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PATOGÉNESIS MOLECULAR DE LOS LINFOMAS B MEJORANDO EL DIAGNÓSTICO Y APORTANDO NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS Margarita Sánchez-Beato Gómez Grupo de Investigación en Linfomas Oncología Médica Instituto Investigación Sanitaria Puerta de Hierro NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Tumores que afectan médula ósea, sangre y/o órganos linfoides Suponen un gran reto debido a su heterogeneidad Clasificación compleja • Leucemias (sangre) Mieloide aguda Linfoblástica aguda Mieloide crónica • Linfomas/leucemias B • Linfomas/leucemias T • Neoplasias mieloides Linfática crónica • Linfomas (células órganos linfoides) Linfoma de Hodgkin Linfoma no Hodgkin • • Mieloma (células plasmáticas) Otras • Leucemias Síndromes mielodisplásicos Otras neoplasias mieloides … LINFOMAS B Origen y Clasificación Patogénesis: NFkB, BCR, remodelación cromatina… Microambiente LINFOMAS Cedido por L Odqvist CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS DE ACUERDO A LA WHO Más de 35 subtipos diferentes categorizados en base a sus características morfológicas, inmunofenotípicas, genéticas y clínicas Jaffe et al. Blood 2008 BIOLOGÍA DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS El conocimiento de la biología de los linfomas/leucemias se basa en la información conocida de la biología de las células linfoides normales Sin embargo, lo inverso también es cierto: el conocimiento más amplio de la patogénesis de los linfomas/leucemias está cubriendo lagunas hasta ahora desconocidas de la biología y el desarrollo de los linfocitos Este mejor conocimiento está incrementado el armamentario y el desarrollo de nuevas terapias dirigidas en el tratamiento de la estas neoplasias de forma mucho más racional ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B ESTADÍOS DE MADURACIÓN DE LA CÉLULA B INICIO RAG PROLIFERACIÓN & SHM SELECCIÓN & CSR DIFERENCIACIÓN AID Muchas de las alteraciones responsables de la aparición de los linfomas se deben al malfuncionamiento de las enzimas responsables de los reordenamientos e hipermutación somática de las Ig: RAG y AID Molecular Medicine©, Daniele Focosi 2001-2014. “CÉLULA DE ORIGEN” DE LOS LINFOMAS B Las distintas neoplasias linfoides B corresponden a los distintos estadios de diferenciación del linfocito B La “célula de origen” correspondiente no está claramente establecido en algunos subtipos Molecular Medicine©, Daniele Focosi 2001-2014. CLASIFICACIÓN DE LINFOMAS B Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012 RUTAS IMPLICADAS EN LINFOMAS B • AID induce hipermutación somática y “class swith recombination” •Factores de transcripción requeridos para establecer la identidad y función del linfocito B: BCL6 Blimp1 IRF4 Basso & Dalla-Favera, 2015 • Linfomas que derivan de los distintos estadios de diferenciación Lenz et al. NEJM 2010 • Alteraciones en el control de rutas como NFkB, BCR,… NUEVAS TECNOLOGÍAS Y MEJORA DEL DIAGNÓSTICO • Los avances en el conocimiento de la biología de los linfomas, en gran parte debida al uso de tecnologías de alto rendimiento (arrays de expresión), han mejorado la clasificación de los linfomas identificando nuevos subtipos (LBDCG como ejemplo) • Esta mejora en la clasificación contribuye a un mejor manejo de los pacientes • Identificación de nuevas rutas susceptibles de ser usadas en el tratamiento (BCR, NfkB, modificadores heterocromatina) • La secuenciación masiva ha identificado nuevas alteraciones genéticas: mejora en el pronóstico y terapia CN V analysis GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG Alizadeh et al. Nature 2000 • Diseñaron y construyeron un microarray “Lymphochip” que incluía cerca de 18.000 genes relacionados con linfomas y centro germinal, cáncer, diferenciación linfoide…. • Hibridaron muestras de células B normales, líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linfática crónica • Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresión GEP EN LA CLASIFICACIÓN DEL LBDCG Alizadeh et al. Nature 2000 • Diseñaron y construyeron un microarray “Lymphochip” que incluía cerca de 18.000 genes relacionados con linfomas y centro germinal, cáncer, diferenciación linfoide…. • Hibridaron muestras de células B normales, líneas celulares, y linfomas foliculares, difusos y linfática crónica • Agruparon las muestras por similitud en los patrones de expresión SUBTIPOS DE LBDCG Alizadeh et al. Nature 2000 Rosenwald et al. NEJM 2002 & JEM 2003 RUTAS DE SEÑALIZACIÓN RELEVANTES EN LINFOMAS B NFkB & BCR Remodelación cromatina NFκB PATHWAY • Desarrollo y supervivencia de los linfocitos • Regulación respuesta inmune • Cáncer Cedido por L Odqvist NFκB PATHWAY NFkB está implicado en multitud de funciones relevantes en tumorigénesis Cedido por L Odqvist BCR (B-cell receptor) PATHWAY Imprescindible para la supervivencia de las células B Activación dependiente de Ag (propios o externos como H. Pylori en MALT) o independiente de Ag La traducción de señales BCR • • • • es dependiente de Ca2+ interconectada con múltiples rutas de señalización activación de 2º mensajeros y proteínas transductoras de señales: PI3K, PLC, NFkB… Activación tónica y crónica Frecuentemente alterado en linfomas B Ausencia de activación en LHc y PMBCL NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B Modificado Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012 MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR…) La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de señalización en LBDCG, LF y otros Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011 MUTACIONES EN LBDCG (NFκB, BCR, JAK/STAT, TLR…) La secuenciación masiva ha permitido el descubrimiento de nuevas mutaciones en genes involucrados en la regulación de estas rutas de señalización en LBDCG, LF y otros Okosun J et al. Nature Genetics 2014 NFκB, BCR & JAK/STAT EN LINFOMAS B Shaffer et al. Ann Rev Immunol 2012 NFκB & BCR COMO DIANA TERAPÉUTICA LENALIDOMIDA En la actualidad hay un gran número de terapias para los linfomas B dirigidos contra esta rutas de señalización Vaque et al. Haematologica 2014 ALTERACIÓN EN GENES REGULADORES DE LA CROMATINA Pasqualucci L et al. Nature Genetics 2011 Okosun J et al. Nature Genetics 2014 NFκB, BCR, JAK/STAT & REMODELACIÓN DE CROMATINA EN LINFOMAS B Basso & Dalla-Favera, Nat Rev Immunol 2015 HETEROGENEIDAD Y EVOLUCIÓN CLONAL • La progresión tumoral es fundamentalmente un proceso de diversificación mutacional/genética y selección (evolución “Darwiniana”) • El background genético de las neoplasias hematológicas se modifica durante la evolución de la enfermedad y nuevas variaciones genéticas y epigenéticas aparecen continuamente en las células por medio de eventos mutacionales estocásticos y se seleccionan aquellos clones con ventaja proliferativa • Esta inestabilidad genética da lugar a la coexistencia en la masa tumoral de subpoblaciones celulares genéticamente diferentes • Estas poblaciones/mutaciones sub-clonales suponen un gran reto en la terapia del cáncer y los tumores “recaídos” desarrollan nuevas alteraciones genéticas La heterogeneidad genética no es sólo una característica de los tumores; es la fuerza que los dirige Quimioterapia/transformación/progresión EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Los elementos del microambiente (MA) no son meros transeúntes o componentes de la respuesta inflamatoria antitumoral, sino que “permiten” y “participan” en la patogénesis tumoral Compuesto por • Cls. del sistema inmune • Cls. estromales • Vasos sanguíneos • Matriz extracelular Las características del MA vienen determinadas por • Alteraciones en las cls. malignas • Dependencia de las células de los estímulos externos • Proliferación e invasión inmune • Respuesta antiinflamatoria Crítico en LH (99%) y MALT, LF… Scott & Gascoyne. Nat Rev Cancer 2014 EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Señales de supervivencia y proliferación del MA tumoral Interacciones entre células del microambiente y las células tumorales que incrementan la supervivencia y crecimiento celular Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014 EL MICROAMBIENTE EN LOS LINFOMAS B Interacciones entre células del MA tumoral y las células tumorales que permiten la “evasión inmune” • Pérdida de moléculas de superficie que median la interacción con el sistema inmune • Aumento en moléculas de superficie que reducen la capacidad antitumoral de sistema inmune • Inducción de diferenciación de los linfos T CD4+ hacia Treg inmunosupresoras y recrutamiento de otras células inmunosupresoras TH2, macrófagos y reducción de CTLs Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014 TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA EL MICROAMBIENTE La interacción entre las células tumorales y el microambiente afecta a la respuesta al tratamiento Pero también abre nuevas puertas a nuevas terapias • Tratamiento del H. Pylori en linfomas MALT Los esfuerzos se dirigen a • respuesta inmune antitumoral • reducir el “soporte” del MA mediante bloqueo de moléculas de superficie Scott & Gascoyne, Nat Rev Cancer 2014 En resumen… • Las neoplasias hematológicas tienen una clasificación compleja • Dicha clasificación (basada también en alteraciones genéticas) refleja la “célula de origen” • Rutas de señalización críticas en linfomas B BCR NFkB JAK/STAT TLR Genes implicados en remodelación de cromatina y metilación del ADN … • Importancia del microambiente • La mejora del conocimiento y del diagnóstico mejora las opciones de terapia • Heterogeneidad y evolución clonal y terapia Gracias por vuestra atención!!