Download PNI y Epigenetica 2016

Regulación neuroendocrina de la
respuesta inmune,
Psiconeuroinmunología y
Epigenética
Dra. Marianella Castés
Clase para la Asignatura Inmunología (2o año)
Cátedra de Inmunología
Curso 2016
Interacciones neuroendocrinas
en la respuesta inmune
Comportamiento
Estrés
Emocional
y Físico
Factores
Psicosociales
S.N.C.
SISTEMA
ENDOCRINO
H. Endocrinas
Inmunotransmisores
SISTEMA
INMUNOLOGICO
Patógenos
Células
Tumorales
Salud
Enfermedad
Evidencias anatómicas
 Parénquima de órganos linfoides primarios (timo y
médula ósea) y secundarios (bazo, ganglios linfáticos
y tejido linfoide asociado a órganos) están inervados
por fibras nerviosas colinérgicas, NA y peptidérgicas.
 Estas fibras nerviosas están en contacto directo
con linfocitos, macrófagos y granulocitos formando
uniones neuroefectoras.
 Neurotransmisores pueden actuar en la vecindad y
también en forma parácrina y endocrina.
 Linfocitos, macrófagos y granulocitos poseen
receptores para neurotransmisores.
Evidencias anatómicas
 El desarrollo de ciertas enfermedades,

especialmente autoinmunes, dependen de
complejas interacciones entre el sistema inmune y
el sistema nervioso.
Dependiendo de cómo los nervios del tejido linfoide
responden a un reto antigénico determinará si la
respuesta inmune podrá eliminar el antígeno y
regresar al estado de homeostasis, o si por el
contrario puede precipitar la severidad de una
inflamación neurogénica y crónica.
Evidencias anatómicas
Evidencias de que el sistema nervioso, endocrino e
inmunológico están conectados.
bazo
timo
Bazo-normal
íleon
médula
ósea
Bazo-artritis
Evidencias funcionales

Lesiones a nivel de:

Hipotálamo (G.F.Solomon, 1967)
Estructuras del sistema límbico
 Corteza cerebral


Alteración del sistema
inmune a nivel de:



Respuesta de células T
(CD4 / CD8)
Actividad de células NK
Producción de anticuerpos
Condicionamiento de
la respuesta inmune
(Robert Ader y Nicholas Cohen, 1975)
Agua + Sacarina

 Ciclofosfamida
Vómitos
Agua + Sacarina

Vómitos
Mueren
Ader R, Cohen N: Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom Med 1975 Jul-Aug;37(4):333-40.
Experimento
de Ader y Cohen, 1975
Alteración de la respuesta inmune
en ratas condicionadas
Se observó una disminución de:






La respuesta de Acs. Contra GRC
La respuesta de células T a mitógenos
La actividad de células NK
La reacción de HR
Del número de glóbulos blancos
Del rechazo de transplante de piel
Ader R, Cohen N: Behaviorally conditioned immunosuppression. Psychosom Med 1975 Jul-Aug;37(4):333-40.
Sistema inmunológico como
sistema endocrino

Se han identificado mas de 30 péptidos
neuroendocrinos (y/o sus ARNm) en células del
sistema inmune:
Inmunoestimuladores:
Sustancia P, Dehidroepiandrosterona, (DHEA),
Prolactina, GH.
Inmunosupresores:
Glucocorticoides, Adrenalina, ACTH, Serotonina.
Inmunomoduladores:
Opiodes, Hormonas sexuales, VIP, CRH y Hormona
estimuladora de melanocitos.

Células del sistema inmune poseen receptores de alta
afinidad para péptidos neuroendocrinos
Citoquinas y sus receptores en el
sistema nervioso central y sistema
endocrino ...
 Ciertas citoquinas pueden
ser transportadas a través
de la barrera hematoencefálica y neuronas y
células endocrinas tienen
receptores para IL-1, IL-2,
IL-3 e IL-6.
 Células del SNC: neuronas, astrocitos, microglias
pueden ser estimuladas por NT para producir
citoquinas y moléculas de adhesión, que tienen
efectos moduladores en el sistema inmune.
... Citoquinas y sus receptores en el
sistema nervioso central y sistema
endocrino
 Citoquinas pueden influir en la liberación de
NT y hormonas alterando parámetros
fisiológicos y de comportamiento.
 Citoquinas en la periferia o introducidas en el
SNC (IL-1, IL-6, TNF- ) son activadores del eje
HPA.
 Efectos neuropsiquiátricos asociados con la
infusión de IL-2 en pacientes con cáncer
(problemas de memoria, agitación y psicosis).
Citoquinas producidas por
células del sistema nervioso
IL-1: Producida por Macrófagos/microglias, astrocitos
y actúan sobre astrocitos.
IL-6: Monocitos/microglias, astrocitos, fibroblastos y
actúan sobre astrocitos y oligodendrocitos.
TNF-: Macrófagos/microglias, astrocitos y actúan
sobre astrocitos, oligodendrocitos y células
endoteliales vasculares
TGF-: Macrófagos, astrocitos, neuronas y células del
endotelio vascular y actúan sobre astrocitos y
macrófagos.
CSFs:
Astrocitos y neuronas y
actúan sobre
microglias y macrófagos.
Comportamiento de la
enfermedad (“sickness behaviour”)
Constelación de síntomas no específicos que
acompañan la infección e inflamación y que
incluye, fiebre, cambios fisiológicos y de
comportamiento:




Letargia, somnolencia
Depresión,
Falta de apetito y sed
Disminución de la exploración social
Comportamiento motivacional

“Sickness behaviour” es la expresión de una
estrategia altamente organizada que es crítica
para la sobrevivencia del organismo, mas bien
que un debilitamiento general.

La enfermedad es una motivación, que se
define como, un estado central que reorganiza
la percepción y la acción ante una amenaza de
infección por patógenos.
Acción de las citoquinas en el
fenómeno de “sickness behavior”
 Citoquinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6 y TNF- alfa)
secretadas por monocitos y macrófagos activan los
nervios aferentes periféricos (nervio vago) para
inducir la síntesis y liberación de citoquinas proinflamatorias en el cerebro.
 Estas citoquinas liberadas centralmente actúan en
estructuras neurales que están involucradas en el
control de la termo-regulación, metabolismo y
comportamiento.
Acción de las citoquinas
en el “sickness behavior”.
 Estas acciones resultan en el desarrollo de
los componentes cerebrales de la respuesta
del huésped a la infección.
Ahorro de energía
Si usamos 1000 moléculas de ATP en un día normal de actividades:
moverse, digerir, respirar, excretar, respuesta inmune y otras.
La respuesta inmune necesita 950 moléculas
de ATP para eliminar las bacterias.
Comportamiento motivacional
Un individuo enfermo no tiene las mismas
prioridades que una persona sana, esta
reorganización de prioridades está mediada por
efecto de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-.
Relevancia de los circuitos
inmuno -neuroendocrinos para la
inmunoregulacion.
Respuesta
Inmune
GC
REGULACION
Estrés
GC
INMUNOSUPRESION
Efectos anti-inflamatorios
GC
Efectos inmunosupresores
GC: Glucocorticoides
Efecto de los GC en la
respuesta inmune
 Su efecto es máximo cuando se administran
antes de la respuesta inmune.
 Linfocitos T y B en reposo son más sensibles a
los efectos de los GC que los activados.
 Los GC producidos durante la RI no interfieren
con las fases iniciales de la respuesta inmune: la
presentación antigénica, expansión clonal,
activación de los linfocitos o en la producción de
citoquinas.
 A medida que la RI avanza los GC empiezan a
inhibir ciertas citoquinas, mediante inhibición de
la transcripción de los genes y disminuyendo la
estabilidad de los ARNm.
GC: Glucocorticoides
Efecto de los GC en la
respuesta inmune
 El aumento en los niveles de GC durante la respuesta

inmune afectan principalmente a las células no
específicas inflamatorias, más que a los linfocitos con
una alta especificidad para el antígeno.
Fenómeno de competición antigénica. Los niveles de
GC que se obtienen en el pico de una respuesta inmune
inhiben la RI contra un antígeno no relacionado. Este
efecto
es
eliminado
por
adrenelectomía
o
hipofisectomía. Inmunosupresión inducida por virus y
tumores.
 Se propone que la función reguladora del eje HPA es
prevenir una expansión excesiva y/o un aumento
exagerado de la actividad de células inmunológicas,
unido a una sobreproducción de citoquinas.
GC: Glucocorticoides
Estrés

Estrés es una constelación de eventos que comienza
con un estímulo (estresor), que precipita un reacción en
el cerebro (percepción), la cual subsecuentemente
activa sistemas fisiológicos en el cuerpo (respuesta de
estrés).

La respuesta fisiológica produce la
liberación de neurotransmisores y
hormonas que sirven como
mensajeros entre el cerebro y el
resto del cuerpo. Es una respuesta
adaptativa a corto término, pero
que puede producir daño cuando
es de larga duración.
Percepción, estrés y
respuesta emocional
ESTÍMULO
EXTERNO
(Evento)
SISTEMA
INTERPRETATIVO
Actitudes
Creencias
Valores
INTERNO
(Pensamiento)
Filosofía de vida
RESPUESTA
EMOCIONAL
RESPUESTA
FISICA
Alegría
Diversión
Calma
Paz mental
Confianza
Seguridad
Relajación
Energía
Armonía
Salud
Miedo
Culpa
Tensión
Rabia
Fatiga
Depresión
Poca energía
Desesperanza Disfunción
Tristeza
Enfermedad
Inseguridad
Efecto del estrés en el
sistema inmune
Estrés
Emocional
Corteza cerebral
(sistema límbico)
Estrés
Físico
Hipotálamo
CRH
Pituitaria
Vía autonómica
ACTH
Glándulas Adrenales
Corteza Médula
Glucocorticoides
(Cortisol)
Supresión del S.
Inmunológico
Catecolaminas
Adrenalina Noradrenalina
Estrés moderado
Supresión del S. Inmunológico
Efecto del estrés crónico
en la respuesta inmune






Viudez
Separación y divorcio
Familiares de pacientes con ALZHEIMER
Pobre relación marital
Competencia académica.
Violencia, desempleo, inseguridad.






Disminución del número y actividad de las células NK
Disminución de la función de células T y de la relación CD4 / CD8
Aumento de los títulos de anticuerpos contra el VEB
Disminución de los niveles de IgA secretora
Aumento del cortisol plasmático
SUBSTANTIAL REDUCTION OF NAÏVE AND
REGULATORY T CELLS FOLLOWING TRAUMATIC
STRESS”
BRAIN, BEHAVIOR AND IMMUNITY 2009
Refugiados de Afganistan y otras regiones en
conflicto, sobrevivientes de torturas.
Disminución T naive 32 % (p=0.01)
Disminución de células T reguladoras 48%
(P<0.001)
Susceptibilidad a infecciones, enfermedades inflamatorias y
autoinmunes.
Esto nos lleva a sugerir que la intervención psicoterapéutica con éxito
puede mejorar la función inmune, posiblemente a través de
alteraciones del reservorio de células T.
Sommershof A, Aichinger H, Engler H, Adenauer H, Catani C, Boneberg EM, Elbert T, Groettrup M, Kolassa IT: Substantial reduction of naïve and regulatory T cells
following traumatic stress. Brain Behav Immun 2009 Nov;23(8):1117-24.
Alostasis y carga alostática.
 Homeostasis. Capacidad del sistema para regresar a su punto
de equilibrio frente a alteraciones del medio ambiente.
 Alostasis. Nivel de actividad requerido por el organismo para
mantener la estabilidad en ambientes constantemente
cambiantes. Es crítica para la sobrevivencia y puede conducir a
adaptación o a patología.
 Carga Alostática. Es la habilidad de adquirir la estabilidad a
través del cambio. Es el “precio” que paga el organismo por el
desgaste acumulativo resultante de la hiperactividad crónica,
que aunque necesaria para la adaptación, se produce cuando
hay una alostasis excesiva o ineficiente. Es el “costo” de la
acomodación.
El estrés como factor de vulnerabilidad: de la
molécula al síndrome.
Dr. José Bonet,
Congreso Argentino de Psiquiatría, 2008.
El estrés como factor de vulnerabilidad: de la
molécula al síndrome.
Dr. José Bonet,
Congreso Argentino de Psiquiatría, 2008.
Telomeros y
estrés
Telomeros y
envejecimiento
Cada vez que una célula se divide, pierde una porción de
telómero, lo cual a su vez genera sutiles cambios en el
resto del cromosoma. Cada nueva célula nace “un poco
mas vieja” que su progenitora y tiene menos capacidad
de volver a reproducirse.
Telomerasa e
inmortalidad
Elizabeth Blackburn
Células son inmortales en presencia
de abundante telomerasa
Tetrahymena
Al inactivar la telomerasa, telómeros se acortan y la células
se vuelven mortales.
Estrés psicológico
y telómeros
Impacto en la salud
y la enfermedad
Telómeros,
telomerasa y estrés
Los telómeros, revelan la exposición al estrés acumulada
por un individuo y su capacidad para superar ese estado.
Proporcionan una medida de la edad biológica, más que la
cronológica.
En opinión de Afton Hassett, investigadora principal del Centro de
Investigación del Dolor y la Fatiga Crónica de la Universidad de Michigan:
«El acortamiento acelerado de los telómeros puede indicar
vulnerabilidad a las enfermedades, especialmente cáncer y
enfermedades CV, al envejecimiento prematuro, e incluso la
muerte».
Efecto del estrés en
el sistema inmune
GRUPO DESAMPARADO
SUPRESIÓN
ACTIVACIÓN
Desarrollo inmunológico bajo el
“Desarrollo inmunológico bajo el control
control de la epigenética.
de la epigenética.
Orígenes
dela
la salud
salud yylala
enfermedad”
Orígenes
de
enfermedad.
Dramático aumento de enfermedades inmunológicas: alergias y
auto-inmunes.
Plasticidad del SI
 El incremento en enfermedades inmunológicas es


uno de los precios que estamos pagando por la vida
“moderna”.
El SI tiene plasticidad. Si cambios en el ambiente han
producido aumento de enfermedades no
trasmisibles, eso implica que el SI puede ser
modulado por el ambiente.
Podremos usar el ambiente y la plasticidad del SI en
la prevención de enfermedades antes que desarrolle
o reprograme respuestas erróneas.
¿Como el ambiente altera la expresión de
los genes?
DoHaD ??
Barker, DJ. Bristish Medical Journal, 1995.
El ambiente temprano,
determina el riesgo de
enfermedad
Ambiente temprano,
toxinas, microbios, dieta, estrés
Riesgo de enfermedad
posterior
Obesidad, demencia, diabetes,
alergia, asma , ECV y EAI.
DOHaD ??
Development Origins of Health and Disease
Barker, D:J; Hanson, M & Gluckman; Wadhwa et al. , 2001.
Eventos durante la gestación, influyen el programa fetal,
moldeando permanentemente la estructura, función, y
metabolismo del cuerpo, lo que contribuye a la salud
adulta y susceptibilidad a la enfermedad.
Durante el desarrollo temprano, los sistemas son mucho
más sensibles a los cambios del ambiente,
particularmente el Sistema Inmune.
“Ambiente moderno “
En el corazón de
DOHaD
está la Epigenética
Programa epigenético coordina el
Qué, Cuándo y Cómo ??
células
células
células
hígado
hueso
neuronas
Destino de la célula controlado por su interacción
con el ambiente y no por el programa genético
que contiene.
Cel. T
naives
Luchan contra
infecciones bacterianas
Luchan contra
parásitos
IL-4
IL-5
IL-13
INFg
IL-2
Cel.
Th1
Supresión
IL-10, TGFB
AUTO-INMUNIDAD
Cel.
Treg
Cel.
Th2
RESPUESTAS ALERGICAS
/ ASMA
Cel. T
naives
Luchan contra
infecciones bacterianas
Cel.
Th1
Supresión
IL-10, TGFb
Cel.
Treg
Cel. T
Naives
Infecciones
bacterianas
Cel.
Th1
AUTO-INMUNIDAD
X
Supresión
IL-10, TGFB
Cel.
Treg
Cel. T
naives
Luchan contra
parásitos
IL-4
IL-5
IL-13
Supresión
IL-10, TGFB
Cel.
Treg
Cel.
Th2
Cel. T
naives
Disminución de
parasitosis
IL-4
IL-5
IL-13
X
Supresión
IL-10, TGFB
Cel.
Treg
Cel.
Th2
ALERGIAS
ASMA
Sistema
inmune
Epigenética
Sindrome IPEX, mutación
en el gen FOXP3 de Treg.


Imunodesregulation, Poliendocrinopatía,
Enteropatia, ligado al cromosoma X.
Se caracteriza por el desarrollo de múltiples
desordenes de autoinmunidad .
Enteropatías, diabetes, dermatitis
Sindrome IPEX, mutación
en el gen FOXP3 de Treg.



La mayoría de las personas con alergia y
enfermedades autoinmunes no tienen defectos en el
gen FOXP3.
Se demostró una baja expresión del gen FOXP3 por
falta de estimulación microbiana y por ambientes
“más limpios”.
Estas enfermedades no son debidas a defectos
específicos intrínsecos de la función inmunológica,
Cambio de patrones en la expresión de
los genes por cambios ambientales
Dogma Central de la
biología
¿Qué es la epigenética?
Conrad Waddington (1940) usó por primera
vez la palabra epigenética, para describir la
idea de que el fenotipo y/o las propiedades
funcionales o morfológicas de un organismo,
aparecen secuencialmente bajo un programa
definido por el genoma, bajo la influencia del
ambiente de un organismo.
Definición moderna de
epigenética
Modificaciones del ADN o proteínas asociadas,
distintas de la variaciones de la secuencia del ADN,
que lleva información durante la división celular.
1.- Metilación del ADN (grupo CH3 al nucleótido
citocina CpG).
2.- Modificación de las histonas (metilación de AA
arginina y lisina, acetilación de lisina.
3.- Variación en la densidad de los nucleosomas
empaquetados alrededor del ADN.
4.- Modificación de la estructura de la cromatina.
Cambios epigenéticos que controlan
la expresión de los genes
Cromatina
ADN envuelto alrededor
de las histonas
Nucleosomas
Cambios químicos en las colas de las
histonas , permite la expresión del gene
Adición de grupos metilos
bloquea expresión del gene
La experiencias de vida de los padres
modelan el cáracter genético de sus
hijos (Waterland and Jirtle, 2003).
Ratones embarazadas, con
pelo amarillo y obesas con un
gen “agouti” anormal, tienen
predisposición a padecer:
diabetes, cáncer y ECV.
Sin embargo, las madres
“agouti” que obtuvieron un
grupo metil a través de
suplementos alimenticios,
produjeron ratones normales,
delgados y marrones,
aunque su progenie tenía el
mismo gene “agouti” que ellas.
Genética vs Epigenética
Genética: Cambios heredables en la información
(secuencia del ADN) de los genes. Genotipo.
Irreversibles.
Epigenética: Cambios heredables en los patrones
de expresión de los genes, no causados por
cambios en la secuencia del ADN. Provocados
por señales externas. Reversibles. Fenotipo.
Modificación covalente de las histonas o
metilaciones del ADN, que afecte la expresión
de los genes, sin alterar su secuencia.
SUPREMACÍA DEL
AMBIENTE
Howard Temin
Transcriptasa reversa,1960
Cairns
Epigénetica: control por
encima de la genética.
Programa de
Apoyo Psicosocial
para Personas con
Enfermedades de
Alto Riesgo
Algunos trabajos científicos que demuestran que
el apoyo psicosocial tiene un efecto positivo en
pacientes con cáncer
- Achterberg, J.; Matthews-Simonton, S.; Simonton, C.. Psychology of the .exceptional cancer patient: A description of patients who outlive predictive
life expentancies. Psychother. Theory Res. Practice. 1977, 14: 416.
- Ferlic M., Goldman, A., Kennedy, B.. Group counceling in adult patients
with advanced cancer. Cancer 43: 760, 1979.
- Wood, PE, Milligan I, Christ D, Liff, D. Group counceling for cancer patient
in a community hospital. Psychosomatics. 19: 555, 1978
- Forester B., Hornfeld, DS, Fleiss, JL. Psychotherapy during radiotherapy:
effects on emotional and physical distress . Am. J. Psychiatry. 142: 22, 985
- Spiegel, D. Bloom, J. Group therapy and hypnosis reduce metastic breast
cancer carcinoma pain. Psychosom. Med. 45: 33, 1984
- Spiegel, D. Bloom, J., Kraemer, HC., Gottheil, E. Effect of psychosocial
treatment on survival of patients with metastic breast cancer. Lancet. Oct.
14, 1989
- Fawzy I, et al. Malignant melanoma. Effects of an early structured
psychiatric intervention, coping, and affective state on recurrence and
survival 6 years later. Arch. Gen. Psychiatry. 50: 681, 1993
Influencia del apoyo psicosocial en la sobrevida
al cáncer. Spiegel y col (1989)
Influencia del apoyo psicosocial en la sobrevida al
cáncer. Spiegel y col (1989)
Mecanismos que explican los resultados:
 Disminución de la ansiedad y la depresión, lo que


mejora la dieta, el sueño y el ejercicio.
Pacientes menos deprimidos pueden interactuar
mejor con sus médicos
Reducción de los niveles de corticosteroides
endógenos inducidos por el estrés que pueden
causar inmunosupresión.
¿ Qué es la
imaginación guiada ?

La meditación, la relajación o la
imaginación guiada es otra forma
de entrar en la conversación
interna del organismo,
interviniendo conscientemente en
sus interacciones bioquímicas.
Candace Pert
Molecules of Emotions (1998).
lóbulo
frontal
lóbulo
parietal
lóbulo
occipital
lóbulo
temporal
lóbulo
frontal
lóbulo
temporal
lóbulo
parietal
lóbulo
occipital
Groing the brain through meditation,
The Harvard Mahoney
Neurosciences Institute Letter, 12, , 3, 2010
Las regiones del cerebro asociadas con atención y
procesamiento sensorial eran más gruesas en los
meditadores que en los controles.
Primera evidencia que la meditación puede
producir alteraciones de la estructura
cerebral
Area pre-frontal
Insula
¿ Como y por qué funciona
la imaginación guiada ?

En un estado elevado de conciencia,
somos capaces de aprender, crecer,
sanar y cambiar más rápido.
¿ Cómo y por qué funciona
la imaginación guiada ?

Nos sentimos mejor acerca de nosotros
mismos cuando tenemos un sentido de
control sobre lo que nos está ocurriendo
(estrés laboral).