Download Patogénesis molecular de los linfomas B

PATOGÉNESIS MOLECULAR DE LOS
LINFOMAS B
MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO Y APORTANDO
NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS
Margarita Sánchez-Beato Gómez
Grupo de Investigación en Linfomas
Oncología Médica
Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hierro
NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
Tumores que afectan médula ósea, sangre y/o órganos linfoides
Suponen un gran reto debido a su heterogeneidad
Clasificación compleja
•
Leucemias (sangre)
 Mieloide aguda
 Linfoblástica aguda
 Mieloide crónica
•
Linfomas/leucemias B
•
Linfomas/leucemias T
•
Neoplasias mieloides
 Linfática crónica
•
Linfomas (células órganos
linfoides)
 Linfoma de Hodgkin
 Linfoma no Hodgkin
•
•
Mieloma (células plasmáticas)
Otras
•

Leucemias

Síndromes mielodisplásicos

Otras neoplasias mieloides
…
LINFOMAS B
Origen y Clasificación
Patogénesis: NFkB, BCR, remodelación cromatina…
Microambiente
LINFOMAS
Cedido por L Odqvist
CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS DE ACUERDO A LA WHO
Más de 35 subtipos diferentes categorizados en base
a sus características morfológicas, inmunofenotípicas,
genéticas y clínicas
Jaffe et al. Blood 2008
BIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS
HEMATOLÓGICAS

El conocimiento de la biología de los linfomas/leucemias se basa en
la información conocida de la biología de las células linfoides normales

Sin embargo, lo inverso también es cierto: el conocimiento más
amplio de la patogénesis de los linfomas/leucemias está cubriendo
lagunas hasta ahora desconocidas de la biología y el desarrollo de los
linfocitos

Este mejor conocimiento está incrementado el armamentario y el
desarrollo de nuevas terapias dirigidas en el tratamiento de la estas
neoplasias de forma mucho más racional
ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B
ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B
INICIO
RAG
PROLIFERACIÓN & SHM
SELECCIÓN & CSR
DIFERENCIACIÓN
AID
Muchas de las alteraciones responsables de la aparición de los linfomas se deben al
malfuncionamiento de las enzimas responsables de los reordenamientos e
hipermutación somática de las Ig: RAG y AID
Molecular Medicine©, Daniele Focosi 2001-2014.
“CÉLULA DE ORIGEN” DE LOS LINFOMAS B
Las distintas neoplasias linfoides B corresponden a los distintos estadios de diferenciación
del linfocito B
La “célula de origen” correspondiente no está claramente establecido en algunos subtipos
Molecular Medicine©, Daniele Focosi 2001-2014.
CLASIFICACIÓN DE LINFOMAS B
Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012
RUTAS IMPLICADAS EN LINFOMAS B
• AID induce hipermutación somática y
“class swith recombination”
•Factores de transcripción requeridos para
establecer la identidad y función del
linfocito B:
 BCL6
 Blimp1
 IRF4
Basso & Dalla-Favera, 2015
• Linfomas que derivan de los distintos
estadios de diferenciación
Lenz et al. NEJM 2010
• Alteraciones en el control de rutas como
NFkB, BCR,…
NUEVAS TECNOLOGÍAS Y MEJORA DEL DIAGNÓSTICO
• Los avances en el conocimiento de la biología de los linfomas, en gran parte debida
al uso de tecnologías de alto rendimiento (arrays de expresión), han mejorado la
clasificación de los linfomas identificando nuevos subtipos (LBDCG como ejemplo)
• Esta mejora en la clasificación contribuye a un mejor manejo de los pacientes
• Identificación de nuevas rutas susceptibles de ser usadas en el tratamiento (BCR,
NfkB, modificadores heterocromatina)
• La secuenciación masiva ha identificado nuevas alteraciones genéticas: mejora en el
pronóstico y terapia
CN V analysis
GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG
Alizadeh et al. Nature 2000
•
Diseñaron y construyeron un microarray
“Lymphochip” que incluía cerca de 18.000
genes relacionados con linfomas y centro
germinal, cáncer, diferenciación linfoide….
•
Hibridaron muestras de células B normales,
líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos
y linfática crónica
•
Agruparon las muestras por similitud en los
patrones de expresión
GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG
Alizadeh et al. Nature 2000
•
Diseñaron y construyeron un microarray
“Lymphochip” que incluía cerca de 18.000
genes relacionados con linfomas y centro
germinal, cáncer, diferenciación linfoide….
•
Hibridaron muestras de células B normales,
líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos
y linfática crónica
•
Agruparon las muestras por similitud en los
patrones de expresión
SUBTIPOS DE LBDCG
Alizadeh et al. Nature 2000
Rosenwald et al. NEJM 2002 & JEM 2003
RUTAS DE SEÑALIZACIÓN
RELEVANTES EN LINFOMAS B
NFkB & BCR
Remodelación cromatina
NFκB PATHWAY
• Desarrollo y
supervivencia de los
linfocitos
• Regulación respuesta
inmune
• Cáncer
Cedido por L Odqvist
NFκB PATHWAY
NFkB está implicado en multitud de funciones relevantes en tumorigénesis
Cedido por L Odqvist
BCR (B-cell receptor) PATHWAY
Imprescindible para la supervivencia de las
células B
Activación dependiente de Ag (propios o
externos como H. Pylori en MALT) o
independiente de Ag
La traducción de señales BCR
•
•
•
•
es dependiente de Ca2+
interconectada con múltiples rutas de
señalización
activación de 2º mensajeros y proteínas
transductoras de señales: PI3K, PLC,
NFkB…
Activación tónica y crónica
Frecuentemente alterado en linfomas B
Ausencia de activación en LHc y PMBCL
NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B
Modificado Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012
MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR…)
La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas
mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de
señalización en LBDCG, LF y otros
Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011
MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR…)
La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas
mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de
señalización en LBDCG, LF y otros
Okosun J et al. Nature Genetics 2014
NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B
Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012
NFκB & BCR COMO DIANA TERAPÉUTICA
LENALIDOMIDA
En la actualidad hay un
gran número de terapias
para los linfomas B
dirigidos contra esta
rutas de señalización
Vaque et al. Haematologica 2014
ALTERACIÓN EN GENES REGULADORES DE LA CROMATINA
Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011
Okosun J et al. Nature Genetics 2014
NFκB, BCR, JAK/STAT & REMODELACIÓN
DE CROMATINA EN LINFOMAS B
Basso & Dalla-Favera, Nat Rev Immunol 2015
HETEROGENEIDAD Y EVOLUCIÓN CLONAL
• La progresión tumoral es fundamentalmente un proceso de diversificación
mutacional/genética y selección (evolución “Darwiniana”)
• El
background genético de las neoplasias hematológicas se modifica durante la
evolución de la enfermedad y nuevas variaciones genéticas y epigenéticas
aparecen continuamente en las células por medio de eventos mutacionales
estocásticos y se seleccionan aquellos clones con ventaja proliferativa
• Esta inestabilidad genética da lugar a la coexistencia en la masa tumoral de
subpoblaciones celulares genéticamente diferentes
• Estas poblaciones/mutaciones sub-clonales suponen un gran reto en la terapia del
cáncer y los tumores “recaídos” desarrollan nuevas alteraciones genéticas
La heterogeneidad genética no es
sólo una característica de los
tumores; es la fuerza que los dirige
Quimioterapia/transformación/progresión
EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B
 Los elementos del microambiente
(MA) no son meros transeúntes o
componentes de la respuesta
inflamatoria antitumoral, sino que
“permiten” y “participan” en la
patogénesis tumoral
 Compuesto por
• Cls. del sistema inmune
• Cls. estromales
• Vasos sanguíneos
• Matriz extracelular
 Las características del MA vienen
determinadas por
• Alteraciones en las cls. malignas
• Dependencia de las células de los
estímulos externos
• Proliferación e invasión inmune
• Respuesta antiinflamatoria
 Crítico en LH (99%) y MALT, LF…
Scott & Gascoyne. Nat Rev Cancer 2014
EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B
Señales de supervivencia y proliferación del MA tumoral
Interacciones entre células del microambiente y las células tumorales
que incrementan la supervivencia y crecimiento celular
Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014
EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B
Interacciones entre células del MA tumoral y las células tumorales que
permiten la “evasión inmune”
• Pérdida de moléculas de
superficie que median la
interacción con el sistema
inmune
• Aumento en moléculas de
superficie que reducen la
capacidad antitumoral de
sistema inmune
• Inducción de diferenciación
de los linfos T CD4+ hacia
Treg inmunosupresoras y
recrutamiento de otras
células inmunosupresoras
TH2, macrófagos y reducción
de CTLs
Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014
TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL MICROAMBIENTE
La interacción entre las
células tumorales y el
microambiente afecta a la
respuesta al tratamiento
Pero también abre nuevas
puertas a nuevas terapias
•
Tratamiento del H. Pylori
en linfomas MALT
Los esfuerzos se dirigen a
•
respuesta inmune
antitumoral
•
reducir el “soporte” del MA
mediante bloqueo de
moléculas de superficie
Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014
En resumen…
• Las neoplasias hematológicas tienen una clasificación compleja
• Dicha clasificación (basada también en alteraciones genéticas) refleja la
“célula de origen”
• Rutas de señalización críticas en linfomas B






BCR
NFkB
JAK/STAT
TLR
Genes implicados en remodelación de cromatina y metilación del ADN
…
• Importancia del microambiente
• La mejora del conocimiento y del diagnóstico mejora las opciones de
terapia
• Heterogeneidad y evolución clonal y terapia
Gracias por vuestra atención!!