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LA RESPUESTA INMUNE
Adriana Cuéllar Ávila MSc
[email protected]
Grupo de Inmunobiología y Biología Celular
Facultad de Ciencias
INMUNIDAD
• El término inmunidad deriva de la palabra latina
immunitas.
• Conjunto de mecanismos de defensa de los animales
frente a agentes externos extraños.
• Desde el punto de vista histórico INMUNIDAD significa
protección frente a las enfermedades infecciosas.
Cuales son las funciones del
Sistema Inmune?
FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE
Sistema Inmune
Tolerar lo extraño
no patógeno
Rechazo de lo extraño
Inflamación
Respuesta Inmune:
•Primaria
•Secundaria
Tolerar lo propio
Tolerancia central
Tolerancia periférica
Ausencia de inflamación
Ags ambientales,
Alimento, flora
De que depende la inducción o no de respuesta inmune
Células integradas en fluidos corporales e
interactúan con otras células y con la
matriz extracelular
Cualquier señal que altere la
estabilidad del organismo
a nivel sistémico o local
Señal de peligro
Células sensoras que evoquen
respuesta rápida y eficiente
(Inmunidad innata)
La composición constante del líquido
extracelular protege a cada célula
La composición estable de la sangre
hace posible que se mantenga la
invariabilidad del líquido
extracelular
Control
No control
Estado inicial
Respuesta más específica
y eficiente
(Inmunidad adaptativa)
"Homeostasis"
Término griego que alude a la tendencia de los organismos a
mantener el equilibrio fisiológico
Variaciones respecto al nivel establecido desencadenan una respuesta
homeostática que debe restituir el estado de equilibrio (Inflamación)
Alteraciones:
• Células anormales o extrañas
• Cambios metabólicos inducidos
por células propias o extrañas
• Alteraciones mecánicas
• Alteraciones físicas
Cuales células o moléculas del organismo
tienen alguna función en la inducción o
regulación de la respuesta inmune?
Alfred Gockel
En que sitios se lleva a cabo el proceso
Inflamatorio local, donde maduran los
linfocitos y donde se activa la respuesta
inmune sistémica?
ÓRGANOS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE
Órganos linfoides primarios
Microambientes tisulares que soportan el desarrollo y la
maduración inicial de los linfocitos y otras células
hematopoyéticas.
Órganos linfoides secundarios
Sitios donde se lleva a cabo el encuentro del antígeno con el
linfocito específico para él.
Interacciones celulares y moleculares que conllevan a la
amplificación y regulación de la respuesta inmune.
Médula Ósea
Se encuentra dentro de las cavidades de los huesos
Médula amarilla
Normalmente inactiva
Tejido adiposo
Médula roja
Normalmente activa
Hematopoyesis
Proceso de producción, diferenciación
y desarrollo de las células sanguíneas
• Mesodermo extraembrionario y saco vitelino (2-8 semanas)
GR primitivos
• Hígado fetal (2°mes): GR y leucocitos
• Médula ósea (4°-5°mes): Hematopoyesis medular
Cuales son los componentes de la
Respuesta Inmune?
Componentes celulares
Componentes humorales
Sistema de complemento
Proteínas de fase aguda
Anticuerpos
Citocinas
Células y moléculas del
microambiente
tisular
Los componentes celulares son de origen hematopoyético:
STEM CELL (MO)
PROGENITORES
MIELOIDES
LINFOIDES
(SP)
ERITROIDE
MEGACARIOCITICA
CELULAS B
Mo/Mφ
GRANULOCITICA
CELULAS T
(TIMO)
Células linfoides: Linfocitos B
MO
Célula B
madura
Memoria
BCR
Stem cell
Expresión de
mIgM + mIgD
Expresa 1 isotipo de acp
No los secreta
Secreta citocinas
Efectora
Procesa y presenta ags
Dos subpoblaciones de LB:
- B1: Producción de IgM
- B2: Cambio de isotipo y
memoria inmunológica
No expresa acps,
los secreta
Células linfoides: Linfocitos T
Migración en timo y salida
de LT maduros a circulación
Zona subcapsular
Corteza
TCR
Unión corticomedular
“Open gates”
intermitente
Médula
Subpoblaciones de LT en periferia (fuera del timo)
CD3+
CD4+
CD8TCRαβ+
LT AYUDADOR
CD3+
CD4CD8+
TCRαβ+
LT CITOTOXICO
CD3+
CD4+
CD8+
TCRγδ+
LT γδ
Células que no tienen receptor específico
de ag, aunque discriminan propio y no
propio:
Células del sistema Mo/MØ
SP
•Expresión de MHC-II
•Metabolitos oxidativos
•Respuesta de fase aguda
•Producción de óxido nítrico
•Contenido de proteasas
Kupffer (Hígado)
Peritoneales
Alveolares
Bazo
SNC
Tejido
- Fagocitosis
- Secreción de citocinas
- Presentación de ags
Células Dendríticas
Coestimuladoras para LT vírgenes
CMH, CD80, CD86, ICAM-1, ICAM-3
- Fagocitosis
- Secreción de citocinas
- Presentación de ags
Granulocitos
Basófilos
Eosinófilos
Liberación de mediadores que
regulan el proceso inflamatorio
Neutrófilos
Fagocitosis
“No” se consideran células presentadoras de ag
Los leucocitos circulan a través del organismo:
Sistema linfático
Amigdalas
Timo
Ganglios o nódulos linfoides
Vasos linfáticos
Hígado
Bazo
Placas de Peyer
Apéndice
Médula ósea
Linfa
El exceso de líquido que sale de los
capilares sanguíneos al espacio
intersticial o intercelular, siendo
recogida por los capilares linfáticos.
Es filtrada en los nódulos infoides
que retienen células y moléculas
provenientes de los tejidos
A diferencia de la sangre, la linfa no
contiene eritrocitos pero si
leucocitos:
Por qué?
Los tejidos se encuentran en diferentes condiciones de
equilibrio, por lo cual la respuesta inmune se encuentra
compartimentalizada
MALT
Piel
Bazo
GALT
BALT
Tracto genitourinario
El microambiente tisular
tiene un efecto importante
en la regulación de la
respuesta inmune
Alteraciones en el equilibrio de la respuesta inmune
Inmunodeficiencias primarias
Inmunodeficiencias secundarias
Hipersensibilidad:
Autoinmunidad, Alergias
Que caracteriza la inmunidad innata
y adaptativa?
INMUNIDAD INNATA
Capacidad de discriminación entre lo propio y lo
no propio, poco específica.
No hay recuerdo del reconocimiento previo del antígeno,
no se genera memoria inmunológica.
Participa en el desarrollo de inflamación no
específica del antígeno
INMUNIDAD INNATA
• Barreras físicas: Epitelios y producción de factores
anti microbianos, evita entrada de patógenos
• Superadas barreras físicas: Celulares y humorales
Mo/Mφ
φ
PMN
PMNN
PMNE
PMNB
NK
Fagocitosis
CPA
Citocinas
Fagocitosis
Citocinas
Citotoxicidad
Citocinas
Fagocitosis
CPA
Citocinas
CD
Regulación SI
Sistema de complemento
Vía clásica
Vía alterna
Vía de lectinas
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Reconocimiento altamente específico de antígenos
extraños y los mecanismos necesarios para su eliminación
La capacidad para generar memoria inmunológica
El mantenimiento de la tolerancia a los antígenos
propios.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
LT
LB
Citotoxicidad
Citocinas
Anticuerpos
CPA
Citocinas
NKT
Citocinas
Citotoxicidad
Regulación RI
A que se refiere la inmunidad activa y
pasiva y como se relaciona con la
inmunidad innata y adaptativa?
SISTEMA INMUNE
INMUNIDAD
INNATA
INMUNIDAD
ADAPTATIVA
ACTIVA
PASIVA
NATURAL
ARTIFICIAL
NATURAL
ARTIFICIAL
Algunos aspectos históricos…
1796 Edward Jenner: Ordeñadoras tenían pústulas de la viruela de
las vacas y eran inmunes a la viruela humana.
Inóculo
Respuesta inmune protectora específica con métodos artificiales
Lesión de la mano de Sara
Nelmes de la que se obtuvo
el material para vacunar a
James Phipps en 1796
Edward Jenner (1749-1823)
Del nombre de la enfermedad inoculada
(VACCINIA) deriva el término
vacunación
La Muerte ocurre en
aproximadamente el
30 % de todos los
casos de viruela.
Rahima Banu Oct 16 1975
Ali Maow Maalin Oct 26 1977
OMS certificó en Diciembre 9 de 1979 la erradicación de viruela
en el mundo
1980 la Asamblea de la Salud Mundial, recomendó suspender
la vacunación
LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
Robert Koch (Berlin)
• Postulados experimentales que
permiten identificar un microorganismo
como agente causal de la enfermedad
• Observó el fenómeno de hipersensibilidad
tardía.
• Introdujo el concepto de que la inducción de respuesta inmune
no solo se relaciona con protección, sino que puede asociarse
a las manifestaciones de enfermedad.
LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
Louis Pasteur (1822-1895)
Negó la teoria de la generación
espontánea
Atenuación de microorganismos por
cultivo seriado
Vacunas:
Cólera de las gallinas
Rabia
LA ERA MICROBIOLOGICA 1850-1900
1854-1917
1845-1916
I. Pasteur
Emil
Von Boehring
Acps específicos para antígenos
microbianos
Inmunidad Humoral
Elie
Metchnikoff
Fagocitosis
Invertebrados y vertebrados
Inmunidad Celular
Sir Almroth Wright: Actividad facilitadora de la fagocitosis
por factores humorales
LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950
Desarrollo de antisueros
Paul Erlich
Teoria de las cadenas laterales
En la superficie de ciertas células existen cadenas laterales capaces
de unir específicamente toxinas que son asimiladas por las células y
posteriormente las cadenas laterales son renovadas.
Pero si la exposición a las toxinas es continua, la célula libera algunas
de estas cadenas laterales en la sangre, donde mantienen la capacidad
de unirse a las toxinas.
LA ERA DE LA SEROLOGIA 1890-1950
Haptenos
Pequeñas moléculas sintéticas
Karl Landsteiner
•Reconocimiento de variaciones orto, meta y presencia
de grupos metilo (Antigenicidad).
•Reacción ag-acp es reversible.
Teorias instruccionistas
El antígeno es utilizado por las células como molde para construir
anticuerpos complementarios por el antígeno (Especificidad).
Bordet y Gengou: Sustancias no específicas para el antígeno que
se activan en presencia de la reacción ag-acp (Complemento).
METODOS SEROLÓGICOS
INMUNIDAD CELULAR
Peter Medawar 1940:
•Demostró rechazo de injertos de piel en animales genéticamente
diferentes, proceso mediado por linfocitos.
•Se puede inducir tolerancia a los injertos de piel por exposición
de los antígenos del donante en la vida fetal del receptor.
•La genética definió los patrones de herencia
•La citología dio sentido a los organelos celulares y mecanismos de
diferenciación celular en la vida embrionaria
•La Bioquímica desarmo las macromoléculas en sus componentes
fundamentales.
•Watson y Crick propusieron el modelo de la molécula de ADN con el
que se postuló la teoria unitaria de la vida y la herencia
FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA 1950-1960
Teorias instruccionistas fueron insostenibles y obsoletas
Frank Macfarlane Burnet (1957): Teoria de la selección clonal
• El repertorio inmunológico completo se desarrolla espontáneamente
en el hospedero, sin ninguna información suministrada por el ag.
•Cada célula produce un anticuerpo específico y este producto está
presente en su membrana celular en forma de receptor.
•El antígeno reacciona con su receptor específico en la membrana celular
y esta reacción induce una señal para la proliferación y maduración de
la célula específica.
• Algunas de las células se diferencian en células productoras de acps
y otras como células de memoria.
En células linfoides maduras:
SELECCIÓN CLONAL
Virgen
Amplificar el clon
Efectoras
Productoras de acps
Respuesta inmune
Memoria
Específicos antes del
encuentro con el ag
En células linfoides inmaduras:
SELECCIÓN CLONAL
Virgen
Amplificar el clon
Efectoras
Muerte de la célula
Memoria
DELECION CLONAL
Productoras de acps
TOLERANCIA
Las condiciones iniciales de reconocimiento
afectan el destino de la respuesta.
LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000
•Glick y col: Pollos con remoción de la Bursa de Fabricio no producen
anticuerpos (Linfocitos B)
•Good: Niños sin timo, alta susceptibilidad a infecciones por virus
(Timo y Linfocitos T)
Miller y Mitchell
Linfocito B
(Humoral)
Regulación de la RI
Linfocito T
(Celular)
LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA 1960-2000
•Benacerraf y col: RI a ags extraños está condicionada al
tipo de MHC.
•Doherty y Zinkernagel
Shevach y Rosenthal
Demostraron que el papel de los productos del MHC
era presentar antígenos extraños a los linfocitos T
•Kohler y Milstein: Producción de acps monoclonales
•Mosmann y Coffman: Existencia de Th1 y TH2
Viruela
SIDA
Como se definen antígenos e
Inmunógenos?
EL CONCEPTO DE ANTIGENO:
Molécula propia o ajena que tenga la
capacidad de combinarse con los
receptores del sistema inmune.
Un antígeno se une al BCR y acps
Un antígeno se une a las moléculas del
CMH y puede ser reconocido por el
TCR.
ANTÍGENO vs IMMUNÓGENO
Hapteno
Portador
RESPUESTA INMUNE
Ausencia de agresión
CONDICIONES
INFLAMATORIAS
Local
Proceso fisiológico por el cual
un tejido vascularizado
responde a la agresión
CONDICIONES
NO INFLAMATORIAS
Sistémica
Activación de la RI en órganos
linfoides secundarios por la
persistencia de la agresión
Fase de reconocimiento:
Discriminación propio-no propio para tolerar o atacar, inmunidad innata.
Fase de activación:
Activación linfoide, proliferación, diferenciación y expansión clonal inducida por el
antígeno para la obtención de células efectoras y de memoria.
Fase efectora:
Migración de células efectoras a los tejidos donde se encuentra el microorganismo
agresor para su eliminación
Fase de contracción:
Eliminación de la mayoría de la población linfoide expandida para el mantenimiento
de la homeostais del organismo y mantenimiento de células de memoria.
En el caso de la respuesta a la infección: Bacterias, hongos,
parásitos o virus,
CPA
Ag
Ag
LB
CMH
Células
plasmáticas
Linfocito T
Interacciones T-B
Opsonización
Activación de C´
Neutralización de antígenos
Otras células que median
la respuesta inmune
Que es la restricción por el CMH?
Complejo Mayor de Histocompatibilidad
Complejo de múltiples genes que codifican para
proteínas que presentan antígenos a los LT
Restricción por el CMH
Ag
CPA
Profesionales y
No profesionales
PRESENTACION ANTIGÉNICA
Ag exógeno
MHC-cII
LT CD4+
Ag endógeno
MHC-cI
LT CD8+
Cuales son las células presentadoras
de antígenos?
Ag
Fases de la respuesta inmune
Reconocimiento
Efectora
Activación
Contracción
Células T CD4+ efectoras
LTA
Th17
IL-17
IL-4
IL-5
IL-6
LTCD4+
LTA
Th1
LTA
Tr1
LTA
Th3
IL-10
TGFβ
TGFβ
β
IL-10
Control negativo
Respuesta inmune
Células T reguladoras
inducidas por ag
INFγγ
IL-2
IL-3
Amplificación
Respuesta inmune
LTA
Th2
Células T CD8+ efectoras: Citotoxicidad
GRANZIMAS
PERFORINAS
LT CD8+
LTA
Th1
LTA
Th2
INFγγ
IL-2
IL-3
IL-4
IL-5
IL-6
Funciones supresoras
CELULAS T DE MEMORIA
Población estable de células que han reconocido el antígeno y sobreviven
por largos periodos de tiempo, si el antígeno fue inicialmente presentado
en un contexto inflamatorio
Reto antigénico posterior, se produce una rápida respuesta que puede
relacionarse con la inducción de inmunidad protectora
Algunas evidencias sugieren que las células efectoras son precursoras de las
células de memoria
Que caracteriza la respuesta inmune
primaria y secundaria?
Respuesta primaria:
Estimulación de células específicas de antígeno,
“lag-time”, expansión y diferenciación que permite
cambios en propiedades migratorias para ingresar
a tejidos no linfoides y adquisición de funciones
efectoras.
Eliminación del antígeno:
Desaparición de la mayoría de la población celular
específica y persistencia de una pequeña proporción
de estas células.
Respuesta secundaria:
Re- exposición al antígeno, menor “lag-time” para la
expansión y re-adquisición de funciones efectoras,
expansión de mayor amplitud.
Fases de la respuesta inmune
Reconocimiento
Ag
Tejidos periféricos
Entrada ag
Activación
Maduración
Órganos linfoides
primarios
Órganos linfoides
secundarios
Regulación de la respuesta inmune
Regulación
LTr
Activación
Contracción
Memoria
Estudiar los mecanismos básicos de la inmunidad que
permitan entender la respuesta inmune generada
frente microorganismos no patógenos (flora normal) y
microorganismos potencialmente patógenos.
1. Respuesta inmune humoral
2. Respuesta inmune celular
3. Inflamación:
-Mecanismos de eliminación de patógenos y
restauración tisular
-Contribución a patología en enfermedades
infecciosas