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ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL
OÍDO INTERNO
Curso HANS 09. Hipoacusia
neurosensorial. Prótesis en audición”.
26-28 de Noviembre de 2009
José Ramón García Berrocal
Definición de sordera
autoinmune (AIED)
Hipoacusia sensorineural bilateral, rápidamente progresiva (semanas o
meses), asimétrica, con afectación de la función vestibular tan simétrica
que, raramente produce vértigo, y que responde al tratamiento con
esteroides y/o ciclofosfamida
Mc Cabe BF, 1979
FISIOPATOLOGÍA
Enfermedad inmune
primaria
Enfermedad inmune secundaria
– Efecto directo de enfermedad
– Localizada: autoinmunidad,
inmune sistémica:
defensa del huésped
inmunocomplejos que reaccionan
frente a infección, trauma,
con antígenos del oído interno
tumor
– Generalizada:
inmunocomplejos
circulantes con reacción
cruzada con antígenos de
otros órganos
– Efecto indirecto de enfermedad
inmune sistémica:
inmunocomplejos circulantes
atrapados en la estría vascular,
inmunocomplejos del LCR
atrapados en la perilinfa,
afectación de la circulación por
vasculitis
PÉRDIDA DE AUTOTOLERANCIA
Linfocitos T autorreactivos favorecidos por factor
ambiental en un individuo genéticamente predispuesto
Infecciones:
– Inducen la activación inespecífica de linfocitos autorreactivos
por linfocinas
– Las células B interaccionan con el Ag propio asociado a la
bacteria y pueden recibir la colaboración de las células T
– Activación policlonal de linfocitos T o B por superAg
microbianos
– Similitud estructural (mimetismo molecular) entre los Ag
microbianos y los autoAg
– Liberación de autoAg secuestrados en sitios
inmunológicamente privilegiados
Traumatismos
– Liberación de autoAg secuestrados en sitios
inmunológicamente privilegiados
ENFERMEDADES AUTOINMUNES QUE
PUEDEN AFECTAR AL OÍDO INTERNO
Enf. del tejido
conectivo: LES, artritis
reumatoide, s. Sjögren,
poliarteritis nodosa,
granulomatosis de
Wegener, polimiositis y
dermatomiositis,
esclerodermia-s. Crest,
enf. mixta del tejido
conectivo, amiloidosis,
policondritis recidivante Enf. hematológicas:
alteraciones hemolíticas
inmunes adquiridas,
púrpura trombocitopénica
autoinmune
Enf. endocrinas y de
órganos asociados: enf.
Hashimoto y enf. Graves,
anemia perniciosa y
gastritis atrófica, enf.
inflamatoria intestinal,
infertilidad
Enf. en órganos no
endocrinos: miastenia
gravis, esclerosis
múltiple, sarcoidosis,
glomerulonefritis, uveítis,
enf. miocárdicas
ENFERMEDADES AUTOINMUNES
SISTÉMICAS
Aunque la mayoría de los pacientes con
enfermedades autoinmunes no padecerán una
EIOI, el 15-30% de pacientes con sordera
autoinmune desarrollarán una enfermedad
autoinmune sistémica (poliarteritis nodosa,
granulomatosis de Wegener, LES, artritis
reumatoide, espondilitis anquilopoyética, colitis
ulcerosa y s. de Cogan)
Hipoacusia subclínica o lentamente progresiva en
SS, LES, granulomatosis de Wegener y esclerosis
sistémica, sin existir correlación con la actividad
de la enfermedad
SÍNDROME DE COGAN
Prototipo de EIOI
Queratitis intersticial no sifilítica y disfunción
audiovestibular indistinguible de una enfermedad
de Menière
Forma atípica: AR, policondritis recidivante, PAN
Ac frente a péptido similar al autoAg SSA/RO,
frente a una proteína expresada en las células de
sostén del órgano de Corti y células endoteliales;
se unen a la conexina 26 (sordera genética)
AP: hidrops endolinfático, infiltración
linfoplasmocitaria del ligamento espiral, vasculitis
de la arteria auditiva interna y desmielinización del
nervio auditivo
POLIARTERITIS NODOSA
Hipoacusia neurosensorial súbita uni o bilateral
como único síntoma de presentación
Vasculitis: osteoneogénesis y fibrosis en las
espiras basales, desaparición del órgano de Corti,
atrofia de la estría vascular, colapso de la
membrana de Reissner, distorsión de la membrana
tectoria
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
La afectación otológica más frecuente es la otitis
serosa, asociada con infección y/o obstrucción
granulomatosa de la nasofaringe y disfunción
secundaria de la trompa de Eustaquio
Otitis media crónica con tejido de granulación y
destrucción inflamatoria del oído medio
Hipoacusia neurosensorial: vasculitis necrotizante
de los vasos del saco endolinfático
ENFERMEDAD DE BEHÇET
La hipoacusia suele ser bilateral ,
lentamente progresiva o fluctuante, y
frecuentemente se asocia con
síntomas vestibulares en la forma de
enfermedad de Menière autoinmune.
POLICONDRITIS RECIDIVANTE
Anticuerpos anticartílago y anticolágeno
tipo II y IX (presentes en la membrana
tectoria y cápsula ótica) y activación de los
linfocitos del paciente tras exponerse con
el cartílago
Hipoacusia súbita o progresiva en el 50% de
los pacientes y puede ser neurosensorial
(vasculitis necrotizante), conductiva
(inflamación del cartílago de la trompa de
Eustaquio) o mixta.
LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO
Hipoacusia neurosensorial subclínica muy frecuente
(58%): el uso de drogas antimaláricas es un factor
potencial en este tipo de afectación auditiva.
AP: fibrosis severa en todo el laberinto con
sustitución de todas las estructuras
neurosensoriales y un infiltrado inflamatorio muy
marcado en el interior coclear así como vasculitis en
el oído medio
Síndrome antifosfolípido:
– Ac activan a las células endoteliales induciendo la formación
de microtrombos en los vasos laberínticos
– Primario/secundario (LES)
– Menière
– Tto: warfarina, glucocorticoides
ARTRITIS REUMATOIDE
Las manifestaciones otológicas aparecen
publicadas esporádicamente e incluyen disfunción
audiovestibular (enfermedad de Menière) y
afectación de las articulaciones incudomaleolar e
incudoestapedial
Hipoacusia neurosensorial, conductiva o mixta
SÍNDROME DE SJÖGREN
Primario: destrucción inmunomediada de las glándulas
exocrinas
En la forma secundaria el síndrome seco se acompaña
de otras conectivopatías, generalmente de artritis
reumatoide
El riesgo de padecer un linfoma no Hodgkin es 44
veces superior
La hipoacusia y los acúfenos pueden aparecer en el
25% de los enfermos aunque la pérdida auditiva
subclínica es mucho más frecuente, siendo detectable
sólo por audiometría
COLITIS ULCEROSA
Anticuerpos frente a la heat shock protein 70 :
no está claro si estos anticuerpos juegan un papel
etiológico primario en la enfermedad autoinmune
del oído interno o si representan un epifenómeno
secundario
Es poco probable establecer una asociación entre
el empeoramiento de la audición y la actividad de la
enfermedad
ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL
OÍDO INTERNO Y FACTORES
GENÉTICOS: MHC
Brazo corto del cromosoma 6, en humanos
Proteínas codificadas intervienen en reconocimiento
inmunológico:
– Clase I: células multinucleadas, linfocitos T CD8+, loci A-B-C
– Clase II: APC (macrófagos, céls de Langerhans), linfocitos B ,
linfocitos T activados, CD4+, loci DR-DP-DQ
– Clase III: HSP-70, TNF-alfa, C4A-C4B-C2
Hipoacusia progresiva idiopática: HLA DRB1 0301, DRB3 0101,
DQB1 0201
Enfermedad de Menière: HLA CW7, A1, B8/ DR3 (CIC, autoAc)
Sordera súbita: HLA DRB1 14, HLA DRB1 04
Enfermedades autoinmunes sistémicas: HLA-A1, B8, DR3:
– artritis reumatoide HLA-DR4,
– DMID HLA-DR3/DR4,
– espondilitis HLA-B27,
– síndrome de Sjögren HLA-DRw52/53
HIPOACUSIA GENÉTICA y ENFERMEDAD
INMUMEDIADA DEL OÍDO INTERNO
DFNA16
– 2q23-q24.3: región cromosómica que incluye 3
canales de Na+ (SCN1A, SCN2A1 y SCN3A)
– Fenotipo: hipoacusia neurosensorial rápidamente
progresiva con fluctuaciones, de comienzo
precoz (20 años)
– Única forma de hipoacusia no sindrómica
autosómica dominante que responde a terapia
con esteroides
EPIDEMIOLOGÍA DE LA
ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA
DEL OÍDO INTERNO PRIMARIA
Afectación muy rara
Incidencia difícil de estimar
Menos frecuente que la sordera súbita
(1/5000-1/10000 al año)
HISTOPATOLOGÍA
Escaso número de estudios
Dos mecanismos
patogenéticos:
– Fibrosis y
osteoneogénesis: estadio
final de inflamación
– Atrofia celular en ausencia
de inflamación: isquemia
por vasculopatía
inespecífica
PATOGÉNESIS
Modelos animales de laberintitis experimental
Modelos animales de enfermedad autoinmune
multisistémica, no-órgano específica, LES-like:
– ratón MRL-Faslpr
– ratón C3H- Faslpr
Controversies and criticisms on designs for experimental autoimmune
labyrinthitis.García Berrocal JR et al. Ann Otol Rhinol Laryngol 2004;
113:404-10
RAF-1
(28kDa)
Betatubulina
COLÁGENO
TIPO II, IX
Beta-tectorina
COCLÍNA
(52 kDa)
PROTEÍNA P0
KHRI-3
(68-72 kDaHSP70)
(30 kDa)
ANTÍGENO
LOCALIZACIÓN
FUNCIÓN
PROTEÍNAS DE LA MATRIZ
EXTRACELULAR:
Proporciona propiedades
biomecánicas a los tejidos
(estabilización estructural y fuerza
tensional)
Coclina
Hueso encondral de la cápsula
ótica, tejido conectivo laberinto
membranoso y saco endolinfático,
membrana tectoria, máculas
utrículo-sacular
Región basal del penacho de cilios
de las células ciliadas, mb tectoria
Fibrocitos de ligamento y limbo
espiral, cresta ampular
PROTEÍNA RAF-1
(28 kDa)
Protein kinasa serina-treonina
Membrana basilar, órgano de
Corti, estría vascular, ligamento
espiral, epitelio vestibular
Transmisión de señales entre
membrana y núcleo regulando la
proliferación, desarrollo y
diferenciación celular---expresión
de genes y síntesis de ADN
β-TUBULINA
(52 kDa)
proteína de los microtúbulos
Laberinto membranoso y fracción
neural: células sensoriales y
células de sostén
Polaridad celular, forma celular,
soporte estructural, movimiento de
organelas
PROTEÍNA DE LA MIELINA
P0
(30 kDa)
Nervio acústico y ganglio espiral
Transmisión del impulso nervioso
PROTEÍNA KHRI-3
(68-72 kDa)
Células de sostén del oído interno
Metabolismo células sensoriales
Colágeno tipo II
Beta-tectorina
Receptor ADN, transporter-like colina
Formación de filamentos
Transporte de K+
COCLEOLABERINTITIS SIMPÁTICA
(Lehnhardt E, 1959)
Durante infección viral, trauma o cirugía del oído
interno, los linfocitos se pueden sensibilizar tras la
exposición a proteínas de la cóclea lesionada
(pacientes con SSNHL previa en un oído).
Estas proteínas anatómicamente secuestradas son
reconocidas como extrañas y se comportan como Aginducción y sensibilización de linfocitos.
Los linfocitos recirculan como células de memoria y
pueden alcanzar la cóclea sana contralateral
(SSNHL en el oído sano).
LABERINTITIS EXPERIMENTAL
Cocleolaberintitis simpática experimental: se induce
laberintitis estéril con KLH (Gloddek B et al, 1994) o
coclina (Solares C et al, 2004) en animales; se
extraen linfocitos de sangre periférica y se inyectan
en animales no tratados provocando laberintitis e
hipoacusia marcada.
ÓRGANO AISLADO
–
–
–
–
dentro de la cápsula ótica
ausencia de drenaje linfático
carencia de linfocitos
barrera hemato-laberíntica
• estrecha en la estría vascular
• laxa en el ligamento espiral
SISTEMA INMUNE LOCAL
Inmunoglobulinas en perilinfa
Saco endolinfático
rodeado de rica red de
vasos linfáticos, capilares fenestrados y vénulas
células inmunocompetentes (linfocitos y
macrófagos) e IgA secretora= órgano MALT
su bloqueo reduce la respuesta inmune en el oído
interno de forma muy marcada
RESPUESTA INMUNE SISTÉMICA
El acúmulo de leucocitos
procede del torrente
circulatorio (tráfico de
linfocitos del anillo de
Waldeyer) facilitado por
mediadores (IL-2) que podrían
originarse en el saco (iniciador
y potenciador de la respuesta
inmune permitiendo la
proliferación de células T
procedentes de la circulación =
órgano MALT) justificación
terapia sistémica.
RESPUESTA INMUNE LOCAL
Vena espiral modiolar
(VEM)-Vénula endotelial
alta = tráfico de
leucocitos
ICAM-1- reclutamiento
celular:
– PMN en 10 minutos
– macrófagos en 10 horas
– linfocitos T, B y células
NK en 7-10 días
Producción de Ac
específicos= fase tardía
CÉLULAS DEL ENDOTELIO VASCULAR
COCLEAR
Las células endoteliales favorecen la aparición de una
vasculitis al secretar citocinas pro-inflamatorias como IL-1,
IL-6 y TNF-α así como diversas moléculas de adhesión,
permitiendo la entrada de linfocitos y la formación de una
perivasculitis (EIOI y SS viral).
Trombosis por Ac antifosfolípido (LES y s. antifosfolípido
primario).
Estas lesiones se tratan mediante la administración de
glucocorticoides.
No existe una hiperviscosidad sanguínea, por lo que la
plasmaféresis no garantiza mejoría clínica (García Callejo FJ
et al. Acta Otorrinolaringol Esp 2006;57:90-5)
CÉLULAS INMUNOCOMPETENTES
.
Interacción células T/CPA
Generación de linfocitos antígeno-específicos y células de memoria
Fibrosis/osificación de la matriz inflamatoria
LESIÓN MEDIADA POR ANTICUERPOS
ESPECÍFICOS
IC
IgG
Fibrocitos
tipo II
K+
ANA
INESPECÍFICOS
ESTUDIO POR MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA
DE BARRIDO
PRESENTACIÓN CLÍNICA
Descripción original de Mc Cabe
Inicialmente, hipoacusia unilateral durante meses
(diagnóstico diferencial con sordera súbita)
Fluctuaciones de la audición con deterioro progresivo
de ésta
El 50% presenta síntomas de disfunción vestibular:
el 20% experimenta episodios de vértigo
indistinguibles de la enfermedad de Menière
(diagnóstico diferencial)
Diagnóstico diferencial de la enfermedad inmunomediada del oído interno (EIOI)
Curso temporal
Enfermedades
asociadas
Síntomas vestibulares
Lentamente progresiva
(>3 meses-años)
s. Menière
Presbiacusia
Sífilis terciaria o latente
Neurinoma acústico
Sí
No
A veces
A veces
Intermedia (días-3
meses)
EIOI primaria y
secundaria
Drogas ototóxicas
Enfermedad de Lyme
Sífilis terciaria o latente
DFNA 16
A veces
Sí
A veces
A veces
A veces
Sí
Súbita (horas-3 días)
Neurinoma acústico
Trauma acústico
Laberintitis
Sífilis precoz o secundaria
A veces
A veces
Sí
Sí
PROTOCOLO DIAGNÓSTICO APLICADO EN PACIENTES
CON ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL OÍDO
INTERNO (EIOI)
Batería inmunológica: VSG, Igs, factores de Complemento,
ANA, FR, Inmunofenotipo, Western blot para heat shock
protein-70, “Ac Síndrome antifosfolípido”
Microbiología: Sífilis (VDRL, FTA-abs) , Mycoplasma
pneumoniae , virus de la parotiditis, EBV, HSV, VZ, CMV,
VRS, Influenza (A,B), parainfluenza, adenovirus.
Estudio de imagen del oído interno mediante resonancia
magnética (RM).
Author, year
Inner ear disease (% WB +)
Cochlear protein (weight/source)
Harris and Sharp, 1990
IPSNHL (35%)
68 kDa- bovine inner ear
Veldman et al, 1993
RPSNHL (73%), SD (65%)
27,45,50,68 kDa- swine inner ear, brain
and kidney
Moscicki et al, 1994
IPSNHL (58%)
68 kDa- human and bovine inner ear
Billings et al, 1995
RPSNHL (32%)
68 kDa (hsp 70)-bovine inner ear
Bloch et al, 1995
IPBSNHL (¿)
68 kDa (hsp 70)-bovine renal extract
Gottschlich et al, 1995
BRPSNHL (22%), MD (50%)
68 kDa- bovine inner ear
Cao et al, 1996
IPSNHL (37.5%), SD (18.2%)
30, 58 kDa- guinea pig inner ear
Shin et al, 1997
MD (33.3%)
Hsp 70 (bovine kidney cells)
Atlas et al, 1998
MD (73% active disease; 29% inactive disease)
68 kDa, 42-45 kDa- bovine inner ear
Hirose et al, 1999
RPSNHL (43% steroid responsive; 10% non
responsive)
Hsp 70 (bovine kidney and mouse kidney
cell)
García Berrocal et al, 2002
IPSNHL (8.3%), SD (10.5%), MD (10%)
Hsp 70 (bovine kidney cell)
García Callejo et al, 2003
SD (31%), Ulcerative colitis (49%)
68-70 kDa- bovine inner ear
Zeitoun H et al, 2005
ASNHL (68%)
68-72 kDa- guinea pig inner ear (KHRI-3)
ANTICUERPO MONOCLONAL KHRI-3
Desarrollado en ratones inmunizados con órgano de Corti de
cobaya
Se une a las células de sostén e identifica una proteína de
68-72 kDa en extractos de oído interno
Ratones con el hibridoma KHRI-3 desarrollan hipoacusia en
altas frecuencias y pérdida de CCE en la espira basal
La infusión coclear del Ac KHRI-3 se une a las células de
sostén del cobaya produciendo pérdida de CC e hipoacusia
Pacientes con ASNHL tienen Ac frente a la proteína 68-72
kDa y frente a las células de sostén
Suero con Ac frente a las células de sostén identifican una
proteína de 68-72 kDa procedentes de extractos de oído
interno de cobaya inmunoprecipitada por el Ac KHRI-3
PERFIL DEL PACIENTE TÍPICO CON
ENFERMEDAD INMUNOMEDIADA DEL OÍDO
INTERNO (EIOI)
Cuadro clínico: paciente adulto joven o de edad
media que presenta hipoacusia neurosensorial
rápidamente progresiva que puede fluctuar en
el curso del cuadro, con acúfenos y vértigo en
crisis indistinguibles de EM, de predominio
bilateral
Anticuerpos antinucleares positivos (ANA +)
Disminución de células T nativas (CD4CD45RA)
frente a las células de memoria (CD4CD45RO)
Respuesta positiva al tratamiento con
esteroides
Comparative analysis of the steroid-responsive group of
patients considering the diverse criteria used for the
immunologic study.
García-Berrocal et al. Immunologic work-up study: looking for a
rational strategy. Acta Otolaryngol 2005;125:814-8.
ANA
> 1:80
CD4CD45RA<17
%
Systemic
autoimmune
disease
HSP 70
a
↑ ESR
a
IMIED
group
SSNHL
a n =45
b n =20
15 (33.3%)
10 (50%)
26 (57.7%)
8 (40%)
4 (8.8%)
3 (15%)
1 (2.2%)
NP
3 (6.6%)
NP
26
11
PSNHL
a n= 8
b n= 3
4 (50%)
2 (66.6%)
3 (37.5%)
2 (66.6%)
0
1 (33.3%)
0
NP
0
NP
4
2
FSNHL
a n= 6
b n= 6
1 (16.6%)
1 (16.6%)
2 (33.3%)
3 (50%)
0
1 (16.6%)
1 (16.6%)
NP
0
NP
1
2
GROUP
Prices of the tests (€) included in a previous study. 1€ = 1.33
USD
Complete blood count
18.08
Erythrocyte sedimentation rate
15.60
(ESR)
Antinuclear antibody (ANA)*
22.55
Immunoglobulins IgA, IgG, IgM
16.54
Western Blot for heat shock
protein 70
41.47
Immunophenotype of peripheral
blood lymphocytes*
30.56
Complement factors C3 and C4
41.35
Fluorescent treponemal antibody
(FTA)*
55.60
Audiogram
90.22
MRI
676.69
TRATAMIENTO
La recuperación espontánea es infrecuente y la sordera
pueda ser bilateral y profunda
Una terapia con altas dosis de esteroides puede mejorar
significativamente la audición
El tratamiento se debe instaurar en menos de 2 semanas
El 60% de los pacientes responden a la terapia esteroidea:
mejoría de 15 dB en una frecuencia o 10 dB en dos
frecuencias consecutivas o mejoría de un 15% en la
inteligibilidad
La pauta más recomendada es 1mg/kg/día de prednisona
durante 4 semanas
– No respuesta: el tratamiento cesa en 2 semanas
– Respuesta positiva: mantener dosis alta hasta que el audiograma
mensual se estabilice, descendiendo en 8 semanas hasta la dosis
de mantenimiento 10-20mg/día durante 6 semanas
El tratamiento debe mantenerse 6 meses para evitar
recaídas, que se manifiestan con la aparición de tinnitus
TRATAMIENTO
6-metilprednisolona: 1 mg/kg/día en pauta descendente
durante 3 semanas;
– en pacientes con sordera profunda (>70 dB) : 3 bolos de 500
mg.
– en pacientes con patología sistémica que contraindique el
tratamiento: administración transtimpánica de 0,3-0,5 ml de 6metilprednisolona (40 mg/ml) 1 dosis semanal durante 2 meses.
Pacientes con enfermedad recalcitrante, recurrente
y/o ausencia de respuesta a los esteroides:
– metotrexate (7,5-15mg/semana)+ ácido fólico.
– administración transtimpánica de 0,3-0,5 ml de 6metilprednisolona (40 mg/ml).
Adverse effects of glucocorticosteroid therapy for inner ear
disorders. García-Berrocal et al. ORL Basle 2008;70:271-4.
Sudden SNHL
Progressive SNHL
Cushing features
4
Muscle weakness
1
Hyperglycemia
1
Reduction in libido
1
Insomnia
2
1
Peptic ulcer
1 (oral scheme)
Avascular necrosis of
femoral heads
1
(pulse-dose therapy)
Vertigo
1
Otorrhea
Perforation of the
tympanic membrane
Fluctuating SNHL
1
2
1
1
Time-related costs of therapy for immune-mediated inner ear
disease. Cost is estimated in € (1 € = 1.33 USD).
TNF-alfa blockers vs glucocorticoids modulation of the immune
system: a hearing loss experimental study. Lobo et al. Eur Arch
Oto-Rhino-Laryngol 2006; 263:622-6
6-methylprednisolone
1 month
75.18
6-methylprednisolone
500 mg/bolus
5 days
133.64
Methotrexate
6 months
451.12
Etanercept (soluble form of 6 months
the TNF-α receptor)
4285.71
COMPARACIÓN ENTRE 6-METILPREDNISOLONA Y ETANERCEPT
DRUG
6-Methyl prednisolone
Blockage of
the immune
Dose
for
Frequent
side
Severe
adverse
system
IMIED
effects
effects
Inhibit the
secretion of IL-1
system,
IFN-γ and
recirculation of
CD4+T
Induce apoptosis
of activated
1mg/kg/
day 4
weeks
and slow
Fluid
retention,
high blood
Gastric ulcer,
diabetes,
cataract,
osteoporosis,
Cost of
treatment
52.38 € (a)
55.44 € (b)
pressure
tapering
bone fractures
lymphocytes
Etanercept
TNFα
25 mg
twice
weekly
im
Itching,
pain,
swelling,
redness at
the site of
injection,
headache,
dizziness,
nasal and
throat
irritation
Multiple
sclerosis,
myelitis, optic
neuritis,
opportunistic
infections,
lymphoma
6356 € (c)
TERAPIA INMUNOMODULADORA
(LABERINTITIS EXPERIMENTAL)
SISTÉMICA
LOCAL
Metilprednisolona: reduce cambios Transtimpánica/sistemas
dispensadores de fármacos
vasculares
(bombas de perfusión osmótica,
Ciclofosfamida: disminuye la
I
biomateriales)
población de céls. inmunes en
Corticoides:
I
laberintitis
por
CMV
CC
II
– mejoran el flujo sanguíneo
Ac anti ICAM-1: reduce el
II
microvascular
coclear
CS infiltrado inflamatorio
– reduce síntesis de linfocitos
III
Bloqueo TNF-alfa: disminuye la
III Th1 y Th2 y la producción de
anticuerpos
expresión de iNOS y el infiltrado
inflamatorio
– permite alcanzar grandes
efectos
Células de sostén con
Tincióndosis
de losevitando
fibrocitos
tipo III
sistémicos colaterales
inmunotinción muy marcada
– Mayor densidad de
receptores de GC: ligamento
espiral (fibrocitos tipo III)
y células de sostén del
órgano de Corti.
CONSERVACIÓN DE LA AUDICIÓN:
6-METILPREDNISOLONA vs ETANERCEPT
DISEÑO DEL EXPERIMENTO
2 semanas
PEATC
100
1ª Inmunización CFA+KLH
90
2ª Inmunización
IFA+KLH
80
1 semana
70
Metilprednisolona
60
dB
3 días
Metilprednisolona
50
40
Etanercept
6 methylprednisolone
30
Etanercept
Etanercept
20
1 semana
10
Inmunización coclear
preimmunization
Eutanización
PEATC
Control
postimmunization
EFECTO INMUNOSUPRESOR DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
ANTIGEN
STIMULATION
Macrophages and monocytes
GC
IL-12
Th1 lymphocytes
IL-2
TNF*
IL-4, IL-13
IL-1 system
IL-1β
β
IL-1ra
IFN-γγ
GC
Th2 lymphocytes
IL-4
IL-10
IL-13
25% de pacientes con EIOI tienen células T
productoras de IFN-γ específicas para oído interno
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
GLUCOCORTICOIDES
Glucocorticoids: the best therapy for immune-mediated inner ear diseas. García
Berrocal JR et al. Curr Topics Steroid Res 2004;4:99-104.
Anti-inflammatory
effect
Immunesuppresion
effect
Another effects
Inhibit the recruitment of Inhibit the secretion and Vasodilatation
neutrophils,
monocytes activation of IL-1 system
and
macrophages
to
Increase microvascular
inflammatory sites
Inhibit IFN-γ
blood flow of the cochlea
due to an antioxidative
Inhibit the prostaglandins Inhibit
recirculation
of effect
synthesis
by
inhibiting CD4+T cells
arachidonic acid release
Interfere with the function
from phospholipids
Suppress activated T cells of endothelial cells and
fibroblasts
Induce apoptosis of
activated lymphocytes
Increase levels of Na+
K+ATPase in the inner
ear
PAPEL DE LAS CÉLULAS DE SOSTÉN
Sudden presentation of immune-mediated inner ear disease:
characterization and acceptance of a cochleovestibular dysfunction .
García-Berrocal et al.
J Laryngol Otol 2003; 117:775-9
Péptido de Cogan
Receptor de
Diana inmune
Glucocorticoides
Metabolismo de
carbohidratos,
grasas y proteínas
Transporte iónico
antígeno DEP-1/CD148
Respuesta inmune
Receptor-like tirosina fosfatasa
KHRI-3(68-72 KDa)
Diana Inmune
Proliferación celular
INVESTIGACIONES
ACTUALES
Estudios de las secciones cocleares, que permitirán aclarar el rol de las diferentes
poblaciones celulares del órgano de Corti, estría vascular (células marginales) y
ligamento espiral (fibrocitos) en el daño inmunomediado.
COCLINA
OTOSPIRALINA
GAP-JUNCTIONS
CANALES DE K+
ATPasa Na+K+dep
K+
I
II
III
IV
MET
V
Intervención de los fibrocitos del ligamento espiral en la regulación metabólica del oído interno. JR García
Berrocal, I MéndezMéndez-Benegassi, C Martín, R Ramírez Camacho. Acta Otorrinolaringol Esp 2008;59:4942008;59:494-9.
INVESTIGACIONES FUTURAS
Búsqueda de un perfil diagnóstico de sospecha o marcador más
específico.
Administración local (oído medio, saco endolinfático) de estas
drogas mediante sistemas no invasivos (metacrilatos).
Búsqueda de fármacos con mayor especificidad antiinflamatoria
contra la respuesta inmune localizada en la cóclea y con menor
potencial de reacciones adversas.
Plantear la utilización de nuevos fármacos inmunomoduladores
por vía sistémica (bloqueantes de IL-I) o transtimpánica
(infliximab: Ac monoclonal humano contra TNF-alfa) en este
grupo de enfermedades.
Implantes
cocleares
REGENERACIÓN DE CÉLULAS CILIADAS