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Coagulopatías adquiridas de origen inmune.
Diagnóstico y actitudes terapéuticas
Mª Fernanda López Fernández
Unidad de Hemostasia y Trombosis
Servicio de Hematología y Hemoterapia
C. H. U. A Coruña
XXXIV Reunión de la AGHH
12-13 de Marzo 2010.
Vigo
Coagulopatías adquiridas de origen inmune.
Las coagulopatías adquiridas de etiología inmune son debidas a
autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontánea en:
Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulación
No expuestos previamente a antígenos externos.
Los autoanticuerpos neutralizan la función de
un factor de la coagulación específico.
Diátesis hemorrágica grave
Coagulación sanguínea: modelo celular
Iniciación
X
TFPI
VIIaFT Xa
II
X
VIIa a
FT
Autoanticuerpos
Aceleración
Va
XI
Células -FT
Plaqueta
V
VIIIa
XIa Va
VIIaFT
II
FVIII/FVW
IIa
X
a
FVW
X
IX
IIa
X Va
a
Hemofilia A adquirida
EVW adquirida
IXa
Va
VIIIa
Plaqueta activada
Propagación
XIa
Hemofilia adquirida
Hemofilia: Déficit FVIII
HEMOFILIA CONGÉNITA
Hereditaria
Mutación en el gen
Clínica: hemartrosis
Manifiesta infancia
Alo anticuerpos
HEMOFILIA ADQUIRIDA
No diátesis hemorrágica previa
No Mutación
Clínica: cutáneo-mucosas,
gastrointestinales. H. musculares
Asociada a otros procesos
Auto anticuerpos
Dominios y lugares de activación del FVIII
Cadena pesada
Cadena ligera
----------------------
--------------------------80 kDa
Trombina
90 kDa
2332
1
NH2
A1
A1
349-372
FXa
A2
484-508
FIXa
558-565
FIXa
A3
B
C1
1649-1689 2009-2018
FVW
PC
1811-1818
FXa
C2
COOH
2181-2243 2303-2332
FVW,PL
FVW,PL
2248-2285
FXa
Autoanticuerpos
Hemofilia Congénita Hemofilia Adquirida
Afectación Más de un epítope:
= epítopes (A2+C2): 85%
Un solo epítope: 60%
(C2: 67%)>(A2: 33%)
Policlonales: IgG4 > IgG1
IgA, IgM: CM y SLP
Franchini et al. AJH. 2005
Endotelio
Autoanticuerpo
FVW
FVIII
Hepatocito
FVIII
FVW
x
x
FX
FXa
A2
A1
A3
FVIII a
C1
Proteasa
EGF2
FIX a
EGF1
Gla
C2
Plaquetas
Tipos de inactivación del FVIII por el anticuerpo
No lineal
Neutralización incompleta
FVIII residual
Tiempo (minutos)
Hemofilia Hereditaria
Log FVIII residual %
Log FVIII residual %
Hemofilia Adquirida
Lineal
Neutralización completa
Saturación
Tiempo (minutos)
Hemofilia Adquirida: Etiopatogenia
Polimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4
+49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48)
Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito T
dependientes del CTLA-4
Predisposición
genética
Alteración
Sistema
Inmune
Medioambientales
Franchini et al. AJH. 2005
Pavlova et al. Haemophilia .2008
Hemofilia adquirida: incidencia
Incidencia:
• 1.5 casos/millón/año
Infra diagnosticada:
Asintomáticos
Cuadro clínico fulminante:
sin tiempo para el diagnóstico
Desconocimiento de la
enfermedad
Técnicas de laboratorio
complejas
% de pacientes por grupos de edad
Hemofilia adquirida: incidencia
Similar incidencia por sexo
salvo en pacientes jóvenes
• Inhibidores post-parto
% de pacientes por grupos de edad
Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes
3%
Idiopático
Embarazo
S. linfoproliferativos
E. Autoinmunes
Tumores sólidos
E. dermatológicas
8%
16%
Collins et al: Blood 2007
55%
5%
2%
Mortalidad: 7,5% - 22%
Temprana: Hemorragias
Agentes “by-pass”: rFVIIa
Mortalidad: 7,5% - 9%
Tardía: E. subyacente y /o
inmunosupresión
Hemofilia adquirida: Clínica
Ausencia de historia personal o
familiar de diátesis hemorrágica
Gran tendencia hemorrágica: 87%
Espontánea o trauma menor
Comienzo brusco
Hemofilia adquirida: Diagnóstico
Descartar anticoagulante
Circulante
P
N
↑TTPA
Rango
normalidad
P:N (1:1)
↑ TTPA: no corrección
Anticoagulante lúpico
negativos
Dosificación de factores
Titulación del inhibidor
Método Bethesda
Método Nijmegen
Defecto FVIII
Inhibidor específico
Hemofilia adquirida
Hemofilia adquirida: Tratamiento
Medidas básicas y tratamiento etiológico
Prevención de hemorragias:
Evitar intervenciones y pruebas invasivas
Evitar medicamentos que alteren la hemostasia
TRATAMIENTO BIMODAL
Tratamiento hemostático:
Antihemorrágico
Tratamiento Fisiopatológico:
Inmunosupresor
-Localización y Severidad
-Riesgo/Beneficio
-Titulo Inhibidor
-30% desaparición espontánea
Hemofilia adquirida: Tratamiento hemostático
Aumentar Niveles FVIII:
Desmopresina (DDAVP)
Concentrados de Factor VIII
Factor VIII:C
Agentes By-Pass
Feiba (CCPa)
Factor VII activado recombinante
Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemostático
Desmopresina (DDAVP):
Dosis:0.3µg/Kg (i.v.)
Precaución:
HTA
Alteraciones Cardíacas
Antecedentes de trombosis
Antifibinolíticos:
Coadyuvantes
Hemorragias leves
Título Inhibidor bajo <3 UB
Factor VIII:
Dosis: Muy Altas
Problemas:
Respuesta anamnésica
Mala correlación
Regimenes de inmunotolerancia
Nivel Factor VIII>5%
Utilidad muy limitada
Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA®)
Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PS
y pequeñas cantidades de FVIII
Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h
(no>200 U/Kg en 24h)
Contraindicados: antifibrinolíticos
Problemas:
Trombogénico
Plasmático : (Calor seco)
No Monitorización
Respuesta anamnésica
Evidencia limitada
No estudios prospectivos
Sallah et al: Haemophilia 2004
34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas
86% respuestas
•Episodios Graves:10 dosis
•Episodios Leves: 6 dosis
Goudemand et al: WFH 2004
55 episodios hemorrágicos
17 pacientes
Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horas
Durante una media de 3,5 días
89% respuestas
Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®)
X
IXa
II
IXaVIIIa Xa Va
IXa
IXa
IIa
Plaqueta activada
Normal
•Mecanismo de acción:
•Dependiente del FT
•Independiente del FT
•Aprobado para esta indicación
•Dosis : 90*-150 µg/Kg/2-3 horas
X
IXa
IXa
Plaqueta activada
X
IXa
IXa
Hemofilia A
II
IXa VIIa Xa Va
IXa
•TTO coadyuvante:
•Ácido Tranexámico
Va
IXa
IXa
II
Plaqueta activada
Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3
IIa
Hemofilia A
+ rFVIIa
•Problemas:
•Trombogénico
•No Monitorización
•Coste
*International recomendations on the
diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A.
Haematologica 2009
Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven®)
•Hay et al 1997
•Estudio multicéntrico
•74 episodios hemorrágicos
•38 pacientes
•Baudo et al 1997
•Registro italiano
•Prospectivo
•20 episodios hemorrágicos
•14 pacientes
TTO 2ª línea ó rescate (60 casos):
TTO 1 línea (19 casos):
75% buenas respuestas
17% respuestas parciales
8% pobre respuesta
86,6% control de la hemorragia
TTO Primera línea (14 Casos)
100% Buenas respuestas
Nº Dosis medias 6
*Primera línea de tratamiento
*International recomendations on the
diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A.
Haematologica 2009
Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones
El tratamiento hemostático en pacientes con hemorragia grave debe
iniciarse lo antes posible, independientemente del título del inhibidor y el
FVIII residual.
Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias graves
Concentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse
sólo si no se dispone de agentes “by-pass”
En caso de fallo terapéutico deben buscarse estrategias alternativas
Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos
secuenciales??
Inmunoabsorción o plasmaféresis
Previo a cirugías o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes
“by-pass”
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor
*Todos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquirida deben
recibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin de
erradicar el inhibidor
Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87%
Grenn 1991: En pacientes no tratados → Mortalidad 64%
Delgado et al 2003 (meta-análisis, 249 pacientes):
Mortalidad sin inmunosupresión: 41%
Mortalidad con imnunosupresión: 20%
Relacionada directamente con inhibidor: 11%
Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o
coomorbilidades: 89%
Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisión espontánea del
inhibidor: 36%
*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients
with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009
Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor
*Todos los pacientes
deben recibir
tratamiento
inmunosupresor
Restaurar la
hemostasia
v
Actitud expectante
Pacientes asintomáticos
Inhibidores post-parto
Asociados a fármacos
Independientemente
del cuadro clínico
Evolución impredecible
Cuadro clínico inicial : no
predice un episodio
hemorrágico mayor o fatal
Pacientes asintomáticos o con
clínica leve → injuria con
hemorragia fatal
Título del inhibidor o nivel
FVIII: No predice el riesgo
hemorrágico
36% de remisiones espontáneas
La mayor mortalidad esta
relacionada con los efectos
adversos de la inmunosupresión
Franchini M, lippi G. Blood 2008
Tto inmunosupresor: Estrategias terapéuticas
Primera línea de tratamiento
Corticosteroides
Corticosteroides + ciclofosfamida
Secunda línea de tratamiento
Anti-CD 20 ± corticosteroides
Tratamientos alternativos
Azatioprina
Ciclosporina
Mycofenolato
Vincristina
No se recomienda
Inmunoglobulinas intravenosas
Hemorragias que comprometan la vida
Inmunoabsorción
Inmunotolerancia
Tto inmunosupresor: primera línea
*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/día oral x
4-6 semanas), solos o en combinación con ciclofosfamida
(1,2-2 mg/kg/día, durante un máximo de 6 semanas)
Único estudio prospectivo aleatorizado
Pacientes (n=31)
Respuestas:
Prednisona: 41%
Prednisona + ciclosfosfamida: 50%
Prednisona
3 semanas
Remisión 1/3 casos
6 semanas
Prednisona
Registro retrospectivo UK
Prednisolona: 60-70%
Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80%
No diferencias en la tasa de supervivencia
Recaídas 20-23%
Prednisona
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
Green et al: Thromb Haemost 1993
Collins et al: Blood 2007
Agentes alquilantes: Efectos adversos
Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a
corticosteroides solos
Igual tasa de supervivencia
Efectos adversos: 53%
Citopenias
Infecciones relación neutropenias
Hepatitis tóxica
Cistitis hemorrágicas
Alopecia
Infertilidad
EACH 2008: infecciones
1ª causa mortalidad (12,2%)
Tto individualizado
Pacientes ancianos→ Infecciones
Inhibidores post-parto
Contraindicación
Fiebre alta de origen desconocido
Sepsis o infección grave
Enf. comprometan la vida
*Haematologica 2009
Tto inmunosupresor: segunda línea
*Anti CD 20: Rituximab® (375 mg/m2/semana x 4 semanas)
± esteroides, si falla la primera línea de tratamiento o esta
contraindicada
Evidencia: casos clínicos o series cortas
No estudios prospectivos
Evidencia limitada pero prometedora
Pocos efectos adversos
Efectividad del Rituximab solo: No establecida
Mayoría de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores
Sperr et al 2007
Meta-análisis (n=43)
Remisiones:79%
Futuro
¿Primera línea de tratamiento?
Otros inmunosupresores
Ciclosporina (200-300 mg/día x 4 semanas) ± esteroides
Niveles terapéuticos con monitorización: 200-400 µg/dL
Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES)
Tasa de respuesta: ?? (casos clínicos o series muy limitadas)
Respuesta en 7-90 días
Toxicidad renal o hepática
Inmunoglobulinas
*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la
erradicación del inhibidor.
Ig como único tratamiento
Dosis convencionales (0,4 mg/kg/día x 5 días ó 1g/kg/día x 2 días
Tasa de respuesta: 10%
Ig asociada a inmunosupresores
Delgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-análisis
Collins et al: Blood 2007: registro UK
No beneficios
Asociado a complicacciones tromboembólicas
Sí: en programas de inmunotolerancia
Protocolos de Inmunotolerancia
*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorción
en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o
en el contexto de estudios clínicos
Evidencia muy limitada. Estudios preliminares
Protocolo Budapest:
FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/día x 7 días, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg
x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida
Tasa de respuesta: 90%
Protocolo Bonn-Malmo modificado:
FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorción
Tasa de respuesta: 88% en 14 días
Mujer de 67 años que acude por
epistaxis incoercible
Antecedentes personales
Sin interés
Estudio de Hemostasia
TTPa 2.6, FVIII 6%
Presencia de inhibidor frente al Factor
VIII 11 UB
Estudio de procesos subyacentes
asociados
Sin hallazgos
TRATAMIENTO
Hemostático: rFVIIa. Control de la
hemorragia
Inmunosupresión: primera y segunda
línea: respuesta parcial tratamiento (2
UB).
Caso clínico
Evolución posterior
14 meses después aparición de
adenocarcinoma de páncreas.
Caso clínico
Diagnóstico
del inhibidor
Tratamiento
inmunosupresor
Resección
del tumor
Reaparición
del inhibidor
Mujer de 26 años que acude por
hematoma extenso en brazo dech y
hemorragia vaginal
Caso clínico
Antecedentes personales
Parto un mes antes sin complicaciones
Estudio de Hemostasia
Hb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7%
Presencia de inhibidor frente al Factor
VIII 37 UB
TRATAMIENTO
Transfusión CH
Hemostático: rFVIIa (120 µg/kg/3h)
hasta el control de la hemorragia (2 días).
Inmunosupresión: Esteroides
(1 mg/kg/día x 3 semanas).
Erradicación inhibidor
en 2 semanas
Nuevo embarazo 2 años después
sin desarrollo de inhibidor
Síndrome de von Willebrand adquirido
¿Desorden extremadamente raro o desconocido?
SVWa
Síndrome raro
Probablemente infradignosticado
Similar a la EVW hereditaria
Cuadro clínico y severidad
Pruebas de laboratorio
Pacientes adultos sin historia previa personal o familiar de
diátesis hemorrágica
Asociada a múltiples procesos
Clínica expresión de alteración en hemostasia primaria:
Hemorragias mucocutáneas o gastrointestinales (o ambas)
La mayoría asintomáticos: con hemorragias en relación
con traumatismos, cirugías, procedimientos invasivos etc
Federici et al: J Thromb Haemost 2008
SVWa
Prevalencia desconocida: No estudios epidemiológicos
Simone et al 1968: primer caso → niño con LES
Publicados > 300 casos
Mohri et al 1998:
260 pacientes con Enf. Hematológicas: 10% SVWa
Registro internacional 2000: 186 pacientes
Federici et al: Thromb Haemost 2000
SVWa: Etiopatogenia y clasificación
Etiopatogenia
Clasificación
Tratamiento
Hipotiroidismo
Valproico
Tipo 1
Defecto síntesis FVW
Enf. Hematológicas
Tumores sólidos
Tipo 1 ó 2
Adsorción de FVW células tumorales
S. Mieloproliferativos
Tipo 2
Proteólisis FVW( ↑ actividad proteasas
plaquetarias, calpaínas)
E. Cardiovasculares
Estenosis aórtica
Tipo 1
Cambio conformacional del FVW por
stress circulatorio ↑ suceptibilidad de
proteólisis del FVW por ADAMTS13
Lupus
GMB IgG, IgM
Tipo 1 ó 2 Autoanticuerpo: IgG y IgM
Ac dirigidos contra los dominios
funcionales y no funcionales del
FVW→ Complejos Ag-Ac que son
rápidamente aclarados SRE
Sucker et al: Acta Haematologica 2009
Diagnóstico SVWa: Lupus v GMB
Tiempo
hemorragia
Prolongado
RIPA
↓→↓↓↓
TP
N
TTPA
↑→↑↑↑
FVIII
N →↓→↓↓
FVW: Ag
↓→↓↓↓
FVW: RCo
↓↓↓ o Ausencia de
actividad
Ausencia de inhibidor contra el
FVIII
FVW: BC
↓↓↓ o Ausencia de
actividad
FVW:
multimérico
N ± pérdida de elementos
de alto peso (IgM)
Inhibición del FVW:RCo: mezcla
PPP-N + PPP-P
Detectable en el Lupus
No detectable en la GMB
Aclaramiento rápido de los
multímeros del FVW.
Respuesta a corticoesteroides
SI en Lupus
NO GMB
Sucker et al: Acta Haematologica 2009
SVWa: Tratamiento
Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)
Tratamiento hemostático:
Antihemorrágico
Eficacia limitada:
Efecto transitorio
DDAVP
Concentrado FVIII/FVW
Tratamiento
Inmunosupresor
Corticosteroides: LES
Anti-CD20: Ineficaz GMB
Melfalán + prednisona +
anti-CD20: Ineficaz
Eficaz: rFVIIa
(H. graves o refractarias)
Federici AB: J Throm Haemost 2008
Mazoyer et al: Br J Haemat 2008
Inmunobglobulinas: eficaces
± Inmunoadsorción
Caso clínico
Varón de 71 años que acude para
revascularización miocárdica
Ángor y anemia crónica
Antecedentes personales
IAM 1999 y 2004
H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dL
No datos de angiodisplasia intestinal
Diagnosticado de polimialgia reumática
Pruebas diagnósticas
Hb 8,9 g/dL
CM IgG K: 1860 mg/dL
MO: normal
Tratamiento
Prednisona 20 mg
PFA COL/ADP
PFA COL/EPI
TO: > 300 seg
TO: > 300 seg
RIPA 1.5
mg/mL
22%
TP
N
TTPA
2.01
FVIII
16 %
FVW: Ag
8,55 U/dL
FVW: RCo
3,3 U/dL
FVW: BC
9 U/dL
Inhibidor FVIII negativo
Estudios mezclas no se detectó
inhibición FVW RCo
24.03.06
PN
DAKO
A0082
1/16
EVW 3
+aloAc
1/4
Pool 1.06
PN 11.05
1/1
HP
1U
1/1
1/1
1/1
1/2
HP
Pool 1.06 1 U
PP 1: Plasma paciente: 10060037/04
PN: ELF (11/05)
HP: Haemate P 1U/mL
PP 1
PN 10.05
1/1
1/1
1/1
1/1
1/1
1/1
1/2
Pool 1.06
HP
1U
1/1
1/2
Pool 1.06
DAKO
A0082
PN 11.05
1/1
HP
1U
1/1
1/1
1/1
1/2
Pool 3.05
1/1
HP
1U
1/4
HP
1U
Síndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
N
0
30’ 60’ 2h 4h
6h
8h
12h 24h 2A
Tras infusión concentrado
de FVIII y FVW
N
N
Síndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
N
0
1
2
3
4
5
Semanas tras administración de
cuatro dosis semanales de
375 µg de anti CD20
2A
N
Síndrome de von Willebrand.
Mecanismo inmune.
N
0
7
14
21
28
Dias tras administración
una dosis de IgIV
2A
Agradecimientos
Dr Batlle
Pilar Echeverría
Teresa Iglesias
Pilar Gestal
Julia Carnero
Almudena Pérez
Ester Lourés
Ángela Rodríguez Trillo
Joana Costa Pinto