2004
Piloto, randomizado,
3 días/sem
doble ciego vs placebo x 12 sem
n= 23 niños
>/= 30%
4º sem58,3% vs 0% (p= 0.046)
12º sem 66,7% vs 18,2% (p= 0.0361)
Completo 12º sem 33,3% vs 9,1%
Porcentual cambio 12º sem -45,9% vs + 26,9%
Bayerl
Br J Dermatol
2003
Abierto
n= 13 niños
3 días/sem
x 16 sem
Respuesta 9/13
Completa 2/9 (15%)
Parcial 7/9 (54%)
Liotta
J Cutan Med
Liotta
N= 13 niños +
n= 19 adultos
inmunocompetentes +
n= 4 adultos HIV+
3 días/sem
x 16 sem
Completa 6/13 niños, 14/19
inmunocompetentes y 4/4 HIV+
Hengge
Br J Dermatol
2000
N= 15
1/día x 5 días Respuesta 12/15 (80%)
/sem x 16 sem Completa n= 8 (53%)
> 50% n= 4 (27%)
Tabla IV
Melanoma
El melanoma debe ser tratado quirúrgicamente de acuerdo con las pautas
contenidas en las guías de recomendaciones, surgidas de variados consensos.
Sin embargo, existen en la literatura
publicaciones de casos seleccionados,
portadores de melanoma, que no podían exponerse a tratamientos quirúrgicos y que se vieron beneficiados con la
aplicación de imiquimod en crema al 5
%, especialmente en variedades "in
situ"; aunque hay pacientes relatados
con melanoma invasivo y metástasis
cutáneas que recibieron el tratamiento
tópico con resultados alentadores.
Se han obtenido regresiones completas
clínicas e histológicas en lentigos malignos, sin posteriores recurrencias45-49. El
estudio más extenso de fase I ha incluido
28 pacientes tratados con imiquimod x
12 semanas. La biopsia a las 4 semanas
después de completar el esquema terapéutico, demostró remisión completa en
26 (93%) y el 80% no presentó recaída
al año50. También se han reportado
casos anecdóticos con buena respuesta,
en melanoma metastático51, 52. Un dato
importante es que imiquimod erradica
las metástasis cutáneas pero no previene
la diseminación linfática53.
Carcinoma espinocelular
Tanto el carcinoma espinocelular "in
situ" propiamente dicho, como la enfermedad de Bowen y la eritroplasia de
Queyrat han respondido satisfactoriamente a la aplicación de imiquimod
crema 5%, con un amplio rango de frecuencia de aplicación que varía de 3
veces a la semana a 2 aplicaciones diarias, durante 8 a 24 semanas, con
reducción importante del tamaño y la
infiltración54 y aún curación55.
Un estudio en fase II abierto sobre 16
casos tratados con imiquimod 1 vez al
día x 16 semanas mostró aclaramiento
histológico completo en 14/15 (93%)
con mejoría del cociente CD4/CD8 (2:1
pretratamiento - 1:2.2 postratamiento) y
zona libre de tumor a los seis meses.
También las formas invasivas han
respondido satisfactoriamente, aunque
sólo se trata de casos anecdóticos especialmente seleccionados, que no podían
exponerse a tratamientos quirúrgicos o
radiantes56, 57.
Neoplasia bowenoide
Imiquimod resulta una opción terapéutica efectiva para la neoplasia vulvar intraepitelial bowenoide o basaloide. Aplicado tres veces/semana x máximo 16 semanas ha obtenido regresión
completa, sin evidencia colposcópica de
lesión en 6/8 pacientes entre 10 y 16
semanas; y parcial > 50% en 2 con histopatología negativa en 7/8 (87,5%),
sin recaídas a los 10 y 30 meses58.
En 12 casos de neoplasia indiferenciada, el uso de imiquimod tres veces
por semana, logró respuesta total en 3
pacientes después de 3.6 meses de tratamiento y regresión >/= 50% al cabo
de 5 meses en otras 4 mujeres. Reportaron molestias durante el tratamiento 12 mujeres y se registraron 3 abandonos. El seguimiento a los 18 meses no
mostró evidencias de cáncer invasivo59
La papulosis bowenoide suele presentarse como múltiples pápulas pigmentadas (raro: placa eritematosa o
blanquecina), en región genitoanal de
adultos jóvenes60. Aisladamente se han
comunicado beneficios con la aplicación
de imiquimod en crema al 5 % en papulosis bowenoide peneana61 y lesiones
bowenoides papulosas, en glande y
dorso de pene en un paciente con
SIDA62. La presencia de HPV 16 en estas
lesiones, obligaría al uso de imiquimod,
sólo o combinado a tratamientos destructivos para intentar erradicar al
virus60.
Enfermedad de Paget extramamaria
Aunque la resección quirúrgica es el
tratamiento estándar de la enfermedad
de Paget extramamaria, la extensión de
las lesiones y el riesgo de recurrencia
limitan su realización.
Se han publicado varios casos con
resultados terapéuticos exitosos, luego
del uso de imiquimod en crema al 5 % en
esta afección. Algunos con curación clínica e histológica tras períodos de tratamiento de 7,5 a 12 semanas, con una
morbilidad mínima63, 64, 65. Seguimientos
de hasta un año no han demostrado
recurrencias; no obstante, no se han realizado aún estudios de series de casos.
Queloides
La tasa de recurrencias del queloide
posterior a la resección quirúrgica es del
50%, pero puede reducirse al 10% si se
trata con interferón alfa intralesional. El
interferón reduce la síntesis de colágeno
y glicosaminoglicanos y sobrerregula la
apoptosis, disminuyendo la formación
de fibroblastos queloidales. Dado que
imiquimod induce la síntesis de interferón, se ha investigado su acción terapéutica en la prevención de recidivas de
queloide.
Se estudió, en 12 pacientes con queloides extirpados, la respuesta al imiquimod en crema al 5%, aplicado diariamente durante 2 meses o en días alternos en los pacientes que sufren importante irritación local. En los 10 pacientes
que completaron el estudio no se observaron recurrencias de cicatriz a los seis
meses. Únicamente se apreció hiperpigmentación leve en el 50% de los casos en
el sitio de aplicación66.
La colocación de imiquimod sobre la
cicatriz quirúrgica, debe iniciarse inmediatamente poscirugía.
Morfea
La morfea está caracterizada por fibrosis mediada por factores de creci-
miento. En 12 pacientes la aplicación de
imiquimod resultó en mejoría de la depigmentación, induración y eritema con
reducción del espesor de la piel7.
Leishmaniasis
Se ha diseñado un protocolo randomizado, doble ciego sobre 40 pacientes
con leishmaniasis tratados con meglumina antimonio parenteral 20 mg/kg/día
IM o IV. En promedio se observaron 1,2
lesiones/persona; el 71% faciales y el
76% ulceradas. Se compararon imiquimod 5% vs vehículo aplicados en días
alternos x 20 días. Se observó menos
cicatriz residual asociada a imiquimod y
buena tolerancia con sólo eritema
moderado67.
Otras neoplasias
Conocido el efecto beneficioso del
interferón inyectable en la micosis fungoide, un estudio piloto, abierto sobre 6
casos de micosis fungoide estadios IA-IIB
tratados con imiquimod en crema al 5%,
3 veces/semana x 12 semanas, mostró
mejoría clínica significativa e histológica
de las lesiones índice en 3 pacientes y
respuesta clínica en 2/4 lesiones en 1
paciente68. Se trataría de una interesante opción terapéutica para micosis fungoide maculosa o en placas con menos
del 10 % de la superficie corporal comprometida.
También se ha informado regresión
de las lesiones, sostenida x 12 semanas,
en una mujer con linfoma cutáneo de
células T estadio IB (T2N0M0)69.
En una serie de 4 casos de queratoacantoma facial, de 1 a 6 semanas de
evolución, la aplicación de imiquimod
en días alternos x 4 a 12 semanas,
logró regresión clínica completa en 4
pacientes e histológica en 2, sin recurrencia 4 y 6 meses70.
Casos aislados
Se trató a una niña de 11 años de
edad con tricoepiteliomas múltiples en
frente, nariz, cara posterior del cuello y
cuero cabelludo de 2 años evolución,
sin antecedentes familiares, con imiquimod 5% tres veces por semana con
incremento gradual de la frecuencia
hasta 2 aplicaciones diarias, combinado con tretinoína tópica 1 aplicación/día sobre las lesiones más resistentes. Se obtuvo desaparición del 80%
de las lesiones, sin cicatriz residual a
los 3 años de tratamiento71.
Debido al efecto beneficioso del interferón y a la acción inhibitoria de la
angiogénesis del imiquimod, se ensayó
su uso tópico en hemangiomas, especialmente superficiales. La aplicación de
imiquimod en crema al 5 %, tres días a
la semana a una niña de 4 años de
edad, con un hemangioma en la pared
del tórax , de rápido crecimiento y doloroso, ha logrado signos de involución a
los 10 días y resolución completa a las
10 semanas72.
Se ha reportado un caso anecdótico
de hialohifomicosis en el rostro, de
donde se aisló Acremonium strictum,
con excelente respuesta al imiquimod73;
como así también un paciente con estucoqueratosis74.
Además, se han publicado buenos resultados en: fibromatosis75; tumores en
xeroderma pigmentoso con desaparición de los mismos y mejoría del aspecto
poiquilodérmico de la piel76; lo mismo
que en tumores (carcinomas basocelulares) y en queratosis radiógenas desarrolladas sobre placas de radiodermitis crónica, como así también mejoría de la piel
con radiodermitis (Marini, en prensa) y
leucemia linfocítica crónica4.
Excelentes resultados terapéuticos se
obtuvieron en placas de poroqueratosis
de Mibelli77 y en un paciente con carcinoma sebáceo cutáneo extraocular
EDUCACIÓN CONTINUA
pagetoide, localizado en cuero cabelludo78.
La enfermedad de Dupuytren, es una
fibroplasia del celular subcutáneo palmar que se asocia al incremento de factores de crecimiento. El uso de imiquimod que subregula el factor transformador de crecimiento beta y el factor 2 de
crecimiento de fibroblastos, se ha sugerido como terapéutica potencial para esta
afección79.
También se ha informado un resultado
exitoso en el tratamiento de un caso de
hiperplasia focal epitelial o enfermedad
de Heck. Imiquimod se aplicó tres veces
por semana, con regresión completa tras
12 semanas y sin recurrencia a 5
meses6.
REACCIONES ADVERSAS
Las reacciones adversas son causadas
por la respuesta inmune inducida por el
imiquimod y serían indicadoras de eficacia terapéutica. Pacientes sin ningún tipo
de reacción local podrían pertenecer a
grupos Toll like-7 negativos.
Los efectos adversos esperados, son
reacciones en el sitio de aplicación y se
suelen extender un par de centímetros
alrededor del área central en forma de
satelitosis. Consisten en eritema, formación de costras y descamación; ardor,
prurito y dolor, cuya frecuencia e intensidad aumentan con la cantidad de aplicaciones, pudiendo llegar a erosionarse
o ulcerarse.
Estos trastornos desaparecen al suspender la aplicación. Pueden quedar
secuelas discrómicas, en especial en personas de piel morena que tuvieron inflamaciones locales intensas. Sin embargo,
la presencia de lesiones residuales
(máculas eritematosas, discromías, etc.)
luego de un tiempo de completado el
tratamiento, no indican necesariamente
persistencia de la dermatosis (especialmente referido a patologías tumorales),
ya que la mayoría de las veces la histopatología postratamiento no arroja presencia de la dermatosis de base, por lo
que se aconseja prolongar el tiempo de
observación antes de instituir otra terapéutica32.
esquema terapéutico a la tolerancia del
paciente.
Las reacciones cutáneas lejos del sitio
de aplicación son infrecuentes y se trata
de eritema, ulceración y edema.
CONCLUSIÓN
La absorción percutánea es prácticamente nula, se han informado síndrome
de tipo gripal con mialgia, astenia, escalofríos, dificultad respiratoria, rinitis,
dolores articulares y abdominales.
Aisladamente se han reportado casos
de dolor neuropático80, úlceras aftosas81,
síndrome febril, con importante decaimiento del estado general82, retención
urinaria aguda83, psoriasis84, pénfigo
foliáceo85.
Los esquemas terapéuticos sugeridos
para cada enfermedad son orientadores y no dogmáticos, debiendo adaptarse los mismos a cada paciente en
particular, según la dermatosis a tratar,
su localización y la magnitud de las
reacciones adversas. Se pueden suspender las aplicaciones si los efectos
indeseables son importantes y retomarlas una vez pasados, adaptando el
No sería recomendable indicar imiquimod en personas que tienen contraindicado el uso de interferón (ej.
psoriasis), especialmente si la dermatosis a tratar fuera extensa. Sin
embargo no habría problemas de utilizarlo en pacientes inmunodeprimidos por transplantes de órganos sólidos con queratosis solares, carcinomas basocelulares y espinocelulares
"in situ", como lo indican algunas
publicaciones.
Imiquimod es una opción terapéutica
útil, válida e innovadora, en busca del
sabio equilibrio que le darán investigaciones con suficiente cantidad de
pacientes y el paso del tiempo. Por la
forma distinta de actuar, su uso tópico
es beneficioso en dermatosis donde el
sistema inmune juega un papel destacado en la resolución de las mismas, y es
el sistema inmune local del propio
paciente el encargado de controlar la
enfermedad y proveer memoria inmunológica.
El imiquimod viene a cubrir la necesidad de resolver problemas de forma más
práctica, menos agresiva, sin mayores
efectos adversos ni secuelas cicatrizales.
Estamos en los albores de una nueva
modalidad terapéutica: los inmunomoduladores tópicos, que surgen como
resultado del mejor entendimiento de la
patogenia de muchas enfermedades
dermatológicas.‰
BIBLIOGRAFÍA
1. Miller RL, GersterJF, Owens ML y col.:. Imiquimod applied topically:
a novel immune response modifier and new class of drug. Int
Immunopharmacol 1999; 21: 1-14.
2. Marini MA. : Imiquimod 5% cream: a topical immune response
modifier. Int J Dermatol 2002; 41 (Suppl 1): 1-2.
3. Vexiau D, Decuypere L, Moyse D. y col: Efficacy and safety of 5%
imiquimod cream in external genital warts: a 6 month follow-up
evaluation. Ann Dermatol Venereol. 2005 ;132(11 Pt 1):845-851.
4. Spaner DE, Miller RL, Mena J, y col:.Regression of lymphomatous
skin deposits in a chronic lymphocytic leukemia patient treated with
the Toll-like receptor-7/8 agonist, imiquimod. Leuk Lymphoma.
2005 Jun;46(6): 935-939.
5. Djawari D.: Therapy-resistant disseminated verrucae in an atopic
patient with cellular immunodeficiency--successful topical treatment
with imiquimod. J Dtsch Dermatol Ges. 2003 Jul;1(7):565-567.
6. Maschke J, Brauns TC, Goos M.: Imiquimod for the topical treatment
of focal epithelial hyperplasia (Heck disease) in a child. J Dtsch
Dermatol Ges. 2004 ;2(10):848-850.
7. Dytoc M, Ting PT, Man J.: First case series on the use of imiquimod
for morphoea. Br J Dermatol. 2005 ;153 (4):815-820
8. Vida D y col :. Efficacy of Imiquimod for the Expression of Bcl-2,
Ki67, p53 and Basal Cell Carcinoma Apoptosis. Br J Dermatol
2004; 151(3):656-662
9. Prins RM, Craft N, Bruhn KW y col: The TLR-7 Agonist, Imiquimod,
Enhances Dendritic Cell Survival and Promotes Tumor AntigenSpecific T Cell Priming: Relation to Central Nervous System
Antitumor Immunity. J Immunol. 2006 Jan 1;176(1):157-64.
10. Borden EC, Sidky YA, Weeks CE, y col : Mechanisms of anti-tumor
of the interferon inducer R-837. Proc Am Assoc Cancer Res 1991;
32: 258.
11. Li VW, Li WW, Talcott KE, Zhai AW.: Imiquimod as an antiangiogenic agent, including actinic keratosis (AK), basal cell carcinoma
(BCC), squamous cell carcinoma (SCC), lentigo maligna, hemangiomas, Kaposi's sarcoma, pyogenic granuloma, and external genital
warts. J Drugs Dermatol. 2005 Nov-Dec;4(6): 708-717
12. Testerman TL, Gerster JF, Imbertson LM y col: Cytokine induction by
the immunomodulator Imiquimod. J Leokoc Biol 1995; 58: 365372.
13. Tyring S, Conant M, Marini MA y col : Imiquimod; an international
update on therapeutic uses in Dermatology. Int J Dermatol 2002;
41: 810-816.
14. Korman N, Moy R, Ling M, y col: Dosing With 5% Imiquimod
Cream 3 Times per Week for the Treatment of Actinic Keratosis:
Results of Two Phase 3, Randomized, Double-blind, Parallel-Group,
Vehicle-Controlled Trials. Arch Dermatol. 2005; 141(4):467-473.
15. Szeimies RM, Gerritsen MJ, Gupta G, y col :. Imiquimod 5% cream
for the treatment of actinic keratosis: results from a phase III, randomized, double-blind, vehicle-controlled, clinical trial with histology.
J Am Acad Dermatol. 2004 ;51(4):547-55
16. Lee PK, Harwell WB, Loven KH, y col : Long-term clinical outcomes
following treatment of actinic keratosis with imiquimod 5% cream.
Dermatol Surg. 2005 ;31(6):659-664
17. Oldfield V. y col: Imiquimod: in superficial basal cell carcinoma. Am
J Clin Dermato. 2005;6(3):195-200
18. Pierard-Franchimont C. y col: How I treat ... basal cell carcinoma by
imiquimod. Rev Med Liege. 2005 ; 60(4):207- 209.
19. Schulze H.J.y col.: Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: results from a randomized vehicle-controlled phase III study in Europe. Br J Dermatol 2005; 152(5): 939947
20. Geisse J.K. y col.: Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial basal cell carcinoma: a double-blind, randomized, vehiclecontrolled study. J Am Acad Dermatol 2002;47(3): 390-398.
21. Beutner K.R. y col.: Therapeutic response of basal cell carcinoma to
the immune response modifier imiquimod 5% cream. J Am Acad
Dermatol 1999 ;41(6): 1002-1007.
22. Shumack S. y col.: Efficacy of topical 5% imiquimod cream for the
treatment of nodular basal cell carcinoma: comparison of dosing
regimens. Arch Dermatol 2002;138(9):1165-1171.
23. Peris K. y col.: Imiquimod treatment of superficial and nodular basal
cell carcinoma: 12-week open-label trial. Dermatol Surg. 2005
;31(3): 318-323.
24. Gupta AK, Cherman AM, Tyring SK.: Viral and Nonviral Uses of
Imiquimod: A Review. J Cutan Med Surg. 2005 May 5
25. Vidal D. Y col.: Efficacy of Imiquimod for the Expression of Bcl-2,
Ki67, p53 and Basal Cell Carcinoma Apoptosis. Br J Dermatol
2004; 151(3):656-662.
26. Borden EC, Sidky YA, Weeks CE. y col. : Mechanisms of anti-tumor
of the interferon inducer R-837. Proc Am Assoc Cancer Res 1991;
32: 258.
27. Sterry W. y col.: Imiquimod 5% cream for the treatment of superficial and nodular basal cell carcinoma: randomized studies comparing low-frequency dosing with and without occlusion. Br J
Dermatol. 2002; 147(6):1227-1236
28. Sapijaszko M.: Imiquimod 5% Cream in the Treatment of Basal Cell
Carcinoma. Skin Therapy Letter: 10 (6) 2005
29. Beyeler M. y col.: Successful imiquimod treatment of multiple basal
cell carcinomas after radiation therapy for Hodgkin's disease. Eur J
Dermatol. 2005 Jan-Feb;15(1):52-55
30. Eklind J. y col.: Imiquimod to treat different cancers of the epidermis. Dermatol Surg 2003; 29(8):890-896.
31. Gollnick H, Barona CG, Frank RG. Y col.:Recurrence rate of superficial basal cell carcinoma following successful treatment with imiquimod 5% cream: interim 2-year results from an ongoing 5-year
follow-up study in Europe. Eur J Dermatol. 2005 SepOct;15(5):374-381
32. Marini MA, Starck F, Magariños G.: Utilización de imiquimid en
crema al 5% para el tratamiento de carcinomas basocelulares y
queratosis actínicas. Act Terap Dermatol 2004; 27: 98-104
33. O'Mahony C, Law C, Gollnick HP, Marini MA. :New patientapplied therapy for anogenital warts in rared favourably by
patients. Int J STD AIDS 2001; 12: 565-570.
34. Skinner RB Jr. Imiquimod. Dermatol Clin. 2003 Apr;21(2):291-300.
35. Tatti SA, Belardi G, Marini MA y col. Consenso en la metodología
diagnóstica y terapéutica para las verrugas anogenitales. O.G.L.A
(Obstetr. Ginecol Latino Americanas) 2001; 3: 117-131.
36. Slade HB, Owens ML, Tomai MA, Miller RL. :Imiquimod 5% cream
(Aldara) Expert Opin Investig Drugs. 1998 Mar;7(3):437-449
37. Harwood CA, Perrett CM, Brown VL. y col.: Imiquimod cream 5%
for recalcitrant cutaneous warts in immunosuppressed individuals.
Br J Dermatol. 2005 Jan;152(1):122-129
38. Hengge UR, Esser S, Schultewolter T. y col.: Self-administered topical 5% imiquimod for the treatment of common warts and molluscum contagiosum Br J Dermatol. 2000 Nov;143(5):1026-1031
39. Hober D, Ajram L, Chehadeh W. y col.:Mechanisms of imiquimod
indirect antiviral activity. Ann Biol Clin (Paris). 2005 MarApr;63(2):155-163
EDUCACIÓN CONTINUA
40. Arican O, Guneri F, Bilgic K, Karaoglu A.: Topical imiquimod 5%
cream in external anogenital warts: a randomized, double-blind,
placebo-controlled study.. J Dermatol. 2004 Aug;31(8):627-631
41. Skinner RB Jr.: Imiquimod. Dermatol Clin. 2003 Apr;21(2):291300.
42. Bayerl C. y col.: Experience in treating moluscum contagiosum in
children with imiquimod 5% cream. Br J Dermatol 2003; 149 Supl
66: 25-29
43. Theos AU. y col.: Effectiveness of imiquimod cream 5% for treating childhood molluscum contagiosum in a double blind, randomized pilot trial. Cutis 2004 Aug; 754(2): 134-8, 141-142
44. Liota E. y col.: Imiquimod therapy for molluscum contagiosum. J
Cutan Med Surg. 2000 Apr; 4(2): 76-82
45. Ray CM. y col.: Successful treatment of malignant melanoma in
situ with topical 5% imiquimod cream. J Dermatol. 2005
May;44(5):428-434.
46. Wolf IH. y col.: Treatment of lentigo maligna (melanoma in situ)
with the immune response modifier imiquimod. Arch Dermatol.
2005 Apr;141(4):510-514.
47. Kamin A. y col.: Imiquimod in the treatment of extensive recurrent
lentigo maligna.J Am Acad Dermatol. 2005 ; 52(2 Suppl 1):5152.
48. Chapman MS. y col.: Histologic resolution of melanoma in situ
(lentigo maligna) with 5% imiquimod cream. Arch Dermatol.
2003;139(7):943-944
49. Ahmed I,; Berth-Jones. Imiquimod: a novel treatment for lentigo
maligna. Br J Dermatol. 2000 Oct;143(4):843-845
50. Naylor MF. y col.: Treatment of lentigo maligna with topical imiquimod. Br J Dermatol. 2003;149 Suppl 66:66-70
51. Wolf IH, Smolle J, Binder B. y col.: Topical imiquimod in the treatment of metastatic melanoma to skin. Arch Dermatol. 2003
Mar;139(3):273-276
52. Steinmann A. y col.: Topical imiquimod treatment of a cutaneous
melanoma metastasis. J Am Acad Dermatol. 2000 Sep;
43(3):555-556.
53. Ugurel S. y col.: Topical imiquimod eradicates skin metastases of
malignant melanoma but fails to prevent rapid lymphogenous
metastatic spread. Br J Dermatol. 2002 ;147(3):621-624.
54. Mandekou-Lefaki I. y col.: Imiquimod 5% cream: a new treatment
for Bowen's disease . Int J Tissue React. 2005;27(1):31-8.
55. Mackenzie-Wood y col.: Imiquimod 5% cream in the treatment
of Bowen's disease J Am Acad Dermatol. 2001 Mar;44(3):
462-70
56. Martin-Garcia RF.: Imiquimod: an effective alternative for the treatment of invasive cutaneous squamous cell carcinoma. Dermatol
Surg. 2005 Mar;31(3):371-4.
57. Eklind J, y col.: Imiquimod to treat different cancers of the epidermis. Dermatol Surg. 2003 Aug;29(8):890
58. Marchitelli C, y col.: Treatment of bowenoid and basaloid vulvar
intraepithelial neoplasia 2/3 with imiquimod 5% cream. J Reprod
Med. 2004 Nov;49(11):876-882
59. Wendling J.: Current treatments for undifferentiated VIN consist
of physical destruction of the lesions by partial vulvectomy, cryotherapy, laser vaporization, or electrocoagulation. Arch
Dermatol. 2004;140:1220-1224
60. Marini MA.: Papulosis bowenoide. Rev Asoc Colombiana
Dermatol & Cirug Dermatol 2002; 10 (3): 964-965.
61. Goorney BP, Polori R.: A case of Bowenoid papulosis of the penis
successfully treated with topical imiquimod cream 5%. Int J STD
AIDS. 2004 ;15(12):833-5
62. Nunes M; y col.: Bowenoid papulosis in a patient with AIDS treated with imiquimod: case report. Acta Dermatovenerol Croat.
2004;12(4):278-81
63. Hieken T. J., Lasser A.: Successful nonoperative treatment of
extensive extramammary Paget's disease American Society
Clinical Oncology Meeting 2005.
64. Qian Z, y col. Successful treatment of extramammary Paget's
disease with imiquimod. J Drugs Dermatol. 2003 Jan;2(1):73-6.
65. Zampogna JC y col.:Treatment of primary limited cutaneous extramammary Paget's disease with topical imiquimod monotherapy: two
case reports. J Am Acad Dermatol. 2002;47(4 Suppl):S229-35.
66. Berman B, y col.: The new and emerging therapies symposium.
Imiquimod may prevent recurrence of keloid scars after surgery.
American Academy Dermatology, 59th Annual Meeting.
67. Miranda-Verastegui C, y col.: Randomized, double blind clinical
trial of topical imiquimod 5% with parenteral meglumine antimoniate in the treatment of cutneous leishmaniasis in Peru. Clin Infect
Dis 2005 ; 15(10):1395-1403.
68. Deeths MJ, y col.:Treatment of patch and plaque stage mycosis
fungoides with imiquimod 5% cream. J Am Acad Dermatol.
2005;52 (2):275-280.
69. Do J. y col. :. Topical Imiquimod Therapy for Cutaneous T-Cell
Lymphoma. SKINmed 2(5):316-318, 2003.
70. Dendorfer M y col.: Topical treatment with imiquimod may induce regression of facial keratoacanthoma. Eur J Dermatol. 2003
Jan-Feb;13(1):80-2.
71. Urqwuarth JL, y col.: Ttreatment of multiple trichoepitelioma with
topical imiquimod and tretinoin. Pediatr Dermatol 2005 Jan-Feb;
22(1): 67-70.
72. Hazen PG, y col.: Proliferating hemangioma of infancy: successful treatment with topical 5% imiquimod cream. Pediatr Dermatol
2005 May-Jun; 22(3): 254-256.
73. Erbagci Z. Y col.: Succesful treatment of antifungal and cryotherapy resistant subcutaneoushyalohiphomycosis in an immunocompetent case with topical imiquimod 5% cream. Mycopathologia
2005 Jun; 159(4): 521-526
74. Stockfleth E, Rowert J, Arndt R. y col.: Detection of human papillomavirus and response to topical 5% imiquimod in a case with
stucco keratosis. Br J Dermatol 2000; 143: 846-850.
75. Nijsten T, Lapiere K, Lambert J.: A patient with xeroderma pigmentosum treated with imiquimod 5% cream. J Am Acad
Dermatol. 2005 Jan;52(1):170-1
76. Namazi MR:Imiquimod: a potential weapon against morphea and
fibromatoses. J Drugs Dermatol. 2004 Jul-Aug;3(4):362-3
77. Marini MA, Starck F,Magariños G. :Poroqueratosis de Mibelli:
tratamiento exitoso con imiquimod. Act Terap Dermatol 2003;
25: 112-117.
78. Marini MA, Parra LS, López Bertrán JM.y col.: Carcinoma sebáceo cutáneo. Presentación de 4 casos extraoculares y revisión de
la literatura. Arch Argent Dermatol 2005;55: 51-58.
79. Namazi H. Imiquimod: A potential weapon against Dupuytren
contracture. Med Hypotheses. 2005 Dec 17.
80. Yi BA, Nirenberg MJ, Goldstein SM, Berger TG.: Chronic neuropathic pain associated with imiquimod: report of 2 cases. J Am
Acad Dermatol. 2005 Feb;52(2 Suppl 1):57-8.
81. Chakrabarty AK, Mraz S, Geisse JK y col.: Apthous ulcers associated with imiquimod and the treatment of actinic cheilitis.J. Am
Acad Dermatol. 2005 Feb;52(2 Suppl 1):35-7.
82. Campanelli A, Krischer J, Saurat JH.: Topical application of imiquimod and associated fever in children. J Am Acad Dermatol.
2005 Jan;52(1).
83. McQuillan O, Higgins SP. : Acute urinary retention following self
treatment of genital warts with imiquimod 5% cream.Sex Transm
Infect. 2004 Oct;80(5):419-20
84. Generalized exacerbation of psoriasis associated with imiquimod
cream treatment of superficial basal cell carcinomas. Clin Exp
Dermatol. 2006 Jan;31(1):140-1
85. Lin R, Ladd DJ Jr. y col.:Localized pemphigus foliaceus induced by topical imiquimod treatment.. Arch Dermatol. 2004 Jul;140 (7):889-90.
Educación Continua
Autoevaluación*
Señale lo correcto
1. Citoquinas inducidos por imiquimod:
a) IL- 4
b) TNF alfa
c) MCP -1
d) Todas son correctas
e) Todas son correctas menos a
2. El efecto terapéutico del imiquimod
es mediado por:
a) la estimulación de receptores toll - like
b) la estimulación de las células natural
killer (NK)
c) facilitar la maduración de las células
de Langerhans
d) a y b son correctas
e) todas son correctas
3. Es/son efectos directos inmunorreguladores del imiquimod:
a) inhibir la angiogénesis
b) estimular la apoptosis
c) inducir la expresión del factor de crecimiento opioide
d) b y c son correctas
e) todas son correctas
4. Es/son indicaciones del tratamiento
con imiquimod:
a) verruga genital
b) queratosis seborreica
c) Paget mamario
d) psoriasis
e) a y b son correctas
5. Carcinoma basocelular: es/ son
indicaciones del imiquimod:
a) variedades superficial y nodular
b) tumores primarios mayores de 2 cm
c) CBC localizados en áreas de bajo
riesgo
d) a y c son correctas
e) todas son correctas
6. Es/son acciones del imiquimod en
carcinoma basocelular:
a) incrementa INF y revierte el balance
efector de Th 1
b) disminuye las células de Langerhans
c) aumenta la angiogénesis
d) disminuye la apoptosis
e) ninguna es correcta
7. El imiquimod se ha utilizado exitosamente en algunos casos de:
a) queloides
b) lentigo maligno
c) alopecia areata
d) leishmaniasis
e) todas son correctas
8. Es/son dermatosis que han respondido al imiquimod:
a) linfoma cutáneo de células T estadio
Ib
b) tricoepiteliomas múltiples
c) hemangiomas
d) todas son correctas
e) ninguna es correcta
9. Es/son reacciones adversas del imiquimod:
a) eritema
b) ardor
c) dolor
d) dolores articulares
e) todas son correctas
f) todas son correctas menos d
10.Es/son efectos secundarios del imiquimod:
a) síndrome febril
b) decaimiento general
c) retención urinaria aguda
d) penfigo foliáceo
e) todas son correctas
f) ninguna es correcta
* Las respuestas serán publicadas en el próximo número
RESPUESTAS CORRECTAS DEL NÚMERO ANTERIOR
Verrugas genitales
Prof. Dr. Miguel Allevato, Dra. Lucila Donatti
Act. Terap. Dermatol., 2005; 28: 302
1.2.3.4.5.-
c
e
e
d
e
6.- e
7.- d
8.- F
9.- V
10. V