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Revista de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad Ricardo Palma 2013, Nº 2: 43 - 47
REVISIÓN / REVIEW
El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes
infectados con VIH/SIDA en TARGA
Immune reconstitution syndrome in patients infected with HIV/AIDS on HAART
Eduardo Sánchez-Vergaray1,2
RESUMEN
El Síndrome de reconstitución inmune (SRI); ha sido reportado en el 10% a 25% de los pacientes con SIDA
que inician TARGA; esta condición se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas de una infección
oportunista atípica, con un importante componente inflamatorio. Se ha descrito linfadenitis necrotizante,
meningitis con cultivo negativo asociadas a infección por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium
avium y Criptococo neoformans.
Además, se han señalado otras condiciones como: retinitis por citomegalovirus, leucoencefalopatía
multifocal progresiva, infecciòn por Srongiloides stercolaris, etc.
El SRI, ocurre después de la iniciación de la TARGA y es dependiente de la supresión del virus VIH y de
la restauración del repertorio de linfocitos CD4.
Aún se desconoce el rol que juegan muchas de las Infecciones oportunistas en el SRI. Hay que tener en
cuenta el rol del control de las Infecciones oportunistas con el objeto de disminuir la mortalidad de los
pacientes que inician TARGA en vista de la cantidad de pacientes que han fallecido y que iniciaron TARGA
con CD4 séricos muy pobres.
Palabras clave: Síndrome de reconstitución inmune (SRI); Infección oportunista; Terapia antirretroviral
de gran actividad (TARGA).
SUMMARY
Inmune reconstitution syndrome (IRS) has been reported in 10% to 25 % of AIDS patients who start
HAART, this condition is characterized by clinical manifestations of an opportunistic infection with atypical
clinical course and an important inflammatory component.
Necrotizing lymphadenitis described, culture-negative meningitis associated with infection by
Mycobacterium tuberculous, Mycobacterium avium and Cryptococcus neoformans.
We have also pointed out other conditions such as cytomegalovirus retinitis, progressive multifocal
leukoencephalopathy, Strongyloides stercoralis infection, etc.
The IRS is going after initiation of HAART is dependent HIV virus suppression and restoration of the
repertoire of CD4 lymphocytes.It is unknown the role played by many opportunistic infections at SRI.
We must take into account the role of opportunistic infections control in order to reduce mortality of patients
starting HAART in view of the number of deceased patients who start HAART with very poor CD4 count.
Key words: Inmune reconstitution syndrome; Opportunistic infection; Highly active antiretroviral therapy
(HAART).
1 Médico Especialista en Enfermedades Infecciosas y Tropicales
Hospital Nacional Hipólito Unanue, Lima-Perú.
2 Profesor de la Facultad de Medicina Humana de la Universidad
Ricardo Palma.
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Sánchez
INTRODUCCIÓN
SITUACIÓN DE LA TARGA EN EL PERÚ
Entre los países andinos el Perú es el segundo país con
alta incidencia de VIH/SIDA. La incidencia de VIH se
ha incrementado dramáticamente en los últimos años.1,2
En el año 2004 con el apoyo del Fondo Mundial, los
hospitales nacionales iniciaron el enrolamiento de los
pacientes con terapia antirretroviral de gran actividad
(TARGA). Actualmente hasta el 30 de Setiembre del
2012 según la Dirección General de Epidemiología se
han diagnosticado 29,588 casos de SIDA y 47,907 casos
de VIH; que se atienden en los Hospitales Nacionales y
regionales del Perú.
Como consecuencia del uso de TARGA, muchos
pacientes han desarrollado reacciones adversas,
problemas metabólicos, problemas psiquiátricos3 e
Infecciones oportunistas; siendo el control de estas
últimas fundamental para disminuir el riesgo de sìndrome
de reconstitución inmune (SRI), por lo que es necesario
implementar nuevas pruebas diagnósticas4 y contar con
un rápido diagnóstico de las infecciones oportunistas.
Este SRI, ha sido reportado en el 10% a 25% de los
pacientes con SIDA que inician TARGA,5,6 esta condición
se caracteriza por presentar manifestaciones clínicas de
una infección oportunista con un curso clínico atípico y
con un componente inflamatorio importante; actualmente
constituye una importante entidad clínica poco descrita
en el Perú y de gran importancia en el manejo del paciente
con VIH en TARGA.6,7
Se ha observado7,8,9 que algunos pacientes con SRI
pueden presentar un deterioro clínico y muerte en caso de
compromiso del sistema nervioso central en infecciones
producidas por Mycobacterium tuberculosis, Criptococo
neoformans y en la leucoencefalopatìa multifocal
progresiva (LMP).
En vista de este contexto es imprescindible realizar
una evaluación completa inicial de los pacientes para
descartar la presencia de infecciones oportunistas activas
y subclínicas antes de iniciar TARGA, teniendo en cuenta
la prevalencia de condiciones infecciosas presentes en el
área geográfica donde vive el paciente con VIH.
En Lima, particularmente en áreas como el distrito del
Agustino; en nuestros pacientes infectados con el VIH/
SIDA asociada a las condiciones de pobreza de estos;
existe una alta tasa de prevalencia de tuberculosis y
tuberculosis multidrogoresistente (TBMDR); 10 además
de la presencia de otras condiciones observadas como:
infección por Criptococus neoformans e infección por
citomegalovirus.
Mientras que en las zonas selváticas hay que tener
consideración la presencia de enfermedades tropicales
como: malaria por Plasmodium falciparum, lepra y
leishmaniasis, condiciones que han cambiado su historia
natural por el VIH.11,12
En el Perú, estamos observando situaciones importantes
con respecto a la TARGA:
1. La introducción de TARGA en el Perú, ha disminuido
la ocurrencia de las Infecciones oportunistas, la
progresión del SIDA y la mortalidad en los pacientes
con VIH.
2. Pacientes muy inmunosuprimidos y con consumo
acuden a nuestros hospitales nacionales para acceder
a TARGA; pero que están desarrollando Infecciones
oportunistas severas asociadas a SRI (granuloma
tuberculoso del sistema nervioso central, meningitis
TBMDR, malaria cerebral severa, etc.). No se conoce
la real magnitud de este problema.
3. Pacientes con VIH con pobreza y en extrema pobreza
acuden a los centros hospitalarios no pudiendo
acceder a las pruebas diagnósticas necesarias para su
mejor manejo.
4. Aquellos pacientes con recuentos de CD4 sérico
menor de 100 cel/ml tienen un riesgo elevado de
morbilidad y mortalidad por infecciones oportunistas
severas.
5. Las Infecciones oportunistas subclínicas de difícil
diagnóstico hacen necesario mejorar el armamentario
diagnóstico de las infecciones oportunistas más
prevalentes en cada área geográfica.
SÍNDROME DE RECONSTITUCIÓN INMUNE EN
PACIENTES CON VIH EN TARGA
En ciertos pacientes infectados con el VIH se ha observado
el deterioro de su condición clínica después de iniciar
TARGA, ésta condición relacionada a una respuesta
inflamatoria patológica a infecciones previamente
tratadas o subclínicas, muchas veces puede ser severa y
ocasionar la muerte.
Se ha descrito linfadenitis necrotizante, meningitis con
cultivo negativo asociadas a infección por Mycobacterium
tuberculosis, Mycobacterium avium y a Cryptococcus
neoformans.7,13,14,9
Además, se han señalado otras condiciones como:
Retinitis por citomegalovirus, leucoencefalopatía
multifocal progresiva,15 infección por Strongyloides
stercoralis,16 etc.
La ocurrencia del SRI en los pacientes con VIH en
TARGA ha sido obtenida de pequeñas muestras de
pacientes y con estimaciones muy variables; 6,7,14 e
incluso la información es escasa respecto a los factores
de riesgo asociados al SRI; se desconoce de este tipo de
información en pacientes con VIH en Latinoamérica y
particularmente en el Perú.
El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados con VIH/SIDA
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS
DE LA RECONSTITUCIÓN INMUNE
Se considera un proceso bifásico que cuenta con dos
fases:
1 Fase temprana: que ocurre en las primeras dos semanas
y está dada por la recuperación de los antígenos
específicos funcionales del linfocito CD4 helper,
en vista de esto los linfocitos tienen una importante
actividad contra los antígenos antiguos o a los que ha
sido expuesto recientemente; como Candida albicans
y Mycobacterias.
2 Fase tardía: que empieza a partir de los 6 a 12 meses,
ocurre la regeneración de los linfocitos CD4 de
memoria y la reacción de Hipersensibilidad tardía.
3 El SRI que ocurre después de la iniciación de TARGA
es dependiente de la supresión del virus VIH y de la
restauración del repertorio de linfocitos CD4, la cual
alcanza su pico máximo a las 12 semanas de TARGA.
Es importante señalar que durante la TARGA se
re-establece la capacidad del huésped para formar
granulomas; debido al restablecimiento inmunitario, sin
embargo, la rapidez con que ocurre este proceso y, quizá,
la falta de mecanismos inmunológicos compensadores
provoca el descontrol de las respuestas que se asocian
con el daño tisular que caracteriza al SRI.
BIOMARCADORES
EN
CRIPTOCOCÓSICA Y SRI
LA
MENINGITIS
En el SRI asociado a la Meningitis criptococósica se
observa un incremento de Ias interleukinas: IL-4 e IL-7.17
Los linfocitos producen un incremento de la IL-4 asociado
a un aclaramiento antigénico inefectivo permitiendo una
predisposición al desarrollo de SRI. Antes de la TARGA,
el incremento de IL-7 está asociado con el desarrollo
del futuro SRI. Además, los bajos niveles de Factor de
Necrosis Tumoral alfa, está asociado a un incremento de
riesgo de SRI.
Al parecer la predisposición a desarrollar SRI está
asociado con la afectación de las interleukinas
involucradas en el proceso antigénico y en la función del
macrófago, la pérdida del reconocimiento antigénico por
los linfocitos CD4 y la inapropiada respuesta TH2.17
Los eventos tempranos de SRI están asociados a la
inflamación sistémica, donde la IL-6 se encuentra
elevada y en los eventos asociados a muerte, la IL-17
está elevada, así como la proteína C reactiva que está más
de 32 mg/dl y existe además una disminución del factor
estimulante de colonias de macrófagos y granulocitos.17
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ASPECTOS CLÍNICOS DEL SRI
Infección por Mycobacterium tuberculosis
Se ha descrito que producen el 40% de los SRI 14,18, un
grupo de estos casos tenían un diagnóstico previo de
tuberculosis antes de iniciar TARGA.
La mayoría de los casos reportados se presentan dentro
de los 3 primeros meses de comenzar la TARGA.
Algunos casos aparecen durante las 2 primeras semanas
de tratamiento antirretroviral, lo que refleja la rápida
mejoría en la función inmune secundaria a la caída en la
carga viral.
Se ha observado la aparición o el empeoramiento de los
síntomas atribuibles a una tuberculosis ya diagnosticada
a pesar de un tratamiento adecuado, una vez iniciada la
TARGA.
Las manifestaciones clínicas más frecuente son:
1. Fiebre sin foco y linfadenopatías de localización
periférica (aparición de adenopatías nuevas o
crecimiento de las ya existentes).
2. Puede presentarse agravamiento de los síntomas
respiratorios (infiltrados pulmonares, síndrome
de distress respiratorio del adulto, crecimiento de
tuberculomas o aparición de abscesos).
3. Manifestaciones clínicas neurológicas (expansión
de lesiones a nivel sistema nervioso central, derrame
pleural y ascitis.
El diagnóstico es clínico y de exclusión, debiéndose
descartar otras causas de fiebre, mala adherencia a
TARGA y resistencia a las drogas anti-tuberculosas.
Es típico observar mycobacterias en la tinción de las
muestras con cultivos negativos. Se ha observado que
la reacción cutánea frente a la tuberculina se vuelve
positiva.
Una vez hecho el diagnóstico se debe tener una actitud
expectante, manteniendo la TARGA y el tratamiento
antituberculoso.
En casos de gravedad clínica o mala evolución se han
utilizado AINEs o corticoides mientras se mantenga
la clínica de SRI. Se indica corticoides cuando ocurre
hipoxemia severa, obstrucción de vía aérea, compromiso
neurológico y adenomegalias dolorosas.
El factor de riesgo principal para el SRI asociado con
tuberculosis es el comienzo de TARGA dentro de los
2 primeros meses de régimen antituberculoso (cuando
una cantidad sustancial de carga antigénica de las
mycobacterias aún puede estar presente) y este intervalo
de tiempo provoca la sincronización de las reacciones
paradójicas asociadas con el tratamiento antituberculoso
y del SRI vinculado a TARGA (de esta manera maximiza
46
Sánchez
el riesgo de deterioro clínico), además reconociéndose
que el empleo de tratamiento antirretroviral simultáneo
al tratamiento de la TBC incrementa su frecuencia (de un
2% a un 36%). Es un tema de controversia el retrasar el
inicio de TARGA al menos 2 meses luego del comienzo
del tratamiento antituberculoso si la inmunidad celular
es pobre.
Criptococosis
Se observan dos formas de presentación clínica:
1. Aparición de episodios de reactivación de cuadros
infecciosos previamente diagnosticados.
2. Formas subclínicas: se describen desde la segunda
semana de iniciada la TARGA y ocurre principalmente
en los pacientes con CD4 < 50 células/mm3. Se ha
observado también cuando el inicio de TARGA fue en
los primeros 30 días del diagnóstico de criptococosis.
En el liquido cefaloraquídeo (LCR) se observa
mayor reacción inflamatoria celular, presencia de
cultivos negativos y presencia de antígenos contra
Cryptococcus neoformans.
La forma tardía de presentación es la meningitis aséptica
y linfadenitis, (especialmente mediastinal). Se observa
granulomas, inflamación, necrosis o supuración; el LCR
es inflamatorio, los cultivos para Cryptococcus son
negativos.9 Se trata de una reacción inflamatoria crónica
en nódulos linfáticos o en el SNC iniciado posiblemente
por la respuesta de los Linfocitos T en respuesta a los
antígenos de Cryptococcus no viable.
Cabe señalar que el manejo óptimo para SRI y la
Criptococosis no ha sido establecido, debe evaluarse
según la necesidad en cada paciente. Entre las
medidas recomendadas está: el uso de antifúngicos,
antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, diuréticos
osmóticos, punciones lumbares evacuadoras y
derivaciones ventriculares. No se recomienda suspender
la TARGA.
Citomegalovirus (CMV)
Podemos observar dos formas clínicas de presentación:
1. Retinitis por CMV diagnosticada durante los tres
primeros meses después del inicio de TARGA, en
pacientes VIH con recuperación de cifras de linfocitos
CD4 séricos por encima de los valores normalmente
encontrados en la retinitis por CMV (50-100 cel/
μL). Hay algunos casos descritos de enfermedad por
CMV extraocular, colitis, pancreatitis e inflamación
submandibular. Se trata de retinitis subclínica puesta
de manifiesto por el incremento de la capacidad
inflamatoria.
2. Uveitis por recuperación inmunológica, es la aparición
de uveitis en las primeras semanas o meses, y a veces
mucho más tarde, después de iniciar la TARGA. Se
produce en los pacientes previamente infectados
por CMV y no se relaciona con reactivación de
esta infección, sino con presencia de antígenos
que producen una intensa respuesta inflamatoria
secundaria al SRI. Esta se caracteriza por visión
borrosa, pérdida de agudeza visual, a veces intensa,
y ausencia de enrojecimiento o dolor ocular. En casos
complicados se han descrito formación de membranas
epirretinianas, edema macular y neovascularización
del nervio óptico.
Hepatitis virales
El SRI asociado a TARGA puede ocasionar daño
hepático por lo que se recomienda que antes de iniciar
TARGA debe conocerse si el paciente está o no infectado
por el virus de hepatitis B (VHB) y/o virus de hepatitis
C (VHC).
En pacientes con VIH que iniciaron TARGA, se ha
descrito reactivación de la hepatitis crónica previa, el
SRI es causante de la reagudización del daño hepático
(clínico e histológico); a través del aumento de los
linfocitos CD8.
En los pacientes coinfectados con VIH/VHB se observa
un mayor riesgo de falla virológica y de muerte luego de
iniciarse TARGA.20
Cabe señalar que se ha documentado que algunos
pacientes con serología negativa frente al VHC, pero con
viremia detectable, desarrollan anticuerpos anti-VHC
como manifestación de la recuperación de respuesta
inmune frente a este virus. También se ha comunicado
un incremento de inflamación en biopsias hepáticas en
estos casos.
Herpes zoster y leucoencefalopatía multifocal
progresiva
Se ha descrito episodios de Herpes zoster en un 7 a 9% de
los pacientes con VIH que inician TARGA.23
La aparición de Herpes zóster está relacionada con el
incremento de los linfocitos CD8.
Se ha descrito casos de leucoencefalopatía multifocal
progresiva, y que con TARGA se produce empeoramiento
clínico y tomográfico.8 En algunas biopsias realizadas
en estos pacientes se ha encontrado inflamación
linfoplasmocitaria perivascular con predominio de
linfocitos CD8 supresores.
Malaria y VIH
Es una condición interesante que ha sido descrita en
los pacientes con VIH en África Sub-Sariana donde
coexisten,11 se ha señalado que interactúan particularmente
en la gestante y en el paciente muy inmunosuprimido
infectado con el VIH.
Se ha observado en mujeres coinfectadas con malaria y
VIH que la cantidad de ARN viral se encuentra elevado
2,5 veces más que los controles sin malaria. 11,12,19 Además
se ha visto que en los pacientes coinfectados con VIH y
malaria la interacción huésped-parásito está modificada
por la TARGA.
El síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados con VIH/SIDA
Se ha observado casos de malaria cerebral severos
en pacientes coinfectados con TARGA en la selva, se
desconoce sobre el efecto de la reconstitución inmune en
dichos pacientes coinfectados.24
Leishmaniosis y lepra asociada a VIH
La leishmaniosis y el VIH son una condición que
ha sido reportada en África y Brasil,11 se ha descrito
en la leishmaniosis visceral. Se desconoce acerca de
información en los otros tipos y SRI.11 Existen reportes
de dos casos de leishmaniosis, por el grupo de Posada,21
uno de ellos presentó lesiones cutáneas diseminadas.
En el caso de lepra, hay un reporte de dos pacientes con
Lepra que presentaron una reacción reversa borderline
después de iniciar TARGA.22 Es interesante este punto,
en vista de que dichos pacientes empeoraron las lesiones
que tenían después de TARGA, esto se correlacionó con
los cambios anatomopatólógicos observados respecto a
la biopsia basal ya que en la biopsia post- TARGA, se
observaba una intensa reacción granulomatosa asociada
a un incremento de los linfocitos CD4.
CONCLUSIÓN
Se desconoce el rol que juegan muchas Infecciones
oportunistas en el SRI, particularmente en aquellas que
son de la Costa y Selva del Perú.
Hay que tener en cuenta el rol del control de las
Infecciones oportunistas con el objeto de disminuir la
mortalidad de los pacientes que inician TARGA en vista
de la cantidad de pacientes fallecidos que inician TARGA
con CD4 séricos muy pobres.
Se desconoce la magnitud de este problema, ya que no
existen en el Perú, publicaciones al respecto. Creemos
que es importante realizar un estudio ya que podriamos
obtener importante información de base que nos va a
permitir crear líneas de investigación en VIH/SIDA e
infecciones oportunistas y generar publicaciones.
Fuentes de financiamiento: autofinanciado.
Conflictos de interés: el autor declara no tener ningún
conflicto de interés.
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Correspondencia: Eduardo Sánchez-Vergaray, Jefe del
Servicio de Enfermedades Infecciosas y Tropicales del
Hospital Nacional Hipólito Unánue, Lima-Perú.
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