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Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 1-7
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Fisiología del receptor auditivo
P. Gil-Loyzaga
Catedrático de Neurobiología de la Audición. Departamento de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad
Complutense de Madrid.
GENERALIDADES DE LA AUDICIÓN
El sistema auditivo está compuesto por un gran número de estructuras que se encargan del análisis de las ondas
sonoras (producidas por el entorno físico y por otros seres
vivos) que llegan al pabellón auditivo. El sistema auditivo
comienza en el oído externo (pabellón y conducto auditivo
externo), continúa por el oído medio y el receptor auditivo,
y se completa con la vía auditiva, que envía la información
a la corteza cerebral.
La audición es la propiedad de captar e interpretar el
sonido, definido éste como: las ondas sinusoidales que provocan las vibraciones de las moléculas del medio externo al
individuo. El sonido, como todos los movimientos ondulatorios, presenta una frecuencia (grave o aguda), una amplitud y una intensidad (débil o fuerte). Los sonidos que se
producen en la naturaleza en realidad están compuestos de
múltiples frecuencias que se asocian y alcanzan el pabellón
auditivo. Desde el pabellón dichas ondas circulan por el
conducto auditivo externo y, tras hacer vibrar el tímpano y
la cadena de huesecillos del oído medio llegan al receptor
auditivo, alojado en el interior de la cóclea. Las misiones
del receptor auditivo son diversas: en principio se encarga
de percibir las oscilaciones que le llegan desde el exterior (a
través del oído externo y medio), a continuación realiza el
análisis de las ondas que las componen de las mismas, mediante un sistema combinado de filtros (mecánicos y neurales), y, finalmente, realiza la transducción mecano-eléctrica
de la información analizada. En el receptor auditivo la información acústica, procedente del exterior, se transforma
en mensaje neural auditivo que recorre la vía auditiva hasta
alcanzar la corteza cerebral.
Cada especie animal se ha adaptado a un entorno y,
en cuanto al sistema auditivo periférico, ha potenciado la
percepción y el análisis de las frecuencias más importantes
para su supervivencia. De hecho, estas modificaciones son
tan importantes y profundas que afectan hasta a la estructura celular del receptor. Así, la cóclea del topo, por ejemplo, que percibe fundamentalmente bajas frecuencias, posee
Correspondencia: Pablo Gil-Loyzaga
Apartado de Correos 60.075.
28020 Madrid
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unas células sensoriales con diferencias morfológicas notables con las de los murciélagos que codifican, con preferencia, las altas frecuencias (Pujol y cols. 1992). Para la especie
humana, la percepción correcta del lenguaje es tan importante que las alteraciones de percepción de la denominada
"zona conversacional" (250 a 4500 Hz y 30-80 dB, ver fig.
9.1) (Gil-Loyzaga y Poch, 1999a) provoca al individuo que
la padece un importante problema de relación.
La audición en el ser humano tiene un papel funcional
muy superior al que alcanza en otras especies, dado que es
el medio fundamental de comunicación entre los seres humanos mediante la compleja actividad funcional que denominamos lenguaje. Culturalmente el lenguaje es una actividad que permite diferenciar claramente a la especie
humana del resto de las especies, incluso sirve, con otros
datos, para evaluar el posible nivel de evolución de los homínidos, mediante el análisis de las improntas temporales
en los cráneos encontrados por los paleoantropólogos.
Por otra parte, es una función básica para el desarrollo
del córtex cerebral humano, ya que permite la integración específica de numerosas áreas corticales en torno al estímulo
auditivo complejo (Gil-Loyzaga, 2005). Parece muy evidente
que todas las especies tienen un sistema sensorial dominante
que, no sólo permite la llegada de ese tipo de información al
sistema nervioso central, sino que, además, realiza una función de coordinación y organización de circuitos, sobre todo a
nivel cortical. Ejemplo válido de este comentario, aunque hay
muchos, puede ser el enorme desarrollo que alcanza el "cerebro olfativo" en los roedores. En el cerebro humano el mayor
sistema de desarrollo y organización de los circuitos corticales
es, a través del lenguaje, el sistema auditivo. Así, el mensaje
neural que asciende desde el receptor por la vía auditiva no
sólo sirve para interpretar la información de origen acústico
que contiene, sino para coordinar y organizar el resto de las
informaciones que alcanzan la corteza desde otros sistemas
sensoriales. Por este motivo, se puede afirmar que, "el lenguaje es el escultor de la corteza cerebral de la especie humana".
FISIOLOGÍA DE LA AUDICIÓN EN EL OÍDO
INTERNO
La cóclea es una estructura arrollada en espiral y dividida en su interior en tres rampas; en la rampa media o co-
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P. GIL-LOYZAGA
clear se localiza el receptor auditivo. Tanto la estructura de
la cóclea como del receptor auditivo son bien conocidas, ya
que han sido objeto de numerosos estudios y revisiones
(ver revisión en coclear (Gil-Loyzaga y Poch, 1999b), por lo
que en este capítulo sólo se hace referencia a algunos aspectos estructurales de especial significación funcional.
En las distintas rampas se encuentran los denominados líquidos laberínticos con funciones complejas y muy relevantes para la fisiología del receptor auditivo periférico.
Entre sus funciones destacan: a) permiten la transmisión de
la presión sonora que recibe la membrana oval a las células
sensoriales; b) establecen un ambiente iónico adecuado (rico en potasio) en las zonas de transducción de las células
sensoriales; c) generan entre ellos un potencial estático (potencial endococlear) que participa en los intercambios iónicos durante la activación sonora; y, d) contribuyen al transporte de nutrientes y gases desde la sangre a los distintos
tipos celulares de la cóclea (cuyas células se nutren por imbibición). No obstante, la fisiología, composición y estructura han sido comentados ampliamente en otro capítulo de
esta monografía (Boleas-Aguirre y Pérez Fernández, 2005).
El sistema receptor auditivo (también llamado órgano de
Corti), situado sobre la membrana basilar, está compuesto por
dos tipos celulares principales: células sensoriales (ciliadas internas y externas), en la que se centra esta revisión, y células
de soporte (células de los pilares o arcos de Corti, células de
Deiters (sobre las que se apoyan las células ciliadas externas) y
otras células de menor relevancia funcional o estructural.
Las células sensoriales o ciliadas internas (unas 3.500
en el ser humano) van a ser las verdaderas células sensoriales para la audición mientras que el papel funcional reservado para la ciliadas externas es el de modular la información recibida. De hecho podemos considerar que el receptor
auditivo periférico es, en realidad, un sistema de filtros en
cadena, mecánicos (membrana basilar y células ciliadas externas) y neurales (sistema eferente olivococlear lateral),
que comentamos más adelante. Estos filtros permiten que la
cóclea realice un primer análisis de la frecuencia (desde 2020.000 Hz) y de la intensidad (hasta 130 dB) del sonido, con
una discriminación temporal de 1 msg (Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). De forma que la misión de las células ciliadas internas es enviar al sistema nervioso central la información
que previamente han filtrado los sistemas mecánicos, cuya
importantísima función es que el mensaje que se remita a la
vía auditiva tenga un significado. No obstante, esta información que pasa de las células ciliadas internas a las fibras
aferentes, cuyos axones constituyen el nervio auditivo, va a
ser filtrada una vez más por las fibras eferentes que seleccionan la actividad de las aferentes mediante el aprendizaje
y experiencia previa, que ha sido acumulada en el sistema
nervioso central (vía auditiva descendente que proyecta sobre la cóclea).
El receptor auditivo y las células ciliadas
En el receptor auditivo existen dos tipos de células ciliadas: las ciliadas internas (CCI), que constituyen una hile-
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Figura 1. Célula ciliada interna y su contacto con una fibra aferente de tipo I.
Receptores de glutamato y fibras del sistema eferente olivococlear lateral con sus
neurotransmisores. CCI: célula ciliada interna; Glu: glutamato; Ach:
acetilcolina; CGRP: péptido relacionado con el gen de la calcitonima; GABA:
ácido gamma amino butírico; Enk: encefalinas; Dyn: dinorfinas; DA: dopamina;
dopamina; 5HT: serotonina.
ra situada en el lado interno del túnel de Corti, y las ciliadas externas (CCE), que forman tres hileras al lado externo
del túnel (Gil-Loyzaga y Poch, 1999 a y b; Poch-Broto y GilLoyzaga, 2003; Gil-Loyzaga y Pujol, 2005). Se denominan
"ciliadas" porque presentan en su polo apical numerosos estereocilios (una variedad de cilios que carecen de microtúbulos y de cinética propia) (Figs. 1 y 2), que se anclan en
una condensación proteica o placa cuticular. Mientras las
CCI tienen un soma celular piriforme (Fig. 1) el de las ciliadas externas es cilíndrico (Fig. 2). Ambos tienen un polo basal, o sináptico, donde reciben la inervación de las fibras
aferentes y las eferentes (Spoendlin, 1984), aunque con notables diferencias.
Las 2-3 hileras de estereocilios de las células ciliadas
son muy similares morfológica y funcionalmente, estando
FISIOLOGÍA DEL RECEPTOR AUDITIVO
Figura 2. Representación esquemática de la célula ciliada externa. En detalle
estructura de la membrana celular y de sus sistemas asociados.
los estereocilios unidos entre sí mediante puentes glicoprotéicos (Gil-Loyzaga, 1997) y anclándose firmemente, los de
las CCEs, a la membrana tectoria. La disposición espacial
de los estereocilios es distinta: se organizan "en empalizada" en las CCIs y en forma de "V o W" en las CCEs. Los estereocilios, como se analizará más adelante en este capítulo,
son elementos fundamentales de la transducción mecanoeléctrica que van a provocar la activación de las células sensoriales con efectos distintos en las CCIs y las CCEs.
La activación de las células ciliadas internas permite la
liberación de glutamato en el polo sináptico y la activación
de las fibras aferentes de tipo I. Desde allí se inicia el mensaje auditivo que por la vía auditiva alcanza la corteza cerebral (Gil-Loyzaga, 2005). Sin embargo, la activación de las
células ciliadas externas provoca la contracción de su soma
celular, lo que permite que estas células participen en los
procesos de micromecánica coclear, imprescindibles en el
filtrado de información que llega a la célula ciliada interna.
Las células ciliadas externas (CCEs): estructura
Dedicamos aquí unos breves comentarios a las CCEs
por sus notables características diferenciales y debido a su
importancia funcional y clínica (Zenner, 1997). Las CCEs se
localizan formando tres hileras en la región lateral, o externa, del receptor auditivo. Sin embargo, en la especie humana, y en algunos primates superiores, se pueden encontrar
hasta cuatro y cinco hileras de CCEs, aunque se desconoce
el significado de esta diferencia: ni en cuanto al notable incremento relativo del número de células ciliadas externas
(unas 13.000 en el hombre) ni de hileras (Gil-Loyzaga,
2004).
Las células ciliadas externas tienen una forma cilíndrica muy regular (Fig. 2), su talla varía progresivamente de
cortas, en la base coclear, a muy largas, en el ápex, lo que
se parece correlaciona con las frecuencias que codifican. De
hecho la talla de estas células no depende del tamaño del
animal al que pertenece sino a que se mantiene un tamaño
celular preciso para una frecuencia específica (Pujol y cols.,
1992). Sus caras laterales se encuentran libres en los espacios de Nuel, lo que permite una gran movilidad a estas células, y en su polo basal hacen sinapsis las fibras aferentes
de tipo II y las eferentes del sistema olivococlear medial
(Spoendlin 1984).
En las membranas de las caras de las CCEs (Fig. 2) presentan tres capas: la membrana celular, la red cortical (Holley y Ashmore, 1988) y el sistema de cisternas laminares
sub-superficiales (Wada y cols., 2004). A la membrana celular se le asocia una proteína contráctil, recientemente descrita, denominada prestina (Wada y cols., 2004). Además, bajo
la membrana de la red cortical se encuentra un citoesqueleto
de proteínas contráctiles en las que destacan dos proteínas:
actina y espectrina. Bajo la membrana celular y la red cortical, se encuentra un importante sistema de cisternas laminares paralelas a la superficie, asociadas a proteínas contráctiles y a mitocondrias (Fig. 2). El sistema contráctil las células
ciliadas externas permite la modulación de la intensidad del
sonido, contribuyendo así al análisis frecuencial fino que realiza el receptor auditivo (Wada y cols., 2004).
La despolarización de las CCEs provoca el inicio de
una serie de movimientos contráctiles localizados a nivel de
la región central de su soma (Brownell y cols., 1985; Wada
y cols., 2004). Los movimientos pueden ser de dos tipos: rápidos o lentos, en función de la intensidad del sonido. Ambos tipos de movimientos hacen que las células ciliadas externas atraigan la membrana tectoria a la superficie del
receptor auditivo, ya que los estereocilios de estas células
están anclados a dicha membrana. Las contracciones rápidas producen aproximaciones pequeñas, pero funcionalmente muy importantes, ya que permiten la amplificación
de los sonidos de muy baja intensidad, al aumentar el número de contactos por unidad de tiempo entre los cilios de
las CCIs y la membrana tectoria. Las contracciones lentas,
que se producen a intensidades muy altas, reducen el número de contactos por unidad de tiempo entre la superficie
celular y la membrana tectoria, por lo que actúan como un
sistema de defensa frente a sonidos que pudieran ser lesivos para el receptor.
La capacidad contráctil de las CCEs parece ser la responsable de las otoemisiones acústicas que se detectan en el
CAE. La hipótesis actual indica que las CCEs son capaces de
"responder" a la estimulación sonora (por ejemplo mediante
una frecuencia pura) con una contracción que provoca la
emisión de una onda en sentido centrífugo hasta que llega a
hacer vibrar el tímpano y es detectable en el CAE. A esta ac-
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P. GIL-LOYZAGA
tividad intrínseca coclear se le denominó otoemisión acústica; estas otoemisiones fueron identificadas por vez primera
por David Kemp en 1978 (1978 y 2002), quien se apoyó en
estudios preliminares que sugerían que la cóclea actuaría como un elemento para la concentración del sonido.
Mecánica coclear
Las ondas sonoras pasan a través del oído externo y
del medio, donde provocan vibraciones de la cadena de
huesecillos que llegan a la platina del estribo y a la membrana oval. Al vibrar la membrana oval se produce una onda de presión que es transmitida al receptor auditivo a través de los medios líquidos cocleares.
1. Mecánica coclear pasiva (Fig. 3): La onda de presión utiliza a la membrana basilar coclear como plano de avance
desde la base al ápex, haciéndola vibrar de forma selectiva.
En efecto, el hecho de que la membrana basilar no sea homogénea a lo largo de todo su recorrido, es decir que sea
más gruesa y corta en la base y, progresivamente, más fina
y larga hacia el ápex, supone que cada región tenga una
frecuencia de resonancia propia. Es decir, cada región de la
basilar sólo vibrará con una frecuencia similar, o idéntica, a
aquella que se produciría si hiciéramos vibrar artificialmente esa región de la basilar (tonotopía frecuencial coclear o
cocleotopía). Sin embargo, en la "región de resonancia" la
basilar responde con un máximo desplazamiento (máxima
excursión) (Zwislocki, 1986) lo que provoca que se consuma
rápidamente la energía cinética de la onda y termine la oscilación de la membrana basilar (Berlin 1984; Aran y cols.
1988; Durrant y Lovrinic 1995). Von Békésy indica que la
membrana basilar se comporta como un analizador del sonido que realizaría el papel de un filtro acústico (en la fisiología actual se considera a la membrana basilar como el
verdadero primer filtro coclear del sonido). Este sistema de
filtrado de frecuencias supone que las frecuencias agudas
provocan el desplazamiento máximo de la membrana basilar de la espira basal coclear, mientras las graves lo hacen
en el ápex.
El resto de las estructuras cocleares contribuyen a esta
distribución tonotópica, ya que mantienen asimismo algunas diferencias entre espiras. Así, la membrana tectoria
también se hace más elongada y adelgazada según se asciende hacia el ápex (Gil-Loyzaga, 1997); por otra parte, las
células ciliadas (en particular las CCEs), e incluso sus cilios,
son más cortas en la base coclear y van siendo cada vez
más largas hacia el ápex (Gil-Loyzaga y Pujol, 2005).
No obstante, el primer filtro o filtro basilar sólo realiza
un análisis frecuencial grosero, especialmente válido para
sonidos de alta intensidad. Sin embargo, la audición de sonidos de baja o media intensidad sólo puede ser explicada
por la existencia de mecanismos activos.
2. Procesos activos en la mecánica coclear (Fig. 3): Cuando
se estimula la cóclea con frecuencias puras, a intensidades
medias y bajas, se demuestra que sólo se activa un pequeño
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Figura 3. Mecánica del receptor auditivo. Desplazamientos de los esterocilios y
efectos de contractilidad de las células ciliadas externas. MT: membrana
tectoria; TC: tunel de Corti.
grupo de fibras del nervio auditivo, desde luego muchas
menos de las que deberían corresponder a los desplazamientos pasivos de la membrana basilar (Kiang y cols.
1965). Se observó también la existencia de una alta selectividad frecuencial de las CCIs, coincidente con la de las fibras
nerviosas (Russell y Sellick 1978). Estos datos sugieren que
entre la membrana basilar y las fibras nerviosas (o las CCIs)
debe existir un "segundo filtro" que ajuste las curvas de
desplazamiento basilar a las de sintonía neural (Durrant y
Lovrinic 1995). Los estudios de lesiones específicas de las
CCEs pusieron de manifiesto que dichas células son las verdaderas responsables de esta alta selectividad frecuencial y,
por tanto, las responsables del denominado "segundo filtro". Es decir, las células ciliadas externas, mediante los mecanismos de contractilidad activa, antes comentados, son
elementos "amplificadores cocleares" que se encargan de reducir (o adaptar) el umbral auditivo de las células ciliadas
internas, especialmente ante sonidos de intensidad media o
moderada (Durrant y Lovrinic 1995).
Micromecánica coclear. La transducción mecanoeléctrica.
Los estereocilios son transductores mecanoeléctricos
altamente polarizados y muy sensibles a los desplazamientos, que se encargan de transformar la energía mecánica,
que porta la onda sonora, en la energía bioeléctrica que se
va a producir por la activación (despolarización) de las células ciliadas. Este proceso se produce porque el desplazamiento de dichos estereocilios, inducido por el roce con la
membrana tectoria (Fig. 3) (Zwislocki, 1986), permite la
apertura de los canales iónicos localizados en las regiones
apicales de los estereocilios. La apertura de los canales provoca la entrada de cationes (especialmente potasio y calcio)
en las células ciliadas y su despolarización (Gil-Loyzaga y
Poch-Broto, 1999 a y b; Poch-Broto y Gil-Loyzaga, 2003; GilLoyzaga y Pujol, 2005).
FISIOLOGÍA DEL RECEPTOR AUDITIVO
Figura 4. Representación esquemática de la inervación auditiva aferente, eferente y seratoninérgica. Af: aferentes; 5HT: serotonina; CCI: célula ciliada interna; CCE:
célula ciliada externa; SEL: sistema eferente lateral; SEM: sistema eferente medial.
Se han descrito dos tipos básicos de desplazamiento
de los estereocilios: 1) el desplazamiento mediante el que
los vértices de los estereocilios apuntan hacia la pared lateral que permite la apertura de canales iónicos localizados
en su región más apical y, por tanto, la activación de las células ciliadas; 2) el movimiento inverso provoca la inhibición de dichas células (Durrant y Lovrinic, 1995; Gil-Loyzaga, 2004; Gil-Loyzaga y Pujol, 2005).
Pero la membrana tectoria tiene, además, otros papeles
funcionales básicos que hacen de esta estructura un elemento insustituible en la transducción coclear (Berlin 1984;
Durrant y Lovrinic 1995; Gil-Loyzaga 1997). Entre estas
funciones destaca: la orientación de los desplazamientos ciliares siempre mediante el mismo eje y de forma coordinada, por otra parte su capacidad de captar y mantener concentraciones altas de cationes (en especial potasio y calcio)
gracias a su estructura glicoprotéica (Gil-Loyzaga 1997).
La transducción mecano-eléctrica, a nivel de los estereocilios, provoca la despolarización celular tanto en las CCIs
como en las CCEs, aunque con efectos diferentes en ambos
tipos de células. Mientras que en las CCEs se producen los
movimientos contráctiles antes comentados, la despolarización de las CCIs produce la liberación de neurotransmisores (glutamato) por su polo basal.
Transmisión del mensaje auditivo
La inervación de la cóclea de los mamíferos (Fig. 4) se
divide, clásicamente en: 1) aferente, formada por fibras que
proceden de las neuronas del ganglio espiral formando el
nervio auditivo y que proyectan sobre los núcleos cocleares
(Spoendlin, 1984), 2) el haz eferente de Rasmussen, procedente del complejo olivar superior, dividido a su vez en
fascículos eferentes medial y lateral, 3) la inervación simpática, eminentemente perivascular, formada por los nervios simpáticos noradrenérgicos procedentes del ganglio
cervical superior (Gil-Loyzaga y cols., 1998) y 4) inervación
serotoninérgica (Gil-Loyzaga y cols., 1997).
La activación de las CCIs conlleva la apertura de canales de Ca2+, voltaje dependientes, con la consiguiente entrada de este catión y la fusión de vesículas presinápticas a
la membrana celular de la presinápsis. De esta forma se libera un neurotransmisor, glutamato, a la hendidura intersináptica (Fig. 1). El glutamato es el neurotransmisor activador del receptor auditivo, al igual que es el más frecuente
activador en el sistema nervioso central, como lo indican
numerosos estudios electrofisiológicos, bioquímicos, inmunocitoquímicos y autorradiográficos (ver revisión en Eybalin 1993; Gil-Loyzaga, 1995).
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P. GIL-LOYZAGA
La acción del glutamato sobre la neurona aferente coclear depende del grado de activación de receptores postsinápticos que se consiga, lo cual depende a su vez de la cantidad de neurotransmisor liberado. Cuando éste es
suficiente se alcanza o supera el umbral de excitación de las
fibras nerviosas, lo que permite el envío de mensaje auditivo, en forma de actividad neural, al sistema nervioso central. Las fibras aferentes de tipo I poseen una actividad espontánea de 100-120 despolarizaciones por segundo,
habiéndose identificado dos subpoblaciones denominadas
de alta y de baja-media frecuencia de descarga espontánea.
Por tanto, la recepción y transducción de un estímulo sonoro se produce por el incremento del ritmo de descarga espontánea tras el estímulo. El sistema nervioso central identifica modificaciones de los trenes de impulsos básicos de
dichas fibras (Eybalin 1993). El glutamato liberado actúa sobre un complejísimo sistema de receptores postsinápticos:
ionotrópicos y metabotrópicos entre los que destacan receptores NMDA, y no-NMDA (KA-AMPA y QUIS-AMPA)
(Fig. 1) (Eybalin 1993).
Sistema periférico de control neural del mensaje auditivo
El mensaje auditivo que se origina y llega a los núcleos cocleares del tronco cerebral, por el nervio auditivo, forma contactos sinápticos con las neuronas de éstos núcleos,
a partir de los cuales se inicia la vía auditiva. No obstante,
colaterales de las fibras procedentes de las neuronas de los
núcleos cocleares, que van a constituir la vía auditiva, regresan proyectando sobre el complejo olivar superior (tanto
sobre la oliva medial, el cuerpo trapezoides o la oliva lateral superior). Desde estos núcleos se constituyen los haces
olivococleares lateral y medial (que en conjunto forman el
denominado haz de Rasmussen) y que proyectan sobre el
receptor auditivo: el haz olivococlear medial sobre las CCEs
(Fig. 2) y el haz olivococlear lateral sobre las neuronas aferentes de tipo I, bajo las CCIs (Fig. 1) (ver revisiones en Eybalin 1993; Gil-Loyzaga 1995).
Aunque aún no se conoce con precisión la función de
ninguno de estos dos fascículos resulta evidente que, sin
descartar un papel de defensa o protección mediante mecanismos de hiperpolarización de las fibras aferentes de tipo I
(Gil-Loyzaga 1995), la misión principal del haz olivococlear
lateral debe realizar una función de "filtro neural". Este filtro se encargaría de seleccionar la información que llega a
las fibras aferentes de tipo I, e incluso podría tener una connotación de "aprendizaje o experiencia" habida cuenta que
la vía auditiva descendente que se origina en la corteza cerebral acaba proyectando a los núcleos del complejo olivar
superior.
Estas funciones se realizan mediante los numerosos
neurotransmisores que se han localizado y colocalizado en
los sistemas eferentes. Aunque el sistema olivococlear medial (Fig. 2) parece ser un sistema colinérgico bastante elemental (Eybalin 1993; Gil-Loyzaga 1995), el sistema eferente
lateral contiene un gran número de neurotransmisores y
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neuromoduladores, acetilcolina, GABA, dopamina y neuropéptidos (péptidos opioides y el CGRP), que podrían coexistir en cada fibra nerviosa (Eybalin, 1993).
Además, de los sistemas antes mencionados nuestro
grupo ha identificado recientemente un grupo de fibras de
naturaleza bioquímica serotoninérgica, diferentes en su origen (neuronas periolivares del tronco cerebral, posiblemente similares a las neuronas de la formación reticular), distribución y características a todos los fascículos descritos
anteriormente encontradas en el receptor auditivo (Gil-Loyzaga y cols., 1997). Se trata de grupos de fibras aisladas
(Fig. 4) que cubren espacios muy amplios en el receptor auditivo, en contraposición con los densos sistemas aferentes
y eferentes antes descritos. Este hecho, de gran importancia
funcional justifica en buena medida que dichas fibras hayan
sido descritas muy tardíamente con respecto a los demás
sistemas de inervación coclear (Gil-Loyzaga y cols., 1997).
Por otra parte, estas fibras siguen un recorrido radial por la
lámina espiral ósea alcanzando el receptor auditivo bajo las
CCIs donde constituyen glomérulos (Gil-Loyzaga y cols.,
1997) que tampoco habían sido descritos con anterioridad.
Pero probablemente el hallazgo fundamental es que
estas fibras varicosas que contactan con las CCIs y con las
fibras aferentes de tipo I, también lo hacen con las fibras
aferentes de tipo II y con las CCEs, al menos de la primera
hilera (Gil-Loyzaga y cols., 1997). Una distribución de este
tipo no había sido descrita con anterioridad y presenta connotaciones funcionales insospechadas, que llevan a pensar
en sistemas de alerta, en los que las fibras serotoninérgicas
suelen estar implicadas.
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7
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 12-19
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Exploración funcional de la cóclea
J. Marco1, A. Morant,2 A. Platero2, C. Morera3, P. Martínez2.
Jefe del Servicio de ORL. Hospital Clínico Universitario. Catedrático de Otorrinolaringología. Universidad de Valencia.
Facultativo Especialista de ORL. Hospital Clínico Universitario. Valencia.
3
Jefe del Servicio de ORL. Hospital Universitario La Fe. Profesor Titular de Otorrinolaringología. Universidad de Valencia.
1
2
INTRODUCCIÓN
Podemos explorar la cóclea de muy diversas formas;
con pruebas subjetivas u objetivas, obteniendo umbrales
muy exactos o aproximados. Ninguno de ellos es absolutamente exacto o totalmente fiable. El resultado más aproximado a la realidad se obtiene de realizar un conjunto de
pruebas en donde cada una tiene un peso distinto dependiendo de la edad del paciente y de la experiencia del explorador. Si en un adulto la obtención de un umbral auditivo exacto puede no ser esencial, sí lo que lo es en el
niño.
Dejaremos a parte en este caso la exploración mediante los distintos tipos de acumetría y de audiometría, para
centrarnos en las pruebas objetivas.
OTOEMISIONES ACÚSTICAS
El registro de otoemisiones acústicas (OEA) constituye
la exploración funcional que ha marcado la investigación
audiológica en la década de los 90. Descubiertas por David
Kemp en 1977, éste las define como la fracción de sonido
registrada en el conducto auditivo que es generada en una
actividad fisiológica vulnerable de la cóclea. Ya desde su
descubrimiento se relaciona su presencia con una audición
dentro de límites de la normalidad1.
En los mecanismos cocleares activos se localiza la actividad vulnerable de la cóclea que se relaciona con las OEA,
constituyendo éstos, en el oído sano, los mecanismos de
compensación de la energía disipada por amortiguación de
las estructuras mecánicas del órgano de Corti2. Las otoemisiones constituyen un epifenómeno de estos procesos, y originadas en la contracción de las células ciliadas externas
(CCE), representan la pérdida natural de energía destinada
a amplificar la vibración de la membrana basilar, no estando aún plenamente determinado el mecanismo por el que
esta energía acústica se escapa en dirección hacia el conducto auditivo.
Correspondencia: Jaime Marco
Servicio de ORL
Hospital Clínico Universitario
Avda. Blasco Ibáñez, 17
46010 Valencia
12
Su impacto en la ciencia de la audición lo podemos establecer a dos niveles. En primer lugar, constituye una ventana no invasiva de los procesos que acontecen en el interior de la cóclea, permitiendo una comunicación directa con
las células sensoriales, más concretamente con las CCE, con
la relación de éstas con la mecánica coclear, y lo que aún es
más fascinante, con su capacidad para generar vibraciones
sonoras. Cuando no existen alteraciones en la función del
oído medio, las OEA nos proporcionan información directa
de parte de la función coclear, siendo de especial importancia que esta información es independiente del funcionamiento del resto la vía auditiva, característica única entre
las diferentes exploraciones funcionales auditivas3.
En segundo lugar, la evolución tecnológica de los sistemas de registro ha permitido el desarrollo de diversas
aplicaciones en el campo de la audiología, a destacar su
empleo en los programas de cribado de hipoacusia, programas que se han implantado paralelamente en el tiempo al
desarrollo clínico de las aplicaciones de las OEA.
Se distinguen varios tipos según el tipo de estímulo
empleado para provocar su aparición. Incluso en ausencia
de estimulación externa podemos registrarlas, son las denominadas otoemisiones acústicas espontáneas (OEAE).
Si estimulamos la cóclea con estímulos transitorios, clicks
o tone burts, provocamos la aparición de las otoemisiones
acústicas provocadas (OEAP). Si en cambio la estimulación se realiza con estímulos continuos se registrarán otoemisiones sincronizadas (OEAS), si empleamos uno, o
productos de distorsión (PD) cuando se utilizan dos tonos
puros de diferente frecuencia y aplicación simultánea.
Esta clasificación, ampliamente difundida en la literatura, no considera el mecanismo de origen de cada una
de ellas, y también debemos considerar que en el CAE la
respuesta que se obtiene no está constituida únicamente
por un tipo de otoemisión, sino que constituye una mezcla de ellas, probablemente originadas en diferentes fuentes de emisión. Shera y Guinan proponen una diferente
clasificación que establece que las OEAP, OEAE y OEAS
se originan en reflexiones lineares de la onda viajera relacionadas con alteraciones preexistentes en la alineación
de las CCE que provocan una perturbación de la mecánica coclear. Una fuente de producción diferente tendrían
los PD que se originarían a partir de las distorsiones no
lineares inducidas tras la estimulación acústica de la cóclea4.
EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA
Independientemente de la clasificación que empleemos, dos de ellas, las OEAP y los PD, son las que habitualmente se emplean en clínica para la exploración funcional
de la cóclea.
Tabla 1: Registro OEAP: parámetros de estímulo, calidad
de registro y respuesta (Analizador otodinámico ILO88)
PARÁMETROS DEL ESTÍMULO
– Tipo
OTOEMISIONES ACÚSTICAS PROVOCADAS
Este tipo de otemisión se origina a partir de la estimulación de la cóclea con clicks no lineales de 80 µs de duración, 80-83 dB SPL de intensidad, y una frecuencia de presentación de 21 clicks por segundo (Tabla 1). Presentado el
estímulo de esta forma se desencadena una respuesta del
conjunto de la cóclea, generándose emisiones en sus diferentes porciones, respondiendo cada una de ellas en su frecuencia característica5. Mediante el método de análisis de la
señal que se emplee, habitualmente su descomposición frecuencial mediante una transformación de Fourier, se puede
identificar la respuesta de cada una de estas secciones de la
partición coclear, siendo habitual su representación en una
ventana de tiempo de 20 ms, de los que se suelen eliminar
los 2,5 ms primeros para evitar la contaminación de las respuesta por el artefacto del estímulo (Figura 1).
Se pueden emplear otros tipos de estímulos, como Tone Pip o Tone Burst, para provocar la aparición de este tipo
de otoemisión, pero a pesar del innegable interés que tienen las respuestas originadas en regiones más específicas
de la cóclea, y de la función allí existente, no aportan mayor información clínica que los clicks habitualmente empleados, y necesitan más tiempo para la obtención de las respuestas.
La respuesta que se registra en el conducto es una señal acústica multifrecuencial compuesta por varias emisiones con distinta latencia, amplitud, duración y umbral, que
se puede medir de diferentes formas. Su cuantificación en
forma de amplitud depende de una gran cantidad de parámetros, como la intensidad, el tipo y la frecuencia del estímulo empleado, así como de la función de transferencia del
oído medio, y de la técnica de registro empleada, todo lo
cual hace muy difícil la determinación de unos valores normales que nos permitan la aplicación clínica.
El análisis espectral de una OEAP nos muestra que ésta está formada por una serie de picos de banda estrecha,
variable de 1 a 7, situándose la frecuencia dominante alre-
Click no linear
– Duración
80 µsg
– Frecuencia
21 /sg•
– Intensidad
80 dB SPL
PARÁMETROS DEL REGISTRO
– Ventana análisis
2.5-20 msg•
– Ruido
< 39 dB SPL
– Estabilidad
> 85 %
– Diferencia A-B
< 5 dB SPL
– Promedio
260 x 2••
CRITERIOS DE LA RESPUESTA
– S-R > 3 dB en 2,3,4 kHz
• En neonatos es adecuado el modo de registro Quickscreen:
activación filtro de paso alto, elevación frecuencia del click a 80 /sg
y reducción ventana de análisis a 2.5-12.5 ms.
•• Ultimas versiones del software incorporan detención
automática de la promediación cuando se alcanzan unos
parámetros de presencia de OEAP preestablecidos.
dedor de 1 kHz en adultos. La composición frecuencial de
esta señal ahonda en la idea que sugiere que el conjunto de
la OEAP está compuesto por una serie de emisiones cuyas
frecuencias se corresponden con las de unos generadores fijos repartidos a lo largo de la membrana basilar en los que
se emitirían estos sonidos de banda estrecha. La composición frecuencial de la respuesta estará en función del número y sintonización de la emisión en estos generadores fijos
distribuidos a la largo de la cóclea, así como de la composición espectral del estímulo que provoca su aparición. Esta
respuesta es estable en el tiempo, y característica de la cóclea que la origina, representando una "marca" de ésta.
Desde los trabajos originales se estableció que la presencia de OEAP está relacionada con una audición normal. En líneas generales podemos considerar que éstas y los umbrales
Figura 1. Registro OEAP en adulto normoyente (analizador otodinámico ILO88).
13
J. MARCO ET AL.
Tabla 2: Registro audiograma de productos de distorsión:
parámetros de estímulo y respuesta (analizador
otodinámico ILO92).
PARÁMETROS DEL ESTÍMULO
– f2/f1
1.2
– I1-I2
10 dB SPL
– I1
65 dB SPL
– I2
55 dB SPL
PARÁMETROS DE RESPUESTA
– PD
2F1-F2
– Frecuencias
1.5,2,3,4 kHz
– Criterios paso
S-R > 3 dB SPL
audiométricos están relacionadas. Al estar originadas en un
mecanismo común, si éste funciona normalmente ambas determinaciones se encontrarán dentro del rango de la normalidad, y de su mal funcionamiento se derivarán modificaciones
en las características de ambos. Si bien no podemos considerar que a partir de las características de las OEAP se pueden
predecir los umbrales auditivos y la configuración del audiograma, fundamentalmente porque en la percepción auditiva
interviene todo el conjunto del sistema auditivo, sí que se observa que los umbrales auditivos en las diferentes frecuencias
ejercen una gran influencia en la amplitud y espectro frecuencial de la OEAP6. Se identifican dos situaciones en las que la
relación entre OEAP y umbrales auditivos es especialmente
estrecha: cuando los umbrales, en todas las frecuencias del
audiograma, son inferiores a 20 dB HL las OEAP están presentes en 99% de oídos, en cambio cuando éstos superan los
40 dB HL no se suele obtener su registro. Si la función del oído medio es normal, y no existen factores etiológicos específicos que puedan modificar la característica de las otoemisiones, se puede establecer que si las OEAP están presentes, los
umbrales auditivos serán inferiores a 35 dB HL, en cambio su
ausencia se relacionará con la elevación de estos umbrales
por encima de 25 dB HL. De entre todas las frecuencias del
audiograma 2 kHz es la que mayor influencia ejerce en la
presencia/ausencia de otoemisión. Si en esta frecuencia los
umbrales son inferiores a 25 dB HL se registrara otoemisión
independientemente de la configuración del audiograma.
A pesar de esta fuerte relación, y quedando claro que la
magnitud y configuración de la hipoacusia influye en la detección y composición de la OEAP, debemos ser cautos al
pretender predecir umbrales auditivos a partir del análisis del
espectro frecuencial del audiograma, realizándose las mejores
predicciones a partir de la emisiones de 2-4 kHz, siendo de
mayor utilidad emplear, para la predicción de la audición en
frecuencias graves, tone burts de 0,5 kHz como estímulo.
PRODUCTOS DE DISTORSIÓN
Algunos sistema físicos, cuando se excitan por ondas
sinusoidales de determinadas características, presentan un
14
comportamiento no lineal por el que distorsionan la señal
acústica de entrada creando frecuencias adicionales. La cóclea es uno de estos sistemas, y debido a su comportamiento no linear es capaz de generar los denominados productos de distorsión, que pueden ser registrados en forma de
otoemisión acústica en el CAE.
Se considera que éstos representan la energía acústica
resultante de la incapacidad de la membrana basilar para
responder a dos estímulos presentados simultáneamente.
Se relacionan de forma directa con la energía que se escapa
por las interacciones no lineales que producen dos ondas
viajeras de frecuencias específicas entre las respectivas localizaciones de la partición coclear, por ello, mediante una
adecuada selección de pares de estímulos, los PD pueden
ser utilizados para examinar cualquier región de la cóclea,
aportándonos información con especificidad frecuencial de
la función en la región donde se originan que se sitúa en la
porción de la membrana basilar donde se superponen las
dos ondas viajeras generadas por los primarios7.
Para que el PD sea de una amplitud suficiente para
poder ser registrado, y sensible para detectar alteraciones
en la región de la cóclea donde se originan, los estímulos
que provocan su aparición deben presentar unas características determinadas (Tabla 2). Se emplean tonos puros, denominados primarios f1 y f2, con una relación entre las frecuencias de los primarios de 1.2, y una intensidad de f1 (65
dB SPL) 10 dB SPL mayor que la de f2 (55 dB SPL).
De todos los PD generados por pares de primarios que
reúnen estas características, el resultante de la aplicación de
la función matemática 2f1-f2 es el de mayor amplitud, y
mayor facilidad de registro por lo que se trata del habitualmente registrado en la clínica en forma de audiograma de
productos de distorsión (PD-grama), modalidad que nos
permite un estudio de la función coclear mediante una representación gráfica de las distintas amplitudes (en dB
SPL) de los PD 2f1-f2 generados tras la variación de la frecuencia de los primarios, manteniendo la intensidad de estos constante (Figura 2). Se suelen registrar ocho productos
de distorsión 2f1-f2, con frecuencia f2 bastante similar a las
testadas en la audiometría tonal liminar (0.7, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
8 Hz), existiendo la posibilidad de obtener mayor número
si empleamos mayor cantidad de pares de primarios. En la
gráfica se representa el promedio frecuencial del ruido de
fondo y la amplitud del PD, medido en el CAE como nivel
de presión acústica en dB SPL. Se considera que la energía
acústica registrada es un verdadero PD cuando se presenta
con una amplitud de más de 3 dB SPL por encima del nivel
de ruido. Algunos sistemas de registro omiten los registros
de PD de frecuencias más graves debido a la importante
contaminación por ruido de fondo existente en dichas frecuencias8.
Las características de esta forma de registro, en la que
se determinan diferentes PD, provocadas por diferentes estímulos, de diferentes frecuencias, ha determinado que se relacione más con los umbrales audiométricos en las diferentes
frecuencias, que con una valoración global de la audición.
Suele existir una buena correlación en los adultos entre la
EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA
Tabla 3: Clasificación de los PEA (Davis, 1976)
Latencia corta (10-15 mseg)
Electrococleografía (EcoG)
Evocados auditivos del Tronco
Cerebral (PEATC)
Potenciales Evocados de estado
estable (PEAee) a 100 Hz
Latencia media (10-80 mseg)
Potenciales Evocados Auditivos de
Latencia Media (PEALM)
Potenciales de 40 Hz
Latencia larga
Potenciales Evocados auditivos
corticales (PEAC)
Respuesta P-300
amplitud de los 2f1-f2 y los umbrales audiométricos, tanto
en sujetos con audición normal, como con hipoacusia neurosensorial9. En oídos patológicos hay importantes reducciones
de amplitud o ausencia de PD cuando los umbrales auditivos se sitúan entre 25 y 50 dB HL, siendo excepcional su registro cuando los umbrales superan los 60 dB HL. También
se observa correspondencia entre la amplitud de estos PD y
la configuración del audiograma, de forma que en la mayoría de casos de hipoacusia neurosensorial los PD se registran
con amplitud reducida, o están ausentes, solo en las frecuencias coincidentes con las alteraciones del audiograma.
EXPLORACIÓN DE LA CÓCLEA CON
POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS
La variación de los voltajes eléctricos en la vía auditiva
y en la cóclea, cuando son provocados por un estímulo au-
ditivo, es lo que denominamos potencial evocado o provocado auditivo (PEA). Gracias a los sistemas de promedio de
los computadores podemos extraerlos y diferenciarlos del
ruido eléctrico y de la actividad electroencefalográfica. Esta
actividad eléctrica es muy compleja y puede observarse durante un periodo de tiempo muy amplio tras el estímulo
auditivo. Dependiendo del momento en que analicemos la
respuesta (latencia) y de la situación de los electrodos (recogen la actividad eléctrica) obtendremos la actividad de
las distintas partes de la vía auditiva10. Podemos decir que
tras un estímulo auditivo se genera una respuesta que es
una variación del potencial eléctrico de reposo, en un primer momento de la células ciliadas del órgano de Corti y
después se van sumando las variaciones del estado eléctrico de reposo de todas las neuronas de la vía auditiva (células ciliadas, nervio coclear, núcleo coclear, complejo olivar
superior, lemnisco lateral, cortex auditivo primario y secundario).
Así dependiendo del momento en que analicemos la
respuesta obtenida tras el estímulo auditivo y de la colocación de los electrodos obtenemos los distintos PEA (Tabla
3)11.
Por todo lo anteriormente descrito para la exploración de la cóclea sólo nos interesan los potenciales de aparición precoz y los de latencia corta, es decir, la ECoG y
los PEATC.
Otro tipo de potenciales con un creciente interés y una
cada vez mayor aplicación en la clínica diaria son los potenciales evocados auditivos de estado estable (PEE), también conocidos como multifrecuencia. Se basan en la estimulación mediante un sonido repetitivo que produce una
respuesta que tiene la característica de ser repetitiva. Se diferencian de los anteriores PEA en que a un estímulo le sigue otro a un intervalo suficientemente largo para que el
Figura 2. Registro audiograma de productos de distorsión en adulto normoyente (analizador otodinámico ILO92)
15
J. MARCO ET AL.
sistema nervioso vuelva a su estado inicial antes de que
tenga lugar el siguiente estímulo. El estímulo del PEE se ha
de generar a una tasa de repetición lo suficientemente alta
para que la respuesta a un estímulo no se halla extinguido
antes de que sea emitido el siguiente estímulo.
PARÁMETROS DE LOS POTENCIALES
EVOCADOS AUDITIVOS
Como hemos visto hasta ahora es fundamental la latencia de la respuesta y la colocación de los electrodos para
recoger la señal de la zona de nuestro interés, en este caso
la cóclea. Pero el otro elemento esencial para obtener una
respuesta de una zona concreta de la cóclea será el tipo de
estímulo auditivo que utilicemos.
Lo natural y lógico sería utilizar tonos puros, que sólo
tienen energía en un punto del espectro frecuencial, pero de
esta forma no se consiguen respuestas bioeléctricas de corta
latencia detectables, ya que un tono puro tiene una fase de
ascenso y meseta entre 20 y 200 msg, siendo una fase de ascenso muy lenta que no permite una descarga neuronal sincrónica.
El estímulo idóneo para obtener respuestas bioeléctricas que sean estables y amplias es el click; se trata de un estímulo sonoro de muy corta duración que se genera hacien-
do pasar al auricular un breve pulso eléctrico rectangular
de unos 100 µsg. Es el estímulo más utilizado para generar
potenciales precoces y de latencia corta, porque tiene una
fase rápida de ascenso que produce una activación sincrónica de un gran número de fibras nerviosas por lo que genera una respuesta bioeléctrica más fácilmente identificable
que si se usara otro tipo de estímulo, pero en contraposición, debido a su brevedad genera una dispersión frecuencial de la energía acústica que provoca una respuesta global
de la cóclea a pesar de lo cual estimula fundamentalmente
zonas basales de la de la misma por lo que la respuesta que
obtenemos se corresponde fundamentalmente con el área
del audiograma entre 2000 y 4000 Hz (Figura 3)12.
Otros tipos de estímulo son los tonos de muy corta
duración entre 2 y 5 msg (tone-pip) y por encima de 10 msg
(tone burst) que tienen un cierto grado de dispersión frecuencial y son capaces de generar un cierto grado de activación sincrónica de la fibras nerviosas (Figura 3)
Otro estímulo es el click filtrado, que se obtiene al presentar el mismo junto con un ruido continuo de alta frecuencia, así se consigue enmascarar selectivamente zonas
de la cóclea sensibles a esas altas frecuencias, de tal modo
que la respuesta obtenida no contendrá las zonas de esa
frecuencia alta que no nos interesa registrar. Otra forma de
obtener clicks filtrados es usar un click con un ruido enmascarante en muesca, así se obtienen respuestas de la có-
Tabla 4: Parámetros para la obtención de ECoG y PEATC
Parámetros de estímulo
Tipo
Polaridad
EcoG
PEATC
Click 100 µseg
Click 100 µseg
Alternante: para PS y PA
Monopolaridad o
Monopolar: para MC
Velocidad
Lento: 5-9/seg
alternante
20/s
Rápido: 80-200/seg
Intensidad
75-95 dB HL para SP y AP
Neurodiagnóstico Æ
Reducción progresiva para
70-100 dB SPL
buscar umbral
Determinación
No necesario
Cuando se emplean
Umbral Æ variable
Masking
intensidades elevadas
Parámetros de registro
Canales
Uno
Electrodo +
CAE, membrana timpánica o
promontorio
Uno o dos
Vertex o porción
alta de la frente
Electrodo -
Pabellón o mastoides contralaterales
Mastoides o pabellón
Tierra
Frente
Mastoides o pabellón
contralateral
contralateral
Tiempo de análisis
5-10 ms
10-15 ms
Filtro
1-1500 Hz
300-3000 hz
100-200 para electrodo transtimpánico
1000-4000 (según nivel
Nº repeticiones
1000-2000 para electrodo extratimpánico
16
eléctrico)
EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA
clea que se sitúan en la zona frecuencial del click que no esta enmascarada (Figura 4).
Para los PEE se usan tonos puros modulados en amplitud lo que permite una especificidad frecuencial de la
que carece el click (Figura 3). Sin embargo existe un compromiso entre la especificidad frecuencial y el fenómeno repetitivo.
El resto de parámetros para obtener respuestas adecuadas los presentamos en la tabla 4.
Otro elemento fundamental a tener en cuenta en la obtención de una respuesta bioeléctrica de la cóclea es el filtrado de la repuesta, con el que se obtiene una importante
mejora en la relación señal-ruido. Los filtros de baja frecuencia son menos críticos y cualquier valor entre 1 y 3
KHz es satisfactorio. Los filtros para banda de alta frecuencia pueden afectar a los componentes de baja frecuencia de
la respuesta.
Clic
Tone-burst
Tono puro
Tiempo
Composición frecuencial
Figura 3. A la izquierda, representación temporal de los diferentes tipos de
estímulo según su duración. A la derecha, representación espectral de los
mismos, donde se aprecia la relación inversa entre la duración del sonido, y su
especificidad frecuencial.
ELECTROCOCLEOGRAFÍA
La ECoG es el registro de la actividad bioeléctrica generada en la porción más periférica de la vía auditiva, cóclea y nervio auditivo, en respuesta a un estímulo sonoro.
El registro (Figura 1A) lo forman tres componentes representativos de la actividad eléctrica más precoz del sistema
auditivo, de ahí que se hayan denominado respuestas "muy
precoces": potencial microfónico coclear (MC), potencial de
sumación (PS) y potencial de acción (PA).
El registro de la EcoG requiere que el electrodo se sitúe
lo más cercano posible de los generadores de la respuesta.
Se pueden emplear electrodos de aguja que se sitúan en el
promontorio tras atravesar la membrana timpánica (electrodos transtimpánicos). Para reducir la agresividad de la
prueba posteriormente se han desarrollado electrodos no invasivos que se colocan en el conducto auditivo externo
(electrodo de obturación de CAE), o en contacto con la
membrana timpánica (tubo flexible con espuma), que permiten obtener registros muy aproximados a los que se obtienen con el procedimiento clásico transtimpánico
Como ya se ha mencionado anteriormente, en la ECoG
se distinguen tres componentes:
Potencial microfónico coclear (MC): multicomponente
de polaridad alternante que representa la reproducción del
estímulo por parte de las células ciliadas.
Potencial de sumación (PS): multicomponente generado en estructuras no lineales intracocleares. Se considera
derivado de la actividad de las células ciliadas.
Potencial de acción (PA): conjunto de deflexiones (N1,
N2, N3) que aparecen en los 5 primeros milisegundos tras
la estimulación representando la excitación sincrónica del
nervio auditivo. El componente N1 se corresponde con la
onda I de los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral.
El PA (N1) se aprecia como una deflexión negativa,
identificándose el PS como un cambio en la declinación de
Ruido
enmascarante
en muesca
Click
Ruido
enmascarante
Frecuencia
Click
Frecuencia
Figura 4. A la izquierda, click filtrado con ruido de paso alto. Con este método
las frecuencias altas quedan enmascaradas. A la derecha, click con ruido
enmascarante en muesca.
Figura 5. Izquierda: Morfología de la onda de ECoG normal. Derecha: dos
registros supuestos PEATC normales evocados por click.
este PA más que como una auténtica deflexión (Figura 5).
Estos registros no se afectan por el sueño o la anestesia general.
POTENCIALES EVOCADOS AUDITIVOS DEL
TRONCO CEREBRAL
En el registro característico de PEATC, obtenido en
un sujeto normooyente a una intensidad supraumbral, se
describen una serie de 5 a 7 deflexiones en los 7 primeros segundos tras la aplicación del estímulo, denomina-
17
J. MARCO ET AL.
POTENCIALES DE ESTADO ESTABLE
Figura 6. En las frecuencias más agudas se acerca el umbral estimado por PEE
al umbral de la ATL y también la hipoacusia genera un acercamiento del
umbral de PEE al umbral ATL.
das ondas de Jewett (Figura 5). Cada una de estas deflexiones representa la descarga nerviosa sincrónica de generadores bipolares localizados en distintas zonas de la
vía auditiva.
En animales de experimentación se han localizado
con bastante exactitud los orígenes de cada una de estas
deflexiones; éstos no se pueden trasladar directamente al
ser humano. Si bien se conoce que las ondas I y II se originan en el nervio auditivo, los generadores intracraneales de los eventos posteriores a esta onda son muy complejos y representan la actividad de múltiples centros que
se superponen dentro de la vía auditiva del tronco de encéfalo.
En la práctica clínica se persigue la identificación de
las ondas I, III y V, siendo esta última la de mayor amplitud y la que más fácilmente se detecta. Los registros son interpretados en función de 5 parámetros: morfología, latencia y amplitud de las ondas, intervalos interondas, y
diferencias interaurales.
Según las características del sistema de recolección de
respuestas empleado, y la metodología y parámetros de la
prueba, los valores de normalidad varían ligeramente entre
las distintas series, por lo cual es conveniente disponer de
unos valores propios de normalidad realizando registros
por edades en grupos de normo-oyentes.
Cuando la intensidad del estímulo disminuye, la amplitud de las ondas también se reduce junto con un incremento de sus valores de latencia, no identificándose la onda I por bajo de 40 dB HL, y persistiendo la onda V hasta
un nivel de umbral subjetivo en las frecuencias de 20004000 Hz de 10-20 dB HL.
Los registros de PEATC no se alteran por el sueño o la
anestesia y su reproductibilidad individual es muy buena
en morfología y latencia, no observándose grandes variaciones interindividuales en estos parámetros. En cambio, se
han descrito pequeñas diferencias intersexos, apreciándose
en la mujer un ligero acortamiento de los valores de latencia de la onda V (0,2 ms), y una reducción de la amplitud
de la onda V. Mayores diferencias se observan con la edad,
ya que no se aprecian respuestas completamente maduras
hasta los 18 meses de vida, existiendo incrementos de hasta
3 ms en los valores de latencia de la onda V en recién nacidos y lactantes.
18
Esta técnica teóricamente mejora las aplicaciones de
los PEATC en la exploración por la posibilidad de determinar el umbral auditivo en un espectro frecuencial más amplio. Los PEE se fundamentan en el hecho de que la aplicación de un estímulo repetitivo genera señales repetitivas.
Con la repetición de un determinado estímulo, cada una de
las correspondientes respuestas se superpondrá a la siguiente, esta última a la siguiente, y así sucesivamente dando lugar a una respuesta periódica. Los PEE se basan en la
superposición, a una frecuencia de repetición entre 70 y 100
Hz, de las respuestas del tronco, con lo que se corresponden con potenciales precoces, manteniéndose estables a pesar del estado de sedación13.
Si comparamos los umbrales de la ATL y de los PEE
se llegan a las siguientes conclusiones: en las frecuencias
más agudas se acerca el umbral estimado por PEE al umbral de la ATL y también la hipoacusia genera un acercamiento del umbral de PEE al umbral ATL (Figura 6)14
Una ventaja que ofrecen los PEE es la estimulación simultánea de varias frecuencias, e incluso la estimulación de
ambos oídos en un mismo tiempo. A esta modalidad se le
ha llamado multifrecuencia. El requisito indispensable para
llevar a cabo una estimulación simultánea es que cada uno
de los tonos ha de estar modulado en amplitud a una frecuencia identificativa, diferente a las frecuencias de modulación del resto de tonos. Pero en la actualidad sabemos
que unas frecuencias se superponen a las otras y que las
más afectadas son precisamente las graves, también parece
ser que se estimulan elementos subcorticales de la vía con
lo que la anestesia puede afectarles en grados indeterminados15.
RESUMEN
Mediante otoemisiones no podemos obtener umbrales
concretos como hacemos con la audiometría tonal liminar y
sólo podemos suponer que el umbral es próximo a la normalidad cuando tenemos OEAP y PD presentes con una
amplitud "normal", mientras que si la amplitud es menor
podemos suponer solamente estaríamos por encima de 2530 dB en OEAP y de 40 a 50 en PD. Por otro lado si están
ausentes sólo podremos inferir que el umbral auditivo es
superior a las cifras comentadas en las líneas anteriores.
El problema de obtener unos umbrales auditivos a
partir de la actividad bioeléctrica generada en la cóclea por
medio de PEA es doble, por un lado sólo de los componentes más precoces de los PEA y en la ECoG obtenemos datos directos de la sensibilidad auditiva de la cóclea mientras
que en el resto se obtienen valores que a los aportados por
la cóclea se suman los del resto de elementos de la vía auditiva. Por otro lado está el problema de las frecuencias en
las que obtenemos la respuesta de la cóclea, ya que como
hemos descrito aunque el click tenga energía sonora proce-
EXPLORACIÓN FUNCIONAL DE LA CÓCLEA
dente de una amplia banda de frecuencias, el 90 por ciento
de la respuesta se centra en las frecuencias situadas entre
2000 y 4000 Hz, por lo que podemos encontrarnos ante un
sujeto, que en la audiometría tonal liminar, tiene un umbral
de 40 dB entre 250 y 1500 Hz y un umbral de 90 dB entre
2000 y 8000 Hz, de esta forma en los PEATC podremos obtener una respuesta global con un umbral próximo a 90 dB,
con lo que estaremos subestimando el umbral auditivo. Esta situación es fundamental en los casos de niños pequeños
y recién nacidos para comprobar su umbral auditivo y
adaptar prótesis auditivas o entrar en un programa de implantes cocleares.
Para solucionar el problema de la frecuencia a la que
se obtienen los umbrales de los PEA debemos utilizar clicks
filtrados u obtener los PEE16.
Es decir que con la ECoG y con los PEATC no vamos
a obtener un umbral exacto de todo el espectro frecuencial,
sino que nos centraremos entre 1500 Hz y 4000 Hz; si queremos obtener datos más aproximados de los umbrales en
las frecuencias bajas debemos acudir a los PEE.
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19
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 20-26
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Malformaciones congénitas de oído interno
J. Cervera Escario*, A. Ramos Macías**
*Servicio de O.R.L. Pediátrica. Hospital Niño Jesús. Madrid. **Hospital Universitario Insular de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria
INTRODUCCIÓN
En 1791, Carlo Mondini describe un caso de sordera
congénita en el que la cóclea era más corta, tenía una vuelta
y media, y faltaba completamente el septum interescalar.
En los últimos años, el término de displasia de Mondini se ha empleado para denominar cualquier malformación
congénita del laberinto óseo que pueda detectarse mediante
estudio radiológico. Se incluyen en esta denominación un
amplio espectro de alteraciones relacionadas que representan muchas posibles combinaciones tanto en fallos como alteraciones del desarrollo embriológico. Los últimos avances
de los estudios radiológicos han permitido el diagnóstico
clínico de tales malformaciones.
Según Jackler el 20% de los niños con hipoacusia neurosensorial tienen asociadas anomalías radiológicas del
hueso temporal1. La detección de estas malformaciones es
importante, ya que pueden desarrollar meningitis recidivantes, o hipoacusia neurosensorial progresiva. Estos pacientes deben ser informados para evitar deportes violentos, submarinismo u otras actividades que conlleven
cambios importantes de presión en el oído medio o interno.
Así mismo las infecciones de oído medio deben tratarse de
forma agresiva para evitar una potencial extensión intracraneal.
EMBRIOLOGÍA DEL OÍDO
El oído interno comienza a desarrollarse en el embrión
humano hacia los 22 días de edad, cuando a ambos lados
de la porción más craneal de éste aparecen unos engrosamientos en la lámina ectodérmica, llamados placodas auditivas, que rápidamente se invaginan hundiéndose en el mesénquima subyacente formando las fositas auditivas. Éstas
terminan por cerrarse, dando lugar en cada lado a una vesícula auditiva u otocisto, que serán los precursores del laberinto membranoso.
En cada una de las vesículas auditivas pueden diferenciarse, hacia la cuarta semana, dos porciones, ventral y dorsal. De la ventral se originarán el sáculo y el ductus coclear
Correspondencia: Javier Cervera Escario
Servicio de ORL Pediátrica
Hospital Niño Jesús.
Avda. Menéndez Pelayo, 65
28009 Madrid
20
(en la sexta semana), mientras que de la dorsal lo hacen el
utrículo, el conducto endolinfático y los conductos semicirculares (en la quinta semana). Los conductos semicirculares se
abren en el utrículo y éste lo hace, a través del conducto utrículo-sacular, en el sáculo. Hacia la séptima semana de gestación el desarrollo de los conductos semicirculares es completo, mientras que la cóclea no alcanza su normal desarrollo
hasta la octava-décima semana. El mesénquima que lo rodea
se convierte en cartílago, y la osificación comienza hacía la
semana dieciocho.
Por tanto el oído interno se desarrolla entre las semanas
cuarta y octava de gestación, crece entre la octava y la dieciseisava, y se osifica entre las dieciseisava y la vigesimocuarta.
Como el conducto coclear se desarrolla primero, las
malformaciones cocleares que se encuentran van desde una
aplasia completa (tercera semana), a una partición incompleta, con una cóclea con un septum interescalar incompleto o ausente (séptima semana). El desarrollo coclear se completa a las ocho semanas. El sáculo, conducto endolinfático
y el utrículo se completan a las 11 semanas, y los conductos
semicirculares entre las semanas diecinueve a veintidos. Esto quiere decir que los problemas que ocurran entre las semanas octava a undécima de gestación ocasionarán una
malformación del sáculo, el utrículo y los conductos semicirculares, mientras que la cóclea será normal.
La mayoría de las publicaciones utilizan la clasificación
ya clásica de Jackler, basada en el desarrollo embriológico;
dependiendo del momento en que se produce el detenimiento del desarrollo del embrión así será la malformación. En la
tercera semana se produce una falta de desarrollo completo,
aplasia total; en la cuarta semana será una cavidad común, la
quinta una agenesia coclear, durante la sexta, la consecuencia
será una hipoplasia coclear, en la séptima una partición incompleta, el típico Síndrome de Mondini. A partir de la octava semana el desarrollo coclear será ya normal.
CLASIFICACIÓN DE LAS MALFORMACIONES
CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO
Según Jackler, las clasifica en base al diagnóstico radiológico por politomografía. Hay que tener en cuenta que
desde el año 1987, en el que Jackler hizo su clasificación, las
técnicas radiológicas se han modificado de forma notable,
apareciendo otras nuevas clasificaciones más actualizadas y
con matices mucho más precisos.
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO
SEMANA CUARTA
CAVIDAD COMÚN
SEMANA QUINTA
AGENESIA COCLEAR
NORMAL
APLASIA
COCLEAR
SEMANA SEXTA (precoz)
HIPOPLASIA COCLEAR
SEMANA SEXTA (tardío)
HIPOPLASIA COCLEAR
HIPOPLASIA
COCLEAR
(grave)
SEMANA SÉPTIMA
PARTICIÓN INCOMPLETA
(modelo clásico de Modini)
CAVIDAD COMÚN
SEMANA OCTAVA
DESARROLLO NORMAL
Figura 1. Embriogénesis de las malformaciones cocleares. Modificado de
Streeter2. 1906.
Clasificación de las malformaciones de oído interno, Jackler1 según la interrupción en los diferentes estadios del
desarrollo embrionario
A. Con cóclea ausente o malformada:
1. Aplasia completa del laberinto (deformidad de Michel): no hay desarrollo de oído interno.
2. Aplasia coclear: no hay cóclea. Conductos semicirculares y vestíbulo normales o malformados
3. Hipoplasia coclear: pequeño rudimento de cóclea.
Conductos semicirculares y vestíbulo normales o malformados
4. Partición incompleta: cóclea pequeña con la presencia de menos de 2,5 vueltas con el modiolo incompleto o no
desarrollado. Conductos semicirculares y vestíbulo normal
o malformado. Este grupo contiene las malformaciones que
se denominan bajo el término de displasia de Mondini.
5. Cavidad común: la cóclea y el vestíbulo forman una
cavidad común quística, sin arquitectura interna. Conductos semicirculares normales o malformados
B. Con cóclea normal:
1. Displasia del canal semicircular lateral y vestíbulo:
vestíbulo agrandado con el canal semicircular lateral dilatado. Los otros canales semicirculares son normales.
PARTICIÓN
INCOMPLETA
(grave)
HIPOPLASIA
COCLEAR
(moderada)
PARTICIÓN
INCOMPLETA
(moderada)
Figura 2. Malformaciones cocleares según Jackler1: Estos dibujos representan
una composición secuencial de los cortes derivados de un examen
anteroposterior con politomografía.
2. Acueducto vestibular agrandado: se acompaña de
canales semicirculares normales, y el vestíbulo normal o
agrandado.
Sennaroglu3 propone una nueva clasificación de malformaciones cocleovestibulares. Su razonamiento se basa en
que hoy en día los TAC y la RNM han reemplazado a la
politomografía de la época de Jackler, facilitando una resolución mucho más precisa tanto de las estructuras óseas como neuronales.
Un examen de las radiografías de las publicaciones de
los textos clásicos muestra que las alteraciones denominadas
como aplasia coclear, hipoplasia y cavidad común están correctamente diagnosticadas. Hay todavía un dilema en el
diagnóstico de la deformidad de Mondini. Existen dos tipos
de partición incompleta de la cóclea, la primera consiste en
una cóclea completamente vacía en la cual el área cribiforme
y todo el modiolo están ausentes, dando a la cóclea un aspecto quístico, puede asociarse a un vestíbulo también quístico;
la segunda partición se parece a la clásica descripción de
Mondini, consiste en una vuelta y media de la cóclea, en la
que la espira medial y apical forman una cavidad quística,
hay un vestíbulo dilatado y un acueducto vestibular agrandado.
21
J. CERVERA ESCARIO ET AL.
Schuknecht4 en su libro clásico de patología del hueso
temporal, el término de Mondini lo utiliza para describir
dos situaciones patológicas diferentes:
- En una de ellas no hay modiolo, dando a la cóclea un
aspecto quístico, el vestíbulo también está dilatado y tiene
un aspecto quístico.
- En la otra forma, sin embargo, hay un modiolo corto,
con una espira basal normal, pero las espiras media y apical forman una cavidad quística.
Clasificación de las malformaciones de oído interno según
Sennaroglu3
Malformaciones cocleares:
1. Deformidad de Michel: ausencia completa de todas
las estructuras cocleares y vestibulares.
2. Aplasia Coclear: ausencia completa de cóclea.
3. Cavidad Común: la cóclea y el vestíbulo forman una
cavidad común quística, sin mostrar una diferenciación entre la cóclea y el vestíbulo.
4. Hipoplasia coclear: la cóclea tiene unas dimensiones
más pequeñas de lo normal.
5. Partición incompleta tipo I (IP-I): a la cóclea le falta
el modiolo entero y el área cribiforme. Tiene aspecto quístico. Se acompaña de un vestíbulo quístico grande.
6. Partición incompleta tipo II (IP-2): la cóclea tiene
una vuelta y media, con las espiras medial y apical de forma quística, se acompañan de un vestíbulo dilatado y un
acueducto vestibular agrandado.
Malformaciones vestibulares:
Incluyen la deformidad de Michel, cavidad común,
vestíbulo ausente, hipoplásico y vestíbulo dilatado.
Malformaciones de los canales semicircular:
Se describen como ausentes, hipoplásico, o agrandados.
Malformaciones del conducto auditivo interno:
Se describen como ausente, estrecho o agrandado.
Hallazgos del acueducto coclear y vestibular:
Se describen como agrandado o normal.
ETIOLOGÍA DE LAS MALFORMACIONES
CONGENITAS DE LA CÓCLEA
Las causas que pueden originar una malformación coclear pueden agruparse en dos:
en el desarrollo de las células sensoriales cocleovestibulares5
y cuya alteración ocasiona daños en las primeras neuronas
de la vía auditiva. Otro es el EphB2, responsable de la homeostasis de la endolinfa al relacionarse con canales transportadores de cloro6.
Algunos síndromes que se relacionan con malformaciones cocleares y de los que se conoce el cromosoma implicado, pero no el gen o genes responsables, son:
l. Síndrome de Down (cromosoma 21) asociado a malformación de Mondini7.
2. Síndrome de Pendred (herencia autosómica dominante) asociado a dilatación del acueducto vestibular8 y a
anomalía de Mondini9.
3. Síndrome de Usher -subtipo 1B- asociado con el gen
que codifica la forma VIIA de la miosina humana (relacionado con alteraciones en los estereocilios de las células ciliadas,
degeneración del órgano de Corti y del ganglio espiral)10.
4. Síndrome de EDWARDS (trisomía del 18), relacionado con una hipoplasia/agenesia del nervio coclear11.
5. Síndrome de Waardenbourg (atrofia del órgano de
Corti, de la estría y de las neuronas del nervio auditivo)12.
6. Síndrome de Turner (anomalía de Mondini)13. Síndrome de Alport (anomalías de Mondini y Scheibe).
Causas no genéticas:
1. Infecciosas: embriopatía rubeólica, relacionada con
anomalía de Scheibe14, toxoplasmosis, citomegalovirus que
pueden producir cualquier malformación coclear dependiendo del momento que el agente teratógeno actúe entre
la cuarta y la octava semana.
2. Tóxicas: talidomida, hipervitaminosis A, difenilhidantoína15, aminoglucósidos16.
3. Carencial: hipotiroidismo. La ausencia de receptores
beta para la hormona tiroidea impide el desarrollo normal
de la función auditiva17.
4. De causa física: radiación ionizante.
Alteraciones no otológicas vistas en pacientes con
malformaciones congénitas de oído interno: hipotonía, tortícolis congénita, secuencia de Pierre Robin, enfermedad
de Hirschsprung, síndrome de Down, defectos de la pared
ventricular, riñón poliquístico, defectos en la hormona del
crecimiento, hipertensión, sinus preauricular, luxación
congénita de cadera, espina bífida, agenesia del corpus callosum, síndrome de Johanson-Blizzard (aplasia ala nasal,
coloboma del párpado inferior, imperforación anal, fistula
rectovaginal, ureterocele izquierdo, insuficiencia pancreática), síndrome de Duane (parálisis del recto lateral), dismorfia (no especifica), hipoplasia óptica, reflujo ureteral
derecho, microano, anquiloglosia, traqueomalacia18.
Causas genéticas:
Son muchos los genes conocidos de cuya alteración se
deriva una hipoacusia neurosensorial, pero son muy pocos
de los que se sabe exactamente qué lesión estructural ocasiona su alteración.
Uno de ellos es el gen beta2/Neuro D1, que interviene
22
PROCESOS MALFORMATIVOS DEL OÍDO
INTERNO
Anomalía de Michel
Constituye el grado mayor de afectación del oído in-
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO
Figura 3. Anomalía de Michel: ausencia completa de desarrollo de la cóclea y
conductos semicirculares. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital
Universitario Insular de Gran Canaria).
terno y se caracteriza por una agenesia completa del oído
interno con una cavidad única, indiferenciada, sin ningún
tipo de desarrollo de las estructuras tanto cocleares como
vestibulares19
No se corresponde exactamente con la cavidad común
definida por Jackler, ya que en ésta existe un desarrollo de
los derivados de la vesícula auditiva, mientras que en la deformidad de Michel no.
El agente teratógeno causal actúa sobre el embrión antes de la cuarta semana de vida embrionaria.
Habitualmente encontramos asociadas a esta malformación otras que afectan al resto del peñasco, aunque también puede ser normal. No suele existir conexión entre la
cavidad aplásica y el CAI.
Anomalía de Mondini
Descrita por Carlo Mondini en 179120. Con este nombre
se engloban varias anomalías óseas del laberinto: Cavidad
común, partición incompleta, hipoplasia21. Morfológicamente se corresponde con un desarrollo incompleto tanto de la
porción ósea como membranosa del oído interno y ocurre
cuando existe una detención del desarrollo embrionario ha-
cia la séptima semana de vida intrauterina. Aunque el laberinto posterior puede ser normal, comúnmente aparecen en
él lesiones asociadas, como dilatación del vestíbulo, de los
conductos semicirculares y del conducto endolinfático.
En los estudios de imagen esta malformación se corresponde con una hipoplasia de la cóclea que se halla reducida a una espira o menos, pero histopatológicamente se
han descrito hasta cuatro variantes de esta anomalía22.
En la cóclea, además de la falta de desarrollo de las espiras, encontramos una hipoplasia de la estría vascular1, ausencia o hipoplasia del modiolo, dilatación del acueducto coclear
y reducción del número de neuronas del ganglio espiral23.
El desarrollo del órgano de Corti y las conexiones neurales con él desarrolladas puede ser normal, parcial o con
un grado mayor o menor de desorganización21.
Schmidt encuentra entre 7.677 y 16.110 neuronas en
los ganglios de Corti de pacientes afectados, teniendo en
cuenta que los oídos normales tienen unas 30.000
neuronas24.
Paparella23 describe una variación semejante entre un
grupo de pacientes con síndrome de Mondini. Esta variabilidad en la afectación de los elementos del neuroepitelio explica la disparidad de resultados funcionales en estos pacientes, de modo que no se puede establecer un paralelismo
exacto entre las lesiones histopatológicas y la pérdida auditiva.
El CAI tiene varias malformaciones características: puede ser globuloso, anormalmente estrecho, contener solo el
nervio facial, duplicado con una cresta falciforme muy prominente, afilado hacia la lámina cribosa y en su extremo lateral con la cavidad común coclear21. Estas malformaciones
conllevan una serie de problemas sobreañadidos patológicos
como son la posibilidad de tener una fístula espontánea de
LCR, o el riesgo quirúrgico de aparecer un gusher quirúrgico.
Existen al menos dos formas de las que puede manifestarse esta enfermedad: una forma grave (que se corresponde morfológica y clínicamente con la previamente descrita) cuya forma de transmisión es autosómica recesiva, y
otra forma más leve, de transmisión autosómica dominante
(caracterizada morfológicamente por un aplanamiento de la
cápsula ótica)25.
Este tipo de malformación puede sospecharse en niños
con HNS bilateral profunda asociada a meningitis recurrente o a algunos síndromes malformativos (Klippel-Feil, Wildervanck, Alagille, Waardenburg, Pendred y DiGeorge).
También puede aparecer como consecuencia del uso de
drogas teratógenas (talidomida) o aisladamente sin una
etiología conocida.
Malformación de Scheibe
Malformación limitada al laberinto membranoso; el laberinto óseo es normal, por lo que el TAC y la RNM no tienen anomalías. Aparece asociada a enfermedades adquiridas intrauterinamente, como la rubéola, o citomegalovirus,
y también aparece en algunos síndromes de causa genética
23
J. CERVERA ESCARIO ET AL.
Figura 4. TAC de alta resolución en el que podemos apreciar una anomalía típica de Mondini, espira basal normal, una cavidad en lugar de la espira media y apical,
ausencia de modiolo. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital Universitario Niño Jesús, Madrid)
Figura 5. TAC de alta resolución en el que podemos apreciar una cavidad común; no hay diferenciación entre la cóclea y los conductos semicirculares.
como Usher y Waardenbrug26. Afecta a la cóclea y al sáculo;
el órgano de Corti aparece colapsado con ausencia de CCE,
con los conductos semicirculares normales.
Es la malformación más frecuentemente encontrada en
la cóclea con sordera congénita27.
24
Displasia de Alexander
Afecta exclusivamente al conducto coclear, sólo a la espira basal membranosa; el TAC es normal y está limitada a
los agudos26.
MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO
Esto nos permite evaluar, por un lado, las alteraciones
del laberinto óseo y las modificaciones de los líquidos cocleares, ausencia de estructuras, y estudio de la vía auditiva
central.
Tras este estudio podemos, en primer lugar, clasificar
el tipo de malformación y en segundo lugar hacer un planteamiento de las posibilidades quirúrgicas. Dos elementos
deben ser evaluados de forma exquisita en el estudio radiológico: la posibilidad de trayecto anómalo del nervio facial,
y por otro lado la posibilidad de fístula del líquido cefalorraquídeo, generalmente en relación con acueductos ensanchados, y presencia cavidad común.
Los estudios de imagen son fundamentales a la hora
de programar la cirugía del implante coclear y poder hacer un pronóstico de la posible eficacia y evolución del
mismo.
Referencias
Figura 6. RNM del mismo paciente que la figura 5, en la que se comprueba la
cavidad común. (Cortesía del Servicio de Radiología del Hospital San Rafael,
Madrid).
Malformación de Bing-Seibenman
Malformación del laberinto membranoso anterior y
posterior (cóclea y semicirculares), el óseo es normal. El
TAC es normal y puede asociarse a retinitis pigmentosa y
retraso mental27. Sus causas son tanto agentes teratógenos
como factores genéticos.
Los gushers de perilinfa y LCR son el resultado de un
anormal defecto óseo de la pared lateral del CAI. Normalmente el LCR en el espacio subaracnoideo se extiende hasta
el extremo lateral del fundus, donde se separa de la perilinfa por medio de la lamina cribosa; a través de ella pasan los
nervios. En algunos oídos con displasia congénita hay una
deficiencia en esta barrera, permitiendo una comunicación
directa entre el LCR y la perilinfa. En algunas cócleas con
cavidad común, este defecto es lo suficientemente ancho y
se puede identificar mediante CT de alta resolución. Los
defectos más pequeños pueden no verse con el CT, pero en
el momento de la cirugía producirse un gusher a presión.
Cuanto más displásica sea la cóclea, habrá un mayor defecto en la lámina cribosa y el gusher tendrá más presión.
DIAGNÓSTICO POR IMAGEN DE LAS MALFORMACIONES CONGÉNITAS DE OÍDO INTERNO
Como ya apuntaba Jackler1, el 20% de las hipoacusias
neurosensoriales tienen asociadas anomalías radiológicas en
el hueso temporal. Desde el año 1987 hasta la fecha, las técnicas de diagnóstico por imagen han mejorado de forma
importante; los TAC helicoidales de alta resolución y la Resonancia Nuclear Magnética permiten diagnósticos muy
precisos de este tipo de malformaciones.
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Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 27-37
Hidrops endolinfático
F. Antolí-Candela Cano, M.C. Tapia Toca
Instituto ORL Antolí Candela. Madrid.
INTRODUCCIÓN
El hidrops endolinfático (HE) cursa clínicamente con
hipoacusia neurosensorial, plenitud ótica, acúfenos y trastornos del equilibrio debido a una alteración en el metabolismo de la endolinfa. En algunos pacientes la enfermedad
se restringe a una afectación auditiva o vestibular, son los
llamados hidrops coclear o vestibular.
El HE es un hallazgo anatomopatológico post mortem,
observándose con frecuencia una atrofia de las células ciliadas externas e internas, del ganglio espiral y de la estría
vascular. Los cambios en el laberinto posterior se reflejan
prioritariamente en la parte membranosa sacular y en el canal semicircular horizontal1. El bloqueo experimental del
ductus y del saco endolinfático con la ablación de sus estructuras causa un acúmulo de la endolinfa en la cóclea, en
el utrículo y en el sáculo2. También se ha correlacionado,
desde Schuknecht1, que el exceso de liquido endolinfático
provoca la ruptura del laberinto membranoso. La anomalía
en la vascularización del saco endolinfático y en su drenaje
son otras de las características detectadas en algunos pacientes con HE3.
Entre las enfermedades que presentan un HE destacan
la enfermedad de Ménière (EM) o hidrops endolinfático
"idiopático". Los pacientes con enfermedades que pueden
afectar al oído interno, como la sífilis, la enfermedad de Pager, entre otras, manifiesta un HE "no idiopático". Las infecciones víricas también son causa de HE, principalmente en
la primera semana del proceso viral, puesto que las estructuras del laberinto membranoso se encuentran afectadas4.
Existe una estrecha correlación entre la otitis media y el
acumulo de endolinfa, ya que a través de la membrana de
la ventana redonda se produce una laberintitis serosa, toxicidad perilinfática, afectación de la estría vascular e hidrops
endolinfático. Se ha descrito que un 45% de las otitis medias inducidas por infecciones neumocócicas en los chinchillas provocan HE5. La incidencia de hidrops endolinfático
ante ciertas reacciones inmunológicas y alérgicas es considerable y de ahí el establecer que varias enfermedades sisté-
Correspondencia: Francisco Antolí-Candela Cano
Instituto ORL Antolí Candela
C/ Arturo Soria 117-119
28043 Madrid
E-mail: [email protected]
micas de origen autoinmune sirven de diana para el desarrollo de un hidrops6. La hipótesis sobre la influencia de
las hormonas como la aldosterona en la homeostasis del oído interno es cada vez más evidente y, en este sentido, el
efecto diurético de estas hormonas en las estructuras del oído interno y en concreto en el saco endolinfático puede
afectar al drenaje de la endolinfa7.
El objetivo de este capítulo es realizar una revisión sobre la fisiopatología del HE y sus características anatomopatológicas, donde los líquidos laberínticos y su metabolismo
juegan un importante papel.
Otros de los aspectos a tratar es la exploración clínica e
instrumental necesaria para realizar el diagnóstico de las diferentes enfermedades otológicas que cursan con hidrops
endolinfático, efectuando una descripción de ellas. Así como, el diagnóstico diferencial de las mismas con otras entidades clínicas con sintomatología similar que no presentan
hidrops.
FISIOPATOLOGÍA DEL HIDROPS
ENDOLINFÁTICO
El hidrops endolinfático es la consecuencia de un desequilibrio entre la formación y la absorción de la endolinfa.
Puede producirse por un aumento en su formación o por
una disminución en su absorción.
Los espacios del bloque laberíntico y elementos relacionados con la formación y absorción de la endolinfa se
presentan en la figura 18.
De una forma simplista, únicamente para intentar explicar los cuadros clínicos que aparentemente tienen relación con los cambios de presión de la endolinfa, podemos
reducir este sistema a dos espacios comunicados entre sí,
pero con una válvula, la válvula utrículo endolinfática de
Bast9,10, que condiciona su apertura a la existencia de diferencias de presión entre ambos (figura 2).
Los elementos celulares que se ocupan del metabolismo
de la endolinfa forman parte de las membranas laberínticas
(figura 3A), y se sitúan en las proximidades de las crestas y
máculas en el laberinto posterior y del órgano de Corti en el
laberinto anterior. Son las células oscuras y las células de la
estría vascularis respectivamente. Se recomienda la lectura
de una publicación anterior, de los mismos autores, en lo referente a los elementos celulares que componen ambos sistemas de formación y absorción de la endolinfa8.
Ambos espacios tienen acceso a un elemento diferenciado, el saco endolinfático que utilizan uno, otro o ambos
27
F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL.
Cápsula
laberíntica
F A-CC
Figura 1. Esquema de los espacios laberínticos y sus relaciones(A). Esquema de
una sección de la cóclea con los espacios perilinfático y endolinfático (B). La
flecha punteada de doble punta marcada como B indica el lugar de la sección de
la cóclea cuyo esquema se muestra en la fig. 1B. AC, acueducto coclear; CC,
conducto coclear; CS, conducto semicircular; CV, conducto vestibular; U,
utrículo; S, sáculo; SE, saco endolinfático; RT, rampa timpánica; RV, rampa
vestibular; H, helicotrema.
Membranas
gruesas
Membranas
finas
Utrículo
Figura 3. Esquema de los espacios endo y perilinfatico con las estructuras de
formación y absorción de la endolinfa (A). Lab. Ant. = laberinto anterior o
coclear. Lab. Pst. = laberinto posterior o vestibular. 1v = formación de endolinfa
vestibular. 1c = formación de endolinfa coclear. 2v = absorción de endolinfa
vestibular y 1c = absorción de endolinfa coclear. SE = saco endolinfático. Flujo
de endolinfa radial normal (B), flechas largas negras. Flujo de endolinfa con
aumento de la presión en el espacio endolinfático coclear (C). Flujo de endolinfa
con aumento de la presión en el espacio endolinfático vestibular.
Conducto
coclear
Válvula U-E
F A-C C
Ductus reuniens
Sáculo
Conducto
semicircular
Conducto
endolinfático
Saco endolinfático
Figura 2. Esquema del espacio endolinfático donde se observan las relaciones de
la válvula utrículo-endolinfática de Bast. CC, conducto coclear; CE, conducto
endolinfático; CS, conducto semicircular; S, sáculo; SE, saco endolinfático; U,
utrículo. Membranas gruesas = membranas laberínticas más resistentes del
laberinto posterior. Membranas finas = membranas menos resistentes del
vestíbulo y laberinto anterior.
cuando la válvula se abre dejando acceso a su contenido, la
endolinfa.
La figura 3 es un esquema de los espacios endolinfáticos
y la válvula en reposo (A) y cómo la válvula puede dar acceso al saco endolinfático, a ambos espacios (B), sólo al laberinto anterior o coclear (C) o sólo al laberinto posterior o vestibular (D). La apertura de la válvula para dar prioridad a uno
de los dos espacios se produce cuando la presión en él es superior a la del otro espacio. Los cambios de presión en ambos espacios los condiciona un aumento circunstancial de la
formación o disminución de la absorción de la endolinfa.
Una característica de la anatomía patológica del síndrome de Ménière es que la válvula utrícolo-endolinfática
de Bast se encuentra permanentemente abierta en los casos
avanzados11,12.
28
Figura 4. Esquematización del hidrops endolinfático circunscrito al espacio
coclear, por aumento de formación de endolinfa (A). Igual que (A) pero por
disminución de la absorción (B). Hidrops endolinfático circunscrito al espacio
endolinfático vestibular, por aumento de la formación de endolinfa (C) y por
disminución de la absorción en (D). Los círculos negros señalan la zona de
conflicto de acuerdo con la figura 5. Los signos + entre paréntesis indican
hiperpresión y los signos = entre paréntesis indican presión dentro de límites
normales.
Suponiendo un aumento de presión duradero en el espacio endolinfático anterior (figura 4) por aumento de la
formación de la endolinfa (figura 4A) o por disminución de
la absorción de la endolinfa (figura 4B) la válvula se mantiene abierta comunicando este espacio con el saco endolinfático. De esta forma, el espacio endolinfático del laberinto
posterior queda aislado del saco endolinfático. Si este último no puede compensar el aumento de la demanda de ab-
HIDROPS ENDOLINFÁTICO
Figura 5. Esquema de las fases en la hipótesis de aumento de presión de los
espacios endolinfáticos, por cambios en la permeabilidad de las membranas finas
(Figura 2) u otros mecanismos. Paso de fluidos del espacio perilinfático al
espacio endolinfático (flechas negras, A). 1 = espacio endolinfático vestibular. 2
= espacio endolinfático coclear. Segunda fase con incapacidad de los sistemas de
absorción de la endolinfa para compensar el aumento de la formación de
endolinfa (B) y consecuente hidrops endolinfático. Las cruces grises indican los
órganos que claudican. Ruptura de las membranas del espacio vestibular por la
hipertensión con salida de endolinfa al espacio perilinfático (C). Recuperación
de la normalidad (D) al recuperar las membranas finas sus características.
sorción del laberinto anterior, la presión aumenta hasta la
ruptura de sus membranas. Lo mismo puede suceder por
aumento de presión sostenida en el laberinto posterior, que
dejaría aislado el laberinto anterior, como se demuestra en
la figura 4C y D. El aislamiento sostenido de uno de los espacios endolinfáticos, puede a su vez suponer, a largo plazo, un aumento de la presión de la endolinfa en ese compartimento. De esta forma, en algunos casos el síndrome
sería inicialmente coclear o vestibular y posteriormente
mixto cocleo-vestibular.
También es concebible que el aumento de formación
de endolinfa se produzca por otros motivos, tal y como se
representa en la figura 5A. En este supuesto los síntomas
aparecerían cuando el sistema de absorción de la endolinfa
se viera sobrepasado por el exceso de su formación (figura
5B) llegando a aumentar la presión hasta la ruptura de las
membranas (figura 5C). La ruptura de las membranas se representa en el laberinto posterior por ser en él en el que
aparecen con más frecuencia12. Al romperse las membranas,
las elevadas concentraciones de potasio de la endolinfa se
igualarían con las menores de la perilinfa, produciendo un
aumento del umbral de respuesta de las neuronas aferentes,
tanto en el sistema vestibular como en el órgano de Corti13.
Las sinapsis y dendritas de todo el oído interno se encuentran en el espacio perilinfático. El resultado, desde el punto
de vista clínico, sería una paresia o parálisis vestibular e hipoacusia neurosensorial, más o menos súbitas, y una compensación de las presiones en ambos espacios endolinfáticos
(figura 5D). Estos pasos son también concebibles suponiendo que el aumento de presión en los espacios endolinfáticos
se produzcan por un fallo en la absorción en el saco endo-
Figura 6. Esquema de las fases en la hipótesis de aumento de presión en los espacios
endolinfaticos, por disminución o ausencia de absorción de la endolinfa en el saco
endolinfático. Descripción de los elementos como en la figura 5, (A). Hidrops
endolinfático cocleo vestibular por fallo del saco endolinfático (B). Ruptura de las
membranas y salida de endolinfa al espacio perilinfático (C). Compensación del
hidrops por recuperación de la función del saco endolinfático (D).
linfático (figura 6 A, B, C y D). Las rupturas de las membranas vestibulares probablemente se producen por ser estas
más rígidas y con menor capacidad para la dilatación (figura 2). Las rupturas de las membranas se cierran por el tejido
perilinfático, quedando, por lo menos temporalmente, como
dilataciones circunscritas de las membranas12.
De acuerdo con estos supuestos podríamos tener cuadros clínicos con síntomas estrictamente vestibulares (hidrops vestibular), estrictamente cocleares (hidrops coclear) o
mixtos (hidrops cocleovestibulares) siendo estos últimos los
que se denominan síndrome de Ménière. Los síndromes de
Ménière podrían ser inicialmente cocleares y posteriormente mixtos, por el aislamiento del sistema vestibular del saco
endolinfático y al contrario inicialmente vestibulares y posteriormente mixtos, por el aislamiento del espacio coclear
del saco endolinfático.
El inicio del cuadro clínico con sensación de presión,
hipoacusia y acúfenos, seguido de vértigo rotatorio, se corresponde con el aumento de presión en el espacio endolinfático que se transmite al espacio perilinfático y consecuentemente a la membrana de la ventana redonda y ligamento
anular del estribo (sensación de presión, hipoacusia y acúfenos). Estos síntomas del aura durarían hasta que se invirtiera el flujo del líquido cefalorraquídeo hacia el espacio perilinfático a través de los espacios vasculares del modiolo de
la cóclea y a través del acueducto de la cóclea. Para que los
espacios endolinfáticos puedan dilatarse significativamente,
el espacio perilinfático tiene que reducir su volumen, de lo
contrario la dilatación de las membranas nunca superaría
los límites de la capacidad de distensión de la membrana
de la ventana redonda y del ligamento anular del estribo. El
fin del aura, suponemos que se produce cuando el volumen
de perilinfa empieza a disminuir. El vértigo rotatorio e hipoacusia sensorial se produciría en el momento de la intoxi-
29
F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL.
Hipoacusia progresiva
Figura 7. Esquema del sistema endolinfático con aumento de presión después de
sufrir un hipotético aumento de presión con elongación de las membranas
basilar y de Reissner hacia el espacio perilinfático. Las flechas indican las
posibles vías de llegada del agua.
cación de los espacios perilinfáticos por el potasio1 o por el
espacio endo y perilinfático. El que existan casos con únicamente síntomas cocleares y únicamente vestibulares favorece esta última hipótesis, ya que la intoxicación del espacio
perilinfático afectaría siempre a ambos sistemas coclear y
vestibular.
MANIFESTACIONES AUDITIVAS
EN EL HIDROPS ENDOLINFÁTICO
Referente a la hipoacusia por HE, se tienen que considerar dos fases. La primera durante las crisis de aumento
de la presión de los líquidos laberínticos (hipoacusia fluctuante), y la segunda por el proceso de degeneración de las estructuras del órgano de Corti (hipoacusia progresiva).
Hipoacusia fluctuante
El aumento de la presión en la perilinfa se transmite a
la membrana de la ventana redonda y al estribo, que se desplazan hacia el oído medio aumentando la rigidez del sistema de transmisión del sonido por la distensión del ligamento anular. Además, esta interferencia en las presiones
intracocleares provoca cambios en el umbral auditivo en las
frecuencias inferiores a los 3000Hz debido al aumento en la
rigidez del ligamento anular y la subsiguiente disminución
en la transmisión del sonido mimetizando una hipoacusia
de transmisión como ocurre con la otosclerosis. Esta hipoacusia es reversible cuando mejora la presión en el oído interno y no se asocia con alteraciones cocleares detectables
por métodos histológicos14.
El aumento del volumen endolifático en el conducto
coclear desplaza a la membrana basilar y la membrana de
Reissner (figura 7). En la membrana basilar, este desplazamiento es más acusado en la región apical coclear que codifica las frecuencias graves, por ser más elástica (más fina y
ancha) que la zona basal. Ello provoca una hipoacusia sensorial en las frecuencias graves y medias de grado leve a
moderado que también es reversible en los primeros estadios de un HE (fluctuación auditiva).
30
Probablemente, las alteraciones de los líquidos laberínticos y de las membranas laberínticas conllevan secundariamente a las alteraciones irreversibles de las células
ciliadas.
Los dos tipos de células ciliadas en el órgano de Corti tienen funciones diferentes.
Las células ciliadas internas (CCI) se consideran las
células sensoriales del receptor, ya que su función es
transmitir el mensaje auditivo a través del nervio coclear
a la corteza cerebral. Mientras que las células ciliadas externas (CCE), debido a su capacidad contráctil, modulan
la intensidad del sonido que recibe el órgano de Corti,
evitando en lo posible que la CCI no se lesione15.
Según la teoría de von Bekesy16, con la llegada de la
onda de presión sonora al oído interno, la membrana basilar (MB) oscila y se comporta como un analizador frecuencial "tonotopía coclear"; ello es debido a las características estructurales de la MB, ya que en el apex se
analizan las frecuencias graves, y en la base de la MB las
frecuencias agudas. Cuando la onda sonora alcanza a la
membrana basilar, se inicia la onda viajera o de von Bekesy; su amplitud es máxima cuando alcanza la región en
la MB correspondiente a su frecuencia característica (un
lugar para cada frecuencia). Aunque hay que destacar que
ello no permite una selectividad frecuencial óptima, puesto que las regiones cocleares próximas a esta frecuencia
característica también son estimuladas. Se piensa que el
análisis más fino de la tonotopía frecuencial corresponde
a las CCE, sobre todo a los sonidos débiles o moderados,
ya que cuando estas células se lesionan, por ejemplo, ante
un trauma acústico o por la ototoxicidad, se altera significativamente la selectividad frecuencial15. La actividad contráctil de las CCE crea una tonotopía muy fina17, permitiendo mejorar la agudeza auditiva. Así, en las
hipoacusias cocleares que cursan con HE, juega un papel
prioritario la lesión de las CCE. Ante el fallo de los mecanismos contráctiles de las CCE, no se favorece que los estereocilios de las CCI se acerquen a la membrana tectoria
ni se provoque la despolarización. Si las CCE están lesionas, se altera el mecanismo de transducción de las CCI.
Clínicamente con la lesión de las CCE, existe una elevación del umbral auditivo. Las curvas de sintonía (figura
8), se aplanan y se pierde la capacidad de distinguir frecuencias muy próximas.
También tiene lugar "el fenómeno del reclutamiento",
característico por un aumento abrupto de la sonoridad
con el incremento de la intensidad del estimulo acústico.
Su fundamento está relacionado por la lesión de las CCE,
que conlleva que las CCI no respondan a los estímulos de
intensidad baja o moderada. Por el contrario, con sonidos
de intensidad alta, estas células funcionan correctamente.
En las curvas de sintonía se refleja este hecho (figura 8).
Ante la irreversibilidad del hidrops, aumenta la severidad
de los síntomas auditivos y la hipoacusia a veces es bilateral e irreversible.
HIDROPS ENDOLINFÁTICO
Figura 8. Curvas de respuesta de neuronas auditivas aferentes del ganglio
espiral de Corti en el gato (A). El eje de las abscisas (intesidad) se representa en
el sentido contrario al que se utiliza en los audiogramas clínicos, mientras que
el eje de las ordenadas es igual. Los números 1 y 2 en el interior de la gráfica
identifican las curvas que se representan B y C. La flecha de puntos (estímulo)
supone una estimulación tonal que aumenta de intensidad progresivamente
alcanzando las zonas de respuesta de las cuatro neuronas. (51). En B se
representan las respuestas de las neuronas 1 y 2 de A, pero resaltando sus
puntas y colas, también se representan estímulos (tono puro) a frecuencia
coincidente con la frecuencia característica de las curvas. En C se repiten los
esquemas, suponiendo una lesión de células ciliadas externas (v. texto).
Acúfenos
En los primeros estadios de un hidrops endolinfático,
los pacientes pueden estar libres de padecer acúfenos. Con
la evolución de la enfermedad se hacen constantes y constituyen en ocasiones el principal problema otológico del paciente, por la molestia que les provoca. En algunos casos,
les incapacita de tal modo que deben ser evaluados de forma más exhaustiva en una clínica especializada en acúfenos.
EXAMEN AUDIOLÓGICO
Y ELECTROFISIOLÓGICO
EN EL HIDROPS COCLEAR
La batería de los tests auditivos confirman una hipoacusia neurosensorial del órgano receptor o coclear frente al
diagnóstico diferencial de una hipoacusia de asiento retrococlear.
En la EM el audiograma tonal en los primeros estadios
es característico de un aumento del umbral auditivo en las
frecuencias de 250Hz y 500Hz, de grado leve a moderado,
con fluctuaciones auditivas que en ocasiones mejoran el umbral de audición hasta la normalidad. Se ha especulado sobre el porqué se deterioran las frecuencias graves en el comienzo de la EM, preservando el resto del espectro
frecuencial y en base a estos hechos, demostrables en la exploración audiométrica del paciente, Tonndorf18 desarrolla
un modelo experimental realizando con plástico dos membranas elásticas que simulan a la membrana basilar (MB) y a
la de Reissner (MR), llevando a cabo un aumento en la com-
Figura 9. Curvas audiométricas típicas en la enfermedad de Ménière (A) y sus
correspondientes logoaudiometrías para 2 y 4 (B). Los números 1 a 4 identifican
las fases de su evolución. Las escalas de las gráficas son las normalmente
utilizadas en audiología clínica. La zona sombreada en A resalta las
fluctuaciones de audición en la fase inicial del síndrome.
pliancia de la MB desde la base al apex; mientras que en la
MR mantenía una mayor compliancia respecto a la MB como es habitual en la cóclea normal. Posteriormente, provocó
un hidrops experimental registrando las respuestas a un estímulo sonoro de distinta intensidad y frecuencias. Al estimular la membrana basilar, fue capaz de demostrar que esta
membrana era más sensitiva al sonido en el lugar que no había provocado un hidrops, en relación al lugar donde existía
un aumento del volumen de la endolinfa, siendo particularmente evidente que la menor sensibilidad de la MB al sonido, correspondía tonotópicamente a las frecuencias graves y
estaba también relacionada con un incremento de la endolinfa. Este experimento de alguna manera intenta demostrar los
hallazgos tan evidentes en la exploración audiológica de los
pacientes, en los primeros estadios de la EM. La clínica pone
de manifiesto que en las etapas posteriores de esta enfermedad, con la progresión del hidrops, todo el espectro frecuencial está afectado, el perfil del audiograma tonal muestra
una hipoacusia plana de grado moderado a profundo con
escasa fluctuación auditiva. La figura 9 refleja los diferentes
estadios de la pérdida auditiva y su repercusión en la discriminación de la palabra.
Otras enfermedades que cursan con HE, como la sífilis
o en el Paget, presentan patrones audiométricos similares a
la EM, con fluctuaciones auditivas y en otros casos el patrón típico es de una hipoacusia bilateral asimétrica con caída en todo el espectro frecuencial bastante patognomónico
de una hipoacusia autoinmune.
Los hallazgos en las pruebas verbales demuestran una
deficiente discriminación de la palabra con distorsión del
sonido, principalmente en el hidrops avanzado.
El timpanograma es de tipo A y el reflejo estapedial es
positivo. Al comparar el umbral de audición tonal con el
umbral del reflejo en una determinada frecuencia, el gap es
inferior a 65dB (test de Metz positivo)19, significativo del reclutamiento coclear presente en general en los pacientes con
hipoacusia de asiento en el receptor coclear.
Dentro de las pruebas electrofisiológicas, los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral excluyen un pa-
31
F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL.
trón retrococlear, la latencia de la onda I a veces aumentada
y el intervalo I-V entre 3,6 a 4 milisegundos, corresponden
a las hipoacusias de tipo coclear.
La electrococleografía (EcoGr) es considerada un test
de utilidad diagnóstica en las primeras fases del hidrops
endolinfático. El potencial de sumación (PS) derivado de las
propiedades eléctricas cocleares de carácter no lineal durante el proceso de transducción celular, se encuentra alterado
debido a la distorsión mecánica de la membrana basilar a
causa del hidrops. Desde un punto de vista clínico, se compara el PS con el potencial de acción del nervio auditivo
(PA). Un cociente elevado PS/PA superior al 40%, se considera indicativo de un hidrops endolinfático20, mientras que
en los oídos normales o con otras etiologías de afectación
coclear, el cociente PS/PA es normal.
Los diuréticos tipo glicerol, urea y manitol tienen un
efecto osmótico debido a que su larga cadena molecular no
puede atravesar los espacios capilares, permaneciendo en los
mismos. Ello provoca un cambio osmótico del líquido extracelular hacia los espacios vasculares con la subsiguiente deshidratación21. Después de llevar a cabo una audiometría tonal,
se administra oralmente uno de estos fármacos y se repite el
audiograma. La positividad del test se define si existe una
mejoría en el umbral de audición de 10 dB en tres frecuencias
audiométricas o en la discriminación verbal comparativamente a los audiogramas preosmóticos21. Una hipoacusia neurosensorial de otra causa no muestra esta característica en el audiograma. De todas formas y según estos autores, la
negatividad del test no excluye una enfermedad de Ménière.
Otoemisiones acústicas (OEA): Son sonidos generados en
la cóclea que pueden registrarse en el conducto auditivo externo como reflejo de la integridad del oído medio y de la
micromecánica coclear. Las más utilizadas en la clínica son
las OEA transitorias provocadas por un click o un tono
burst; y por dos tonos continuos cuando se registran los
productos de distorsión (PD). Las otoemisiones acústicas
transitorias provocadas por clicks no se obtienen siempre
que la pérdida de audición sea de 30dBHL o superior. Los
productos de distorsión se utilizan para examinar cualquier
región de la cóclea, proporcionando una especificidad frecuencial sobre la función de las células ciliadas externas,
contribuyendo a diferenciar una hipoacusia de asiento coclear de otra retrococlear. Los PD en los oídos con patología
coclear no se detectan siempre que el umbral auditivo tonal
supere los 55dBHL. En la enfermedad de Ménière han permitido monitorizar la mejoría auditiva en algunos de estos
pacientes, después de la realización del test del glicerol22.
Sin embargo, en general, los pacientes con EM no pueden
distinguirse con facilidad atendiendo a las características de
los PD entre las diferentes afecciones del receptor coclear, y
su diagnóstico diferencial en estos casos resulta complejo.
MANIFESTACIONES OTONEUROLÓGICAS
DEL HIDROPS VESTIBULAR
Los resultados anatomopatológicos que se han expuesto en el apartado correspondiente, y las alteraciones en los
32
líquidos del oído interno son la consecuencia de los síntomas vestibulares en los pacientes con hidrops. Detallamos a
continuación la batería de pruebas más utilizadas en una
consulta de otoneurología para establecer el diagnóstico del
paciente con HE y trastornos del equilibrio.
El estudio del equilibrio estático en bipedestación, en
el test de Romberg se observa si el centro de la masa corporal (CMC) se sitúa dentro de la base de soporte (los pies) y
su alineamiento con los ojos cerrados; una desviación en el
Romberg hacia el lado del laberinto posterior lesionado es
común durante la exploración.
El estudio del equilibrio dinámico, en la prueba de Unterberger, marcha en estrella, en tandem, con los ojos abiertos y cerrados, el paciente se desvía hacia el lado del hidrops vestibular en estadios no compensados.
La coordinación: dedo-nariz; diadococinesia, para descartar patología cerebelosa que aparezca concomitante con
enfermedades del oído interno.
En la valoración de los pares craneales, destacamos el
estudio de la motilidad ocular pares (III, IV y VI), así como
el V y VII par, estos últimos por su significación a la hora
de diferenciar una localización coclear o retrococlear vestibular.
El nistagmus espontáneo, si es intenso, puede detectarse con la inspección directa de los ojos del paciente, aunque
el método más estandarizado para su visualización es con
las gafas de Frenzel y con la electronistagmografía (ENG) o
la videonistagmografía (VNG). Estos tests permiten el registro y el análisis de los movimientos oculares, entre ellos los
nistagmus, cuantificando el reflejo vestíbulo ocular (RVO).
En los pacientes con vértigo incapacitante debido a un hidrops unilateral hay un nistagmus espontáneo y evocado
por la mirada sin fijación visual, cuya fase rápida se dirige
hacia el oído sano, aunque en los primeros estadios de la
enfermedad puede ser irritativo (fase rápida hacia el oído
afectado) y si su intensidad es muy acusada, no se suprime
con la fijación visual. El nistagmus espontáneo irá gradualmente desapareciendo por los mecanismos de adaptación
vestibular. En algunos pacientes durante la mejoría gradual
de sus síntomas vestibulares, podemos objetivar un nistagmus cuya fase rápida se dirige al oído patológico denominándose nistagmus de recuperación.
Otro hallazgo significativo es el nistagmus provocado
por la agitación cefálica durante veinte segundos en el plano horizontal o head shaking nistagmus, cuya fase lenta se
dirige hacia el oído afectado y, por lo tanto, es de un valor
localizador en las lesiones vestibulares periféricas que cursan con un HE.
La presencia de nistagmus durante la presión tragal,
la maniobra de Valsalva y los inducidos con el manómetro
de la timpanometría son significativos en las fístulas perilinfáticas que a veces cursan con un hidrops.
El nistagmus posicional o de posicionamiento (maniobra de Dix-Hallpike) positiva no es infrecuente en el curso
de una EM.
Las pruebas calóricas bitérmicas; su análisis pone de
manifiesto paresias o arreflexias del canal semicircular hori-
HIDROPS ENDOLINFÁTICO
Tabla 1: Clasificación de Linthicum de los tipos de patología
con triada sintomática cocleovestibular
1. Enfermedad de Ménière
2. Enfermedades con hydrops endolinfático no idiopático:
a) Sífilis
b) Enfermedad de Pret
c) Otosclerosis
d) Hipoacusia autoinmune
Figura 10. Paciente con la tríada sintomática y fluctuación de audición (A). La
zona sombreada resalta la fluctuación. En B las pruebas calóricas bitérmicas
demuestran una paresia canalicular derecha. Los potenciales evocados (clicks de
rarefacción) presentan un retraso de las ondas III y V en el oído patológico (C).
La RM hace evidente un schwanoma vestibular en el conducto auditivo interno
derecho que se adentra discretamente en el ángulo pontocerebeloso (D). d,
derecho; i, izquierdo.
zontal (CSH) unilateral o bilateral bastante típicas en el hidrops endolinfático. Es importante señalar que en los primeros estadios de la EM, las pruebas calóricas son generalmente normorrefléxicas.
La estimulación rotatoria cuantifica las anomalías en la
ganancia y en la fase del RVO, valorando asimetrías vestibulares periféricas de distinto grado, así como el análisis de
la interacción visuo-vestibular. La paresia canalicular en la
prueba rotatoria fue identificada en un 70% en el oído con
hidrops vestibular avanzado según nuestra estadística.
El test de Halmagyi23 a veces es positivo en las paresias
del CSH debidas a un hidrops, provocándose unas sacadas
compensatorias hacia el oído sano durante un movimiento
pasivo y rápido de la cabeza en el plano horizontal hacia el
oído afecto.
El estudio visuo oculomotor nos permite detectar alteraciones en los movimientos sacádicos, de seguimiento lento y
nistagmus optocinético, de interés a la hora de hacer un diagnóstico diferencial con patologías del sistema oculomotor.
La posturografía dinámica computerizada (PDC), nos
facilita una información objetiva de la habilidad para mantener el control corporal en bipedestación sin sobrepasar los
límites de estabilidad. Determina la posición del centro de
la masa corporal, su alineamiento, desviaciones antero posteriores y laterales del mismo en las diferentes condiciones
de prueba del test de organización sensorial: (condición 1:
ojos abiertos); (condición 2: ojos cerrados); (condición 3: entorno visual móvil); condición 4, 5 y 6 son idénticas a las
anteriores y además movilizando la plataforma de presión.
Anomalías en las condiciones 5 y 6 reflejan un patrón de
disfunción vestibular. Con la PDC se valoran las estrategias
que desarrolla el paciente ante el desplazamiento antero
posterior del CMC, para retornarlo a la posición de equilibrio, dentro de la base de soporte mediante movimientos alrededor de la articulación del tobillo o de la articulación de
3. Enfermedades con afección cocleovestibular sin hydrops
endolinfático:
a) Otosclerosis coclear
b) Acueducto vestibular dilatado
c) Migrañas basilares
d) Comprensión bascular del VIII par
e) Hipertensión intracraneal benigna
f) Schwanomas vestibulares
g) Esclerosis múltiple
la cadera. Aunque la PDC no contribuye al diagnóstico topográfico de una lesión vestibular, sí aporta datos significativos en cuanto al estudio del control postural en el cual interviene el reflejo vestíbulo espinal, así como para la
selección de los pacientes que son candidatos a la rehabilitación vestibular (RV). Esta opción terapéutica la consideramos de utilidad en los pacientes con desequilibrio crónico
originado por un hidrops bilateral, como complemento del
tratamiento farmacológico. Según nuestra casuística, un
50% de estos pacientes se han beneficiado con la terapia de
RV respecto a su control postural en bipedestación.
Las pruebas de imagen TC y RNM del hueso temporal,
aunque no son patognomónicas de un HE, en algunos estudios se ha observado un estrechamiento y ausencia del ductus endolinfático y cambios en la neumatización mastoidea24.
Las consideramos obligadas para descartar un proceso retrococlear concomitante a un hidrops que provoca un síndrome
de Ménière. La figura 10 confirma este hallazgo.
ENFERMEDADES QUE CURSAN CON HIDROPS
ENDOLINFÁTICOY SU DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Siguiendo la clasificación de Linthicum (tabla 1) en
1999 25, en parte basada en la definición de la Academia
Americana de Otorrinolaringología (AAO-HNS) 26, el hidrops endolinfático idiopático corresponde a la EM. Sin embargo, están descritas diferentes patologías con sintomatología característica de síndrome de Ménière e hidrops
endolinfático demostrado histológicamente cuyas etiologías
son conocidas. En este sentido, Honrubia14 destaca la existencia de crisis de Ménière posteriores a enfermedades del
oído interno de origen congénito, infeccioso, sífilis, o traumático, denominándolas EM secundarias. Además, se observan pacientes con síntomas de EM que no han manifestado un hidrops en su necroscopia y, contrariamente, otros
casos constatados de hidrops en los estudios del hueso temporal que no presentaban la triada que define el síndrome
33
F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL.
de Ménière, siendo motivo de discusión por los resultados
controvertidos entre las manifestaciones en la clínica y los
estudios anatomopatológicos de los pacientes.
A) Enfermedad de Ménière o hidrops endolinfático idiopático
La Academia Americana de Otorrinolaringología
(AAO-HNS)26 la define como una enfermedad de causa no
conocida "idiopática" del oído interno que se caracteriza por
vértigo de tipo recurrente, de 20 minutos a horas de duración, hipoacusia neurosensorial, plenitud ótica y acúfenos.
Para establecer el diagnóstico, la plenitud ótica o los acúfenos deben estar presentes, siendo Próspero Ménière en
186127 quien relacionó estos síntomas, con una lesión en el
oído interno. La dilatación de los espacios endolinfáticos
observada por Hallpike y Wrigth28, en los huesos temporales de pacientes con episodios de vértigo recurrente e hipoacusia fluctuante, suscitó el convencimiento de que el hidrops era el responsable de aquella sintomatología.
Desde un punto de vista epidemiológico, la incidencia
de esta enfermedad se aproxima a un 46 por cien mil habitantes29. No se observa una predominancia significativa entre ambos sexos, existiendo una ligera tendencia en las mujeres a padecer esta enfermedad. La edad más característica
del comienzo de la EM ocurre entre los 38 a los 50 años,
aunque en décadas superiores no es infrecuente. En la infancia, se estima que un 1% a 3% de los pacientes con EM
pertenecen a este grupo de población30,31. Varios autores han
llevado a cabo un seguimiento de los pacientes durante un
periodo de veinte años desde el comienzo de la EM unilateral, refiriendo que entre un 8,8% hasta un 47% manifiestan
afectación en el oído contralateral29.
Uno de los factores relevantes en la EM es la predisposición genética, describiéndose que en un 14% de los casos
hay una mutación genética en el cromosoma 732. Otras patologías concomitantes a la EM han sido publicadas en un tercio de estos pacientes, destacando la migraña, la rinitis vasomotora, el asma bronquial y la úlcera péptica 29. Los
aspectos psicológicos como una personalidad antagonista,
el miedo al ataque de vértigo, el fallecimiento de un familiar, los conflictos sexuales se consideran varios de los desencadenantes de la crisis vertiginosas en estos pacientes33.
Existe una correlación entre el estado premenstrual en algunas mujeres y la sintomatología de la EM; la retención de líquido antes del periodo menstrual se considera la responsable de la exacerbación de los síntomas otológicos y
vestibulares, debido a la disfunción laberíntica21.
La EM puede manifestarse de forma atípica, como se
ha constatado en el apartado de la fisiopatología. Así, en el
Ménière vestibular el paciente está libre de la sintomatología auditiva y en el Ménière coclear la inexistencia de disfunción vestibular es lo usual.
Las crisis de Tumarkin34 o drop attacks, que el paciente
describe como caída súbita sin perdida de conciencia y cuya
etiología otolítica es aceptada en la actualidad, se observan
en el 7% de los pacientes con EM35. El traumatismo ante el
impacto que sufre el paciente con la caída requiere la indi-
34
cación quirúrgica mediante una cirugía ablativa del nervio
vestibular. Otra de las manifestaciones clínicas es el Síndrome de Lermoyez, debido a la mejoría significativa de la audición posteriormente a un ataque de vértigo y que este autor36 lo relacionó con una isquemia y ruptura del laberinto
membranoso.
Escalas para clasificar la enfermedad de Ménière propuestas
por la AAO-HNS10:
Estadio Auditivo: Se obtiene a partir del promedio de
los umbrales de audición superior en las frecuencias (0,5, 1,
2, 3 Khz.), siendo el estadio uno: menor o igual a 25 dB; el
estadio dos: entre 26 a 40 dB; el estadio tres entre 41 a 70 dB
y el estadio cuatro engloba a los pacientes con hipoacusia
superior a 70 dB (figura 9).
Respecto al vértigo y dada la dificultad de su cuantificación de manera objetiva, el Comité para la valoración de
la audición y del equilibrio8 recomienda una escala entre (1
a 6 ítems) expuesta a continuación, que refleja el impacto
del síntoma vértigo y la incapacidad que este síntoma provoca al paciente:
1.- La enfermedad no afecta a mi vida cotidiana.
2.- Cuando tengo una crisis debo descansar pero tan
pronto como cesa la crisis puedo reanudar mi actividad. No
he tenido que cambiar ningún aspecto de mi vida debido a
la enfermedad.
3.- Como item 2 y, además, me obliga a tener que cambiar algunos planes de mi vida.
4.- Puedo realizar mi vida cotidiana pero con esfuerzo,
puesto que la enfermedad me obliga a cambiar de planes
constantemente.
5.- Me siento incapaz de realizar la mayor parte de mis
actividades cotidianas, incluso las más esenciales. Estoy de
baja laboral.
6.- Estoy de baja laboral durante un año o superior.
B) Enfermedades con síndrome de Ménière e hidrops
endolifático no idiopático
Sífilis:
La sintomatología es similar a la de los pacientes con
EM tanto en la sífilis congénita como en la adquirida, destacando la agresividad en la evolución auditiva ya que la hipoacusia puede ser bilateral y profunda en un periodo de
meses25. El diagnóstico definitivo se realiza mediante el test
de FTA y en la actualidad con el aumento del sida ha habido una mayor incidencia de alteraciones del laberinto y sífilis como se demuestra en la consulta de otología. Histológicamente se ha descrito una obliteración del saco y ductus
endolinfático e hidrops37.
Enfermedad de Paget:
Los estudios de 312 huesos temporales de pacientes
con manifestaciones clínicas de EM concomitante con signos
de Paget, pusieron de relieve un hidrops y una alteración
en el saco y ductus endolinfático, resaltando un grado considerable de distensión en las membranas laberínticas, supuestamente secundarias al acúmulo de endolinfa25.
HIDROPS ENDOLINFÁTICO
Otosclerosis:
Desde Siebenmann38 se ha constatado una relación entre la otosclerosis y los síntomas de una EM. La difusión del
foco otosclerótico desde la ventana oval hacia la cápsula ótica y el hidrops coclear detectado en algunos casos, lo han
relacionado con la hipoacusia fluctuante que padecían esos
pacientes. Es necesario llevar a cabo un diagnóstico diferencial con el síndrome de otosclerosis del oído interno, descrito por McCabe en 196639 al que se hace referencia posteriormente.
Hipoacusia autoinmune:
El término hipoacusia neurosensorial de origen autoinmune se atribuye a McCabe40 al describir un grupo de pacientes con hipoacusia bilateral en el transcurso de semanas a
meses acompañándose en ocasiones de trastornos vestibulares y que respondían favorablemente a los tratamientos immunosupresores. Posteriormente se observó experimentalmente una atrofia del órgano de Corti, arteritis del nervio
coclear y de la estría vascular, degeneración de las células del
ganglio espiral, además de hidrops endolinfático posterior a
una immunización con colágeno tipo II de bovino41. Los hallazgos histopatológicos del hueso temporal en pacientes con
hipoacusia autoinmune demuestran una degeneración bilateral del órgano de Corti y del laberinto posterior con reacción
inflamatoria y probablemente isquémica del laberinto membranoso, así como una fibrosis de la espira basal próxima a la
ventana redonda42. La etiología de la hipoacusia neurosensorial autoinmune no es conocida aunque se especula que los
tejidos comprometidos en los procesos de este origen son ectodérmicos o endodérmicos y por ello la afectación del laberinto membranoso que al ser de origen ectodérmico en un órgano diana en las alteraciones de la inmunidad6. También se
hace referencia sobre aquellos pacientes con sospecha clínica
de padecer una enfermedad autoinmune, sin un diagnóstico
específico de alteración sistémica de la inmunidad, que requieren un estudio serológico y en Medicina Interna.
Pruebas diagnósticas de la patología autoinmune otológica:
El diagnóstico de la patología autoinmune se lleva a
cabo ante las manifestaciones clínicas de sospecha, ante un
paciente con hipoacusia generalmente asimétrica bilateral
rápidamente progresiva, que responde favorablemente al
tratamiento con corticoides.
Harris y Sharp43, mediante la técnica de inmunoanálisis
Wester blot, identificaron en el suero de pacientes anticuerpos que reaccionaban a los antígenos de oído interno de bovino o de rata, descubriendo una banda positiva en 68 kilodaltons de peso molecular que estaba relacionada con
enfermedades autoinmunes del oído interno (anticuerpos 68
kD), mostrando su positividad en el 60%-70% de los pacientes con hipoacusia neurosensorial de probable origen autoinmune. Además de su finalidad diagnóstica, es importante su utilidad para predecir la respuesta positiva al
tratamiento con esteroides.
La positividad a las pruebas serológicas inespecíficas
como autoanticuerpos (factor reumatoide, anticuerpos anti-
nucleares), alteraciones del complemento (C3, C4, CH50),
inmunocomplejos circulantes (Ig A, IgM, IgG) y una velocidad de sedimentación globular alterada son los resultados
más significativos en los pacientes con enfermedades sistémicas de origen autoinmune como el lupus eritematoso o la
artritis reumatoide que ayudan al otólogo al diagnóstico de
la hipoacusia neurosensorial de este origen.
Las pruebas antígeno específico tienen su limitación
diagnóstica basada en su coste elevado, eficacia no demostrable de forma significativa puesto que entre el 30%-40%
de los pacientes con factores de riesgo de sordera autoinmune sometidos al test de Western blot citado previamente
mostraron una negatividad en el mismo43. Otras como el
Test de transformación linfocitaria que está basada en la
respuesta de los linfocitos circulantes sensibilizados con
proteínas de estructuras del oído interno, han demostrado
en pacientes con enfermedades autoinmunes una sensibilidad entre el 50%-60%44.
C) Hidrops endolinfático sin síndrome de Ménière
En pacientes con diferentes diagnósticos clínicos como
la otosclerosis en la ventana oval, presbiacusia e hipoacusia
neurosensorial de causa genética, se llevó a cabo en el Instituto House en los Estados Unidos, un estudio post morten
de sus huesos temporales25, detectándose un hidrops endolinfático. Ninguno de los casos había presentado vértigos al
revisar su historial clínico. La hipoacusia era progresiva de
grado moderado a profundo no fluctuante.
D) Patologías que simulan un síndrome de Ménière
sin hidrops endolinfático
Se consideran en este grupo aquellos pacientes que padecen vértigos de forma recurrente, acúfenos e hipoacusia
fluctuante, sin acompañarse de un hidrops endolinfático. Al
reunir esta triada sintomatológica se engloban dentro del
síndrome de Ménière y no como una EM.
Otosclerosis del oído interno:
Descrita por McCabe en el año 196639. Las manifestaciones clínicas son hipoacusia conductiva que el paciente
percibe con fluctuaciones, acompañándose de episodios de
vértigos recurrentes. El tratamiento de elección es la estapedectomía. Estudios posteriores han mostrado histológicamente un foco de otosclerosis en la ventana oval de un paciente cuya historia clínica se caracterizaba por vértigos de
años de evolución, hipoacusia fluctuante y acúfenos, considerando que la posible explicación sobre el trastorno vestibular del paciente era debida al compromiso del foco otosclerótico sobre el nervio vestibular superior45.
Síndrome del acueducto vestibular dilatado:
Los primeros hallazgos de esta malformación en el
acueducto vestibular son publicados por Valvassori y Clemis46 en pacientes con vértigos de tipo episódico e hipoacusia neurosensorial fluctuante. Algunos casos además mos-
35
F. ANTOLÍ-CANDELA CANO ET AL.
traban una malformación de Mondini. Otros casos con similares características fueron expuestos por Goodhill47 manifestando que debido a esta malformación se alteran las impedancias de la porción tubular del saco endolinfático y, en
consecuencia, cualquier cambio brusco de presión en el líquido cefalorraquídeo al transmitirse directamente al oído
interno puede en ocasiones resultar en una ruptura de sus
membranas con la subsiguiente hipoacusia neurosensorial y
vértigos.
Migraña de la arteria basilar:
Estos pacientes padecen cefaleas y, posteriormente,
episodios de vértigo, hipoacusia con acúfenos. Los tratamientos con ergotamina suelen paliar las crisis y dada la dificultad diagnóstica, si esta terapia es positiva ayuda al
diagnóstico48.
Compresión vascular en el oído interno:
Una compresión vascular sobre los nervios coclear y
vestibular simula un síndrome de Ménière59. Cabe destacar
una diferencia respecto al deterioro auditivo entre ambas
entidades clínicas, puesto que en la compresión vascular la
hipoacusia se presenta prioritariamente en las frecuencias
agudas, mientras que en la EM son los tonos graves los más
deteriorados sobre todo en los primeros estadios de esta enfermedad. El diagnóstico diferencial es complejo a pesar de
las técnicas de imagen que en ocasiones son negativas y solamente la cirugía del oído interno es definitiva en el diagnóstico.
Hipertensión intracraneal benigna:
Hipoacusia fluctuante neurosensorial en frecuencias
graves acompañándose de acúfenos y vértigos episódicos
son síntomas no infrecuentes del síndrome de hipertensión
intracraneal benigna que recuerdan un síndrome de Ménière50. El diagnóstico diferencial se establece ante la cefalea, el
paliledema y las alteraciones visuales que presenta el paciente respecto a la EM. El enfoque multidisciplinario desde
un punto de vista ORL, Oftalmológico y Neurológico es necesario en este grupo de población.
Tumores del acústico:
Las manifestaciones clínicas y audiológicas y las pruebas electrofisiológicas como los potenciales evocados auditivos del tronco cerebral muestran unos patrones diferentes
entre la patología coclear por EM y la retrococlear por un
tumor en el conducto auditivo interno. No obstante en la
consulta de otoneurología vemos pacientes con un típico
cuadro de Ménière que sorprendentemente, al solicitar las
pruebas de imagen del oído interno revelan un neurinoma
del acústico. En la figura 10 se presenta un caso con cuadro
clínico sugestivo de EM, en el que la RNM desveló un
schwanoma vestibular.
Esclerosis múltiple:
Episodios de vértigo de tipo recurrente, hipoacusia
neurosensorial con acúfenos son en ocasiones la primera
36
manifestación de una esclerosis en placas. El diagnóstico diferencial se hace por la anamnesis respecto a los episodios
de vértigo, que son más duraderos en la patología degenerativa, exacerbándose con cuadros febriles y las manifestaciones neurológicas. La RNM cerebral es de indicación obligada.
AGRADECIMIENTOS
Los autores agradecen al Dr. Pablo Gil-Loyzaga su
confianza al contar con ellos en el desarrollo de este tema y
a la Srta. Susana Merayo su aportación como secretaria.
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INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Avances en el conocimiento de la ototoxicidad
A. E. Talaska, J. Schacht
Kresge Hearing Research Institute, Universidad de Michigan, Ann Arbor, MI, USA
INTRODUCCIÓN
Muchos agentes, incluyendo un número determinado
de substancias terapéuticas, son ototóxicos, o, por lo menos,
perjudiciales para la audición y/o el equilibrio. El efecto
dañino de las ototoxinas puede variar en su diana (cóclea o
vestíbulo), manifestación (tinnitus, vértigo o pérdida auditiva) y severidad (pérdida auditiva temporal o permanente).
Aunque es un problema de interés clínico actual, la ototoxicidad tiene una larga historia. Una de las observaciones
más tempranas en la historia de pérdida auditiva debida a
vapores de mercurio es atribuida al médico persa Abu Ali
Al-Ibn Abdallah Ibn Sina (también conocido como Avicenna; 985-1037). La pérdida auditiva inducida por la quinina
y los salicilatos ha sido bien documentada desde el Siglo
XIX. Hoy, la lista de ototoxinas conocidas se extiende ampliamente desde los agentes quelantes como la deferoxamina administrada a pacientes talasémicos que tienen niveles
de hierro en sangre elevados, a solventes industriales y sustancias químicas como el tolueno y el monóxido de carbono, y medicinas naturales incluyendo diuréticos glomerulares, antimaláricos, antiinflamatorios y drogas
antineoplásicas, y muchos agentes antimicrobianos (Tabla
1).
La mayor atención al tema de la ototoxicidad inducida
por substancias químicas fue dada cuando los aminoglicósidos fueron incluidos en la lista de ototoxinas en la mitad de
la década de los 40, ya que eran indispensables como antibióticos y eran usados masivamente. Esta revisión se centrará en la ototoxicidad inducida por los aminoglicósidos y
hará referencia también al cisplatino debido a los paralelismos en el mecanismo de daño entre las dos substancias.
ANTIBIÓTICOS AMINOGLICÓSIDOS
El poder antimicrobiano de los antibióticos aminoglicósidos fue descubierto por Waksman y su equipo cuando
aislaron la estreptomicina, el primero de la familia de los
Correspondencia: Dr. Jochen Schacht
Kresge Hearing Research Institute
University of Michigan
1301 East Ann Street
Ann Arbor MI 48109-0506, USA
E-mail: [email protected]
38
aminoglicósidos en ser caracterizado, del Actinomyces griseus en 1944 (Schatz y cols., 1944). Fue un descubrimiento
importante y muy oportuno para combatir el problema creciente en que se había convertido la tuberculosis, que aún
era incurable. Aunque los efectos ototóxico y nefrotóxico
(tóxico al riñón) fueron descubiertos un año antes de su introducción, el empleo de la estreptomicina y de los posteriormente desarrollados aminoglicósidos (incluyendo la kanamicina, gentamicina, netilmicina y otros) siguió siendo
masivo gracias a su eficacia contra un amplio espectro de
bacterias, y de manera notable contra las bacterias Gramnegativas como las pseudomonas. Actualmente, los aminoglicósidos son también apreciados por su utilidad en la fibrosis quística y en la distrofia muscular de Duchenne
(Mulherin y cols., 1991; Politano y cols., 2003) aunque por
motivos bastante diferentes. En la fibrosis quística, los aminoglicósidos actúan en su papel establecido como agentes
antibacterianos, mientras en pacientes Duchenne, las substancias son usadas por su interacción con el ADN nuclear.
La distrofia muscular de Duchenne es causada por una parada incorrecta de los codones que puede ser evitada por
los aminoglicósidos.
Muchos países en vías de desarrollo confían ampliamente en estas medicinas -fácilmente disponibles- para todos sus usos debido a su producción sumamente barata.
Además, la disponibilidad de terapias de combinación con
aminoglicósidos alivia el problema pandémico de la resistencia a los antibióticos. De hecho, los aminoglicósidos son
una parte integral del tratamiento multi-antibiótico actualmente recomendado por la Organización Mundial de la Salud (WHO, 2005) contra la tuberculosis multi-resistente. Los
aminoglicósidos, por lo tanto, bien pueden ser los antibióticos más comúnmente usados en el mundo.
La incidencia de la ototoxicidad varía con el tipo de
aminoglicósido administrado (por ejemplo, la neomicina es
considerada más tóxica que la gentamicina) y la dosis y la
duración del tratamiento. Varios estudios clínicos han establecido un rango del 20 al 33% de cocleotoxicidad y un 15%
de vestibulotoxicidad (Fee, 1980; Moore y cols., 1984; Lerner y cols., 1986). Estos efectos secundarios se incrementan
notablemente en tratamientos a largo plazo para la tuberculosis, pudiendo llegar a una incidencia del 80% (Brouet, y
cols., 1959).
La ototoxicidad de los aminoglicósidos se debe principalmente a la pérdida de las células ciliadas de la cóclea y
del vestíbulo. Las primeras células ciliadas cocleares, incapaces de regenerarse, que son destruidas son las de las tres fi-
AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA OTOTOXICIDAD
Tabla 1: Ejemplos de agentes ototóxicos
Categoría farmacológica
Metales pesados
Ejemplos
Efectos primarios sobre el oído interno
Mercuriales, arsenicales
Degeneración de las células ciliadas y cambios
permanentes en el umbral auditivo
Agentes quelantes
Deferoxamina
Degeneración de las células ciliadas y cambios
permanentes en el umbral auditivo
Solventes industriales
Tolueno, monóxido de carbono, estireno
Cambios de umbral auditivo y potenciación
de otras drogas ototóxicas y del ruido
Srogas antimaláricas
Antibióticos aminoglicósidos
Otros agentes antimicrobianos
Quinina, cloroquina
Pérdida auditiva de un probable origen estrial
Estreptomicina, gentamicina, amikacina,
Degeneración vestibular o coclear resultando
kanamicina, tobramicina
en pérdida del equilibrio o de la audición
Eritromicina, minociclina, vancomicina, cloranfenicol
Efectos auditivos reversibles y pocas
descripciones de daño permanente
Diuréticos glomerulares
Furosemida, ácido etacrínico, bumetanida
Potenciación de la sordera inducida por
aminoglicósidos
Drogas antiinflamatorias
Aspirina, naproxeno
Tinnitus, cambios temporales del
umbral auditivo
Drogas antineoplásicas
Cisplatino, carboplatino
Degeneración de las células ciliadas externas
e internas y cambios permanentes en los
umbrales auditivos
las de células ciliadas externas, comenzando con las de la
primera fila y en la base coclear y extendiéndose hacia el
ápex (Figura 1), correspondiéndose a una progresión de pérdida auditiva desde las altas hacia las bajas frecuencias. La
degeneración de células ciliadas internas sucede posteriormente y es, por lo general, de carácter intermitente. Otros
tejidos en la cóclea pueden ser también afectados por el tratamiento con aminoglicósidos, incluyendo la estría vascular
y las células del ganglio espiral, además de una distrofia del
órgano de Corti que puede ser observada tras exposiciones
severas al ototóxico (Forge y Fradis, 1985; Forge y Schacht,
2000). Aunque la pérdida de células ciliadas internas es de
primera importancia, la degeneración subsecuente de las células del ganglio espiral puede influir negativamente en una
potencial rehabilitación mediante el uso de prótesis cocleares. En el sistema vestibular, la pérdida de células ciliadas
empieza en el ápex de las crestas ampulares y en las regiones estriolares de las máculas y, tras exposiciones más prolongadas, se extiende hacia la periferia del receptor vestibular (Hawkins y cols., 1953). Las células ciliadas vestibulares
de tipo I son generalmente más susceptibles a las ototoxinas
que las de tipo II. Aunque las células ciliadas vestibulares
de los mamíferos tienen alguna capacidad de regeneración,
el daño vestibular puede ser debilitante y permanente.
Figura 1. Lesión de las células ciliadas por aminoglicósidos. La figura
ilustra el patrón típico de destrucción de células ciliadas inducida por
aminoglicósidos en la base de la cóclea. La figura superior presenta el claro
contorno de las células ciliadas externas en una "preparación de superficie" que
da una visión del órgano de Corti "desde arriba". Las células están teñidas con
rodamina-faloidina que permite visualizar el ordenamiento de los filamentos de
actina en su superficie apical. La figura inferior es una preparación de la cóclea
de un ratón tratado con dosis ototóxicas de kanamicina. Se ha formado un tejido
de cicatrización donde estaban las células ciliadas externas que han desaparecido.
39
A. E. TALASKA ET AL.
Para conocer los mecanismos celulares y moleculares
de la ototoxicidad de los aminoglicósidos, el estudio de la
patología humana hace mucho que ha sido ampliado a los
modelos animales. Algunos modelos han facilitado la comprensión de los mecanismos de toxicidad y han ayudado a
investigar estrategias de protección. Los cobayas han sido
tradicionalmente los animales de elección ya que proporcionan un relativo fácil acceso a las estructuras del oído interno. Sin embargo, con la utilización de las herramientas de
la biología molecular y la genética, cada día más importantes en la investigación biomédica, el uso del ratón adulto
empieza a ser predominante (Wu y cols., 2001). Tras muchos años de desacuerdo, se ha desarrollado, durante la última década, una hipótesis coherente de trabajo que implica
a las especies reactivas de oxígeno (EROs) o "radicales libres" en el corazón del mecanismo de la ototoxicidad por
aminoglicósidos. Las EROs están presentes en las células
normales, aunque a bajos niveles, y son parte de la fisiología normal de la célula. Sin embargo, cuando se producen
en exceso, las EROs pueden oxidar determinadas moléculas
diana de la célula incluyendo lípidos, ADN y proteínas y
pueden, así, dar lugar a un daño tisular extenso. Tras unas
afectaciones, el equilibrio entre la producción de las EROs y
su eliminación por los antioxidantes (la homeostasis redox
celular) es perturbado, comprometiendo las funciones celulares y terminando con la muerte celular.
La implicación de las EROs en los efectos colaterales
de los aminoglicósidos ha sido establecido por muchas evidencias. La protección de las células ciliadas frente a estos
efectos se debe al glutatión, el antioxidante celular más extendido (Garetz y cols., 1994; Lautermann y cols., 1995). En
explantes de oído interno, la generación de las EROs ha sido descrita tras la aplicación de aminoglicósidos (Clerici y
cols., 1996; Hirose y cols., 1997). Los ratones que pueden sobreexpresar superóxido dismutasa, una enzima clave en la
detoxificación de las EROs, están bien protegidos de la ototoxicidad de la kanamicina (Sha y cols., 2001). Finalmente,
hay evidencia de que los aminoglicósidos pueden generar
las EROs directamente mediante la formación de complejos
terciarios con hierro y los lípidos celulares (Sha y Schacht,
1999; Lesniak et al., 2005).
La muerte celular inducida por las EROs tiene varios
mecanismos. Ambos, la apoptosis (muerte celular programada) y la necrosis son evidentes tras la afectación por los
aminoglicósidos, aunque el modo organizado en que las células ciliadas son eliminadas y reemplazadas por células de
soporte sin inflamación sugiere una preponderancia de la
apoptosis. Hay, incluso, muchas descripciones en la literatura de evidencias morfológicas de la apoptosis (por ejemplo, condensación de cromatina y fragmentación de ADN)
provocadas por los aminoglicósidos en cultivos de tejidos
del sistema vestibular y de la cóclea (Forge, 1985; Li y cols.,
1995; Nakagawa y cols., 1998). Sin embargo, también hay
pruebas de necrosis, y parece que el destino de las células
dependería de si la exposición al aminoglicósido es aguda o
crónica (Nakagawa y cols., 1998; Ylikoski y cols., 2002).
Un punto de intersección de la bioquímica de la apop-
40
Ataque Ototóxico
Aminoglicósidos,
Cisplatino, Ruido
Maquinaria
Redox Celular
Antioxidantes
EROS
Rutas de
Muerte Celular
Rutas de
Supervivencia
Celular
Caspasas, Quinasas
C-Jun N-terminal
Apoptosis
TNF-α,
catepsinas
Necrosis
Figura 2. Representación esquemática de los mecanismos moleculares de
la ototoxicidad. El ataque ototóxico promueve la producción excesiva de
especies reactivas de oxígeno (EROs). Para limitar los niveles y los potenciales
efectos perniciosos de las EROs, la célula tiene sus propios sistemas de defensa
(la maquinaria redox celular) y antioxidantes que pueden ser suplementados a
los tejidos. Dependiendo del equilibrio entre la producción y la eliminación de las
EROs, la célula puede sobrevivir o morir. La activación de las caspazas o de las
quinasas c-Jun N-terminal puede llevar a la apoptosis mientras que la activación
del factor de necrosis tumoral alfa o de las catepsinas puede llevar a la necrosis.
tosis está en el nivel de las caspasas. Las caspasas son una
superfamilia de catorce (conocidas) proteasas específicas,
cuya activación marca el comienzo de la apoptosis. Las caspasas y sus rutas bioquímicas se sabe que son esenciales en
la muerte de las células ciliadas inducida por los aminoglicósidos y, así, los inhibidores de la actividad de las caspasas pueden promover la supervivencia de las células ciliadas in vivo e in vitro (Matsui y cols, 2003; Forge y Li, 2000;
Corbacella y cols., 2004). Otro componente bien caracterizado de la apoptosis, la ruta de las quinasas c-Jun N-terminal,
es activada en la ototoxicidad debida a los aminoglicósidos
y tras otros procesos lesivos que generan EROs en el oído
interno (Wang y cols., 2003; Zine y van de Water, 2004).
Estos estudios nos han llevado al casi total entendimiento de los procesos de la toxicidad de los aminoglicósidos y, de ahí a posibles mecanismos de protección. Además, se han descubierto líneas de unión entre la
ototoxicidad de los aminoglicósidos y otras lesiones ototóxicas en las que pueden estar también implicados las EROs
(Figura 2).
CISPLATINO
El cisplatino [cis-diamino dicloroplatino (II)], en su
simplicidad química, fue sintetizado en 1845 por Peyrone
(Peyrone, 1845). Sin embargo, hasta casi 125 años más tarde
no se descubrieron sus características como fármaco anticáncer (Rosenberg y cols., 1969) y se publicaron los primeros ensayos clínicos (Rossof y cols. 1972). Pero con la celebrada eficacia del cisplatino contra una gran variedad de
tumores como los testiculares, de ovarios, vejiga, cabeza y
AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA OTOTOXICIDAD
cuello y carcinomas de pulmón, llegaron también muchos
efectos secundarios menos deseados. Aparte de la ototoxicidad discutida aquí, los efectos adversos del cisplatino incluyen la nefrotoxicidad y la neurotoxicidad que, junto con la
ototoxicidad limita su utilidad clínica. La incidencia de pérdida auditiva inducida por el cisplatino alcanza hasta el
62% en los primeros informes clínicos y llega a ser del 84100% en pacientes pediátricos que reciben las dosis acumulativas de 60 a 100 mg/m2 (Schweitzer, 1993).
Similarmente a la patología de los aminoglicósidos, los
objetivos primarios del cisplatino son las células ciliadas externas de la base de la cóclea, extendiéndose el daño hacia
el ápex y finalmente a las células ciliadas internas. Así, de
la misma manera, esta patología conduce a una pérdida auditiva inicial en altas frecuencias y que progresa hacia frecuencias menores con dosis más altas o con el tratamiento
ampliado. El cisplatino también afecta a la estría vascular y
disminuye el número de células del ganglio espiral (Tange
y Vuzevski, 1984; Gabaizadeh y cols., 1997). Por el contrario, los informes de los efectos de cisplatino sobre el sistema vestibular han sido contradictorios. Algunos ensayos
funcionales han descubierto déficits vestibulares en pacientes tratados con cisplatino (Remilgado y cols., 2001) mientras que otros estudios no han encontrado ningún efecto en
animales (Myers y cols., 1993). Incluso dosis altas de cisplatino no indujeron un daño morfológico significativo en el
neuroepitelio vestibular del cobaya (Schweitzer y cols.,
1986; Sergi y cols., 2003).
Semejante al paralelismo entre la patología coclear ototóxica del cisplatino y los aminoglicósidos, el cisplatino parece compartir un mecanismo similar de respuesta al estrés
celular. El tratamiento con cisplatino genera EROs en explantes cocleares (Clerici y cols., 1996), y la ototoxicidad del
cisplatino está acompañada de una reducción de glutatión
y de niveles aumentados de enzimas de respuesta al estrés
tales como la superóxido dismutasa y la catalasa. Además,
después del tratamiento con cisplatino, el nivel de malondialdehído, un producto de la oxidación de las EROs, aumenta en la cóclea (Ravi y cols., 1995).
Al igual que con los antibióticos aminoglicósidos, los
mecanismos de muerte celular en la ototoxicidad derivada
del cisplatino son complejos. Siguiendo a las EROs en la ototoxicidad del cisplatino, las caspasas son esenciales, pero las
quinasas c-Jun N-terminal pueden jugar un papel menor.
Miembros de la cascada intrínseca de las caspasas en la
apoptosis, tal como el factor inductor de apoptosis (AIF), la
familia de proteínas Bcl-2 y la caspasa-9, son activados después del tratamiento con cisplatino (Wu y cols, 2005). Aunque las similitudes existen entre las reacciones moleculares
causadas por ambas drogas, debemos tener presente que cada una tiene características únicas en la progresión del daño.
FACTORES DE RIESGO
Clínicamente, hay mucha variabilidad entre sujetos en
su respuesta a las ototoxinas como los aminoglicósidos y el
cisplatino. Esta variabilidad se puede explicar, sólo en parte, por su dependencia de la dosis y del tiempo de exposición a la ototoxicidad. Por lo tanto, muchos de los factores
que contribuyen al riesgo, como la predisposición genética,
la nutrición, la enfermedad, la edad, y las interacciones entre drogas, se han estudiado para ayudar a médicos y a pacientes a estar prevenidos frente a un riesgo incrementado
de sufrir ototoxicidad. Una mutación genética bien documentada asociada con la ototoxicidad por aminoglicósidos
es la mutación A1555G del gen del RNA ribosómico 12S del
genoma mitocondrial que, interesantemente, predispone a
la cocleotoxicidad, pero no a la vestibulotoxicidad. Sobre
un 15-33% de individuos con sordera inducida por aminoglicósidos o sorderas no-sindrómicas, esconden esta mutación que parece distribuirse con frecuencia en familias españolas (Galo-Terán y cols., 2004). Por el contrario, la
mutación no se encontró en una muestra de 414 sujetos
normoyentes (Hutchin y cols., 1993). La evidencia de susceptibilidad a la ototoxicidad se basó también en otras mutaciones mitocondriales, por ejemplo la mutación
delT961Cn también acumulativa (Fischel-Gholdsian, 2005).
Las mutaciones mitocondriales pueden incrementar igualmente la susceptibilidad a la ototoxicidad del cisplatino
(Peteres y cols., 2003).
Las interacciones entre drogas constituyen un factor
de riesgo severo de incrementar los efectos de las ototoxinas. La administración concomitante del diurético ácido
etacrínico y los aminoglicósidos, por ejemplo, puede llevar
a la destrucción completa del órgano de Corti y la sordera
total, aún en dosis de cada compuesto demasiado bajas para causar pérdida auditiva por separado (Mathog y Klein,
1969). Otra interacción potencialmente perjudicial que ha
sido de interés reciente es la que existe entre las drogas
ototóxicas y la exposición al ruido. Por ejemplo, dosis no
tóxicas del aminoglicósido amikacina pueden impedir la
recuperación de la pérdida auditiva inducida por sonido
(Tan y cols., 2001). Adicionalmente, la co-exposición de trabajadores a solventes orgánicos y ruido aumenta la probabilidad de pérdida de audición (Sliwinska-Kowalska y
cols., 2004).
PROTECCIÓN
Los avances recientes en la comprensión de los mecanismos de la ototoxicidad y de la muerte celular provocada
por las EROs han llevado al desarrollo de terapias protectoras racionales y exitosas. Las moléculas sintéticas pequeñas
diseñadas para inhibir uno de los muchos pasos en la cascada de la apoptosis, como los inhibidores de las caspasas
discutidos anteriormente, han probado ser efectivos en la
protección de las células ciliadas de la apoptosis en células
aisladas o en cultivo de órganos. Tal evidencia, sin embargo, es sólo el primer paso para diseñar una terapia clínicamente aplicable, un fin que tal vez nunca será alcanzado ya
que cualquier pequeño ajuste en alguna ruta metabólica importante para la célula puede tener graves consecuencias fi-
41
A. E. TALASKA ET AL.
siológicas. La terapia génica local, el proceso de introducir
mediante un virus un gen en un tejido, como la codificación del gen para una neurotrofina o una enzima antioxidante en la cóclea, se ha mostrado prometedor para combatir la ototoxicidad y cada día es más posible clínicamente
(Kawamoto y cols., 2004).
Quizás más importante desde una perspectiva clínica
es el hecho de que se ha observado que los efectos deletéreos de los aminoglicósidos pueden ser atenuados por la administración concomitante de varios antioxidantes (Song y
Schacht, 1996; Song y cols., 1998). La terapia antioxidante
aparece efectiva contra los efectos colaterales sobre el vestíbulo y la cóclea, sin tener en cuenta qué aminoglicósido es
el agente causal. Además, este tipo de la intervención actuaría directamente sobre las EROs, desencadenantes primarios de la reacción apoptótica, y, por lo tanto, suprimiría
los mecanismos tóxicos en el comienzo.
Algunos de los compuestos efectivos en modelos animales son especialmente interesantes para una evaluación
clínica ya que son libremente disponibles como medicinas,
medicamentos sin receta, o suplementos nutricionales, como la D-metionina, el tiosulfato, la vitamina E o el salicilato
(Campbell y cols., 1996; Sha y Schacht, 1999). Los resultados preliminares de estudios clínicos son alentadores y sugieren que los efectos secundarios de la ototoxicidad por
aminoglicósidos y cisplatino pueden ser limitados (Huang
y cols., 2002; Neuwelt y cols., 1998).
RESUMEN
La década pasada ha traído grandes avances en
nuestra comprensión de los mecanismos fundamentales
de la ototoxicidad. Más aún, el conocimiento que resulta
de estos estudios está teniendo un impacto significativo
en nuestra comprensión del papel de las especies reactivas de oxígeno en un amplio espectro de patologías del
oído interno. Las especies reactivas del oxígeno parecen
proporcionar un camino común no sólo para la toxicidad
de los aminoglicósidos y el cisplatino sino también para
la sordera inducida por ruido y quizás la sordera relacionada con la edad. En términos prácticos, el conocimiento
de estos mecanismos dirigirá el diseño de intervenciones
terapéuticas, racionales y novedosas. La disminución de
los efectos adversos de los aminoglicósidos y el cisplatino tendrá, en el futuro, implicaciones para el uso seguro
de estas substancias cuya eficacia primaria es indiscutible.
AGRADECIMIENTOS
La investigación sobre la pérdida de audición inducida
por drogas del Dr. Schacht es financiada por el proyecto de
investigación R01 DC-03685 del Instituto Nacional de la
Sordera y Otros Desórdenes de la Comunicación, Institutos
Nacionales de la Salud.
42
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43
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 44-48
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Neurotoxicidad en la cóclea: un modelo experimental
para el estudio de la sordera
P. Gil-Loyzaga1, F. Carricondo1, M. V. Bartolomé1, M. A. Vicente-Torres2, J. Poch Broto3
Cátedra de Neurobiología de la Audición. Dpto. de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de
Madrid. 2Auditory Biochemistry and Molecular Biology Laboratory. Kresge Hearing Research Institute. Ann Arbor, Michigan. Estados Unidos.
3
Cátedra de Otorrinolaringología. Dpto. de Oftalmología y Otorrinolaringología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid.
1
INTRODUCCIÓN
Los modelos de estudio de las distintas patologías cocleares basados en animales de experimentación suponen la
mejor y, a veces, la única posibilidad de profundizar en el
conocimiento de los mecanismos moleculares subyacentes a
la fisiología o la fisiopatología del órgano de Corti. Es por
ello, que estos modelos experimentales constituyen un paso
indispensable en el desarrollo de nuevas terapéuticas frente
a dichas patologías. El estudio de la neurotoxicidad de las
fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral ha permitido
durante la última década conocer numerosos efectos, anteriormente insospechados, de los efectos de los procesos hipóxicos o isquémicos o del exceso de ruido sobre el receptor auditivo (Puel y Pujol, 1992; Puel y cols., 1994; 1998;
d’Aldin y cols., 1997; Gil-Loyzaga y cols., 1999).
es alterado y su funcionamiento afectado. En estas condiciones, la membrana presináptica libera grandes cantidades
de GLU a la hendidura sináptica, que estos mecanismos de
aclaramiento del GLU de la sinapsis no son capaces de retirar, y se produce una activación excesivamente prolongada
de los receptores glutamatérgicos de la membrana postsináptica iniciándose así el proceso neurotóxico propiamente
dicho (Fig. 1).
El mecanismo básico de la neurotoxicidad implica dos
procesos consecutivos, cada uno de ellos mediado por un
subtipo específico de receptor glutamatérgico. El proceso
LA NEUROTOXICIDAD COCLEAR
El principal neurotransmisor de las sinapsis entre las
células ciliadas internas (CCIs) y las fibras aferentes de tipo
I del ganglio espiral, el glutamato (GLU), tiene las características propias de un neurotransmisor excitador que participa en los procesos de transferencia rápida de información
en el Sistema Nervioso Central (SNC) (Nicholls, 1993).
Desde hace ya muchos años se conocen las propiedades neurotóxicas del GLU en las condiciones denominadas
de neurotoxicidad o excitotoxicidad (Olney, 1983). La neurotoxicidad se produce en respuesta a la hipoxia y es en estas condiciones hipóxico-isquémicas cuando el mecanismo
de recaptación y aclaramiento del GLU de la hendidura sináptica, aerobio y muy sensible a la disminución del oxígeno necesario para producir la energía determinante para la
transformación del GLU en su inocuo precursor glutamina,
Correspondencia: Prof. Pablo Gil-Loyzaga
Laboratorio de Neurobiología de la Audición
Dpto. Oftalmología y Otorrinolaringología
Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid
Apartado de Correos 60.075 (28080 Madrid).
E-mail: [email protected]
44
Figura 1. Esquema general de la neurotoxicidad en las fibras nerviosas
aferentes del nervio auditivo.
NEUROTOXICIDAD EN LA CÓCLEA: UN MODELO EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DE LA SORDERA
comienza, tras un episodio hipóxico-isquémico, con el aumento de la concentración de GLU en la hendidura sináptica. Este fenómeno produce la apertura prolongada de los
canales iónicos asociados a los receptores glutamatérgicos
de la membrana postsináptica, activados por el GLU de la
sinapsis y responsables de la despolarización del elemento
postsináptico, por los que entran en la célula iones y agua.
En concreto, la entrada masiva de Na+ al interior celular sucede a través de los receptores no-NMDA intensamente activados por las elevadas concentraciones de GLU
en la hendidura sináptica. Esta entrada masiva de Na+ induce un desequilibrio iónico y la pérdida del equilibrio osmótico de la fibra nerviosa y provoca a su vez la entrada de
iones Cl- y agua produciendo un edema en el terminal glutamatérgico (Fig. 1) (Choi, 1987; Rothman y Olney, 1987).
Tras la activación de los receptores no-NMDA, se produce la activación de los receptores NMDA, por cuyo canal
asociado, una vez liberado del Mg+ que lo bloquea voltodependientemente en condiciones de reposo, entra Ca2+ en
la célula. El aumento de Ca2+ intracelular da lugar a la activación de gran cantidad de enzimas, proteasas, fosfatasas,
etc, que producen la degeneración y la muerte celular (Olney y cols., 1986; Choi, 1987).
Al igual que en el SNC, también las fibras glutamatérgicas del órgano de Corti, las aferencias de tipo I del ganglio espiral, pueden verse afectadas por los procesos neurotóxicos derivados de la acción del GLU en las condiciones
patológicas anteriormente comentadas. De hecho, se observó que tanto situaciones patológicas como la hipoxia y la isquemia como el trauma acústico presentaban lesiones en el
receptor auditivo similares, edemas dendríticos en la zona
basal de las CCIs y disrrupciones de la membrana dendrítica, lo cual sería una prueba de que estas patologías podrían
tener una base fisiopatológica común en los procesos neurotóxicos (Puel y Pujol, 1992).
Consecuentemente y extrapolando desde la neurotoxicidad en el SNC podríamos considerar que en el receptor
auditivo los edemas dendríticos (Fig. 2), como daño neurotóxico primario y que se observan en la zona basal de las
CCIs tras el comienzo de las condiciones de afección neurotóxica como el efecto del exceso de ruido o la hipoxia-isquemia, se deben a la entrada de iones y agua por los canales iónicos asociados a los receptores glutamatérgicos,
mientras que las subsecuentes pérdidas de fibras mielinizadas y neuronas del ganglio espiral estaría mediada por mecanismos Ca2+ -dependientes y por la pérdida de la homeostasis para el Ca2+ debida al aumento de concentración del
ión en el citoplasma (Fig. 1) (Eybalin, 1993).
Tal y como se ha expresado anteriormente, la etiología
de estos procesos se fundamenta en la disminución de la
presión parcial de oxígeno en el órgano de Corti producida
por una reducción del flujo sanguíneo coclear. De hecho, se
han puesto de manifiesto reducciones del flujo sanguíneo
coclear en situaciones de sobreestimulación acústica mantenida durante 30-60 minutos (Thorne y Nuttal, 1987; Okamoto y cols., 1990) lo cual relaciona indudablemente el trauma
acústico con la neurotoxicidad en el receptor auditivo.
Figura 2. Estudio histológico de receptores auditivos: a) control y b)
neurotoxicidad inducida por la administración de ácido kaínico. CCI:
célula ciliada interna CCE: célula ciliada externa; asteriscos: indican las lesiones
edematosas inducidas por el neurotóxico.
Según estos datos, los modelos experimentales para el
estudio de la neurotoxicidad en el receptor auditivo, deberían centrarse en dos puntos: o bien inducir una situación
de hipoxia en el órgano de Corti, a fin de alterar los mecanismos de recaptación del GLU de la hendidura sináptica, o
bien aumentar de alguna manera distinta la concentración
de GLU en la sinapsis entre las CCIs y las fibras aferentes
de tipo I que las inervan. Los modelos experimentales más
utilizados se basan en la segunda opción, ya que la producción de un fenómeno de hipoxia local en el órgano de Corti
es complicado, traumático y puede conllevar problemas para la evaluación morfológica y sobre todo electrofisiológica
posterior del proceso neurotóxico (Fig. 3).
Un buen modelo experimental de estudio de la patología neurotóxica en el órgano de Corti lo constituye la administración de agonistas de los receptores glutamatérgicos,
bien de manera sistémica o bien de forma local mediante
perfusión intraperilinfática. Existen diferentes agonistas de
los receptores glutamatérgicos siendo cada uno de ellos específico para cada tipo de receptor que se nombra por el
nombre del agonista principal que lo activa, de manera
que, aún siendo todos activables por el GLU endógeno, cada uno de ellos presenta una afinidad característica por un
determinado agonista exógeno. Así, en la membrana postsi-
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P. GIL-LOYZAGA ET AL.
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a
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Amplitud N1 PACµV)
(
Amplitud N1 PACµV)
(
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Intensidad (dB SPL)
Control
GMS
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Intensidad (dB SPL)
GMS+DIL
Control
AK
AK+NIM
Figura 3. Electrofisiología en modelos experimentales de neurotoxicidad inducida por agonistas glutamatérgicos y de protección derivada del
tratamiento con bloqueantes del Ca2+. Gráficas "input-output" que representan el comportamiento electrofisiológico de la amplitud de la onda N1 del potencial de
acción compuesto (PAC) del nervio auditivo en modelos de estudio de la neurotoxicidad inducida por a) glutamato monosódico (GMS) y por b) ácido kaínico (AK) y de
protección mediante tratamiento con los bloqueantes del Ca2+ a) diltiazem (DIL) y b) nimodipino (NIM). En ambas gráficas se observa que la administración de los
agonistas glutamatérgicos produce una significativa disminución de la amplitud de la onda N1 del PAC comparada con los controles, signo inequívoco de la afectación
neurotóxica de las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral coclear productoras del PAC. La disminución más acentuada es la producida por el AK (b). Esta diferencia
en los patrones de neurotoxicidad es debida a la distinta naturaleza de ambos agonistas. El glutamato (GLU) disociado de su sal monosódica (GMS) es el
neurotransmisor nominal de estas sinapsis y, por lo tanto, es retirado por los mecanismos de recaptación de la misma, produciendo menos alteraciones que las inducidas
por el agonista exógeno AK al que los mecanismos de aclaramiento no reconocen, de forma que se mantiene mayor tiempo en la sinapsis. La protección derivada del
tratamiento con antagonistas del Ca2+ se traduce en ambos casos en una recuperación total, en el caso del DIL con GMS a) o parcial en el caso del NIM con AK b),
diferencias debidas a lo anteriormente expuesto y a la distinta naturaleza del DIL y el NIM. En ambos modelos se pone de manifiesto la protección de las fibras
glutamatérgicas frente a la neurotoxicidad mediante el bloqueo de la entrada de Ca2+ en la célula a través de los canales volto-dependientes de Ca2+.
náptica de las fibras aferentes de tipo I del ganglio espiral
coclear se presentan receptores de dos tipos principales, los
NMDA cuyo agonista nominal es el N-metil-D-aspartato
(NMDA) y los no-NMDA entre los que se encuentran los
receptores de kainato cuyo agonista es el ácido kaínico
(AK), los de AMPA cuyo agonista es el ácido alfa-amino-3hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), los de ácido
iboténico y los de ácido quisquálico, todos ellos de naturaleza ionotrópica (Eybalin, 1993).
Como ya se ha indicado, las lesiones cocleares producidas por estas patologías neurotóxicas se centran en los
terminales de las fibras aferentes de tipo I bajo las CCIs en
los que se observan edemas dendríticos e incluso disrrupciones de la membrana. Estos patrones de degeneración
neural son similares a los observados en los modelos de experimentación que usan la administración de agonistas glutamatérgicos para emular la situación neurotóxica como el
AK, AMPA, NMDA o el mismo glutamato monosódico
(GMS) (Pujol y cols., 1985; Gil-Loyzaga y Pujol, 1990; Puel y
cols., 1991; Gil-Loyzaga y cols., 1999), por lo que se demuestra que las alteraciones de origen neurotóxico se relacionan con una liberación masiva y, por lo tanto patológica,
de glutamato a la hendidura sináptica (Eybalin, 1993) y que
estos modelos de administración de agonistas glutamatérgicos son válidos para el estudio de estas afectaciones cocleares.
El influjo de iones Ca2+ es el principal y responsable último de la degeneración neuronal de origen excitotóxico,
producida por la activación prolongada de los receptores
glutamatérgicos no-NMDA y NMDA (Weiss y cols., 1990).
Así, la liberación de GLU o de cualquier otro agonista glu-
46
tamatérgico, tras su administración en el animal, provoca
en el terminal glutamatérgico la activación prolongada de
sus receptores postsinápticos, manteniendo una despolarización continuada de la membrana neuronal (Olney y cols.,
1986), período en el cual los canales de Ca2+ postsinápticos
están abiertos. Será a través de ellos, principalmente, por
donde entrará el Ca2+ desestabilizando la homeostasis celular e induciendo nuevos daños dentro del proceso neurotóxico.
Hay que decir que, en condiciones normales, la concentración de Ca2+ intracelular es inferior a la extracelular
gracias a la actuación de tres mecanismos: el intercambiador Na+/Ca2+, la ATP-asa Ca2+-dependiente y la captación
de Ca2+ intracelular en orgánulos citoplásmicos como la mitocondria o el retículo endoplásmico liso. La apertura prolongada de los canales volto-dependientes de este ión, en el
proceso neurotóxico, constituye el principal camino de entrada de Ca2+ en la célula. Este aumento de concentración
de Ca2+ en el citoplasma activa el sistema ATP-asa Ca2+-dependiente, reduciendo esta concentración intracelular pero
también disminuyendo los niveles de ATP. Si estas condiciones se mantienen en el tiempo, como ocurre en la neurotoxicidad, la célula acabará entrando en la producción de
ATP mediante un sistema de glucolisis anaerobia, produciéndose lactato que acidificará el medio intracelular, afectando mecanismos enzimáticos y mitocondriales como la
misma producción de ATP, etc. Todo ello conducirá a una
gran lesión neuronal.
La entrada del Ca2+ en la célula a través de los canales
voltaje-dependientes de este catión divalente es, solamente,
uno de los caminos de entrada del ión. Otro sitio de entra-
NEUROTOXICIDAD EN LA CÓCLEA: UN MODELO EXPERIMENTAL PARA EL ESTUDIO DE LA SORDERA
da del ión es, por ejemplo, el canal iónico asociado a los receptores NMDA (Weiss y cols., 1990). También puede ser
introducido por el intercambiador intramembrana de
Na+/Ca2+, que en condiciones normales saca de la célula
Ca2+ introduciendo Na+ extracelular, manteniendo la homeostasis del Ca2+ en el interior de la célula, usando el gradiente electroquímico de Na+ mantenido por la Na+-K+-ATPasa. En condiciones neurotóxicas, disminuye el gradiente
de Na+ de la membrana, por la disfunción de la Na+-K+-ATPasa, y el intercambiador de Na+/Ca2+ revierte su acción introduciendo Ca2+ en la célula agravando el proceso neurotóxico llegando a producir la muerte de la célula (Stys y cols.,
1991).
Así, la gran mayoría del calcio entra en la fibra a través de los canales ionotrópicos asociados a los receptores
NMDA y por los canales volto-dependientes de Ca2+ de la
membrana postsináptica, dejando a un lado las pequeñas
cantidades del ión que se liberan en el citoplasma, en las
condiciones de reversión funcional ya comentadas, desde
las bombas Na+/Ca2+, desde los depósitos de Ca2+ del retículo endoplásmico, etc. Según estos datos, el bloqueo selectivo de la entrada de Ca2+ en la fibra en cualquiera de estos
puntos de entrada en la célula, durante la afectación neurotóxica, podría suponer la protección de la fibra frente a dicha patología.
Así, existen modelos de experimentación en los que la
administración de antagonistas de los receptores glutamatérgicos bloquea los procesos de degeneración neuronal o
incluso permitiría la regeneración de las fibras (d’Aldin y
cols., 1997). En el receptor auditivo también se han utilizado estas substancias. Así, la administración de DNQX (6-7dinitroquinoxalin-2,3-diona), antagonista específico de los
receptores glutamatérgicos de tipo AMPA, protegió los terminales dendríticos aferentes de tipo I del ganglio espiral
frente a las lesiones producidas por AMPA (Puel y cols.,
1991; Pujol y cols., 1992). La combinación de antagonistas
NMDA y no-NMDA, D-AP-5 y DNQX, protegen totalmente de los efectos neurotóxicos debidos a la inducción de isquemia coclear durante 20 minutos (Pujol y cols., 1992).
Por otro lado, en otros modelos experimentales, en
parte realizados en nuestro laboratorio (Gil-Loyzaga y cols.,
1993; 1999), se ha estudiado la protección derivada del bloqueo selectivo de los canales volto-dependientes de Ca2+
frente a los efectos neurotóxicos derivados de la administración de agonistas glutamatérgicos. Las sustancias que actúan como bloqueantes de estos canales, también llamados
antagonistas del Ca2+, previenen la entrada del ión en la célula mediante el bloqueo selectivo de estos canales. Entre
los antagonistas más representativos de los canales de Ca2+
se encuentran el verapamil, el nimodipino y el diltiazem.
El mecanismo de acción de estos compuestos es variado, aunque es común la inhibición de la corriente de entrada de Ca2+ a través de la membrana celular ya que acortan
el tiempo de apertura de los canales. Considerando que los
canales de Ca2+ pueden adoptar tres estados: reposo, activo
e inactivo, el Ca2+ solo entra en la célula cuando el canal está en estado activo, mientras que estas sustancias los man-
tienen en los otros dos estados, en reposo o inactivos. De
esta manera contribuyen a la reducción de la probabilidad
de su apertura (Delgado y cols., 1990).
En nuestro laboratorio se han evaluado los efectos protectores de varios de estos bloqueantes de los canales de
Ca2+, el diltiazem y el nimodipino, frente a la neurotoxicidad coclear inducida por la administración de agonistas
glutamatérgicos como el AK o el GMS (Gil-Loyzaga y cols.,
1993). Estos estudios demostraron la capacidad de protección de estos productos en la fisiología y la morfología coclear frente al proceso neurotóxico, de manera que la administración del bloqueante del Ca2+ previa al tratamiento con
el neurotóxico disminuyó notablemente la afectación edematosa de las fibras aferentes del ganglio espiral inducida
por la acción neurotóxica del agonista glutamatérgico,
mientras que el potencial de acción compuesto del nervio
coclear recuperó, a su vez, los valores obtenidos en el grupo control.
Por último, la administración sistémica de reguladores
del pH intracelular como la trimetazidina ha demostrado
ser también una prometedora vía de tratamiento frente a la
neurotoxicidad coclear, como así lo atestiguan nuestros modelos experimentales de análisis de la protección de la trimetazidina frente a la neurotoxicidad en el receptor auditivo inducida por la administración intracoclear de AK
(Gil-Loyzaga y cols., 1999).
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Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 49-56
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Trauma acústico. Daño coclear por sobrestimulación
acústica
L.M. Gil-Carcedo1, E. Gil-Carcedo2, L.Á. Vallejo3.
Catedrático de Otorrinolaringología. Jefe de Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. 2Profesora honorífica de
Otorrinolaringología. Médico Adjunto de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. 3Profesor Titular de Otorrinolaringología. Médico
Adjunto de Otorrinolaringología y Patología Cervico-Facial. Cátedra de Otorrinolaringología y Patología Cérvicofacial Hospital Universitario Río
Hortega. Universidad de Valladolid.
1
INTRODUCCIÓN
Los conceptos generales sobre trauma acústico son
bien conocidos, están descritos suficientemente en publicaciones recientes1-3. En este capítulo apenas vamos a citar los
criterios básicos elementales, ya sabidos; dedicaremos estas
líneas a la actualización del tema con los datos más recientes de la literatura internacional.
En la segunda edición de nuestro libro "Otología" titulamos un capítulo Enfermedades producidas por el ruido[, la
misma denominación utilizamos cuando versamos sobre el
tema en nuestro "Tratado de Otorrinolaringología y Cirugía
de Cabeza y Cuello"2. Ahora empleamos los términos "sonido" e "hipoacusia por sobrestimulación acústica", en vez de
hablar de ruido y de daño auditivo inducido por el ruido;
pues cualquier sonido, incluso la música más delicada, si
llega a nuestro órgano auditivo a una intensidad excesiva,
va a producir lesiones cocleares irreversibles. La diferencia
entre sonido y ruido es puramente subjetiva3. Afirma Palacios4 que la naturaleza del sonido y la del ruido es la misma; el modo como lo denominamos depende de la actitud
con que escuchamos. Ruido es la sensación sonora que no
resulta agradable y que no comunica nada útil; esta definición de ruido es demasiado simple, pues no hace referencia
a un fundamental criterio de subjetividad: el ladrido de un
perro puede constituir un ruido inquietante para un vecino
y un sonido conocido, familiar y agradable para su dueño;
una música "bacalao" a una potencia desmesurada es sugerente para su joven oyente y resulta insoportable para sus
mayores. Sonido y ruido son distintos principalmente desde el punto de vista psico-acústico; adquieren su connotación cuando lo juzga específicamente un individuo. Todo
ruido cuyo mensaje comprendemos se convierte en sonido.
En clínica ruido es un vector sonoro que actúa como agente
patógeno al ser capaz de causar enfermedad.
Correspondencia: Luis María Gil-Carcedo
Servicio de Otorrinolaringología
Hospital Universitario Río Hortega
Cardenal Torquemada, S/N
47010 Valladolid
La revolución industrial del s.XIX y su apogeo en los
s.XX y XXI origina una proliferación de la maquinaria pesada y del transporte motorizado, con medios tecnológicos
muy ruidosos. En el s.XX surge con gran fuerza una innovación cultural, la utilización del sonido como aferencia
sensorial lúdica; la música -a gran intensidad- es el principal reclamo de los lugares de esparcimiento, en las discotecas es frecuente encontrar niveles sonoros de más de 110
dB SPL, y los altavoces, que pueden estar solo a un metro
de los oyentes, producen un nivel de presión sonora de
120-130 dB SPL5. Estos hechos marcan nuestro momento como el punto crucial en el cual el ruido, como factor de disturbio ecológico, ha adquirido un rango tal que se estima
como uno de los agentes más eficaces para la producción
de distintas enfermedades.
Recientemente se ha publicado que la sordera por sobrestimulación acústica (SA) es la enfermedad profesional más frecuente en Italia6; pero el ruido rebasa los límites del mundo laboral, lo invade todo: impide el reposo, amenaza la estabilidad
psíquica y puede acarrear diferentes enfermedades.
TRASTORNOS PRODUCIDOS POR
SOBRESTIMULACION ACÚSTICA (SA)
Las enfermedades producidas por SA en el organismo
se dividen en: a) Lesiones otológicas. Conllevan como secuela común la pérdida de audición; tienen extraordinario
interés en patología laboral pues aparecen con frecuencia
como enfermedades profesionales. b) Alteraciones no otológicas. Son enfermedades originadas por SA pero que
afectan a aparatos o sistemas alejados del oído. No se van a
tratar en este capítulo.
LESIONES OTOLÓGICAS PRODUCIDAS POR SA
El oído está capacitado para detectar sonidos en una
gama de intensidades y unos rangos de frecuencia acordes
con el ambiente sonoro existente en la naturaleza. Si el aparato auditivo tiene que soportar ruidos excesivos para los
que no ha sido creado sufre una agresión que, si es severa,
puede terminar por destruirle.
49
L.M. GIL-CARCEDO ET AL.
Las lesiones otológicas por SA se producen por la actuación simultánea de dos factores: la SA y el tiempo de exposición. La SA comienza a ser lesiva para el oído a partir de los
80 dB de intensidad; ante una misma SA cuanto más tiempo
de exposición mayor lesión se establece. Denominamos trauma acústico al deterioro irreversible de la audición producido
por la SA; dicha SA ha quebrantado de tal modo a las células
ciliadas externas (CCE) e internas (CCI) que el daño que sufren es irreparable, las células afectadas mueren y desaparecen, siendo su espacio sustituido por un tejido cicatricial.
ETIOPATOGENIA
En USA alrededor de 11 millones de individuos padecen cierto grado de hipoacusia inducida por SA, 40 millones trabajan en ambiente sonoro potencialmente lesivo y 50
millones son aficionados a deportes con armas de fuego7.
Diversos factores -relacionados con la SA o no- inciden
en el desarrollo de las lesiones otológicas inducidas por el
sonido:
Intensidad sonora. El sonido ocasiona deterioro auditivo cuando su intensidad es superior a los 80 dB. Este límite de comienzo varía algo según sea considerado por unos
u otros autores; es de los citados 80 dB para Ward mientras
que para Hood el nivel crítico comienza a los 90 dB1,2,8.
Tiempo de exposición. Con SA constante cuanto más
tiempo de exposición más lesión9.
Frecuencia. Las frecuencias más lesivas son las situadas entre 2 y 3 kHz; frecuencias más bajas que 2 kHz o más
altas que 3 kHz acarrean menos deterioro. La SA no ocurre
habitualmente por tonos puros sino por sonidos compuestos por distintas frecuencias; por ello cuando hablamos de
la frecuencia de una SA, debemos considerar la frecuencia
de base que es la más importante, generalmente coincide
con la frecuencia fundamental. Los ultrasonidos (más de 20
kHz) solo son peligrosos a muy altas intensidades; los infrasonidos (menos de 16 Hz) no causan daño auditivo9.
Ritmo. A mismas intensidad, frecuencia y tiempo de
exposición, son más perniciosas las SA discontinuas o intermitentes, siempre que la pausa sin ruido sea breve; son particularmente perjudiciales los picos consecutivos de nivel
sonoro de 160 a 180 dB: martillazos en metal, armas automáticas, martillos neumáticos, etc10. Sin embargo, si la exposición a SA es interrumpida por tiempo prolongado de recuperación en silencio, la tolerancia en relación a la energía
sonora total recibida es mejor. Este reposo es más útil para
ruidos de 4 kHz que para los de 0,5 kHz9.
Susceptibilidad individual. Unos sujetos sufren mucho antes daño auditivo producido por SA que otros. Algunos genes implicados en la fisiopatología de la hipoacusia
neurosensorial confieren más vulnerabilidad ante la agresión acústica6. Recientemente han aparecido datos en la literatura que sugieren que polimorfismos en los genes de la
paraoxonasa y superoxido dismutasa, reguladores del oxígeno reactivo, pueden influir en la vulnerabilidad de la có-
50
Figura 1. Han desaparecido las CCE de las 2ª y 3ª hileras. Se mantienen los
estereocilios de una CCE de la 2ª hilera (flecha). Sobreviven varias CCE de la 1ª
hilera. Se conservan las CCI (flecha blanca). Tesis doctoral. Cátedra de ORL.
Universidad de Valladolid.
clea ante la SA, por actuar sobre el papel de la antioxidación tisular local, predisponiendo así al daño celular11.
Adición de otros vectores. La sumación de fármacos
ototóxicos o de otras sustancias nocivas, como el humo del
tabaco, potencia la acción perjudicial de la SA12.
Otros factores. Además de la susceptibilidad individual otros factores hacen variable la incidencia de la SA sobre el oído: edad, estado general, condiciones de trabajo,
enfermedades otológicas previas, diabetes, neoplasias, enfermedades del sistema nervioso13. Es difícil determinar la
interacción de edad y SA como causantes de hipoacusia; la
responsabilidad corresponde al efecto acumulativo de ambos factores. Estudios cruzados en la población geriátrica
de más de 70 años indican que los individuos expuestos a
SA en su época laboral ven reducido el efecto de envejecimiento en las frecuencias relacionadas con el trauma acústico, mientras que en ellos se acelera el deterioro en frecuencias adyacentes; por otra parte no se ha encontrado relación
entre el padecimiento de acúfeno en el anciano y la exposición previa al ruido durante la edad laboral activa14. Existe
una correlación entre grupo sanguíneo y susceptibilidad;
los trabajadores del grupo O expuestos a SA son significativamente más propensos a padecer trauma acústico que los
de otros grupos sanguíneos15.
FISIOPATOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
Una SA extrema hace que el sistema mecánico coclear
vibre con excesiva amplitud, excediéndose físicamente el límite elástico de sus estructuras; con ello se produce una lesión hística mecánica directa que acarrea el deterioro y la
muerte de cierto número de CCI y CCE (figura 1). Este mecanismo que se entiende bien para el trauma acústico agudo, Gravendeel y Plomp (1960) lo encuentran también válido para el trauma crónico, en el que -según estos autoresexistiría una suma de microtraumatismos con acumulación
de las lesiones mecánicas que producen1,2. Salvo para lesio-
TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA
Figura 2. Arriba: órgano de Corti normal. Abajo: trauma acústico, falta una de
las tres CCE. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Universidad de Valladolid.
nes producidas por enorme intensidad de sonido, la mayoría de las pérdidas de células ciliadas ocurren progresivamente después de terminada la exposición a SA9.
Una SA discreta (85-95 dB) aplicada con insistencia sobre el oído somete a las CCE y CCI a un trabajo metabólico excesivo, lo que ocasiona una fatiga auditiva por alteraciones bioquímico-enzimáticas en el organismo celular; de
la fatiga solo se recuperan las células tras un reposo en ausencia de SA. La repetición de exposiciones a SA hace que ocasionalmente- alguna CCE o CCI no resista la sobrecarga,
sufra daño irreversible, muera y desaparezca (figuras 2 y
3). Cada grupo de CCE o CCI que desaparece es una zona
de la cóclea que deja de percibir el sonido de la frecuencia
que le correspondía.
El desarrollo de daño en las CCE y CCI inducido por
SA está íntimamente ligado a la aparición de disfunción mitocondrial aguda. Nuevos modelos experimentales están
dando luz al mecanismo íntimo de la lesión coclear inducida por SA. La aplicación al animal de experimentación de
distintas dosis de tóxicos para la mitocondria (ácido nitropropiónico) origina un descenso del umbral de audición
(comprobado por PEATC); dependiendo de la dosis el descenso del umbral es transitorio o definitivo. Los estudios
histológicos demuestran que en los animales en que existe
descenso definitivo del umbral aparecen degeneraciones severas de los fibrocitos del ligamento espiral y del limbo, ín-
Figura 3. Arriba: falta una CCE de 1ª hilera. Abajo: ha desaparecido una CCE
de la 2ª hilera. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Universidad de Valladolid.
dice de que estas células son vulnerables a la disfunción
mitocondrial aguda16.
Existen datos que indican que el estado oxidativo participa en la fisiopatología de la hipocusia inducida por SA17.
Parece claro el papel que juegan el oxígeno reactivo y el nitrógeno reactivo que se forman en la cóclea como respuesta
a SA. Durante y tras la exposición aparece oxígeno reactivo
de manera rápida pero transitoria; sin embargo el detrimento de células ciliadas se prolonga dos o más semanas
después del insulto acústico. Este hecho puede reflejar la
lenta y progresiva apoptosis celular predeterminada tras el
trauma acústico, pero, como alternativa o como hecho complementario, puede pensarse en una continuada formación
de radicales libres que contribuyen a la muerte celular18.
Como un daño primario puede ser debido a una formación
excesiva, inmediata pero pasajera, de oxígeno reactivo, y un
daño progresivo es ocasionado por una formación retrasada de oxígeno y nitrógeno reactivos, el intervalo entre la
producción de estos radicales libres puede proporcionar
una oportunidad para el tratamiento farmacológico con
productos que frenen o modulen oxígeno y nitrógeno reactivos en los primeros días después de SA.
51
L.M. GIL-CARCEDO ET AL.
No se conocen bien los cambios que ocurren en las sinapsis aferentes de las CCI tras la exposición a SA. El ratón
C57BL/6J es un modelo útil para la investigación en lesiones auditivas por SA debido a su susceptibilidad al trauma
acústico. En este animal se describen dos tipos de terminales sinápticos, unas terminaciones simples con las clásicas
características del botón terminal y unas terminaciones
"plegadas" que son más grandes y muestran unas nuevas
características morfológicas con una membrana doble que
se interioriza dividiendo parcialmente el terminal sináptico
en dos compartimentos. El estudio de estas estructuras en
animales sometidos a estímulos acústicos lesivos se puede
utilizar para ver los daños ocasionados a este nivel19.
Se sabe poco sobre cómo la SA afecta a las células del
epitelio auditivo; en estudios en cultivos celulares se han
mostrado cambios en la concentración de calcio libre intracelular (Ca 2+); estos cambios se propagarían en oleada por
las células de soporte difundiendo el daño celular20. Es decir, la SA incrementa la concentración de Ca (2+) en las CCI
y CCE; la calcineurina, que activa las vías que conducen a
la muerte celular, es controlada por el Ca (2+) y la calmodulina; se ha observado que inmediatamente a la exposición a un sonido de banda de una octava de 4 kHz y 120
dB durante cinco horas, las células ciliadas muestran inmunoreactividad a la calcineurina en la placa cuticular, al
tiempo que se comprueba un detrimento de tinción celular21.
En pacientes con trauma acústico existe un alto nivel
de homocisteina sérica y un nivel bajo de vitamina B12 y
ácido fólico en relación con sujetos sanos control; el incremento de homocisteina resulta lesivo por elevar los niveles
de radicales libres y por sus efectos aterogénicos y trombogénicos22.
La proteína conexina 26 (Cx26) tiene un papel fisiológico, está implicada en el reciclaje del K+ de la endolinfa y
por lo tanto en el mantenimiento de los potenciales endococleares. En las lesiones cocleares por SA se ha comprobado
una alteración de los potenciales endococleares y de la concentración de K+ en la endolinfa. Se ha establecido que la
proteína Cx26 se encuentra presente en la pared lateral de
la cóclea en ratas que han sufrido un descenso de su umbral auditivo tras SA intensa, de lo que se infiere que Cx26
está implicada en la patogenia del trauma acústico23.
Existen fuertes sugerencias de que ocurre una excesiva
activación de poly(ADP-ribosa) sintetasa (PARS) cuando se
está generando un trauma acústico; esto se ha comprobado
utilizando inhibidores de la PARS antes de la exposición a
un sonido de 2 kHz y 120 dB durante 10 minutos, el análisis del detrimento del umbral auditivo con PEATC y con
otoemisiones acústicas por productos de distorsión lo ha
confirmado24.
Los mecanismos de apoptosis juegan un papel crítico
en la desaparición de células ciliadas originada por SA. Se
ha estudiado el papel de los mecanismos de muerte celular
en las CCI después de recibir 120dB SPL de 4 kHz durante
5 horas; se incluían el factor inductor de apoptosis (FIA) y
la endonucleasa G (EndoG). La EndoG resultaba un factor
52
Figura 4. Las flechas señalan dos CCE con los estereocilios desflecados,
separados, desordenados. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid.
claro en la inducción de apoptosis inducida por SA, mientras que el FIA parece no estar involucrado en las muertes
celulares25.
La secuencia general clásica en que se produce la destrucción es: primero se lesionan y desaparecen las CCE, si
la agresión continúa mueren las CCI y las células de sostén
del órgano de Corti, después degeneran las fibras nerviosas y el ganglio espiral. Covell et al.1,2 desarrollan una escala de nueve puntos para tipificar las lesiones producidas
en el órgano de Corti por la SA. Nosotros1-3 reunimos estos
puntos en conjuntos lesionales, pues creemos que así se
determinan de manera más sencilla los estadios anatomopatológicos26-28. En los puntos I y II las células ciliadas y el
resto de las estructuras se encuentran en una situación próxima a la normalidad. Pueden comenzar daños en el delicado aparato mecano-sensorial de los estereocilios20, la observación ultrastructural de los lugares de anclaje de los
estereocilios en las CCE y CCI muestra una juxta-membrana extracelular como región de finos filamentos, aparece
una capa intracelular submembrana que forma un puente
entre los focos de actina y esta región extracelular juxtamembrana, todo ello más patente en las CCE que en las
CCI; tanto en CCE como en CCI estas estructuras pueden
sobrevivir hasta una exposición de 123 dB SPL durante 15
minutos; después se produce un aumento del umbral auditivo coincidiendo con desorden, separación, acercamiento
o fusión de los estereocilios, que además se mostraban precariamente unidos a sus lugares de anclaje (y todo ello más
frecuente en las CCE que en las CCI) (figura 4). Si no ocurre muerte celular estas CCE y CCI con los estereocilios alterados, después de 14 a 28 días sin SA recuperan una situación estereociliar normal con los cilios erectos,
correctamente orientados y con anclaje normal, lo que se
corresponde con una recuperación del umbral auditivo (en
algunos estereocilios las alteraciones permanecen más de
28 días y puede presumirse que serán definitivas)29. En los
puntos III y IV aparece tumefacción, picnosis y desplazamiento de los núcleos de las CCE, y en las células de sostén se detecta la aparición de vacuolas; estas lesiones se
consideran reversibles, son propias de la fatiga auditiva.
TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA
Figura 5. Pérdida de todas las CCE de las 2ª y 3ª hileras. Ha desaparecido
alguna de la primera hilerea (flecha). Las CCI muestran sus estereocilios
desordenados. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid.
Figura 7. Falta por completo el órgano de Corti. Tesis doctoral. Cátedra de
ORL. Valladolid.
En los puntos V y VI existe una extrema vacuolización de
las células de sostén, aumenta por ello su volumen originando una presión tan grande sobre las CCE que estas se
evulsionan del órgano de Corti. En el punto VII se comprueban pérdidas de CCE. En el punto VIII existe pérdida
de gran número de CCE y comienza la desaparición de alguna CCI (figura 5). En el punto IX ocurre la desaparición
total de las células ciliadas, se colapsa el órgano de Corti
(figura 6) y por fin desaparece quedando en su lugar un
revestimiento epitelial plano inespecífico (figura 7).
Esta patocronia no es rigurosa, pueden observarse
distintos ritmos de evolución30. Sigue en controversia si son
más vulnerables al ruido las CCI o las CCE. Se han considerado los cambios ocurridos en los estereocilios, relacionándolo con los cambios de umbral constatados por PEATC en cobayas sometidos a trauma acústico moderado
(ruido rosa de 0.2 kHz a 20 kHz a 106 +/- 2 dB SPL durante 44 horas). Existen ya cambios en los estereocilios en el
primer día tras la SA que consisten en uniones, curvaturas,
colapsos y desapariciones; estos daños eran más notables
en las CCI que en las CCE; los cambios de umbral por PEATC no se correspondían cronológicamente con los cambios ocurridos en los estereocilios de las CCI y CCE, la elevación del umbral por PEATC (40 a 60 dB SPL) era más
intensa en los primeros días tras la exposición a SA, mientras que los estereocilios mostraban el mayor daño a partir
de los 7 días después de la exposición; esta falta de concordancia orienta a que otros disturbios metabólicos de las células ciliadas, además de los cambios morfológicos de los
estereocilios, condicionan la perdida de umbral tras trauma acústico moderado31.
Las células ciliadas que primero desaparecen en las lesiones por SA son las que están en la zona de espira coclear
situada a unos 10 mm de la ventana oval (segundo cuadrante de la espira basal), lugar destinado a reconocer los
sonidos de frecuencia 4 kHz (figura 8).
Entre 1 y 6 semanas después de producido el daño coclear aparecen cambios y degeneración en las terminaciones
Figura 6. Colapso del órgano de Corti. Sólo se reconoce el vestigio del pilar
interno del túnel de Corti. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid.
Figura 8. El órgano de Corti es normal hasta el punto señalado por las flechas.
El órgano de Corti desaparece abruptamente en el lugar teórico destinado a la
recepción de la frecuencia 4 kHz. Tesis doctoral. Cátedra de ORL. Valladolid.
53
L.M. GIL-CARCEDO ET AL.
sinápticas de los núcleos cocleares; 6 a 8 meses después de
la exposición a SA continúa la neurodegeneración, que
afecta a las terminaciones sinápticas excitadoras e inhibidoras; la neurodegeneración se acompaña de la formación de
nuevas terminaciones sinápticas que ocupan algunos de los
lugares vacantes32.
La audiometría tonal y las pruebas para la determinación de la inteligibilidad de la palabra identifican las alteraciones audiológicas producidas por la SA42. Las otoemisiones acústicas por productos de distorsión tienen
limitaciones en la especificidad para el diagnóstico del trauma acústico43.
CLÍNICA
TRATAMIENTO
El trauma acústico agudo ocurre principalmente en
individuos relacionados con determinadas profesiones
(armeros, militares, canteros, mineros, personal de discotecas, etc.) 33 y en situaciones accidentales (explosiones
fortuitas). Tras el impacto sonoro aparecen inmediatamente síntomas auditivos: acúfeno e hipoacusia neurosensorial, que con el transcurrir de las horas pueden desaparecer, disminuir o permanecer constantes. La
hipoacusia originada es: discreta, afectando solo a la percepción de sonidos de frecuencia 4 kHz; media con deterioro ya de otras frecuencias (2 y 1 kHz); o intensa con
importantes pérdidas de audición en todas las frecuencias. Una vez establecido el daño la sordera resultante es
irreversible. En sujetos con patología otológica (hydrops,
fístula laberíntica) e incluso en personas sanas, mediante
estímulos sonoros de baja frecuencia y gran intensidad,
puede aparecer el fenómeno de Tullio, con síntomas vestibulares: vértigo, nistagmus, oscilopsia, desequilibrio y
reacción de inclinación ocular de origen otolítico34. En el
5% de los traumas acústicos agudos se asocian trastornos
del equilibrio35.
El trauma acústico crónico es enfermedad profesional
en sujetos que trabajan en un medio en el que se mantiene
prolongadamente una SA de más de 80 dB: caldereros, metalúrgicos, operadores de maquinaria pesada, empleados de
la industria aeronáutica, disc jockeys, etc5,36-39. La exposición
crónica al ruido produce dos conjuntos sintomáticos diferentes2,35. Concurren síntomas psíquicos: cambios del carácter (se tornan irritables, agresivos), falta de atención por el
trabajo que realizan, insomnio, ansiedad o neurosis de angustia, con sus somatizaciones típicas40. Aparecen también
síntomas audiológicos: acúfeno y ensordecimiento; al principio estas molestias desaparecen durante el descanso y reaparecen en la siguiente jornada laboral, más adelante estos
síntomas se hacen ya continuos. La pérdida de audición es
bilateral y progresiva, generalmente simétrica; se instaura
lentamente a lo largo de meses, años o decenios. Existe una
perfecta relación causa/efecto: si cesa la exposición al ruido, se detiene la progresión de la sordera35.
Se ha demostrado que las lesiones originadas por SA
son capaces de desencadenar hidrops por atrofia del saco
endolinfático que se desarrolla después de cierto tiempo de
ocurrido el trauma34. Se postula la posibilidad de una sobrestimulación de los receptores de la mácula del sáculo en
sujetos expuestos a SA41; esto puede explicar el fenómeno
de Tullio y la lesión del laberinto posterior por trauma
acústico.
Las lesiones otológicas producidas por el ruido no tienen tratamiento eficaz44,45; una vez instaurada la hipoacusia
no tiene ninguna posibilidad de remisión. Únicamente ante
un trauma acústico agudo, si se actúa inmediatamente cabe
la esperanza de poder mejorar las secuelas auditivas; el empleo de corticoides, vasodilatadores, gas carbógeno u oxígeno hiperbaro ha tenido éxito en algún caso; como en el periodo inicial la hipoacusia por trauma acústico agudo
remite espontáneamente en cierto grado, es difícil diferenciar la mejoría por evolución natural de la que puede ocurrir por tratamiento. Recientemente se ha demostrado que
el resveratrol protege eficazmente del deterioro coclear originado por trauma acústico46.
En los últimos años son abundantes los trabajos experimentales que demuestran o sugieren la eficacia de distintas sustancias en la prevención y el tratamiento del daño
coclear originado por la SA. Se ha utilizado caroverina (antagonista de algunos receptores de glutamato) aplicada en
una lámina de gelfoam sobre la ventana redonda, demostrándose -en el animal de experimentación- que tras exposición posterior a SA de un tercio de octava sobre 6,3 kHz a
110 dB SPL, protegía la función coclear del daño inducido
por la energía acústica. Esto se explica porque la excesiva
exposición a la energía sonora libera una cantidad excesiva
de glutamato que resulta tóxica, siendo la caroverina antagonista de los receptores de glutamato47. Estudios en el ratón han demostrado que el factor básico de crecimiento de
los fibroblastos protege, a las neuronas del ganglio espiral
de Corti y a las células ciliadas, de los efectos del trauma
acústico, al limitar los efectos neurotóxicos producidos por
la liberación excesiva de glutamato48.
Se sugiere que la eliminación de radicales libres protege a las células ciliadas del trauma acústico. El edavarone
es un "barredor" de radicales libres de uso clínico; se ha demostrado en cobayas, por PEATC, que con la misma dosis
de estímulo sonoro traumatizante, el umbral auditivo se deterioraba menos en los animales tratados con edavarone
que en los animales no tratados49.
En experimentos en ratas Wistar se ha denotado el
efecto de la carnosina (antioxidante natural), disminuye los
cambios atróficos y degenerativos que ocurren en el núcleo
de las células ciliadas expuestas a trauma acústico agudo,
al compensar la deficiencia de los sistemas antioxidantes
de los tejidos y suprimir la generación de los productos de
la peroxidación de lípidos50. Parece demostrado que el antioxidante N-L-acetilcisteina (NAC) protege al oído interno
del daño oxidativo; en ratas sometidas a SA impulsiva de
54
TRAUMA ACÚSTICO. DAÑO COCLEAR POR SOBRESTIMULACIÓN ACÚSTICA
160 dB SPL se observa que es más pronunciada la caída
del umbral tras la exposición en los animales no tratados
que en los tratados con NAC45. La aplicación de ácido ascórbico (AA) antes de la exposición a SA juega un papel
protector para las estructuras de la cóclea; realizando otoemisiones acústicas y constatación de los niveles de parámetros de oxidación (glutation eritrocitario, catalasa superóxido dismutasa y otros) antes y después de la exposición a
SA de 1 kHz y 100 dB SPL durante una hora, se ha demostrado que en conejos tratados con AA existe menor deterioro del umbral y menor nivel oxidativo que en los no tratados; esto indica que el AA inhibe la peroxidación de los
lípidos y el daño oxidativo de las proteínas en conejos expuestos a SA17.
Se puede utilizar Adenosin trifosfato (ATP) en el tratamiento del trauma acústico agudo, pero no existen evidencias clínicas que soporten su eficacia. Recientemente se ha
estudiado el efecto de la perfusión del ATP en la perilinfa
del cobaya sometido a un trauma acústico mediante un sonido de 120 dB SPL aplicado durante 5 horas; se ha comprobado que la recuperación de umbral era mayor y más
rápida en los animales tratados con ATP que en los animales control51.
Para estudiar los posibles efectos protectores de la dexametasona (DM) ante el trauma acústico, a través de una
bomba mini-osmótica conectada directamente en la escala
timpánica, se ha inyectado a unos cobayas distintas dosis
de DM y a otros control perilinfa artificial; después se administró durante 24 horas una SA de una banda de una octava centrada en 4 kHz a 120 dB SPL. Los animales que recibieron las distintas concentraciones de DM mostraron una
reducción dosis-dependiente del número de muertes celulares en las CCE52. Otras evidencias, derivadas de la experimentación en cobayas, sugieren que, además de la acción
protectora, los corticoides pueden jugar un importante papel en la mejoría de la hipoacusia originada por SA53.
La calcineurina puede ser un factor causante de trauma acústico; resultados en el animal de experimentación
sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen valor
terapéutico a largo plazo al proteger la integridad morfológica y la función del órgano de Corti expuesto a SA21. En
repetidos trabajos de investigación, los tratamientos con
magnesio se han mostrado útiles para reducir la incidencia
de la sordera transitoria o permanente producida por SA54.
Al ser dudosa la eficacia de las distintas terapias el esfuerzo debe dirigirse a la prevención; se puede reducir de
manera drástica la incidencia de la sordera por SA utilizando correctamente las medidas profilácticas adecuadas: programas educacionales en los colegios, dirigidos a la preservación de la audición por evitación de la sobrecarga
acústica7. Control audiológico periódico por audiometría
(pueden utilizarse también otoemisiones acústicas por productos de distorsión como medio predictivo para el control
de trabajadores expuestos al ruido55). Medidas de protección individual; debe exigirse el uso de protección antirruido a toda persona que tenga que permanecer en ambientes
en que exista una energía sonora de intensidad igual o su-
perior a los 80 dB33. Medidas de protección colectiva (arquitectura antirruido, control del nivel sonoro, descansos periódicos en ambiente silencioso)1, 2.
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Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 57-64
INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Presbiacusia
R. Urquiza de la Rosa, M. Ciges Juan
Universidad de Granada
CONCEPTO
Se entiende por presbiacusia la alteración causada por
la edad avanzada en el sistema auditivo. El concepto fue
propuesto por primera vez por Zwaardemaker1.
Esta definición tiene dos implicaciones. Por una parte
se trata de un proceso que afecta a todo el sistema auditivo,
entendiendo por ello desde el receptor periférico (el oído)
hasta el córtex auditivo, incluyendo toda la vía auditiva, y
consecuentemente, sus manifestaciones van a ser el resultado de lesiones en distintos puntos del sistema. Por otra parte los efectos exclusivos de la edad deben distinguirse de
aquellas enfermedades que pueden afectar también al sistema auditivo en la edad avanzada.
El paso del tiempo actúa sobre el sistema auditivo por
distintos caminos fisiopatológicos, principalmente a través
de procesos de oxidación que terminan alterando la carga
genética y produciendo efectos irreversibles sobre la estructura y la función (Figura 1). La preexistencia de alguna anomalía genética que confiera especial susceptibilidad a las
células, puede acelerar esta cascada fisiológica y explicar el
origen de la llamada fragilidad coclear así como los aspectos clínicos que se comentan más adelante.
No obstante, existe aun controversia sobre si estos
efectos son un proceso natural, o el producto de factores
contaminantes propios de la civilización (ruido, tóxicos,
etc.) ya que se ha estudiado la audición en comunidades
humanas que viven en condiciones de bajo ruido (mabaanes2, nativos de la isla de Pascua3) y no se ha podido encontrar el patrón degenerativo descrito en la civilización moderna.
En cualquier caso el gran aumento de la esperanza de
vida alcanzado en el pasado siglo (de 50 a cerca de 80 años)
y el subsiguiente envejecimiento de la población en las civilizaciones avanzadas, ha hecho patente y cada vez más importante este proceso y sus problemas. Sirvan como ejemplos de su magnitud que la pérdida de audición afecta al
54% de la población de más de 65 años (Better Hearing Institute, 1999) y al 31% de la población de más de 75 años (Na-
Correspondencia: Prof. R. Urquiza
Universidad de Granada
Facultad de Medicina
Avda. de Madrid, s/n
18012 Granada
E-mail: [email protected]
tional Center for Health Statistics USA, 1995), constituyendo
por su importancia el tercer proceso crónico en ancianos
(NIDCD USA, 1989).
CLASIFICACIÓN Y ANATOMÍA PATOLÓGICA
Como muy bien sintetiza Friedmann en su tratado4 los
efectos bioquímicos de la edad tienen su diana ultraestructural en la mitocondria, y por ello afectan a todos los tipos celulares del oído y de la vía auditiva en mayor o menor grado.
Los distintos tipos de presbiacusia dependen simplemente
del predominio de la afectación en una u otra área tisular, lo
cual da lugar a distintos patrones de afectación audiológica.
Schucknetch5 diferenció mediante un estudio anatomo-clínico
distintos tipos de presbiacusia a tenor del área de afectación
predominante y del patrón audiológico. En esta clasificación
se correlacionan sintomatología, audiometría tonal e histopatología y se distinguen cuatro tipos de presbiacusia:
a) Presbiacusia sensorial;
b) Presbiacusia nerviosa;
c) Presbiacusia metabólica, y
d) Presbiacusia mecánica.
La presbiacusia sensorial se caracteriza por una afectación principal de las células sensoriales del órgano de Corti,
en particular de la espira basal. El contingente neuronal no
se afecta hasta fases avanzadas. La estría vascular está indemne. Aparece al comienzo de la senectud y se manifiesta
clínicamente por una hipoacusia progresiva para sonidos
agudos, con preservación de las frecuencias conversacionales, algiacusia marcada y disminución marcada de la inteligibilidad, proporcionada al grado de la pérdida. Audiométricamente se corresponde con una hipoacusia
neurosensorial en pendiente (Figura 2).
La presbiacusia neural se caracteriza por una afectación principal y precoz del contingente neuronal que no sigue el patrón tipico6. Las células sensoriales del órgano de
Corti, en particular de la espira basal, solo se afectan parcialmente en fases avanzadas. La estría vascular está indemne. Aparece en edades muy avanzadas de la vida y se
manifiesta clínicamente por una hipoacusia progresiva, con
afectación de frecuencias medias y agudas. Existe disminución marcada de la inteligibilidad, no proporcionada al grado de la pérdida, que es la expresión de la participación
cortical en la pérdida neuronal. Suele acompañarse de otros
síntomas dependientes de la degeneración del SNC. Audio-
57
R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL.
Figura 1. Procesos bioquímicos del envejecimiento y factores protectores o desencadenantes (arriba) que actúan sobre las organelas diana: las mitocondrias, junto a
algunas de ellas en diversas fases degenerativas previas a la etapa de lisis célular, en el epitelio sensorial (abajo).
métricamente se corresponde con una hipoacusia neurosensorial en ligera pendiente con tonos agudos parcialmente
conservados (Fig. 2).
La presbiacusia metabólica se caracteriza por una afectación principal de la estría vascular. Las células sensoriales
y el contingente neuronal no se afecta hasta fases avanzadas. Se manifiesta clínicamente por una hipoacusia progresiva multitonal y disminución ligera de la inteligibilidad.
Suelen existir antecedentes familiares. Audiométricamente
se corresponde con una hipoacusia neurosensorial en con
perfil aplanado (Figura 2).
La presbiacusia mecánica se caracteriza por una afectación de las estructuras móviles de la cóclea, en especial la
membrana basilar y el ligamento espiral5,7 que se afectan
58
precozmente con engrosamiento y rigidez. El epitelio sensorial y la población neuronal permanecen relativamente conservadas. La pérdida auditiva es moderada con perfil ligeramente descendente y afectación progresiva pero lenta
(Figura 2) estando la discriminación para el lenguaje preservada.
Existen combinaciones de estos tipos denominadas
presbiacusias mixtas, que son las más frecuentes en la práctica, en especial la combinación de sensorial y neural. Esto
es esperable ya que ambas alteraciones van íntimamente
unidas, como se ha demostrado tras el estudio de los patrones de degeneración del órgano auditivo en diversos modelos experimentales8. No obstante la degeneración asociada a
la edad sigue un curso lento y progresivo a lo largo de la
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Figura 2. Audiogramas típicos de los distintos tipos de presbiacusia según Schuknecht5.
vida adulta con una pérdida constante de población sensorial, más acentuada en las espiras basales (Figura 3) y la
afectación subsiguiente o asociada de otras poblaciones celulares.
Así pues esta clasificación, en nuestra opinión, tiene
una base principalmente histopatológica y didáctica, más
que un paralelismo clínico estricto. Sin embargo es relevante clínicamente distinguir entre presbiacusia fisiológica,
que es un proceso normal en la edad de presentación y el
ritmo de progresión, y presbiacusia patológica que es un
proceso de presentación precoz y/o acelerada.
natural, pero el proceso puede presentarse precozmente
o/y de forma acelerada convirtiéndose en un problema que
incapacita anormalmente y motiva la consulta. En este ultimo caso suele haber antecedentes familiares, razón por la
que se han invocado factores genéticos.
La sintomatología inicial consiste al principio en una
hipoacusia para tonos agudos que el sujeto nota cuando
CLÍNICA Y EVOLUCIÓN
Consecuentemente, aunque la presentación clínica depende obviamente del tipo, describiremos ahora el cuadro
más común: la presbiacusia mixta sensorial-neural.
El proceso involutivo natural comienza con la década
de los 40 y pueden detectarse cambios audiométricos ligeros usualmente al final de la década de los 50 o comienzos
de la siguiente, pero el sujeto no suele notar los síntomas
hasta el comienzo de la década de los 70. Este es el patrón
Figura 3. Población neuronal coclear según la edad (según Otte7)
59
R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL.
Estos síntomas auditivos pueden estar acompañados
de algunos vestibulares o del sistema del equilibrio, expresión de un proceso similar a este nivel, denominado presbiequilibrio. Los más frecuentes son episodios de vértigo
posicional paroxístico, inestabilidad durante la marcha y/o
durante los movimientos bruscos de la cabeza o el cuerpo.
Finalmente es muy importante tener presente que estos síntomas, aunque no constituyen una amenaza directa a
la supervivencia en sí mismos, generan un entorno que incapacita gravemente al anciano y son una amenaza solapada e indirecta a los últimos años de su vida. El aislamiento
que generan las dificultades para la comunicación le hacen
disminuir su actividad social y con ello los estímulos mentales, constituyendo un factor acelerador de los procesos involutivos cerebrales. De aquí su importancia.
DIAGNÓSTICO
Figura 4. Evolución de audiograma tonal aéreo promedio según la edad (tomada
en Mawson y Ludman).
deja de percibir ciertos sonidos habituales (timbres, alarmas, etc.) y necesita elevar el volumen del televisor, fijándolo a mayor nivel que los normoyentes. Además esta pérdida le ocasiona una dificultad para entender la
conversación a un volumen normal. Esto último es el resultado de la pérdida de información de los componentes agudos de ciertas consonantes (s, f, etc.,) que confunden con
otras (b, d, etc.,) originando confusiones en las palabras y
situaciones desagradables, cuando no cómicas.
Otro síntoma característico es la algiacusia o intolerancia los sonidos de intensidad elevada (tolerables para
los normoyentes). Esto se manifiesta también en la compresión del lenguaje, la cual empeora cuando el interlocutor
eleva la intensidad de su voz, en vez de mejorar. El fenómeno especialmente marcado en el caso de ruidos urbanos
(motos, cafeterías, etc.) que aturden al sujeto y se hacen insoportables. Este síntoma parece deberse a la presencia de
recruitment o una disminución de umbral de discriminación de intensidad. Otro síntoma especialmente frecuente
es la susceptibilidad aumentada a los sonidos interferentes. El sujeto lo refiere como una dificultad para entender a
su interlocutor cuando hay ruidos en el ambiente, por
ejemplo en locales públicos ruidosos. También lo manifiesta, y ello es especialmente problemático a esta edad, durante las charlas entre varias personas, pues tienen problemas para entender a su interlocutor cuando otros sujetos
están hablando. Todo ello es el resultado de una disminución del valor crítico de la relación señal/interferencia. Los
acúfenos son un síntoma ocasional y más frecuente cuando predomina el tipo neural. Suelen ser de tono agudo, intensidad moderada y bilaterales o de localización indeterminada.
60
El proceso diagnóstico en esta entidad es sencillo. Sus
objetivos son en la práctica: 1º confirmar el diagnóstico de
presbiacusia, 2º descartar otras patologías concomitantes, y
3º distinguir entre el proceso natural y acelerado o precoz.
Durante la anamnesis se deben recoger los síntomas
descritos, investigar los antecedentes familiares de este cuadro y descartar síntomas de otros procesos concomitantes.
La otoscopia es normal, salvo secuelas de patología inflamatoria.
El estudio audiológico es muy importante para confirmar y precisar el diagnóstico, tipos, etc. La audiometría tonal
liminar es el elemento básico del mismo. El audiograma se
caracteriza por una hipoacusia neurosensorial bilateral y relativamente simétrica. Ya hemos mencionado los perfiles y
grados de los distintos tipos, pero recordamos que muchas
veces se trata de tipos mixtos y además existen distintos estadios, por lo cual no puede hablarse de un audiograma característico. La evolución audiométrica (tonal) promedio se
muestra en la figura 4, aunque debe quedar claro que hay
diferencias marcadas entre distintos autores. No obstante
esta información puede tener valor pericial para establecer
diferencias con las hipoacusias inducidas por ruido, y otras.
El estudio audiológico de un paciente típico se muestra en
la figura 5.
La audiometría supraliminar suele mostrar la presencia
de recruitment, que es expresión de la participación sensorial. En estos casos es más acentuado en las frecuencias
agudas y aparece precozmente. Dada la bilateralidad es necesario emplear las pruebas de SISI, Lüscher, o incluso recurrir a la reflexometría estapedial para realizar el test de
Metz. En el caso de la presbiacusia neural es mas frecuente
observar un Reflex Decay anormal con una meseta corta y
un descenso prolongado. Suele existir además una adaptación patológica en el Tone Decay Test.
La audiometría verbal es una prueba clave, tanto para
precisar el diagnóstico, como para establecer una estrategia
terapéutica o rehabilitadora. Normalmente nos encontramos con curvas de tipo sensorial, es decir con disminución
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Figura 5. Situación audiológica de una paciente afecta de presbiacusia mixta nacida el 5 de octubre de 1916 a los 88 años de edad. La audiometría verbal se realizó en
campo libre y sin sus audífonos. El recruitment fue positivo en ambos oídos en frecuencias 1kHz, 2kHz de acuerdo al test de SISI. El tiempo de reacción auditiva
promedio fue de 0,8 seg.
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Figura 6. Evolución audiométrica desde 1995 hasta 2005 de la misma paciente de la figura 5. A partir de 1997 la paciente necesita emplear audiprótesis en ambos oídos
(audífonos intrauriculares digitales).
61
R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL.
Figura 7. Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral (arriba) y de lactancia media (abajo) de la misma paciente de la figura 5. Nótese el alargamiento de la
latencia de la onda V que se recupera a altas intensidades.
de la inteligibilidad máxima y un perfil de campana más o
menos marcado. La inteligibilidad máxima raramente alcanza el 90% y a intensidades de 95-110 dB puede caer hasta un 50%. Es conveniente realizar la prueba no solo con
auriculares, sino también especialmente en campo libre. Esto permite aproximarse más a la realidad y evaluar la efectividad de una eventual adaptación audioprotésica ulterior.
Un fenómeno de especial interés y objeto de controversia es la "regresión fonémica". El término y el concepto
fueron propuestos por Gaeth en su tesis9, expresado como
una discordancia entre unos umbrales para tonos puros relativamente conservados y gran afectación de la capacidad
para entender el lenguaje. Si bien la observación es constante y frecuente, distintos autores la han explicado de forma
diversa. En nuestra experiencia el fenómeno está claramente asociado a un tiempo de reacción auditiva alargado (por
encima de 1,5 s). Lo interpretamos como un efecto del enlentecimiento central propio de estos casos, que origina una
dificultad para el procesado rápido de la información lingüística (baja resolución temporal), hecho bien conocido10.
62
Este proceso es obviamente independiente de la lesión periférica responsable de la pequeña caída del umbral, y explica la aparentemente paradójica observación de Gaeth. Además esta hipótesis se corresponde muy bien con lo que
refieren los pacientes, que piden a sus interlocutores "hablar despacio" para mejorar su comprensión, en vez de elevar demasiado el volumen de la voz. De hecho en estos pacientes, la corrección de los umbrales tonales mediante una
audioprótesis (confirmada en campo libre) no suele mejorar
la inteligibilidad para el lenguaje.
El tiempo de reacción auditiva por las razones anteriores
nos parece de extraordinario interés para establecer el componente central de estos pacientes y para las expectativas de
la adaptación protésica. La prueba es además muy sencilla y
puede realizarse durante la audiometría tonal convencional.
Los valores por debajo de 1 segundo se asocian con las presbiacusias sensoriales, una edad menor, una inteligibilidad
máxima (para fonemas) menos afectada y el pronóstico protésico más favorable. Por el contrario, los tiempos superiores
a 1,5 segundos se asocian con las presbiacusias de predomi-
PRESBIACUSIA
Figura 8. Otoemisiones acústicas evocadas en el oído izquierdo de la paciente de la figura 5 a la edad de 88 años (2-5-2005). Nótese la baja intensidad de la emisión (2,5
dB) y los picos de su espectro frecuencial en el gráfico Response SNR.
nio neural, la edad avanzada (>80 años), una inteligibilidad
pobre y un pronóstico protésico desfavorable.
Los potenciales evocados auditivos permiten confirmar
el grado de la pérdida, especialmente en frecuencias agudas, pero su interés en estos casos reside en la posibilidad
de estudiar las porciones subcortical y cortical de la vía
auditiva mediante los potenciales de latencia media, onda
P300 y la NCV. La amplitud disminuida y en especial las
latencias alargadas son características11-13, particularmente
en los casos con componente neural importante a nivel
del tronco cerebral, pero no parecen afectarse los potenciales de latencia media y el tiempo de conducción central en general12,13. Un ejemplo típico se muestra en la Figura 7.
El examen mediante otoemisiones acústicas puede
ayudar a determinar el carácter sensorial de la presbiacusia.
En este caso al comienzo de la sintomatología se observa
una disminución global de las otoemisiones evocadas y en
estadios avanzados finales están muy disminuidas registrándose solo a altas intensidades (Figura 8).
Concluida la evaluación podemos utilizar como criterios diagnósticos mayores los siguientes:
- Hipoacusia neurosensorial bilateral simétrica con
perfil típico.
- Edad >70, salvo casos precoces.
- Ausencia de otras causas patológicas que ocasionan
angiopatías (diabetes, HTA, hipercolesterolemia, hiperuricemia, etc.).
TRATAMIENTO, INFORMACIÓN,
SEGUIMIENTO Y CUIDADOS
Conforme al titulo de este apartado, el tratamiento en
este proceso, por sus implicaciones, va más allá de una simple prescripción.
En primer lugar, es nuestra opinión que sólo los casos
acelerados o precoces podrían ser tributarios de tratamiento
médico, pues no existe evidencia clínica fuerte de su utilidad en la presbiacusia fisiológica. No obstante a la vista del
papel protector demostrado experimentalmente de algunas
sustancias como la trimetazidina14 deberíamos emplearlas en
los casos de presbiacusia precoz o acelerada. Los vasodilatadores, de los que se ha abusado en el pasado, no tienen jus-
63
R. URQUIZA DE LA ROSA ET AL.
tificación si no hay patología concomitante tributaria de
ellos.
En segundo lugar es muy importante informar cuidadosamente al paciente sobre el carácter natural del proceso,
su condición audiológica y las medidas para paliarla en la
vida diaria, así como las posibilidades audioprotésicas.
También es muy importante informarle de la medidas higiénicas adecuadas, el peligro de ototóxicos, y la medidas a
tomar para detección temprana de enfermedades agravantes de su proceso (hiperoclesterinemia, diabetes, etc.).
En tercer lugar debe también indicarse un seguimiento
prolongado, especialmente necesario por el previsible deterioro de la audición que puede requerir reprogramaciones
de las audioprótesis, etc. y para facilitar los cuidados necesarios en cada momento. Un documento escrito, bien redactado conteniendo toda esta información suele ser muy útil
y apreciado por el paciente.
AUDIOPRÓTESIS
La corrección de la presbiacusia con las modernas audioprótesis es siempre una buena opción, aunque existen limitaciones. Es sorprendente que en los años 80 se estimaba
que solo un 30% de la población con presbiacusia usaba
prótesis en las sociedades civilizadas. La situación ha mejorado actualmente, pero todavía hay un segmento importante que no usa prótesis, lo cual resulta socialmente injusto
y/o científicamente inadecuado, a tenor de los medios materiales disponibles y la tecnología actual.
Es cierto que las pérdidas de audición de estos pacientes requieren un procesamiento complejo que va más allá
de la simple amplificación; también es un hecho que hay alteraciones (resolución temporal para el procesamiento del
lenguaje p.ej.) que son fuertes limitaciones al procesamiento, pero deben apurarse las posibilidades de la tecnología
actual e impulsar su desarrollo.
Las prótesis digitales actuales pueden ser una ayuda excelente, en especial en aquellos casos moderados en que la lesión coclear predomina. No obstante la adaptación deber ser
realizada por audioprotesistas cualificados, tras un cuidadoso
ajuste de las expectativas del paciente, siendo preferiblemente
bilateral y acompañada de un proceso de rehabilitación adecuado. Para casos más complejos de presbiacusia se han desarrollado algunas prótesis con audioprocesadores especiales15
y nuevos algoritmos de procesamiento. Estos procesadores
permiten implementar directamente nuevos algoritmos desarrollados conforme a los nuevos conocimientos fisiopatológicos. Las audioprótesis implantables (Syphonix, etc. ) tienen en
estos pacientes indicaciones muy limitadas y específicas.
64
CASO REAL
Se presenta como ejemplo una paciente diagnosticada
de presbiacusia mixta en 1995 actualmente de 88 años de
edad. Se ha realizado todo el proceso diagnóstico, el tratamiento audioprotésico, y un seguimiento durante más de
10 años. Las figuras 5-8 muestran algunos de sus datos más
demostrativos, que se comentan en el texto o las leyendas
correspondientes.
Referencias
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Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 65-71
Estrategias terapéuticas innovadoras para la
prevención de la sordera y el tratamiento del tinnitus
J. Wang, M. Guitton, J. Ruel, R. Pujol, J.L. Puel
INSERM - UMR 583 and Université de Montpellier 1: Physiopathologie et thérapie des déficits sensoriels et moteurs. Montpellier. France.
Resumen: Los recientes avances en farmacología molecular
han permitido una mejor compresión de la fisiología y, especialmente, de la patofisiología de las estructuras neurosensoriales del órgano de Corti. El conocimiento de los mecanismos
moleculares de la disfunción celular es de la mayor importancia en el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En este
capítulo, se van a revisar los mecanismos de la muerte de las
células ciliadas sensoriales tras distintas afectaciones. En la base de estos mecanismos moleculares, se proponen nuevas estrategias terapéuticas para restaurar la audición. Además de la
pérdida permanente de la audición, la exposición al ruido o a
las substancias ototóxicas también inducen la aparición de tinnitus. Así, se revisan los recientes descubrimientos obtenidos
de un modelo comportamental del tinnitus en la rata. Para
aportar evidencias del sitio y los mecanismos de generación
del tinnitus inducido por salicilatos, estos resultados apoyan la
idea de que el uso de substancias con diana en los receptores
cocleares de N-metil-D-aspartato puede representar una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento del tinnitus.
Palabras clave: Apoptosis, modelo de comportamiento, cóclea,
terapia local, receptor N-metil-D-aspartato, sordera inducida por
ruido, salicilato, tinnitus.
INTRODUCCIÓN
Comparado con los millones de fotorreceptores o de receptores olfativos, el número de células ciliadas sensoriales
(15.000) en la cóclea es muy modesto. Además, como resultado de la presbiacusia, este número disminuye continuamente
durante la vida. A causa de la fragilidad de estas células ciliadas, uno puede entender la necesidad de proteger la cóclea
contra los peligros de la vida moderna, incluyendo ciertas
medicinas. En los EEUU, la sordera ligada a determinados
fármacos afecta a 2-3 pacientes por 1.000. Más de 130 substancias son potencialmente ototóxicas, incluyendo ciertos antibióticos (la estreptomicina, la amikacina, la neomicina, etc.), fár-
Correspondencia: Jean-Luc Puel
Université de Montpellier
80, rue Agustin Fliche
34295 Montpellier, France
E-mail: [email protected]
macos antiinflamatorios (Duperan, Indocid, etc.), diuréticos
(Lasilix), el estrógeno, la vitamina A (factor agravante de la
otosclerosis) e incluso la quinina, que provoca tinnitus, hiperacusia y mareos. El cisplatino, un agente quimioterapéutico
utilizado en ciertos tipos de cáncer, destruye las células ciliadas sensoriales, provocando una pérdida irreversible de la audición. Entre los factores que tienen un efecto perjudicial en la
audición, el ruido es el más peligroso. La pérdida de audición
es una de las enfermedades más comunes en el trabajo, y el
ruido industrial tiene un efecto tremendo en la audición.
Más que la pérdida auditiva, el tinnitus interfiere totalmente con la vida diaria de millones de personas. En naciones
industrializadas, el 8-10% de la población adulta actualmente
experimenta tinnitus. Desgraciadamente, pocos tratamientos
son efectivos. Cuando el tinnitus supone la percepción subjetiva de sonido en ausencia de un estímulo externo, los modelos
animales son difíciles de establecer. Una posibilidad para estudiar el tinnitus en animales consiste en el registro de la actividad electrofisiológica de las estructuras neurales de la vía
auditiva. Este hecho demostró que dosis altas de salicilato, el
componente activo de aspirina conocida por inducir tinnitus
en humanos (Sée, 1877), provocó un incremento de la actividad espontánea de las fibras del nervio auditivo (Evans y
cols., 1981; Evans y Borerwe, 1982; Stypulkowski, 1990) y modificó la actividad media espectral registrada en la ventana redonda, que es una medida grosera de la actividad espontánea
del nervio auditivo (Schreiner y Snyder, 1987; Miller y cols.,
1992; Cazals y cols., 1998). Esto sugiere que, al menos en parte, el tinnitus inducido por salicilatos está asociado con una
disfunción del nervio auditivo. No obstante, la demostración
de que esa actividad anormal en la periferia es la responsable
de la aparición del tinnitus requiere de más estudios.
Este artículo revisa los mecanismos moleculares de la
muerte de las células ciliadas y la generación del tinnitus.
Basado en estos mecanismos moleculares, nosotros proponemos estrategias terapéuticas novedosas para prevenir la
pérdida auditiva y para tratar el tinnitus.
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES
DE LA SORDERA
La exposición al ruido o a las substancias ototóxicas
(antibióticos aminoglicósidos, cisplatino, etc.) inicia una
65
J. WANG, ET AL
compleja cascada de procesos bioquímicos en las células ciliadas sensoriales que lleva a la apoptosis. La apoptosis es
un proceso activo de la muerte programada de la célula
(Wyllie y cols., 1981) caracterizada por condensaciones de
cromatina, fragmentación intracelular asociada con fragmentos internos de membrana celular, llamados cuerpos
apoptóticos, y fragmentación intranucleosomal del ADN.
Estos procesos proteolíticos son debidos en gran parte a la
activación de las caspasas (Gorman y cols., 1998). En el caso
de las neuronas auditivas del ganglio espiral, la muerte celular puede ser debida a una liberación excesiva de glutamato, el neurotransmisor de las células ciliadas internas
(CCIs), patología denominada excitotoxicidad (Puel y cols.,
1994); sin embargo, se ha propuesto también la degeneración secundaria de las neuronas del ganglio espiral a la pérdida de las CCIs, a las que están conectadas. Cualquiera
que sea el mecanismo que provoca la muerte neuronal (a
falta de una diana presináptica o de excitotoxicidad), estudios recientes han sugerido que un proceso apoptótico estaría implicado, como para las células ciliadas (Pirvola y cols.,
2000).
Sordera inducida por ruido
El trauma acústico induce la pérdida de células ciliadas en el sitio máximamente estimulado por el sonido. Los
núcleos fragmentados de las células ciliadas se observan en
la misma región utilizando análisis morfológicos y marcaje
específico de ADN. Las características morfológicas típicas
de la autolisis (citoplasma vacuolizado, pero con la membrana lateral intacta) y de la apoptosis (merma del cuerpo
celular, densidad electrónica del citoplasma aumentada,
compactación de cromatina con la membrana lateral intacta) se observan en las células ciliadas dañadas por el ruido
(Figura 1). Interesantemente, también se observan células
ciliadas individuales que comparten tanto características de
autolisis como de apoptosis. Más aún, los signos de necrosis (restos celulares, membranas citoplásmicas desintegradas) se pueden ver ocasionalmente en el área de las células
ciliadas dañadas (Figura 1E). La presencia de estos fenotipos diferentes indica que la degeneración inducida por ruido de las células ciliadas implica mecanismos diferentes de
muerte celular, incluyendo la apoptosis típica, la autolisis y,
en menor grado, la necrosis.
En el caso de la muerte de las células neuronales auditivas, sin embargo, no está claro si la degeneración de las
neuronas ocurre secundariamente a la pérdida de las CCIs
a las que están conectadas, o si la muerte neuronal es debida a una liberación excesiva de glutamato, el neurotransmisor de las CCIs. Verdaderamente, la perfusión intracoclear
de antagonistas del glutamato previene el 50% de la elevación aguda del umbral protegiendo los terminales de las
neuronas auditivas, pero no tiene un efecto protector en las
células ciliadas en sí mismas (Puel y cols., 1998).
Distintas estrategias farmacológicas se han utilizado
también para proteger la cóclea frente al trauma acústico.
Se ha descrito que la corticoterapia tiene un efecto significa-
66
Figura 1. Microfotografías de microscopía electrónica de transmisión de
la cóclea alterada por ruido. A: Una célula ciliada interna (IHC) observada
en una región no dañada del órgano de Corti 6 horas después del trauma
acústico. Ambas, la IHC y sus inervaciones (flechas curvadas) tienen una
apariencia normal. B: IHC vacuolizada en proceso de autolisis en la región
dañada por el ruido 6 horas después del trauma acústico. Las mitocondrias
están alteradas (flechas) pero la membrana citoplasmática lateral está
conservada. Hacer notar la edematización de las dendritas aferentes (asteriscos)
en el polo basal de la IHC. C: Típica IHC apoptótica observada 6 horas después
del trauma. Esta célula ciliada muestra una merma del cuerpo celular y una
densidad electrónica aumentada del citoplasma. La membrana lateral
citoplásmica está preservada. Todos los terminales aferentes están totalmente
destruidos (asteriscos). D: Apariencia normal de una célula ciliada externa
(OHC) observada 24 horas después del trauma acústico en la región ilesa del
órgano de Corti. E: En la región alterada por el ruido del órgano de Corti, una
OHC degenerándose observada 24 horas después del trauma acústico. Destacan
el crecimiento celular, formación de vacuolas, desorganización de organelas
(signo de necrosis), mitocondrias deformadas (flechas negras pequeñas) y un
núcleo denso electrónico debido a la compactación de la cromatina (signo de
apoptosis; flecha blanca grande). Barra de escala: A, B, C = 10 µm; D, E = 5
µm. (De Wang y cols., Neuroscience 2002, 111: 635-648. Con permiso).
tivo cuando es aplicada intraperitonealmente (d’Aldin y
cols., 1999). En estos experimentos, 20 mg/kg de metilprednisolona inyectada i.p. 1 h después del trauma tuvo como
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS INNOVADORAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA SORDERA Y EL TRATAMIENTO DEL TINNITUS
resultado 10 dB de mejora funcional significativa, aunque
dosis más altas agravaron realmente el trauma acústico.
Pirvola y cols. (2000) utilizaron el inhibidor de quinasas
CEP-1347 para bloquear la vía activadora de la señal de
muerte celular MAPK/JNK. La administración sistémica de
CEP-1347 produjo una protección parcial contra la pérdida
auditiva inducida por el trauma acústico.
En los últimos años se ha visto un creciente interés en el
desarrollo de la aplicación local de determinados agentes farmacológicos para proteger la cóclea del trauma acústico. Los
captadores de radicales libres tales como el manitol o la deferoxamina son mucho menos potentes que los antagonistas de
glutamato en la prevención de la elevación aguda del umbral,
pero pueden reducir la pérdida de células ciliadas en un 40%
(Yamasoba et al., 1999). Las neurotrofinas se han evaluado
también como estrategia farmacológica protectora local. En estos experimentos, la neurotrofina-3 y el factor neurotrófico derivado de célula glial protegieron al 11% de las células ciliadas
y mejoraron levemente los umbrales auditivos (Shoji y cols.,
2000). La leupeptina, un inhibidor de la calpaina, redujo la
pérdida de células ciliadas externas (CCEs), inducida por una
exposición a 105 dB SPL, en un 60% (Wang y cols., 1999). El
riluzol, un agente neuroprotector de ancho espectro, ha sido
descrito también por prevenir o atenuar la muerte celular
apoptótica y necrótica en modelos de médula espinal de rata
(Lang-Lazdunski y cols., 2000) y en la isquemia retinal (Ettaiche y cols., 1999). A la luz de estos hallazgos, Wang y cols.
(2002) han examinado el potencial efecto protector del riluzol
contra la pérdida auditiva inducida por ruido en la cóclea del
cobaya adulto. La perfusión intracoclear de riluzol protege a
la cóclea del cobaya del daño causado por el trauma acústico,
demostrado por pruebas funcionales y por métodos morfométricos. Los animales tratados con riluzol mostraron menos elevación del umbral del potencial de acción compuesto (PAC)
del nervio auditivo y menos pérdida de células ciliadas que
los controles expuestos al ruido un mes después del trauma
acústico (Figura 2). El efecto protector del riluzol fue evidente
en el día 2 e incluso más pronunciado aún un mes después
del trauma acústico. Los citococleogramas preparados un mes
después del trauma acústico mostraron que el tratamiento con
riluzol (100 µM) protegió más del 80% de las CCIs y CCEs
destinadas a morir. Hasta la fecha, la substancia más efectiva
en la protección de la cóclea contra el sonido es un nuevo péptido inhibidor, el D-JNKI-1, un péptido permeable en la célula
que bloquea la vía de la activación de MAPK/JNK (Wang y
cols., 2003b). Cuando fue aplicado directamente en la cóclea,
el péptido D-JNKI-1 protegió también la cóclea contra la pérdida de audición permanente inducida por el trauma acústico
y proporcionó una casi completa protección de las células ciliadas auditivas (Figura 2). Resultados similares se obtuvieron
cuando el D-JNKI-1 se aplicó en la membrana de la ventana
redonda con una minibomba osmótica. El EC50 fue calculado
como 2,31 µM para la perfusión intracoclear de D-JNKI-1 y
2,05 µM para la aplicación en ventana redonda de D-JNKI-1.
Además, la protección de D-JNKI-1 fue efectiva hasta 12 horas
después del trauma acústico cuando era aplicado en la ventana redonda (Wang y cols., 2005).
Ototoxicidad debida al cisplatino
El cisplatino (Cis-diamin-dicloroplatino II; CDDP) es
un agente anticancerígeno sumamente efectivo y extensamente utilizado (Trimmer y Essigmann, 1999). El riesgo de
efectos secundarios de ototoxicidad y nefrotoxicidad restringe comúnmente su uso en dosis más altas que podrían llevar al máximo sus efectos antineoplásicos (Humes, 1999). Se
ha descrito que el CDDP induce apoptosis en las células
sensoriales auditivas in vitro (Liu y cols., 1998, Cheng y
cols., 1999) e in vivo (Teranishi y cols., 2001, Alam y cols.,
2000). Recientemente, Devarajan y cols. (2002) han descrito
apoptosis inducida por CDDP en una línea celular inmortal
de la cóclea. En este modelo, la toxicidad de CDDP se asoció
con un aumento en la actividad de la caspasa-8 seguida por
truncamiento de Bid, translocación de Bax, liberación de citocromo C y la activación de la caspasa-9. Esto sugiere que
tanto el receptor de muerte celular como las vías mitocondriales están implicadas en la apoptosis de las células ciliadas inducida por CDDP. Sin embargo, los resultados obtenidos in vitro no pueden ser aplicados directamente in vivo. Al
contrario del estudio in vitro que muestra una activación
transitoria de la caspasa-8 en una línea celular inmortalizada
(Devarajan y cols., 2002), Wang y cols. (2004) no observaron
un incremento significativo en la activación de la caspasa-8
en cócleas de cobaya tratadas con CDDP. Hacer notar que
esta línea celular auditiva inmortalizada representa a precursores de las CCEs, y no CCEs adultas (Devarajan y cols.,
2002). Así, los diferentes patrones de la activación de la caspasa-8 observados in vitro (Devarajan y cols., 2002) e in vivo
pueden ser debidos a las diferencias entre estos dos modelos experimentales. Datos funcionales adicionales obtenidos
en nuestro estudio revelan que la perfusión local en la escala timpánica de z-IETD-fmk, un inhibidor de la caspasa-8,
fue ineficaz en la prevención de tanto la muerte de células
ciliadas inducida CDDP como de la pérdida de audición.
Este resultado sugiere que la apoptosis células cocleares inducida por CDDP in vivo es caspasa-8 independiente.
Siguiendo su liberación desde la mitocondria, el citocromo c puede así provocar la muerte programada de la célula por apoptosis o por procesos necróticos de muerte celular dependiendo del nivel del daño de la célula afectada,
con niveles más severos de daño favoreciendo la necrosis
(Lefebvre y cols., 2002; Liu y cols., 1996). El hallazgo de que
dos caspasas esenciales (caspasa-9 y caspasa-3) son activadas durante la muerte de las células ciliadas inducida por
CDDP está de acuerdo con la evidencia que implica a la
mitocondria como el sitio primario del daño inducido por
el CDDP en las células ciliadas auditivas. Las evidencias
son: 1) estudios de microscopia electrónica que muestran
cambios ultraestructurales en las mitocondrias de las células ciliadas después de la exposición al CDDP (Wang y
cols., 2003a; Andrews y Albright, 1992); y 2) la generación
de especies reactivas de oxígeno (EROs; por ejemplo, H2O2)
con un agotamiento de los almacenes intracelulares de glutatión (GSH), e interferencias con las enzimas antioxidantes
en las cócleas de animales expuestos al CDDP.
67
Pérdida auditiva (dB)
J. WANG, ET AL
Frecuencia (kHz)
Frecuencia (kHz)
Frecuencia (kHz)
Figura 2. Efecto protector de riluzol y de D-JNKI-1 en la pérdida auditiva inducida por ruido y la pérdida de células ciliadas. A: Los gráficos representan
audiogramas medidos a los 20 minutos (círculos negros) y 30 días (círculos blancos) después del trauma acústico (6 KHz, 120 dB, 30 min) en cócleas perfundidas solo
con perilinfa artificial. Los umbrales auditivos promedio medidos 20 minutos después del trauma acústico fueron de 60 a 70 dB entre 12-16 KHz (Fig. 2A). Hubo una
recuperación parcial de los umbrales del PAC de alrededor de 30 dB el quinto día. El deterioro residual representa la pérdida definitiva de la audición, es decir, el
cambio permanente de umbral, (PTS). B: La elevación inmediata de los umbrales del PAC debida al trauma acústico no fue atenuada significativamente cuando la
cóclea fue perfundida con 100 µM de riluzol (círculos negros). Al contrario, se observó una mejoría clara en la recuperación de los umbrales del PAC, con un PTS
apreciablemente reducido (círculo blancos). C: La protección contra la pérdida auditiva fue observada claramente en las cócleas tratadas con 10 µM de D-JNKI-1, con
una pérdida inicial de audición (TTS) que fue semejante a las cócleas contralaterales no perfundidas a los 20 minutos pero con una casi completa recuperación de la
función auditiva a los 30 días de la exposición (en B). D y F: Típicas microfotografías de microscopía electrónica de barrido de las áreas dañadas por el trauma acústico
en las mismas cócleas. D: En el área dañada de las cócleas que recibieron sólo perilinfa artificial, se observó más daño severo en la fila de células ciliadas internas (CCIs)
y en la primera fila de células ciliadas externas (CCEs) que en la segunda y tercera filas de CCEs. E: La liberación directa de 100 µM de riluzol dentro de la escala
timpánica coclear previene la pérdida de células ciliadas inducida por el trauma acústico. F: Hacer notar que10 µM de D-JNKI-1 previno efectivamente la pérdida de
células ciliadas. Barras de escala: D y E = 25 µm, F = 15µm.
Las mitocondrias son tanto una diana de las EROs como una fuente de generación de EROs adicionales. Las
EROs generadas in situ pueden causar la liberación de cit. c
en cultivos primarios de neuronas granulares cerebelosas
(Atlante y cols., 2000). La liberación de cit. c al citosol es requerida para la formación del apoptosoma y la activación
resultante de la caspasa-9. Numerosos estudios (Liu y cols.,
1998; Devarajan y cols., 2002; Zhang y cols., 2003; Wang y
cols., 2004) han mostrado que tanto un iniciador de la cascada de las caspasas (por ejemplo, caspasa-9) así como una
caspasa efectora (por ejemplo, la caspasa-3) fueron activados
en las CCEs afectadas por CDDP y en algunas CCEs localizadas en la espiral basal de la cóclea. Por consiguiente, la
perfusión intracoclear de un inhibidor de la caspasa-3 (zDEVD-fmk) y un inhibidor de la caspasa-9 (z-LEHD-fmk)
68
redujo dramáticamente los efectos ototóxicos del CDDP, como fue evidenciado por la falta de fragmentación de ADN
con casi ninguna muerte celular por apoptosis de células ciliadas ni otros tipos de célula dentro de la cóclea y casi ninguna pérdida de audición en los animales tratados con
CDDP (Wang y cols., 2004). Mientras z-DEVD-fmk es un
potente, permeable en la célula, inhibidor irreversible de la
caspasa-3, nosotros no podemos excluir que otros miembros
de la subfamilia de la caspasa-3 no estén implicados en la
ototoxicidad del CDDP ya que las caspasas-2 y -7 se sabe
que son inhibidas también por el z-DEVD-fmk (Janicke y
cols., 1998). Finalmente, Mandic y cols. (2003) describieron
la posible participación de las proteasas calcio-dependientes
calpainas en la toxicidad del CDDP en una línea celular humana de melanoma sugiriendo un papel para las calpainas
ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS INNOVADORAS PARA LA PREVENCIÓN DE LA SORDERA Y EL TRATAMIENTO DEL TINNITUS
en la ototoxicidad del CDDP. Aunque los experimentos tengan todavía que ser hechos in vivo, la falta de efecto protector de los inhibidores de calpaina en la célula ciliada auditiva y en neuronas en cultivo argumenta contra esta hipótesis
(Cheng y cols., 1999). En conjunto, estos resultados sugieren
que la ototoxicidad inducida por CDDP está mediada por
una ruta molecular que implica la mitocondria y la activación secuencial de iniciadores y efectores de las caspasas.
Un papel protector de JNK contra la apoptosis inducida por la alteración del ADN es sostenido por los resultados
de estudios recientes en el trauma acústico (Pirvola y cols.,
2000, Wang y cols., 2003). Wang y cols. (2004) investigaron
la participación de esta ruta en la apoptosis de células cocleares inducida por CDDP in vivo midiendo los niveles de
JNK activado. El tratamiento de CDDP indujo un aumento
significativo de JNK activado. La inhibición de esta ruta por
la perfusión en la escala timpánica de D-JNKI-1, un péptido
permeable en la célula que bloquea la activación de c-Jun
mediada por JNK (Bonny y cols., 2001), no previno ni la activación iniciada por el tratamiento con CDP, ni la redistribución de la liberación mitocondrial de Bax ni la liberación
mitocondrial de cit. c. Sorprendentemente, la inhibición de
la señal de esta cascada por D-JNKI-1 aumentó la sensibilidad de las células ciliadas de la cóclea al daño por CDDP.
Este resultado sugiere que la vía de JNK no está implicada
en la muerte de las células ciliadas inducida por CDDP, pero puede tener un papel en el mantenimiento y reparación
del ADN de las células sensoriales dañadas por el CDDP.
MECANISMOS MOLECULARES RESPONSABLES
DEL TINNITUS
Guitton y cols. (2003) desarrollaron una prueba de
comportamiento basada en un paradigma. Brevemente, ratas adultas hembras Long-Evans tuvieron que realizar una
tarea motriz (en este caso un salto a una varilla vertical) al
oír un sonido (Figura 3). El estímulo condicionante (CS) fue
un tono puro de 50 dB SPL con una frecuencia de 10 KHz y
una duración de 3 sg, y el estímulo espontáneo no condicionante (US) fue un shock eléctrico en las patas de 3.7-mA
durante 30 sg como máximo. El tiempo entre los estímulos
CS y US fue de 1 sg. Los calambres eléctricos se paraban
cuando el animal subía correctamente. Los intervalos entre
las pruebas fueron de 1 min. El paradigma de condicionamiento consistió en sesiones de 10 ensayos por sesión. Los
animales se consideraron condicionados cuando el nivel de
desempeño de la tarea (el número de veces que la rata subió correctamente en respuesta al sonido) fue del 80% en 3
sesiones consecutivas. El protocolo del test conductista (9
días) consistió en la medida diaria de las respuestas correctas al sonido (puntuación) y las subidas durante los períodos entre pruebas (falsos-positivos o respuestas durante períodos silenciosos) en la misma sesión de 10 min. La
frecuencia de las CS se escogió para simular la frecuencia
esperada del tinnitus inducido por salicilato en ratas (Jastreboff y cols., 1988).
Los animales tratados con salicilato se esperó que tu-
Figura 3. Protocolo de conducta para cuantificar tinnitus. El protocolo
experimental ha sido descrito previamente (Guitton y cols., 2003). Brevemente,
los animales se entrenaron para saltar a una varilla vertical al oír un sonido. El
estímulo condicionante (CS) fue un tono puro de 10 KHz a 50 dB SPL (sound
pressure level, referencia 2.10-5 Pa) y de 3 sg de duración. El estímulo no
condicionante (US) fue un shock eléctrico en las patas de 3,7 mA presentado
durante 30 segundos como máximo (tiempo entre CS y US = 1 sg). Una vez
condicionados (respuestas correctas al sonido ≥ al 80% en 3 sesiones
consecutivas), los animales fueron incluidos en los experimentos. El protocolo
de prueba de comportamiento consistió en la medida diaria de la puntuación
(respuestas correctas al sonido) y de las respuestas falso-positivas. Las
respuestas falso-positivas fueron el número de subidas durante períodos entre
pruebas (por ejemplo las respuestas durante períodos silenciosos). Si los
animales permanecieron en la varilla durante más de 10 segundos, fueron
bajados al suelo. Los ensayos se aleatorizaron y el shock eléctrico sólo se
presentó si el animal no subía en respuesta al sonido. Cualquiera que fuese el
resultado de la puntuación y de las respuestas positivas falsas, cada sesión
incluyó 10 ensayos y duró 10 minutos. Ambas, la puntuación y las respuestas
positivas falsas se midieron en la misma sesión (Cortesía de Jérôme Ruel).
viesen tinnitus (Jastreboff y cols., 1988; Bauer y cols.,
1999; Guitton y cols., 2003). Ya que tienen una alucinación sonora (zumbido), sería más probable que ejecutasen
la tarea motriz durante los períodos silenciosos. Si esto
fuese verdad, los animales tratados con salicilato mostrarían un aumento en el número de respuestas falso-positivas, es decir, se comportarían como si hubieran oído un
sonido cuando ningún sonido externo se hubo presentado. Nuestros resultados demuestran que los animales tratados con salicilato muestran un número significativamente aumentado de respuestas falso-positivas (saltando
a la varilla vertical) durante los períodos silenciosos. Una
base fisiológica de la ototoxicidad por salicilatos probablemente se origina en el metabolismo alterado del ácido
araquidónico (Escoubet y cols., 1985; Jung y cols., 1993;
Cazals, 2000). Los estudios electrofisiológicos (Miller y
cols., 1992; Horimoto y cols., 1996) han demostrado que el
ácido araquidónico aumenta la probabilidad de apertura
del canal del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en
varios sistemas, incluyendo células granulares cerebelosas, células piramidales disociadas, neuronas corticales y
en cortes de hipocampo adulto. Nosotros, por lo tanto,
69
J. WANG, ET AL
salicilato
determinadas, estos resultados sostienen la implicación
de los receptores cocleares de NMDA en la aparición del
tinnitus inducido por salicilato.
TERAPIA LOCAL PARA RESTAURAR LA
AUDICIÓN Y TRATAR EL TINNITUS
respuestas falso-positivas
Los resultados presentados aquí se obtuvieron en experimentos en animales, en los que los fármacos se aplicaron directamente en la cóclea. Está claro que la aplicación sistémica
de moléculas anti-apoptóticas o de antagonistas de NMDA
causa efectos secundarios. Por ejemplo, los antagonistas de
glutamato tienen efectos deletéreos en el aprendizaje y en la
memoria cuando son aplicados sistémicamente. Similarmente,
la aplicación sistémica de drogas anti-apoptóticas puede inducir la aparición de tumores. Por lo tanto, los avances en la farmacología local en humanos representan una gran esperanza
para la conservación de la audición y el tratamiento del tinnitus en pacientes expuestos al ruido o a las substancias ototóxicas.
Referencias
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ro
nt
o
c
AP
1
80
KM
CK
7-
ina
lid
c
i
c
ga
Figura 4. La aplicación local de un antagonista de NMDA abole el tinnitus
inducido por salicilato. La medida de respuestas falso-positivas es un indicador
de conducta del tinnitus, ya que los animales se comportan como si oyesen un
sonido durante un período silencioso. El número de respuestas falso-positivas se
muestra en función del tratamiento. En ausencia del sonido, los animales no
ejecutaron la tarea durante un período silencioso (grupo control; n=10). En
contraste, el tratamiento de salicilato (300 mg/kg/día durante 4 días) llevó a un
aumento drástico en el número de respuestas falso-positivas, aún en animales
que recibieron la aplicación intracoclear de perilinfa artificial (grupo AP;
n=10). La aplicación local del antagonista NMDA 7 clorokinurenato (grupo 7CK; n=10) abolió el aumento en el número de respuestas falso-positivas. Así, la
aplicación local de antagonistas NMDA previno la aparición de tinnitus
inducido por salicilato. Adaptado de Guitton y cols. (2003).
probamos la hipótesis de que el salicilato y el mefenamato inducen las respuestas falso-positivas vía activación de
los receptores cocleares NMDA. Cuando se aplicaron a
los líquidos perilinfáticos de la cóclea, los antagonistas
NMDA MK 801 (bloqueante del canal), 7 clorokinurenato
(antagonista de sitio de la glicina) y gaciclidina (antagonista del sitio del PCP) se redujo significativamente la
aparición de respuestas falso-positivas inducidas por salicilato (Figura 4). Aunque las explicaciones definitivas de
los mecanismos moleculares de la acción de salicilato en
los receptores cocleares de NMDA tienen que ser todavía
70
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INVESTIGACIÓN CLÍNICA
Histopatología de la cóclea en relación
con la implantación coclear
Á. Ramos Macías1, M. Manrique Rodríguez2
Jefe de Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cérvico Facial. Prof. Titular de Otorrinolaringología. Hospital Universitario Insular de Gran
Canaria. 2Prof. Agregado de Otorrinolaringología. Departamento de Otorrinolaringología. Clínica Universitaria de Navarra.
1
INTRODUCCIÓN
CONSIDERACIONES PRELIMINARES
A principios de siglo, se consideraba que cualquier
procedimiento intracoclear, ya sea quirúrgico, o invasivo de
cualquier otra índole, produciría daños irreversibles en los
elementos neurales, principalmente en las células dendríticas, que llevarían inevitablemente a la pérdida total de la
función de la cóclea. Por ello las primeras estimulaciones
eléctricas de la vía acústica se llevarían a cabo en el nervio
acústico. Así en 1950 Lundberg1 consigue realizar la primera estimulación del VIIIº par, consiguiendo solo que el paciente tuviera una leve sensación auditiva. A finales del año
1957, y durante la reparación quirúrgica del nervio facial,
en un paciente operado previamente de colesteatoma,
Djourno y Eyries2 consiguieron colocar un sistema de estimulación eléctrica del VIIIº par, que permitió por primera
vez el reconocimiento de palabra. No es hasta 1961 cuando
se realiza el primer sistema de estimulación intracoclear
realizado y desarrollado por House y Urban en Los Angeles3. Este sistema realizaba la estimulación intracoclear a
través de un solo electrodo. Los sistemas de múltiples electrodos se desarrollaron 2 años después siendo Doyle el primero en realizarlo en humanos4. Fue Simmons en 1965 el
primer cirujano que desarrolló el primer sistema de múltiples electrodos, seis en total, colocando dicho sistema en la
región modiolar de la cóclea, para estimulación directa de
las células del ganglio espiral5. Estos primeros trabajos de
Simmons fueron esenciales para el rápido desarrollo de los
sistemas multicanales que hasta la fecha continúan en desarrollo. Entre los diversos autores que en aquellos inicios
hicieron posible el desarrollo de los sistemas de implantación coclear cabe destacar: G. Clark (Melbourne), W. House
(Los Angeles) y C.H. Chouard (Francia)6.
En capítulos anteriores se detalló el sistema de funcionamiento de las estructuras de la cóclea. En resumen, se
considera que dicho órgano presenta una discriminación
frecuencial, que de frecuencias agudas hacia graves, se dispone desde el área de la espira basal hasta la apical. La estimulación de las células del ganglio espiral, parte de la generación por parte de la stria vascularis del potencial
endolinfático en la Rampa Media, para posteriormente generar el microfónico coclear en el órgano de Corti y como
resultante, el potencial de acción pasa de los procesos periféricos situados en la lámina espiral a las células del ganglio espiral situadas en el modiolo coclear (Canal de Rosenthal)7 (figura 1).
La gran diferencia que debemos tener en cuenta, y esto se manifiesta en todos los estudios principalmente histológicos y fisiológicos, es que la cóclea del paciente sometido
a implante coclear por hipoacusia neurosensorial severoprofunda no presenta las mismas características anatómicas
que las estructuras de la cóclea sana. Las principales diferencias son:
a) presencia de áreas fibróticas diseminadas,
b) alteraciones de la consistencia y fragilidad en relación con neo-osteogénesis.
c) alteraciones estructurales o disfunciones del metabolismo intracelular (muy característico de lesiones inducidas
por desórdenes de origen genético), que son altamente frecuentes en los pacientes con hipoacusia neurosensorial profunda.
Otras alteraciones que se presentan en un gran porcentaje de pacientes, previa a la implantación coclear, son: lesiones
malformativas congénitas de la cóclea, alteraciones secundarias a patología degenerativa de la cápsula laberíntica como
puede ser la otosclerosis. Así mismo es importante destacar la
alta frecuencia de procesos osificantes intracocleares relacionados con la secuela coclear tras meningitis bacteriana.
En este capítulo vamos a analizar los cambios que se
producen en la cóclea tras la colocación de un implante coclear. Las modificaciones se pueden clasificar en:
Correspondencia: Ángel Ramos Macias
Hospital Universitario Insular de Gran Canaria
c/ Venegas nº 12 , 3º A. 35002 Las Palmas de Gran Canaria
E-mail: [email protected]
82
HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR
• Lesiones secundarias al propio acto quirúrgico.
Reacción a cuerpo extraño (electrodo).
Secundarias a la realización de la cocleostomía.
Traumatismo en la inserción.
• Lesiones relacionadas con la estimulación eléctrica
crónica.
LESIONES RELACIONADAS
CON LA DISPOSICIÓN INTRACOCLEAR
DE UNA GUÍA DE ELECTRODOS
En este apartado realizamos una revisión de las modificaciones secundarias a la colocación de un elemento extraño intracoclear.
Aunque el desarrollo de los biomateriales aplicados en
la tecnología y desarrollo de los electrodos (titanio, siliconas etc) ha superado los más estrictos controles de las agencias evaluadoras sanitarias en todo el mundo, se produce
una reacción inflamatoria crónica (reacción a cuerpo extraño), tras la inserción de una guía de electrodos dentro de la
escala timpánica de la cóclea.
Esta reacción es mucho más evidente cuando se producen lesiones importantes a nivel de la estría vascular, por
daño en este área durante el mecanismo de inserción. El
proceso inflamatorio permite la presencia de fibrosis y
áreas de osificación como resultado del depósito de cristales de fosfato cálcico sobre el material "agresor". Este mecanismo de generación de hueso neo-formado está activado
por citoquinas y factores de crecimiento del tipo FGF (factor del crecimiento fibroblástico). Esta neoformación ósea
se puede también apreciar en otros procesos cocleares de tipo inflamatorio como es en las osificaciones intracocleares
secundarias a meningitis (Figura 2a y 2b).
Debido a este efecto, y aunque no existe una evidencia
clínica todavía, parece que la administración sistémica de
corticoides a alta dosis durante el periodo perioperatorio
podría mejorar los estadios iniciales del proceso de reacción
a cuerpo extraño.
Otros elementos que deben tenerse en cuenta, en relación con la influencia del portaelectrodos en la aparición de
reacción a cuerpo extraño en la escala timpánica son8:
- El diseño del sistema: en este sentido parece que los
contactos planos y no emergentes en superficie evitan el depósito de fibroblastos en mayor medida.
- Cuanto más estrechos y flexibles evitan el mayor daño de las estructuras.
- La posición perimodiolar evita el dañar estructuras
más esenciales intracocleares.
LESIONES RELACIONADAS
CON LA REALIZACIÓN DE LA COCLEOSTOMÍA
En 1987 Franz y Clark9 realizan una revisión comparando la inserción del portaelectrodo por la ventana redonda y mediante la realización de una cocleostomía anterior.
Dichos autores encontraron más beneficiosa la vía de abordaje mediante la cocleostomía al encontrar menor inciden-
Figura 1. Sección de la cóclea humana en la que se observan las estructuras
fundamentales anatómicas: scala tympani (ST), scala media (SM), scala
vestibuli (SV), membrana basilar (MB), membrana de Reissner (MR),
ligamento espiral (LE), lámina espiral (LaE), stria vascularis (StV) y órgano de
Corti (OC).
cia de secuestros óseos intracocleares; así mismo describieron mayor número de inserciones dificultosas en relación a
la peculiar anatomía de la cresta fenestra en la región de la
ventana redonda, con un mayor índice de lesiones en dicho
abordaje. Se observó un mejor sellado en aquellos casos
donde se realizó la cocleostomía.
En 1993 Lehnhardt10 publica la técnica de inserción y
cocleostomía denominada "soft surgery" que sienta las bases para la realización atraumática de dicho procedimiento.
El hecho de que la cocleostomía parece ser la mejor
forma de acceso a la cóclea nos hace realizar varias consideraciones respecto a los daños que esta técnica quirúrgica
puede inducir en las estructuras del oído interno. Estas lesiones y de acuerdo con Linthicum se clasifican en: rotura
del ligamento espiral y lámina espiral ósea y osificación del
endostio lesionado11
Para evitar en la medida de lo posible es importante
realizar las siguientes consideraciones respecto a la cocleostomía:
a) Localización: en un estudio personal realizado en 15
huesos temporales en los que se realizó la cocleostomía de
la misma forma e inserción del mismo tipo de electrodos
perimodiolares, ésta fue realizada en tres áreas distintas: 1
mm en región medial al nicho de la ventana redonda, 1
mm en la región anterior al nicho de la ventana redonda, y
en la región anterior e inferior de la misma. En este estudio
pudimos observar que la mayor parte de las lesiones que
se desarrollan en la espira basal de la cóclea son en gran
parte dependientes de la propia cocleostomía (principalmente las relacionadas con las roturas del ligamento espiral y estría vascular). La mejor localización fue la realizada
en la región antero-inferior de la cóclea, observándose por
el contrario un mayor número de alteraciones cuando en la
83
A. RAMOS MACIAS ET AL.
a
b
Figura 2. (2a) Área de fibrosis intracoclear en relación a reacción a cuerpo extraño (sistema de silicona) en animal de experimentación. (2b) Reacción osificante
intracoclear secundaria a proceso inflamatorio meníngeo.
Figura 3. (3a) Se observa la inserción anómala del portaelectrodo invadiendo la escala vestibular y media con el daño secundario para las estructuras del órgano de
Corti. Análisis mediante tomografía de alta resolución. (3b) Posición normal.
84
HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR
cocleostomía se realizaba en las localizaciones mediales y
anteriores de la ventana redonda, al producirse un mayor
número de inserciones en escala vestibular y coclear (Figura 3).
b) Tamaño y sistema de apertura del endostio: la cocleostomía debe ser lo menor posible en diámetro (1,2-1,5 mm). La
lesión o traumatismo producido durante la apertura del endostio viene dada por los siguientes elementos:
– Posibilidad de introducción de elementos ajenos hacia la cóclea (polvo de hueso). La introducción de polvo
óseo facilitará la aparición de los fenómenos de reosificación comentados anteriormente. De aquí la importancia del
lavado frecuente durante la maniobra quirúrgica
– Traumatismo de estructuras vecinas (lámina espiral).
En aquellos casos en los que la localización de la cocleostomía tiende a medializarse puede dañarse la lámina espiral,
por ello es recomendable su apertura en la región más inferior.
– Modificación de la hidrodinámica de los líquidos intracocleares. La apertura brusca o aspirado de los líquidos
intracocleares pueden dañar las estructuras nobles. En la
actualidad está altamente difundida la utilización de un sistema que permita no modificar la homeostasis y en cierta
pedida "lubricar" el mecanismo de inserción, mediante la
utilización de ácido hialurónico en gel.
c) Sellado: el sistema de sellado, mediante tejido laxo
como fascia o músculo, de la cocleostomía permite aislar el
oído interno del medio. De esta forma se evita que posibles
microorganismos que habitualmente afectan al oído medio,
sobre todo en la edad pediátrica (S. pneumoniae , H. influenzae…) puedan penetrar al oído interno produciendo laberintitos o incluso meningitis.
LESIONES RELACIONADAS
CON EL MECANISMO DE INSERCIÓN
DEL PORTAELECTRODOS
Las lesiones que pueden observarse durante la inserción del portaelectrodo podemos clasificarlas en:
Lesiones Mayores (pueden derivar en pérdida de los
elementos neurales de la cóclea): son aquellas en las que se
producen traumatismos de la lámina espiral ósea y rotura
de la membrana basilar.
Lesiones Moderadas (producen daños parciales o menores de las estructuras neurales): son aquellas en las que
se producen microtraumatismos de la membrana basilar.
Lesiones Menores (no alteran la función neural): son
las derivadas del ligamento espiral.
Lesiones de la membrana basilar y lámina espiral ósea
Las lesiones inducidas en estas estructuras llevan a un
proceso de degeneración dendrítica y de las células del
ganglio espiral localizadas en la región del traumatismo. Se
produce una degeneración walleriana retrógrada, debida a
una disminución de los factores tróficos que producen las
células ciliadas y las células gliales12,13.
Si bien es cierto que esta degeneración ha sido demostrada en diversos estudios, no siempre la destrucción de las
dendritas está directamente relacionada con una disminución de la población ganglionar. Fayad y Linthicum en un
estudio postmorten en 14 temporales que habían recibido
un implante coclear, encontró que incluso en aquellos casos
donde la destrucción dendrítica había sido completa, la población ganglionar no se veía completamente destruida.
Aunque en aquellos casos con conservación de las estructuras dendríticas, la población ganglionar era mayor14..
Además debemos considerar las lesiones secundarias
a la aparición de depósitos óseos tras las roturas de las
membranas óseas en dicha área.
Las zonas de mayor problema o compromiso durante
la inserción se localizan en dos áreas principalmente:
- Región del final de la espira basal (8-12 mm). En esta región que coincide con el area de 140 -180 grados existe el primer compromiso de espacio entra las dimensiones
y orientación de la escala timpánica y el portaelectrodos.
De aquí que ciertos estudios concernientes a la preservación de las estructuras cocleares no exceden esta localización.
- Región por encima de los 400 grados de inserción. En
este punto el compromiso de espacio es muy grande por lo
que salvo en casos con diseños muy flexibles y estrechos de
electrodos es muy difícil no producir daño en las estructuras
Para evitar en la medida de lo posible lesionar estas
áreas se han diseñado electrodos más flexibles, con capacidad de posición perimodiolar, así como sistemas de inserción más atraumáticos y de inserción corta (Figura 5).
Lesiones del ligamento espiral y pared externa de la escala
timpánica
Aunque se consideran lesiones menores, puesto que
raramente producen alteraciones del estado de las estructuras neurales, pueden inducir a cambios degenerativos y osificantes de la cóclea. Las lesiones más frecuentes encontradas son: distensión del ligamento espiral, lesiones
pseudoquísticas y erosiones del canal externo.
Estas lesiones se encuentran en relación con la utilización de electrodos rectos, que durante su inserción se apoyan en la pared externa de la escala timpánica.
Diversos estudios retrospectivos realizados en piezas
obtenidas de autopsias por diversos autores como Dahm y
cols15, en pacientes que utilizaron un implante coclear, en su
mayor parte sistemas rectos y de primera generación, demostraron que solo el 70% de los temporales presentaron
una inserción adecuada en la escala timpánica. En estos la lesión más frecuente fue la distensión del ligamento espiral,
encontrándose en menos del 15% lesiones traumáticas de la
membrana basilar o lamina espiral ósea. En el 30% de los pacientes donde la inserción fue anómala se encontraron lesiones traumáticas en el 100% de los temporales estudiados15.
85
A. RAMOS MACIAS ET AL.
Figura 4. Imagen de lesión de la lámina espiral ósea, tras invasión y fractura por portaelectrodo. Microdisección de la cóclea en la que se aprecia la lesión traumática de
la membrana basilar por inserción de electrodo y reacción osificante secundaria a dicha lesión.
¿ES POSIBLE PRESERVAR LAS ESTRUCTURAS
NEURALES DE LA CÓCLEA TRAS
LA IMPLANTACIÓN COCLEAR?
ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA CRÓNICA?
Shepherd en 1983 demostró que era posible preservar
el órgano de Corti y células del ganglio espiral en animal
de experimentación tras inserción de electrodos intracocleares, con y sin estimulación eléctrica crónica de alta velocidad (High Rate)16.
En un estudio personal realizado en 9 huesos temporales humanos tras colocación de sistemas de portaelectrodos
perimodiolares, mediante un abordaje por cocleostomía anteroinferior, no encontramos lesiones tras realizar microdisección quirúrgica y control mediante tomografía de alta resolución de los temporales (Figura 6).
Experiencias como estas han sido presentadas por diversos autores16, lo cual pone de manifiesto que en la actualidad es posible la inserción de un implante coclear y la
preservación de los elementos sensoriales en una parte de
los pacientes que reciben este sistema.
Figura 5. Portaelectrodo de posición perimodiolar.
86
Entonces, ¿cuáles son los factores que se deben considerar en este punto?:
a) Los elementos anatómicos en disposición normal y
fisiológicamente capaces de ser estimulados.
b) Preservación de las estructuras intracocleares necesarias para la estimulación.
Según diversos autores no se ha encontrado una relación entre el número de células ganglionares y el resultado
obtenido tras la estimulación eléctrica mediante el implante
coclear11. Se reconoce que al menos con el 10% de la población ganglionar se puede alcanzar una estimulación óptima,
si bien es cierto que la distribución no es siempre simétrica
por lo que los sistemas de estimulación deben adaptarse a
la mejor distribución de energía en aquellas zonas mejor
conservadas de la cóclea14.
La preservación de las estructuras esenciales para, por
un lado preservar los restos de función auditiva que queden, como para mejorar el sistema de estimulación eléctrica
coclear, pasan como hemos descrito anteriormente, y de
forma general por:
HISTOPATOLOGÍA DE LA CÓCLEA EN RELACIÓN CON LA IMPLANTACIÓN COCLEAR
Figura 6. Principio y sistema de estimulación electroacústico.
a) Mejorar la realización de la técnica de cocleostomía
y evitar los daños en la región de la espira basal.
b) Realizar un cuidadoso sistema de inserción del haz
de electrodos que permita colocar en la región perimodiolar
el mayor número de contactos17. Evitar en este punto inserciones profundas.
c) Evaluar de forma prospectiva las modificaciones
que puedan surgir a largo plazo, generalmente secundarias
a dos elementos: posibles reacciones a cuerpo extraño del
electrodo y posibles daños secundarios a la estimulación
eléctrica crónica, que en los estudios previos han demostrado que son inexistentes.
La experiencia clínica más actual en este sentido la encontramos en los sistemas de estimulación denominado
electroacústico. Basado en el principio de que es posible
estimular simultáneamente el mismo oído mediante un sistema de amplificación acústica (audífono) y un sistema de
estimulación eléctrica (implante coclear), se ha conseguido
preservar los restos auditivos de frecuencias graves, tras la
cirugía del implante coclear, siendo éstas susceptibles de
estimulación acústica, asociando la estimulación de frecuencias medias y agudas a través del implante coclear (figura 7).
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87
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 76-81
Exotoxinas en el oído medio –
Factor de riesgo de hipoacusia
M. Anniko1, M. Takumida2, A. Lidian1, B. Linder1, L. Nordang1, M. Stenquist1
Department of Otolaryngology and Head & Neck Surgery, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden. 2Department of Otolaryngology,
Hiroshima University Faculty of Medicine, Hiroshima, Japan.
1
INTRODUCCIÓN
La otitis media aguda (OMA) y la otitis media crónica
(OMC) son enfermedades universales. El riesgo de padecer
desórdenes en el oído interno resultantes de una otitis media (OM) ha sido investigado en muchos estudios. Una secuela significativa es la sordera neurosensorial (SNS). Los
cambios temporales y permanentes del umbral auditivo,
cuando ocurren, suelen ser a altas frecuencias, correspondiéndose con la espira basal de la cóclea. Algunas de las
bacterias activas en las patologías de oído medio producen
toxinas, tanto exotoxinas (péptidos) como endotoxinas (lipopolisacáridos).
Las interacciones entre el oído medio y el oído interno
se conocen desde hace mucho tiempo, clínicamente y experimentalmente. Sin embargo, varios asuntos relacionados
todavía no se entienden completamente. Éstos son: (1) los
efectos y los mecanismos de las estructuras cocleares y su
función cuando las toxinas bacterianas penetran la membrana redonda (MR) desde el oído medio para alcanzar la cóclea y cómo estos efectos deletéreos en la audición se pueden prevenir; y (2) la MR misma, que constituye una
barrera que separa una cavidad aérea (el oído medio) de un
compartimento lleno de líquido (el espacio perilinfático).
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
EXOTOXINA A (PaExoA)
En la mayoría de los informes bacteriológicos de OMC
Pseudomonas aeruginosa es el microorganismo que normalmente se reporta. Ps. aeruginosa también es, a menudo, diagnosticada en la otitis externa aguda o crónica y en la pericondritis del pabellón auditivo tras quemaduras, cirugía o
traumatismos. El papel patógeno de estas bacterias es difícil
de definir porque este organismo, ubicuo en nuestro am-
Correspondencia: Matti Anniko, M.D.
Department of Otolaryngology and Head & Neck Surgery
University Hospital (Akademiska sjukhuset)
SE-751 85 Uppsala, Sweden
E-mail: [email protected]
76
biente físico, puede evolucionar de un saprofito inocente a
un patógeno peligroso. La PaExoA puede dañar el oído interno, reversiblemente o irrevocablemente, como ha quedado demostrado morfológica1 y electrofisiológicamente2.
Para facilitar su propia penetración, Ps. aeruginosa produce varias enzimas extracelulares y toxinas, como proteasas, elastasa, hemolisinas, exo- y endotoxinas. La proteína
de 70kD producida por la PaExoA (que inhibe la síntesis de
proteínas en el nivel de ribosoma) se encuentra en cerca del
90% de muestras clínicas aisladas y es el producto más tóxico de esta bacteria. Es concebible que esta proteína particular sea un agente importante en la infección local en el oído
medio y el promotor de lesiones cocleares, aunque su mecanismo patológico permanece todavía desconocido.
La PaExoA es producido por la mayoría de las cepas
de Ps. aeuroginosa como "protoxina" que se une al receptor
α-2 de la microglobulina y entra en la célula por endocitosis. La toxina posee un gran dominio, un receptor de unión
de 45kD y uno más pequeño, 27 kD, dominio enzimáticamente activo que inhibe la síntesis de proteínas de mamífero bloqueando el factor de elongación 23. La diana primaria
en el oído interno no se conoce todavía, aunque para la endotoxina de Haemophilus influenzae la estría vascular parece
ser una diana4 muy primaria. Recientemente, Takumida y
Anniko5 mostraron que varias rutas pueden ser explotadas
por las endotoxinas para entrar al oído interno, por ejemplo
la ventana redonda (VR), los vasos sanguíneos o linfáticos,
y/o por la comunicación entre escalas, causando una lesión
no sólo de la cóclea sino también de los órganos vestibulares.
Mientras que estudios esporádicos han sido publicados
sobre la osteomielitis inducida por la PaExoA en el hueso
temporal6 y sobre la laberintitis producida por Pseudomonas7, el problema más común surge cuándo la PaExoA permanece en el oído medio por periodos, largos o cortos, influyendo, por lo tanto, en la audición.
PERMEABILIDAD DEL OÍDO INTERNO
A LAS TOXINAS
Varios estudios han aparecido con respecto a la habilidad de exo- y endotoxinas para penetrar la MR. Sin embargo, la diana exacta de la actividad tóxica tiene que ser defi-
EXOTOXINAS EN EL OÍDO MEDIO – FACTOR DE RIESGO DE HIPOACUSIA
nida todavía. Sone y cols.8 mostraron que la endotoxina induce cambios en el flujo sanguíneo de la pared lateral de la
cóclea y que pueden ser prevenidos por inhibidores de la
óxido nítrico sintetasa (NOS). Otros estudios han presentado que el daño endotóxico ocurre principalmente en la estría vascular y que la ototoxicidad inducida por los lipopolisacáridos en la estría vascular produce cambios en la
composición de la endolinfa y restringe el suministro de
energía al órgano de Corti; este hecho es también responsable de las secuelas secundarias a la OM en el oído interno9.
Hay un acuerdo general en que las endo- y exotoxinas
pueden entrar en cuestión de minutos a horas, vía la MR,
con una eliminación retardada desde los fluidos del oído interno10. Los sitios de unión específicos o los mecanismos de
unión en el oído medio e interno permanecen desconocidos.
Los datos con respecto a la existencia de receptores específicos para las endotoxinas son escasos. En un estudio reciente, Takumida y Anniko5 mostraron, utilizando endotoxina
marcada con florescencia, que esta sustancia aparecía simultáneamente en la cóclea, órganos vestibulares y el nervio facial. Estos hallazgos demostraron varias rutas posibles de
entrada en el laberinto.
La permeabilidad de la MR es considerada más como
un accidente que como una función de la membrana conferida por sus características anatómicas, ubicación y la frecuente aparición de enfermedad del oído medio. La MR humana
tiene un grosor de 60-70 µM y en situaciones de infección
del oído medio puede llegar a ser más gruesa. Hay diferencias considerables entre diferentes especies en el espesor de
membrana. Independientemente de la especie, sin embargo,
la MR constituye una entidad ultraestructural típica. Aunque los principios de la penetración de sustancias a través
de la MR son conocidos desde hace mucho tiempo, todavía
no está claro si hay una correlación definida entre su estructura (morfología) y el grado de permeabilidad, afectando así
la funcionalidad del oído interno. Esto es de la máxima importancia ya que la membrana se considera como una ruta
terapéutica importante para el tratamiento de enfermedades
del oído interno. En humanos la accesibilidad del hueco de
la VR y la MR misma no está aclarada totalmente. Silverstein y cols.11 publicó a partir de sus propias observaciones
quirúrgicas que sólo el 71% de los huecos de la VR eran enteramente patentes, el 17% estaba parcialmente obstruido y
el 12% estaba bloqueado completamente.
La pregunta surge: ¿Puede una MR espesada por una
inflamación y un edema debida a una OMA facilitar la entrada de agentes a través de la membrana, mientras que
una MR espesa y fibrótica por OMC podría resistir dicha
entrada? Los estudios experimentales en la MR a menudo
son realizados en estructuras normales, por lo menos inicialmente. El paso de moléculas pequeñas por la membrana
es posible por difusión pasiva - y el de moléculas más grandes, probablemente por endocitosis. El paso de varias moléculas de tamaño medio como las toxinas bacterianas ha sido
utilizado como modelo de estudio del deterioro en la funcionabilidad del oído interno causado por la OM. Incluso,
algunas toxinas consiguen entrar creando poros en la MR.
LA PaExoA AFECTA A LA AUDICIÓN
Cuando la PaExoA penetra en el oído interno, generalmente en horas, la permeabilidad de la MR es incrementada
durante la fase aguda de la inflamación, pero decrece durante la infección crónica o en la fase post-infecciosa. Stenquist y cols.2 describió un modelo experimental para el estudio de la penetración facilitada por la inflamación del oído
medio de la PaExoA a través de la MR afectada por la inflamación. La pérdida de la audición acaeció con el comienzo
del empeoramiento, 24-48 h después de la instilación. La recuperación el 5º día mostró que los cambios funcionales
causados por la toxina eran reversibles, como fue confirmado también por la ausencia de cualquier cambio morfológico substancial.
La PaExoA influye dosis-dependientemente en la función del oído interno. Incluso si un componente conductivo
de la pérdida auditiva existiera previamente, el daño mayor
es para la función coclear, como se revela por la medidas de
intensidad/latencia. Sin embargo, incluso dosis muy pequeñas pueden afectar a la audición entre las 24-48 h después
de la aplicación en el hueco de la MR, es decir, en el momento en que la toxina normalmente debería ser eliminada
completamente de los fluidos del oído interno. La audición
es alterada a altas frecuencias (10-31,5 KHZ) mientras que a
medias (4-8 khz) y a bajas (debajo de 2 Khz), la audición
puede ser mejor. Una pequeña dosis y una exposición prolongada a la toxina tienen probablemente un efecto doble
en la función de la cóclea: un inmediato (dentro de las primeras 24 h) efecto tóxico seguido por una acción secundaria
y demorada causada por mediadores inflamatorios en el oído medio.
La interleukina 8 (IL-8), un mediador de inflamación
presente en el oído medio, es el responsable de la prolongación de la OM. Las infecciones causadas por Ps. aeruginosa
pueden inducir también la expresión de la IL-8. Cuándo la
cóclea de expone experimentalmente a la IL-8, la audición
empeora transitoriamente12, predominantemente en altas
frecuencias, pero se normaliza en 1-2 semanas. Morfológicamente, un leve hidrops puede ser observado en la cóclea,
siendo más pronunciado apicalmente. También otras interleukinas (por ejemplo la interleukina 2) pueden causar una
inflamación reversible en el oído interno, afectando a la
función coclear13. La prueba del efecto dañino en el oído interno de la PaExoA ha sido publicada recientemente por
Yunus y cols.14 comparando una cepa productora de exotoxina con otra cepa hermana deficiente en la producción de
dicha exotoxina. La pérdida auditiva ocurrió sólo después
de exposición a la cepa productora.
LA EXPOSICIÓN PREVIA A LA PaExoA
ES UN FACTOR NEGATIVO PARA
UN POSTERIOR TRAUMA DE OÍDO INTERNO
En la base de los estudios experimentales que describen la conservación de la audición después de procedimientos quirúrgicos en los canales semicirculares (CSCs), hasta
77
M. ANNIKO ET AL.
la fecha15-18, algunas intervenciones quirúrgicas para preservar la audición han sido hechas clínicamente procurando
producir el menor vértigo paroxístico posicional posible.
Así, se incluyen neuroectomías especiales, el tapado del canal semicircular lateral y –el último– la oclusión con láser
del CSC. Estos informes sugieren que es posible separar la
función de vestibular de la función coclear, siempre que se
tomen precauciones contra la pérdida de los líquidos del oído interno. Así, la intervención quirúrgica en el oído interno puede, bajo ciertas condiciones, servir para mantener la
audición, aunque el mecanismo responsable de la preservación (o pérdida) de la audición no se conoce totalmente19. La
fibrosis creada entre el sitio de entrada quirúrgica y el resto
del oído interno puede crear dos compartimientos sellados.
Quizás sea posible mejorar la conservación de la cóclea, con
tal de que la reacción inflamatoria se pueda controlar.
Datos previos de nuestro laboratorio mostraron que la
ablación quirúrgica completa de los CSCs lateral y posterior
sin tapar las aberturas causa la pérdida inmediata de la audición, principalmente en las áreas de baja frecuencia, seguida, en oídos normales y sanos, por la recuperación completa en una semana, mientras que los oídos previamente
expuestos a la PaExoA sufrieron una pérdida auditiva permanente15. Estos hallazgos sugieren que la pérdida de los
fluidos del oído interno no lleva necesariamente a una pérdida de audición permanente, aunque las condiciones patológicas latentes en el oído interno, tal como la inflamación,
afectará a la cóclea vulnerable en una intervención quirúrgica. Al contrario, cuando la cóclea ha sido expuesta previamente a la PaExoA, la destrucción del CSC es un factor en
contra de la recuperación auditiva postoperatoria, incluso si
el nivel de audición preoperatorio pareció ser electrofisiológicamente normal16. La cirugía selectiva en los CSC en el laberinto normal y sano causó un deterioro inmediato pero
sólo transitorio de la audición, con la recuperación subsiguiente. Sin embargo, hubo una variabilidad inter-individual considerable. Un cambio morfológico diminuto (hidrops) fue observado en el ápex de la cóclea. El periodo de
tiempo entre la instilación de la toxina y la cirugía subsiguiente es también crucial para la recuperación de la audición.
Una tercera parte de todos los seres humanos de una
edad aproximada a los 65 años tiene un deterioro significativo de la audición relacionado con la edad (presbiacusia).
Hay información en abundancia derivada de estudios en diferentes especies animales (inclusive humanos) describiendo la presbiacusia, aunque quedan por explicar todavía algunos resultados contradictorios y fenómenos implicados.
Entre los modelos animales de presbiacusia, la rata parece
conveniente en virtud de la similitud con los patrones humanos de pérdida de células ciliadas cocleares relacionadas
con la edad, es decir, el aumento en la pérdida de células ciliadas desde la base hasta el ápex y su relativamente corto
periodo de vida. Stenquist 20 describió elegantemente los
cambios de la audición relacionados con la edad y los efectos de la PaExoA en la función del oído interno en la rata
envejecida (17-23 meses). Las ratas previamente expuestas a
78
la PaExoA mostraron una elevación del umbral auditivo en
todas las frecuencias, seguida por una casi total recuperación en frecuencias bajas - pero la reversibilidad sólo fue
parcial en altas frecuencias. Así, el envejecimiento incrementa la vulnerabilidad de la cóclea frente a la PaExoA.
PaExoA COMO MODELO PARA LA OMC
Los cambios en la sensibilidad del oído interno son conocidos, por ejemplo con respecto a la protección contra el
trauma acústico o el uso de aminoglicósidos en pacientes de
edad avanzada. La pérdida auditiva experimental tras la
OMC parece ser correlativa con la morfología modificada
de la MR21. Las diferencias individuales en la sensibilidad
del oído interno pueden ser atribuidas a diferencias en la
genética de los animales, por ejemplo como ocurre con los
animales "outbred" (animales no consanguíneos). Con el
tiempo, la MR es cada vez más permeable, o el oído interno
llega a ser más resistente a la toxina.
Si la condición es crónica, sin embargo, la inflamación
persistente en la cóclea tendrá como resultado probablemente un déficit neurosensorial. En animales expuestos a la
PaExoA el espesor máximo de la MR fue del doble que la
de los controles. La MR se hizo cada vez más fina a pesar
de la exposición repetida a la toxina. El edema inflamatorio
agudo causado por la toxina fue subsecuentemente reabsorbido. En la OMC humana, la MR persiste en su grosor aumentado, pero con solo menores alteraciones en el oído interno.
Varias correlaciones son evidentes entre los cambios de
umbral auditivo registrado mediante potenciales evocados
auditivos de tronco cerebral (PEATC) y el espesor de la MR
y otros tipos de cambios morfológicos: (1) la pérdida auditiva es en algún grado reversible pero puede avanzar en paralelo con procesos inflamatorios de la MR; (2) no es posible
describir todos los cambios en la variación de umbral en relación al espesor de la MR, ni a la calidad morfológica; (3)
la remisión de la pérdida auditiva tras la exposición repetida a una toxina quizás sea un efecto de la respuesta inmune
activada en la cóclea; (4) aún después de exposición repetida a una toxina, los umbrales de los PEATC se recuperan
(aunque nunca totalmente) y la MR llegua a ser más delgada; (5) no hay un aumento significativo de fibroblastos en la
membrana tras la exposición repetida a una toxina; (6) la
activación de la respuesta inmune del oído interno combate
probablemente la entrada de la toxina, posiblemente vía el
saco endolinfático (SE).
LA PaExoA CAUSA CAMBIOS MORFOLÓGICOS
EN LA MUCOSA DEL OÍDO MEDIO
Previamente, se han llevado a cabo estudios en animales de experimentación sobre Ps. Aeruginosa, en un modelo
de infección corneal en el ratón22, en un modelo de infección
pulmonar crónica y localizada en la rata23 y en un modelo
de infección en quemaduras de ratón24 pero los cambios histopatológicos en la mucosa del oído medio de la exposición
EXOTOXINAS EN EL OÍDO MEDIO – FACTOR DE RIESGO DE HIPOACUSIA
selectiva a la PaExoA, incluyendo evaluaciones de la ultraestructura, no han sido descritas previamente con detalle.
La inflamación fue dominada por linfocitos y
monocitos/macrófagos25. Los cambios mayores se encontraron 48 h después de la exposición a la PaExoA, e incluyeron
proliferación, degeneración, y el despojado de la zona epitelial. Este proceso parece suceder sobre grandes áreas de la
mucosa del oído medio incluyendo la capa exterior de la
MR. Este despojado epitelial podría ser un importante mecanismo para incrementar la permeabilidad de la MR durante la infección aguda de oído medio, como ha sido descrito por otros grupos y por nosotros mismos. Los cambios
morfológicos observados en la mucosa del oído medio fueron escasos después de 5 y 14 días. La regeneración del epitelio puede haber ocurrido durante este tiempo, que es consecuente con el informe de Keenan y cols.26 en el hámster,
describiendo la regeneración de la función mucociliar una
semana después de una herida mecánica.
LA PaExoA PROVOCA REACCIONES
MORFOLÓGICAS EN EL SACO
ENDOLINFÁTICO
Se sabe que el saco endolinfático (SE) juega un papel
importante en la inmunidad del oído interno. A este hipótesis se ha llegado por la presencia de una red rica de capilares, vénulas y vasos linfáticos rodeando el SE, junto con signos de la interacción de macrófagos-linfocitos. El SE puede
reaccionar rápidamente al estímulo inmunológico del oído
interno cuando el antígeno se introduce en la perilinfa de
los animales sensibilizados. Esto causa infiltración celular,
daño coclear, y una producción local de anticuerpo27. Los
antígenos parecen pasar al área de células inmunocompetentes en el SE. Entre 12 y 24 h después de la exposición al
antígeno, se detecta ICAM-1 en el epitelio del SE; la infiltración de leucocitos ocurre tras 2-3 días. Aún en el SE humano, los signos de la actividad inmunológica pueden ser observados, y se ha confirmado su posible papel en la
etiología de la enfermedad de Méniére.
Las toxinas bacterianas pueden activar la respuesta inmunológica en el SE27 y la PaExoA se sabe que causa el deterioro del oído interno cuando es instilada en el oído medio. Nordang y cols.28 fueron los primeros en reportar la
actividad modificada del SE tras la aplicación en el oído
medio de la PaExoA. Esta nueva observación apoya el papel inmunológico del SE en el oído interno. Sin embargo, se
ha observado que el grado de reacción varía mucho entre
individuos. Algunos SE parecen normales mientras que
otros muestran un aumento típico en la densidad de la sustancia homogénea (SH) y también cambios en la citoarquitectura celular, la proliferación de células epiteliales y un
número incrementado de macrófagos y linfocitos, comparado con el oído contralateral, no expuesto a la toxina. La causa de estas grandes variaciones en la respuesta expresada
en el SE puede ser la capacidad individual de cada toxina
para alcanzar la estructura del oído interno, principalmente
a través de la MR. Puede haber también variaciones indivi-
duales en la pauta de la reacción una vez que la toxina ha
entrado en los espacios ocupados por los líquidos del oído
interno, debido a la heterogeneidad genética de los individuos. La dosis de toxina administrada podría haber sido insuficiente para activar una respuesta inmune: la pérdida auditiva ocurre en la mayoría de los animales (pero no en
todos). La inmunización puede seguir a la aplicación repetida de la toxina, facilitando protección y eliminación más
efectivas de antígenos extraños. Nordang y cols.28 publicaron que el 67% de los animales con respuesta morfológica
en el SE tuvieron una pérdida significativa de audición, en
contraste al 42% de los animales no tuvieron modificaciones
en el SE pero que sí tuvieron pérdida auditiva. Si las respuestas encontradas en los SE expuestos son un signo de la
activación inmune, estos resultados nos deben llevar a considerar una terapia inmunosupresora más activa cuando el
oído interno es amenazado.
¿Por qué ocurren estas reacciones en el saco endolinfático? La exposición directa del SE a una toxina parece menos que probable. La reacción podría ser una expresión de
una respuesta general aumentada en el oído interno, como
ha sido descrito mediante hallazgos parecidos en estudios
de laberintitis experimental.
LOS OTOPROTECTORES SON EFECTIVOS
CONTRA LA PaExOA
Los otoprotectores tienen un gran potencial para el uso
clínico. Recientemente se ha descrito el efecto profiláctico
diferencial de las neurotrofinas para el alivio de la pérdida
de células ciliadas inducida por ruido. También el glutatión
limita la pérdida auditiva inducida por el ruido. La dexametasona modifica los efectos deletéreos de la PaExoA en la
audición29. La manera en la que la PaExoA afecta la función
coclear todavía no es bien conocida, pero consiste en dos fases: una fase inmediata o fase directa en las primeras horas
tras la exposición, seguida por una siguiente fase lenta o indirecta que ocurre tras 1 ó 2 días. El primer efecto se puede
relacionar con la interferencia de la toxina con el sistema
del óxido nítrico (NO), mientras que el otro efecto es una
respuesta inflamatoria no-específica. En ratas, la exposición
simultánea a la PaExoA y a N-nitro-L-arginin metil ester (LNAME), un inhibidor competitivo de la NO sintasa, proporciona la protección completa contra el deterioro auditivo30.
Pero cuando L-NAME fue administrado 1 h después que la
PaExoA esta protección no fue tan efectiva (comparada con
la administración simultánea). Estos hallazgos sugieren que
el sistema NO es la causa de la fase inmediata de la toxicidad de PaExoA. Takeuchi y Anniko29 mostraron que la dexametasona puede modular el efecto de PaExoA causado
por una inflamación no-específica, es decir, la fase tardía de
la reacción del oído interno frente a la exposición tóxica.
El daño coclear causado por toxinas bacterianas puede
ser mediado por una serie de los acontecimientos que llevan a la generación de NO. El NO es producido en una variedad de células por la NOS en una reacción que convierte
arginina y oxígeno en citrulina y NO. Se han encontrado
79
M. ANNIKO ET AL.
dos formas de NOS, que difieren en regulación y actividad:
la NOS constitutiva y la NOS inducible. Las dos formas de
la NOS constitutiva (cNOS) son: NOS endotelial (NOS-III) y
NOS neuronal (NOS-I), y ambas sintetizan la cantidad pequeña de NO implicado en la neurotransmisión y en la regulación del tono vascular. La NOS inducible (iNOS; NOSII) es producida por macrófagos y hepatocitos cuando son
activados por citoquinas específicas, sintetizando entonces
grandes cantidades de NO. En el oído interno, NOS-II y
NOS-III han sido identificadas en el órgano vestibular y en
la cóclea. En una serie de experimentos se ha presentado
que cNOS media la neurotransmisión vía receptores NMDA
en las neuronas aferentes cocleares. iNOS no se ha encontrado en el órgano de Corti normal, sino que resulta de la
exposición a largo plazo a una toxina bacteriana31. Popa y
cols.30 presentaron por métodos electrofisiológicos que LNAME actúa como otoprotector contra la acción deletérea
de la PaExoA - así NO parece ser una conexión significativa
en el mecanismo de la pérdida de audición neurosensorial
causada por la toxina bacteriana. Recientemente, se ha descrito que el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)
es también un eficaz otoprotector32. Las combinaciones de
otoprotectores se utilizan a menudo. El efecto otoprotector
de L-NAME es mediado por la inhibición de la síntesis de
NO provocada por la PaExoA a nivel de la NOS. La liberación de NO es mediada por estimulación de receptores
NMDA. Los factores neurotróficos desactivan los receptores
NMDA e inhiben la síntesis de NO. Así, el efecto competitivo de BDNF versus L-NAME puede explicar la ausencia de
sinergia al combinar BDNF con L-NAME.
El daño de la cóclea causado por toxinas bacterianas
puede resultar de una serie de los acontecimientos que llevan a la generación de NO y de la especies reactivas de
oxígeno (EROs). En el oído interno, el NO y las EROs pueden inducir ciertas condiciones patológicas. Las EROs se
cree contribuyen a cambios patológicos en una gran variedad de etiologías inclusive ototoxicidad, el trauma acústico, la infección, y el envejecimiento. La presencia de EROs
y su importancia en la muerte de las células ciliadas ha sido mostrada por varios estudios que demuestran el efecto
profiláctico de los antioxidantes. Aunque varios informes
muestran que las substancias que capturan los radicales libres protegen al oído interno del estrés oxidativo, tales
drogas todavía no se han aplicado en clínica. El Edaravon
es el primer secuestrador de radicales libres en haber sido
utilizado clínicamente, en Japón, para el tratamiento del infarto cerebral en la fase aguda33. Takumida y Anniko34 mostraron un efecto protector de Edaravon contra el ototoxicidad de la PaExoA. El tratamiento con Edaravon ofreció
una protección casi completa de la audición cuando fue administrado durante la 1 h posterior a la aplicación de la
PaExoA; cuando se administró 24 h tras la aplicación, Edavaron ofreció alguna (pero no completa) protección. Estos
hallazgos son semejantes a otros obtenidos cuando se usa
L-NAME30 o cuando se usa la protección de Edaravone en
el modelo de ototoxicidad por aminoglicósidos en los órganos vestibulares35. Los resultados presentados por Takumi-
80
da y Anniko34 indicaron que la administración tópica suprime mejor los desórdenes auditivos producidos por la PaExoA que la administración sistémica. El porqué la administración tópica es superior al tratamiento sistémico no está
claro, pero la elevada concentración de Edaravon en el oído interno puede haber sido la responsable. Además, la administración tópica puede reducir la dosis total de la substancia y limitar los efectos colaterales cuando se usa
clínicamente.
CONCLUSIONES GENERALES
Los principios de la pérdida auditiva inducida por la
PaExoA han sido bien documentados durante la última década en modelos tanto de OMA como de OMC así como
con respecto al aspecto clínico. La exposición previa a la
PaExoA (incluso cuando el oído interno está normal antes
de la exposición siguiente) hace que la audición sea más
vulnerable a un posible trauma posterior, de cualquier causa. Muchos mecanismos implicados en los desórdenes auditivos inducidos por la PaExoA están bien documentados.
Los otoprotectores pueden proteger exitosamente al oído interno de la toxicidad de la PaExoA, la cual está implicada
en muchas reacciones en el saco endolinfático, persistiendo
por días a semanas.
AGRADECIMIENTOS
Este estudio ha sido financiado por la Consejería de Investigación Médica de Suecia (17X-7305) y la Facultad de
Medicina de la Universidad de Uppsala; por un Proyecto de
Investigación en Ciencias de la Salud y del Trabajo para la
Investigación en una Enfermedad Específica (Desórdenes
Vestibulares) del Ministerio de Sanidad, Trabajo y Bienestar
Social de Japón (2003); y por un Proyecto de Ayuda de Investigación Científica (14657437) concedido por el Ministro
de Educación, Ciencia y Cultura de Japón.
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81
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 72-75
Hipoacusia autoinmune
B. Bhathal Guede
Profesor Asociado. Cátedra de Otorrinolaringología (Prof. J. Poch-Broto). Facultad de Medicina. Universidad Complutense.
Facultativo Especialista de Área. Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
INTRODUCCIÓN
Se debe a Lenhard en1958 el honor de ser el primero
en sospechar la existencia de enfermedad autoinmune en el
oído interno1.
La publicación histórica de Brian Mc Cabe, de 1979, hizo participar a la comunidad científica de su experiencia
hasta entonces con 18 pacientes aquejados de una probable
enfermedad autoinmune. Observó que el curso clínico de la
hipoacusia progresaba a lo largo de semanas o meses, no de
horas ni de días ni de años y comprendió que esta enfermedad es de las pocas hipoacusias neurosensoriales tratables
con fármacos. De los 5 postulados de enfermedad autoinmune sólo se cumple uno, el de la respuesta al tratamiento2.
FISIOPATOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD
AUTOINMUNE DEL OÍDO INTERNO
Respuesta inmune
En los años 80, se demostró que al introducir un antígeno en el oído interno de un animal se producía una respuesta inmune sistémica, mientras que al reintroducir un
antígeno en el oído interno de un animal previamente inmunizado, la respuesta inmune secundaria era a nivel local,
y producía hipoacusia. Esta respuesta tenía alguna relación
con la función del saco endolinfático, ya que su ablación o
el bloqueo de su conducto reducía la intensidad de la reacción inmune en el oído interno3.
En 1995, Harris y Ryan describieron los mecanismos
inmunes fundamentales en el cerebro y en el oído interno.
La existencia de barreras hematoencefálica y hematolaberíntica protegen a estas delicadas estructuras de lesiones inflamatorias, pero estos órganos no están blindados inmunológicamente, sino que son capaces de responder una vez
debidamente estimulados.
El tejido que rodea al saco endolinfático contiene una
población de linfocitos estables que ejercen la inmunovigilancia. Los linfocitos también pueden alcanzar el oído interno por la sangre, introduciéndose en la rampa timpánica
Correspondencia: Beatriz Bathal Guede
Servicio de Otorrinolaringología
Hospital Clínico San Carlos
C/ Prof. Martín Lagos, s/n
28040 Madrid
72
por las venas espirales del modiolo. La interacción entre linfocitos activados y antígenos media la inmunidad del oído
interno, que protege en caso de infección, pero pueden destruir si existe un mecanismo de sensibilización antigénica.
Las células inmunocompetentes son capaces de presentar y procesar antígenos virales o bacterianos, de potenciar
la respuesta inmune liberando mediadores como la IL-2,
atacando al agente invasor directamente, o destruyendo las
células infectadas por él, y segregando inmunoglobulinas in
situ; esta respuesta va a ser la más tardía.
Al aumentar los constituyentes celulares como polimorfonucleares, células T y B y otras, se forma una densa
matriz extracelular. El oído interno es incapaz de deshacerse de esa matriz; como efecto final, existirá una fibrosis y
osificación, con degeneración del órgano de Corti, estría
vascular y ganglio espiral4.
Respuesta autoinmune
Tenemos amplia evidencia a favor de la existencia de
mecanismos autoinmunes en la hipoacusia neurosensorial:
1. Los modelos animales demuestran lesiones en el oído interno tras inmunización con tejido del oído interno.
2. La enfermedad autoinmune del oído interno puede ser
transferida experimentalmente con células T sensibilizadas.
3. La hipoacusia neurosensorial humana puede darse
en el contexto de enfermedad sistémica autoinmune.
4. La hipoacusia neurosensorial mejora con terapia inmunosupresora.
5. Pacientes con hipoacusia neurosensorial muestran
respuestas inmunes elevadas a preparaciones o proteínas
del oído interno.
Existen ciertas salvedades a tener en cuenta:
1. En los modelos experimentales, una lesión autoinmune puede producirse por una respuesta a un antígeno
irrelevante.
2. No existen datos histopatológicos extensos que confirmen el papel de células y mediadores inmunológicos
3. Tampoco se ha asociado todavía una reacción inmune a un antígeno órgano-específico del oído interno, ni existe modelo animal validado universalmente.
Por lo tanto, más que hablar de enfermedad autoinmune sería correcto hablar de enfermedad inmuno-mediada,
que parece representar un grupo de enfermedades con causas multifactoriales pero un efecto común5,6.
HIPOACUSIA AUTOINMUNE
Inmunidad humoral (tipo II)
CLÍNICA
Para estudiar estas enfermedades, se han buscado autoanticuerpos correspondientes al oído interno, pero su responsabilidad en generar lesiones está por demostrar: pueden formar parte de un fenómeno colateral generado por la
inflamación. El más significativo ha sido un anticuerpo contra una proteína del oído interno de 68 kDaltons, la proteína HSP-70, expresada en muchos otros tejidos. Otros anticuerpos, como el KHRI-3 IgG1 mAb se han visto
igualmente involucrados, pero sin clara evidencia de ser los
responsables de esta enfermedad3.
Se sospechó que el antígeno podía ser el colágeno tipo
II pero existe también en otros tejidos del organismo1. Passali ha detectado anticuerpos IgG contra el antígeno P0,
proteína de 30kDa del oído interno del cobaya, en pacientes
afectos de hipoacusia súbita y enfermedad de Ménière bilaterales pero no así en las unilaterales7.
La hipoacusia neurosensorial autoinmune se presenta
como una enfermedad aislada, afectando al laberinto anterior y posterior exclusivamente, o como parte de otras enfermedades autoinmunes.
Enfermedad por inmunocomplejos (tipo III)
Berrocal refiere que en algunos modelos experimentales la ausencia de infiltrado celular aboga por una enfermedad relacionada con inmunocomplejos y una disfunción de
la estría vascular, el ligamento espiral, y quizás las células
de soporte, antes de afectarse las células ciliadas8-10.
Cadoni y cols. llegaron a la conclusión que, en ciertos
casos de sordera súbita, lesiones vasculares inmunomediadas pueden tener un papel patogénico y los anticuerpos anticélulas endoteliales que encontraron podrían ser marcadores serológicos de vasculitis aunque no específicos del oído
interno, aunque representen un epifenómeno y no la causa11,12.
Toubi y cols. han investigado la presencia de anticuerpos anticardiolipina inducidos por péptidos virales y/o
bacterianos y han presentado el síndrome antifosfolípidos
en el oído interno13.
Inmunidad celular (tipo IV)
Los linfocitos T autoreactivos se han podido ver implicados en la cóclea. Se ha demostrado que células proinflamatorias CD4+ específicas para péptidos del oído interno
pueden ocasionar hipoacusia. Esto no impide que existan
autoanticuerpos en la enfermedad autoinmune del oído interno1,6,14.
En algunos casos, se ha adscrito a la enfermedad de
Ménière una etiopatogenia autoinmune, sobre todo en los
casos donde afecta a ambos oídos15,16,17.
Hirose en su discusión explica que se sigue comprendiendo mal la sensibilización a los componentes del oído interno. Existe una teoría de "cocleolaberintitis simpática" que
explicaría la pérdida auditiva en el oído contralateral, en un
paciente con cofosis en el otro. La exposición a antígenos
tras una operación de oído o una otitis severa puede causar
una respuesta autoinmune que a la larga destruye el oído
contralateral18,19.
Enfermedad autoinmune aislada (Primaria)
La presentación más frecuente es de una hipoacusia bilateral neurosensorial rápidamente progresiva, en ausencia
de otras enfermedades autoinmunes. La mitad de los pacientes presentan mareos que se manifiestan más por un
desequilibrio esporádico o una ataxia leve que por un vértigo rotatorio. La clínica puede ser también semejante a la enfermedad de Ménière, pero el inicio puede igualmente imitar una sordera súbita. Lo más llamativo en la mayoría de
los casos es su bilateralidad, sea cual sea el tipo de presentación: sordera bilateral simétrica o asimétrica rápidamente
progresiva, hídrops endolinfático o sordera súbita. La curva
audiométrica es variable, destaca la bilateralidad, la asimetría frecuente y una afectación de bajas frecuencias. Suele
ser más frecuente en mujeres alrededor de los 40 años; un
60% de estos pacientes tiene manifestaciones vestibulares
cuya expresión es una reducción en la respuesta vestibular
bilateral, y hasta un 29% presentan otras enfermedades autoinmunes20.
En algunos pacientes con posible enfermedad autoinmune del oído interno se ha observado que la hipoacusia
aparecía en el segundo oído años después del primero; ten
Cate presenta un caso de hipoacusia simpática análoga a la
oftalmia simpática. Sospecha y demuestra que su etiología
puede ser autoinmune pues demuestra que el suero del enfermo produce patología en la cóclea del ratón, pero no en
otros órganos19.
García Berrocal y cols concluyen que 37,6% de sus pacientes afectos de sordera súbita pueden tener un mecanismo autoinmune10.
Hipoacusia asociada a otras enfermedades sistémicas
(Secundaria)
Algunas enfermedades autoinmunes sistémicas se han
relacionado con afectación cocleovestibular entre las que
destacan las siguientes (Tabla 1).
El síndrome de Cogan, descrito en 1945, es una enfermedad inflamatoria crónica, de etiología desconocida, que se
caracteriza por hipoacusia neurosensorial, epiescleritis (keratitis intersticial no sifilítica) y vasculitis. Esta afecta una serie
de órganos, entre ellos a la válvula aórtica que se hace insuficiente. Lunardi y cols. publicaron un trabajo donde demostraron que era una enfermedad autoinmune. Identificaron
un péptido inmunodominante en el suero de 8 pacientes
afectos de Cogan, parecido a auto-antígenos como el
SSA/Ro, a cierta proteína viral, a alguna proteína expresada
en el epitelio neurosensorial del oído interno y en las células
endoteliales. Anticuerpos IgG contra ese péptido se unían a
73
B. BHATHAL GUEDE
Tabla 1: Enfermedades autoinmunes
con hipoacusia asociada
Síndrome de Cogan
Lupus eritematoso sistémico
Poliarteritis nodosa
Colitis ulcerosa
Enfermedad de Takayasu
Nefropatía por IgA
Síndrome de Behçet
Enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada
Síndrome de Sdjogren
Policondritis recidivante
Artritis reumatoide
cóclea humana y a la conexina 26 y se reproducía una enfermedad similar al síndrome de Cogan en ratones21.
En el lupus eritematoso sistémico, un 58% de los enfermos padecen de hipoacusia pero la incidencia real es difícil
de determinar puesto que en el tratamiento se usan fármacos ototóxicos.
Tabla 2: Estudios complementarios en el diagnóstico
de la enfermedad autoinmune del oído interno
1. Estudio audiológico
Audiometría
Impedanciometría con reflejo estapedial
PEATC
Pruebas vestibulares (ENG/VNG)
2. Estudio por imagen
TAC peñascos
RNM fosa posterior
3. Estudio analítico
Analítica general
Velocidad de sedimentación
Proteína C-reactiva
Serología luética
ANAs
Anticuerpos Anticardiolipina
C3 y C4
Factor reumatoide
HSP-70
Anticuerpos anticolágeno tipo II
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se realiza básicamente por la presentación clínica en asociación con pruebas analíticas y de imagen, que descartan neoplasia o infección, y la respuesta favorable al tratamiento inmunosupresor administrado de
forma empírica. Pero es importante también tener en mente
esta etiología al estudiar al paciente (Tabla 2).
No existen pruebas serológicas diagnósticas en la hipoacusia autoinmune como pueden existir en el lupus o la artritis reumatoide, ni se pueden tomar biopsias en el órgano
afecto.
Se han investigado varios tipos de autoanticuerpos en
el laboratorio. La sensibilidad y especificidad de estas pruebas son variables, pero incluso las pruebas más sensibles
pueden ser negativas cuando el paciente no atraviesa una
fase aguda o si está tomando medicación inmunosupresora.
La primera en utilizarse fue el test de transformación
de linfocitos, en la que el suero del paciente se combina con
antígenos derivados del laberinto membranoso de pacientes
que han sufrido una resección translaberíntica por un neurinoma del acústico, pero esta prueba es poco sensible2.
La siguiente, aun en uso, fue el Western Blot. Esta prueba analiza el suero del paciente buscando anticuerpos contra
un antígeno del oído interno. Billings y Harris aislaron una
autoanticuerpo que reacciona contra una proteína de 68Kda
procedente del oído interno de bóvidos, la hsp 70 (heat shock
protein 70). Entre el 22 al 58% de estos pacientes reaccionan,
en comparación con controles (5%) o casos con artritis reumatoide (6%). Tiene una sensibilidad del 42% y una especificidad del 90% de respuesta al tratamiento corticoideo. No se
sabe el papel que juega esa proteína, si es la causa o si es un
producto de la enfermedad. Las teorías especulan que esa
proteína tiene una secuencia parecida a un agente infeccioso
y produce una reactividad cruzada, o que en caso de inflamación, la proteína del oído interno se detecta como ajena3,22.
74
Se recomienda que los pacientes con sospecha de hipoacusia de origen autoinmune sean estudiados por un reumatólogo pues puede ser el primer signo de una sistémica.
El diagnóstico sigue siendo hoy una respuesta sostenida a
la corticoterapia, en ausencia de anomalía estructural o enfermedad infecciosa, con la salvedad de que no todos los
que responden al corticoide tienen una enfermedad autoinmune, y que pacientes con enfermedad autoinmune pueden
no responder a corticoides18.
TRATAMIENTO
La hipoacusia neurosensorial de origen autoinmune
es una de las pocas patologías que se pueden tratar. Y
hay que recordar que la respuesta positiva al tratamiento
es uno de los criterios diagnósticos de esta enfermedad en
ausencia de otras de origen inflamatorio. Las bases del
tratamiento de esta enfermedad son con agentes inmunosupresores. La corticoterapia es de elección pero se pueden administrar otros como el metotrexate y la ciclofosfamida, aunque estos presentan a veces graves efectos
secundarios.
Las pautas y protocolos de tratamiento no están claramente establecidos y depende mucho del facultativo. Hay
pocos estudios a doble ciego dado que la incidencia y prevalencia de esta enfermedad son muy escasas23.
Se recomienda iniciar la pauta con esteroides en dosis
anti-inflamatorias (equivalente a 1 mg/kg/día de prednisona) durante 4 semanas y, a partir de entonces, ir haciendo
una pauta de reducción progresiva, si ha habido mejoría. Se
espera una respuesta positiva en un 60% de los pacientes
tratados24.
Si no mejora o recidiva después de una mejoría inicial,
se reinstauran las dosis anti-inflamatorias de corticoides o
se inicia ya un citotóxico, aunque un estudio multicéntrico
HIPOACUSIA AUTOINMUNE
rebate estos hallazgos25. El metotrexate, por sus leves efectos
secundarios, es el de elección.
Se sabe poco de los mecanismos involucrados en los
corticoides sobre la función coclear. Se achaca en general a
una actividad anti-inflamatoria e inmunosupresora, pero
Trune y Kempton vieron que, en ratones, la mejoría en la
audición se debe a cambios en el transporte de iones (desequilibrio sodio-potasio) y no la supresión de la respuesta
inmune. Actúan en la estría vascular y no en la célula ciliada ni se observa inflamación26.
Sargent seleccionó a 57 pacientes y comprobó los que
eran positivos a HSP70 respondían a los corticoides27.
Sismanis trato a 23 pacientes con metotrexate, de los
cuales el 70% respondieron favorablemente28. El metotrexate
produce anemia y pancitopenia, hepato y nefrotoxicidad y
problemas pulmonares.
La ciclofosfamida se indica si se quieren evitar los efectos secundarios de los esteroides, pero este fármaco tiene
sus propios riesgos, como mielotoxicidad, esterilidad, cistitis hemorrágica, cáncer de vejiga y linfomas.
Algunos autores han intentado la vía transtimpánica
para evitar los efectos secundarios de los corticoides sistémicos aunque no parecen resultados alentadores29. Existe escasa experiencia con otras terapias como el etanercept y la
plasmaféresis; su eficacia está aun en estudio.
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75
Suplementos de Actualización en ORL 2005; 1: 88-94
Capacidad regenerativa de los receptores auditivos
J. M. Sánchez Fernández, A. Martínez Ibarguen, A. Sánchez del Rey, F. Santaolalla Montoya, J. A. Macías
Fernández
Cátedra de O. R. L. y Servicio O. R. L. Hospital Civil de Basurto. Bilbao.
BREVE RECUERDO HISTÓRICO ACERCA DE LA
REGENERACIÓN EN BIOLOGÍA
Las primeras referencias que se conocen sobre la capacidad regenerativa en los seres vivos datan de Aristóteles
(384 A. C.) que describió la regeneración de la cola de los
reptiles. Dos mil años después M. Thevenot (1686) presentó
en la Academia de las Ciencias de París una demostración
de la regeneración de la cola de los reptiles. C. Perrault
(1688) explicó este hallazgo por la existencia de unos gérmenes preformados que se desarrollarían a medida de las
necesidades del animal. Abraham Trembley (1744) incidentalmente descubrió la asombrosa capacidad regenerativa de
la Hydra, dado que su sección provocaba la aparición de
dos animales completos. Este hallazgo supuso un concepto
revolucionario dentro de los fenómenos regenerativos.
También en el siglo XVIII destacaron los estudios de Spallanzani (1760), acerca de la regeneración de la cola y
miembros de los urodelos (salamandra). Todas las referencias citadas precedentemente proceden de un excelente estudio de revisión de Dinsmore1.
En el siglo XX el importante desarrollo de la embriología experimental (Spemann 1924, Nieuwkoop 1973) dio origen al conocimiento de los llamados centros organizadores
primarios, que son los que determinarían el desarrollo embrionario a expensas de la inducción tisular mediante los
factores péptidos de crecimiento (Asashima y cols).
En el momento actual el estudio de los celentéreos sigue siendo el paradigma de la regeneración. Estos animales
están dotados de una simetría radial, pudiendo vivir fijos
por la parte opuesta a la boca (pólipos), o libres como las
medusas. Su clasificación radica en la presencia de células
urticantes o cnido blastos (cnidarios) o en su ausencia (cnidoblastos). El nombre de cnide o urticante procede de Aristóteles que las comparó con las ortigas por su poder urticante.
Los cnidarios a su vez se dividen en hidrozoos (pólipos solitarios en colonias y alguna medusa), escifoos (medusas habitualmente y algún pólipo) y antozoos constituido
solamente por pólipos. Estos animales están dotados de
una cavidad única que se comunica con el exterior por un
Correspondencia: Jose María Sánchez Fernández
Ercilla 44-3ºD
48011 Bilbao.
88
solo orificio. El cuerpo está formado por una doble pared:
externa o ectodermo e interna o endodermo. La primera
cumple función protectora encontrándose en ella las células
urticantes o cnidoblastos que tienen una forma de copa
conteniendo en su interior el líquido urticante y un filamento llamado cnidocilio que se estimula con el contacto. El endodermo contiene células fagocitarias para englobar las
partículas en suspensión. Entre ambas capas hay otra intermedia gelatinosa o mesoglea dentro de la que se sitúan los
elementos reproductores (masculinos y femeninos), y los
sensitivos. También esta capa posee la capacidad de diferenciarse (transdiferenciación), en tejido muscular o nervioso dependiendo de las necesidades.
Recientemente Gallito y Schmid3, en un estudio de revisión sobre los cnidarios los proponen como un excelente
modelo para comprender la evolución y la regeneración.
Estos autores indican que la capacidad regenerativa se distribuye alrededor de su eje existiendo dos gradientes o
centros organizadores, uno para la cabeza y otro para el
pie. Parece ser que la amputación de una parte de la hydra
activa libera la expresión de unos genes mensajeros que
provocan inmediatas modificaciones del DNA que conducen a la regeneración. Este proceso se llama morfolaxis, y
aparece vinculado con la existencia de los centros organizadores que poseen una determinada polarización. Por último, Seipel y cols.4 estudiando una antomedusa (podocoryne camea), comprueban que la capacidad regenerativa
de los cnidarios está en relación con los fenómenos de
transdiferenciación de las células germinales madre a somáticas y viceversa. Posteriormente comprobaremos la posibilidad de transdiferenciación celular a nivel del oído interno.
Otro hito importante en la historia de la regeneración
humana lo representó el descubrimiento de que las falanges
distales de las manos de un niño eran capaces de regenerarse después de su amputación5. Este tipo de regeneración se
llama epimórfica. Para que este fenómeno se produzca es
necesario que permanezcan unidas las células mesenquimales del blastema inicial con la placa neural de la que procede su inervación.
Íntimamente vinculado con la regeneración está la renovación tisular. En el reino animal el paradigma es la renovación anual de la cornamenta de los ciervos, renos o caribes. En el hombre la capacidad de remplazar tejidos
perdidos o en renovación permanente se sitúa en la piel, así
como las mucosas respiratoria y digestiva. Estos epitelios
CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS
poseen una organización polarizada, consistente en varios
estratos celulares que poseen una capa basal con células
germinales y otras superiores con una orientación perpendicular entre la superficie luminar y la membrana basal. En
las células basales germinales la actividad es permanente
pasando continuamente de la fase de reposo G0, a la G1, SG2 y mitosis. Por este motivo estos epitelios están continuamente renovándose.
RENOVACIÓN EN EL OÍDO INTERNO EN LA
ESCALA FILOGENÉTICA
Los epitelios sensoriales de la línea lateral de los peces así como los receptores sensoriales de los anfibios poseen la capacidad de renovarse en estadios embrionarios y
adultos6. Williams y Holder7 observaron que el neuromasto craneal y el órgano de la línea lateral de las larvas del
pez cebra están formados por dos distintas poblaciones celulares. Las células sensoriales se sitúan en el centro del
mecanoreceptor y evolucionan hacia la muerte celular; en
cambio las células de soporte tienen una disposición periférica, y tienden a la constante proliferación. Por otra parte, comprueban que el inhibidor de caspasa (zVADfmk)
reduce la muerte celular, mientras que la administración
de neomicina la incrementa en la población central celular.
Estos autores creen que existe, en el neuromasto de estos
animales, una constante renovación celular, determinada
por la muerte de las células sensoriales centrales, que son
reemplazadas por las de soporte. Jorgesen y Matihesen8
señalaron la capacidad de renovación del epitelio vestibular normal del loro australiano adulto. Posteriormete Roberson y cols.9 comprobaron el proceso renovador del epitelio vestibular del pollo leghorn de 12 días de edad
empleando timidita tritiada y bromo-deoxyuridine. Con
estos marcadores celulares observaron que las células de
soporte serían las precursoras de las sensoriales de tipo II
y éstas a su vez de las de tipo I. Este proceso renovador se
produce de una manera continua incluso en la vida adulta
sin necesidad de ningún estímulo o insulto traumático o
tóxico.
En los mamíferos, incluido el hombre, el desarrollo
del órgano de Corti sufre una dinámica muy interesante
en la cual interviene el llamado órgano de Kolliker y las
neuronas del ganglio espiral, dado que ambos están sometidos a un fenómeno de apoptosis o muerte celular programada10. Este proceso termina precozmente, es decir en
la etapa fetal en el cobaya y hombre; siendo tardío en la
rata y gato, dado que en estos animales no se alcanza la
madurez morfo-funcional hasta los 10–20 días postnatales11.
Un concepto que ha sido determinante en el oído interno es el de mitosis terminal, por el cual las células del
laberinto audio-vestibular una vez acabado su desarrollo
embriológico permanecen en fase G0 sin posibilidad de pasar a G1 e iniciar la replicación celular normal de reposición.
REGENERACIÓN MORFOLÓGICA EN LAS AVES
La posibilidad de la regeneración de las células ciliadas de la cóclea de las aves después de un trauma sonoro
(1500 Hz a 120 dBSPL futsnyr 48 horas) fue sugerida inicialmente por Cotanche12. Este autor observó la existencia
de dos áreas de lesión en la papilla basilaris inmediatamente después de la exposición sonora. Una zona longitudinal
superior y otra semicircular inferior. En la primera habían
degenerado algunas de las células altas. En cambio en la segunda se habrían perdido del 30 al 35% de las células cortas, así como los haces sensoriales de las células largas y
sus conexiones con la membrana tectoria. Después de 24
horas una nueva matriz, en forma de panal de miel, había
reemplazado a la membrana tectoria, identificándose algunas células sensoriales regeneradas en la zona semicircular.
Las células lesionadas se eliminaban por extrusión, siendo
reemplazadas por las células basales germinales. Este proceso se desarrollaba rápidamente, dado que 48 horas después del traumatismo sonoro comenzaba a observarse la
aparición de microvilli en la superficie celular apical: terminando la regeneración ciliada diez días después del trauma.
Cruz y cols.13 administrando gentamicina (50 mg /kg –
día) durante 10 días a pollos recién nacidos, comprobaron
mediante microscopia óptica, que al día 11 aparecía una
pérdida celular sensorial del 50%, que alcanzó el 60% el día
18. La lesión afectaba a los dos tipos de células sensoriales,
aunque más intensamente a las cortas, iniciándose en el extremo basal de la cóclea, para progresar hacia el apical.
Desde el día 25 observaron una tendencia regenerativa celular sensorial que finalizó el día 32 post yatrogenia.
Lee y Cotanche14, en una excelente publicación, nos
han permitido conocer los mecanismos mediante los cuales
se produce la dinámica de la regeneración celular tras el
trauma sonoro. Parece ser que la papilla basilaris de las
aves responde inmediatamente a la noxa que determina las
lesiones celulares, dado que las glucoprotenínas procedentes de las membranas celulares de las células lesionadas generan señales que liberan estímulos regenerativos mitogénicos como son el factor básico de crecimiento fibroblástico
(bFGF), situado en el núcleo de las células de soporte que a
su vez induce la aparición de los correspondientes receptores de membrana (FGR) que se expresan en la superficie
apical de las células de soporte de las áreas lesionadas. La
unión entre el FGFR y el bFGF libera la actividad de la tirosin-quinasa que conduce a la proliferación de las células de
soporte. Alguna de las cuales contiene ácido retinoico que
estimula la puesta en marcha de su ciclo celular, por lo que
pasarían de la fase de reposo G0 a la fase de crecimiento
G1, después a la de síntesis de DNA (S), y por último a la
mitosis diferenciándose en nuevas células ciliadas.
El hecho de la transdiferenciación de una célula soporte en una célula ciliada puede suceder a través de la mitosis o directamente sin haberse detectado mitosis previa15,16.
Por otra parte, la diferenciación de estas nuevas células está muy bien descrita por Ducker y Rubel17. Estos autores comprueban cómo un día después de la intoxicación
89
J.M. SÁNCHEZ FERNÁNDEZ ET AL.
gentamicínica las células precursoras cilíndricas o aplanadas, situadas en los estratos basales o intermedio de la papilla basilaris presentan un citoplasma más denso. Este gradiente de densidad es debido a la presencia de numerosas
mitocondrias, ribosomas y sacos de retículo endoplásmico
liso y rugoso, que expresan una mayor actividad metabólica. El núcleo tiene una situación central. Más tarde se produce la migración de esta célula primitiva hacia la superficie del epitelio, la cual alcanza al día 7 post yatrogenia. En
este momento el núcleo está localizado en el polo basal de
la célula y se inicia el desarrollo del polo apical que comprende el plano cuticular y el haz ciliar. Este último terminará su proceso morfogenético el día 28 al adoptar la disposición en escalera de todo el conjunto ciliar, estableciéndose
además la conexión con la membrana tectoria.
Muy interesante es el señalar que este proceso de regeneración no ocurre simultáneamente sino que también posee
un gradiente de diferenciación de la base al apex coclear,
igual que sucede en el normal desarrollo embriológico17,18.
Por último a este respecto mencionaremos alguna investigación más que corrobora los datos ya descritos. Sliwinska-Kowalska y cols.19 en el pollo blanco, raza leghorn
de un día de edad, sometidos a un ruido de banda ancha,
120 dBSPL, durante 20–40–72 horas, de una forma continua
o intermitente, mediante microscopia óptica y electrónica
de transmisión, comprobaron la lesión de la membrana tectoria y de las células ciliadas cortas, que una vez muertas se
expulsaban por extrusión del epitelio sensorial. Las nuevas
células surgían a los 5 días post-trauma, procedentes de las
células de soporte cuya proliferación celular se había detectado mediante el marcador PCNA (antígeno de proliferación nuclear celular), que también se localizaba en las células del ganglion espiral; por lo que estos autores opinan
que la primera neurona auditiva también participa en la regeneración sensorial.
Regeneración sináptica
La papilla basilaris de las aves posee dos tipos de células sensoriales: células cortas y largas. Las primeras de localización basal y lateral (abneural). Las segundas situadas
apical y medialmente (neural) según Tanaka y Smith20. Estas últimas poseen numerosas terminaciones aferentes y pocas eferentes, mientras que las células cortas toman contacto con numerosas terminaciones eferentes y pocas
aferentes21. Por analogía con las células del órgano de Corti
de los mamíferos se cree que las células cortas corresponden a las células ciliadas externas y las largas a las células
ciliadas internas.
Ducker y Rubel17 opinan que la inervación aferente se
inicia en las células precursoras el primer día post yatrogenia y terminará la sinaptogénesis a- eferente el día 28. Ryals
y Westbrook22 utilizaron como animal experimental la codorniz adulta sometida a un trauma sonoro (1.5 Hz, 115
dBSPL, durante 12 h.) Estos autores comprobaron mediante
autoradiografía con timidita tritiada y microscopía electrónica de transmisión, cómo los primeros contactos neurales a
90
y eferentes con las células regeneradas (cortas, largas o intermedias) se detectaban 10 días después del trauma sonoro. Wang y Raphael23, en el pollo blanco leghornb de 5 días
de edad con una sobreexposición sonora (1.5kHz, 116
dBSPL, 16 h.), observaron la aparición de nuevas células
sensoriales 4 días después del trauma sonoro pero sin contactos sinápticos. Las conexiones aferentes, marcadas con
synapsin, aparecieron después de 7 días.
RECUPERACIÓN MORFO-FUNCIONAL
AUDITIVA EN LAS AVES
La comprobación de la normalidad electrofisiológica
de la vía auditiva es un dato que corrobora los fenómenos
regenerativos y su actividad morfofuncional.
En el momento actual disponemos de dos pruebas cuyos datos son concluyentes tanto en la clínica humana como en la experimentación animal: 1º Los productos de distorsión. 2º Los potenciales evocados tronco encefálicos.
También existen otros procedimientos indirectos usados en
el animal experimental como son los test de comportamiento.
Los productos de distorsión (PD) son generados en el
receptor auditivo como respuesta al impulso de dos frecuencias diferentes y pueden corresponder a dos mecanismos: 1º A los movimientos somáticos de las células ciliadas
externas24, 25. 2º A la transducción electromecánica del haz ciliar26.
Los potenciales auditivos de troncoencefálico reflejan
la fisiología del receptor auditivo y de sus dos primeras
neuronas, por lo que la recuperación de sus parámetros expresan los fenómenos de regeneración auditiva después del
trauma sonoro27-29.
En nuestro servicio de ORL30 hemos realizado un primer estudio en pollos de raza blanca leghorn de 15 días de
edad, con peso que oscilaba entre los 300–350 g, que fueron
intoxicados con gentamicina intramuscular (40 mg /Kg-día)
durante 8 días. En estos animales se determinó los PD, a los
15, 23, 29 y 60 días. El grupo de 23 días fue sacrificado para
el correspondiente estudio histológico. Los PD de todos los
animales intoxicados presentaban unas amplitudes similares a las del grupo control; aunque se detectaron algunas
diferencias en la incidencia de las frecuencias 700, 1000 y
5000 Hz.
En el estudio morfológico de la papilla basilaris a nivel
del apex, comprobamos una degeneración vacuolar que
afectaba a todas las células de soporte y a las del limbo espiral. Las células sensoriales largas y cortas de toda la papilla basilaris estaban normales, manteniendo su conexión
con la membrana tectoria (Figura 1 a-b). A nivel del ganglio
espiral, en su segmento más basal detectamos una disminución del número de neuronas por área estudiada (Figura 2
a-b). En el segmento medio de la cóclea, comprobamos
otras alteraciones neuronales cualitativas consistentes: 1º
Pérdida de la envoltura mielínica. 2º Irregularidad y rotura
de la membrana plasmática. 3º Aspecto cariopicnótico del
CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS
Figura 1a-b. Papilla basilaris de gallus domesticus, a nivel del apex. Animal
gentamicínico. Las células sensoriales largas de la fig. 1a, y las células
sensoriales cortas de la fig. 1b son normales. Las imágenes de degeneración
vacuolar corresponden a las células de soporte de la fig, 1a X2800.
núcleo (Figura 3 a-b). La membrana otolítica, de la mácula
lagenae, en los animales intoxicados inicialmente se desprende de las conexiones que normalmente presenta con la
porción apical de las células sensoriales y de soporte, pero
Figura 3a-b. Neuronas del ganglio espiral de gallus domesticus. Animal control
(a). La mayoría de las neuronas son de tipo I y están rodeadas por una gruesa
vaina mielínica, cuyas células de Schwann se identifican por sus núcleos. La
figura 3b corresponde al animal gentamicínico. Compruébese las alteraciones
cualitativas que se señalan en el texto. Ambas imágenes x 2800.
Figura 2a-b. Papilla basilaris de gallus domesticus en su segmento basal.
Animal control (a) e intoxicado (b). Obsérvese la ausencia de neuronas en el
área correspondiente al ganglio espiral del animal intoxicado. Ambas figuras
x126.
mantiene los otolitos en su interior. En una fase posterior
puede desaparecer el centro de la membrana leganar, pero
en el resto persiste la supraestructura más compacta, pero
sin otolitos en su interior. A nivel de las células sensoriales
y de soporte, no detectamos ninguna alteración (Figura 4 ab), La mácula lagenae de las aves es un receptor sensorial
situado dentro de la cóclea, en su apex, que tiene una estructura similar a la de los receptores utrículo-saculares.
La discrepancia entre la pobre repercusión fisiológica
y la importante alteración morfológica del segmento apical
de la papilla basilaris y de la mácula lagenae, podríamos
interpretarla pensando que en nuestro estudio los PD detectan con dificultad la respuesta electrofisiológica de las
frecuencias graves por una parte, y por otra, dada la supuesta bifuncionalidad (auditiva y vestibular) del receptor
lagenar, tampoco hemos estudiado la respuesta vestibular.
Con respecto a las alteraciones neuronales, quizás se hubieran confirmado mediante el estudio de los potenciales de
acción del nervio auditivo.
En un segundo trabajo31, también en pollos Leghorn de
15 días, provocamos una sobreestimulación sonora (2kHz,
120 dBSPL, durante 24 horas). Inmediatamente después del
trauma sonoro aparecía una importante pérdida de amplitud en todas las frecuencias del DPgrama, recuperando el
perfil normal a los 5 días pos-trauma, exceptuando la fre-
91
J.M. SÁNCHEZ FERNÁNDEZ ET AL.
umbral se detectaba a los 95 dB, existiendo potencial de acción y un microfónico de 0,8 µV. El oído izquierdo permaneció cofótico.
Fee, en 198033, estudió 138 pacientes tratados con tobramicina y gentamicina comprobando que el 55% y el 53%
recuperaban la afectación auditiva y vestibular en el intervalo que oscilaba de 1 semana a 6 meses y de 10 días a 9
meses respectivamente después del tratamiento ototóxico.
IMPLANTE COCLEAR BIOLÓGICO
Figura 4a-b. Mácula lagenae de gallus domésticus. En el control (a) se observa
cómo la membrana lagenar está constituida por filamentos que llegan a
contactar con la porción apical de las células sensoriales. Los otolitos están
inmersos dentro de dicha membrana y presentan un cuerpo cilíndrico y sus
extremos piramidales, como también sucede en los mamíferos. En el animal
gentamicínico (b) no existe conexión entre la membrana lagenar y el epitelio
sensorial. La densidad de dicha membrana se ha intensificado y dentro de sus
huecos no hay otro otolito. Ambas imágenes x1120.
cuencia 3 kHz. En lo que se refiere a los potenciales evocados de tronco encefálico, recogidos con 3 electrodos subcutáneos, se observó un desplazamiento del umbral desde 50
hasta 93.25 dB (5.7 s.d.). La recuperación se iniciaba a los 5
días (54.38 dB) y a los 15 días después del trauma sonoro se
obtenían valores normales 50 dB (1 s, d,).
Estos hallazgos nos han permitido considerar que la
recuperación espontánea electrofisiológicamente interesa a
la actividad de las células ciliadas cortas y más tarde a las
células largas, así como sus conexiones sinápticas con las
dos primeras neuronas de la vía sensorial auditiva.
REGENERACIÓN AUDITIVA ESPONTÁNEA EN
EL HOMBRE
Los primeros autores que describieron la posibilidad
de la existencia de una recuperación espontánea de la audición en el hombre fueron Moffat y Ramsden32. La observación se realizó en un hombre de 37 años de edad con un
cuadro de hipertensión arterial maligna tratado con un trasplante renal que en el postoperatorio sufrió una infección y
se le administró gentamicina detectando posteriormente la
presencia de una sordera bilateral. La primera audiometría
liminar se efectuó a los 9 días de la administración del antibiótico, comprobándose una cofosis en el oído izquierdo y
una hipoacusia neurosensorial profunda en el oído derecho.
La electrococleografía (Ecog) a los 13 días evidenció en el
oído derecho un umbral de 100 dBSPL y unos microfónicos
de muy pequeña amplitud (0,64 µV a 110 dBSPL). A las 3
semanas el umbral liminar derecho había mejorado en las
frecuencias 125 a 500 Hz; y a los 8 meses el umbral conversacional se situaba alrededor de los 70 dB. En el Ecog el
92
Este concepto quiere expresar la futura posibilidad de
introducir en el oído interno, empleando técnicas microiontoforéticas de perfusión perilinfática, substancias o factores
regenerativos que en la experimentación animal han demostrado su eficacia.
Esta nueva estrategia terapéutica ha sido utilizada por
Oestreicher y cols.34,35 para prevenir la liberación del glutamato, neuromediador aferente y bloquear los receptores ionotrópicos postsinápticos, así cómo para comprobar la acción de otros neuromediadores eferentes. Entre otros
hallazgos mencionaremos como la percusión iontoforéticaperilinfática de memantine provoca la inhibición selectiva
de los receptores post-sinápticos NMDA, mientras que la
caroverina bloquea los NMDA y los AMPA. En esta misma
línea de investigación están Puel y cols.36 que mediante la
perfusión perilinfática y la determinación de las potenciales
de acción del nervio auditivo, han demostrado la influencia
de la dopamina modulando la actividad de los receptores
postsinápticos de AMPA.
Como profilaxis del trauma sonoro en el cobaya, Shoji
y cols.37 han administrado, 4 días antes de la sobre exposición acústica, por vía perilinfática substancias neurotróficas
(NT-3), o el factor neurotrófico derivado del cerebro
(BNDF); comprobando una mayor supervivencia de las células ciliadas externas y una disminución de la caída del
umbral de los potenciales troncoencefálicos con el NT-3 a la
concentración de 10 µg/ml, no apareciendo en cambio ninguna protección con el BNDF.
Teniendo presente los conceptos fisiopatológicos sobre
la regeneración auditiva expuestos por Cotanche38, se podría especular sobre la posible acción mitogénica del bFGF,
así como sobre la acción del ácido retinoico.
En un más amplio sentido se podría pensar en los numerosos factores tróficos existentes en el oído interno y que
juegan papeles que todavía estamos conociendo; entre ellos
citaremos: NT-3 que se encuentra en las células de soporte
y ciliadas 39, teniendo mayores nivelasen el apex 40, y el
BDNF que incrementa la actividad de los radicales libres41.
Holley42 señala la importancia del estudio de los genes
que regulan el desarrollo celular. La proteína 27 es una inhibidora de la quinasa-ciclin dependiente que regula la diferenciación de las células sensoriales y soporte durante el
desarrollo. Los ratones que carecen de p27 desarrollan más
células sensoriales que de soporte.
Otra vía de investigación consiste en los trasplantes de
CAPACIDAD REGENERATIVA DE LOS RECEPTORES AUDITIVOS
células madre procedentes de tejido nervioso dentro de la
cóclea, como ha sido realizado por Ito y cols.43. Estos autores, en ratas recién nacidas, introducen células madre de hipocampo de ratas adultas a través de las ventana redonda
u oval. Al cabo de 4 semanas comprueban cómo algunas
células que han sobrevivido adoptan la morfología de las
células ciliadas externa o interna. No obstante, dado que el
número de células integradas fue pequeño y la diferenciación no les pareció segura a los autores, prosiguieron la experiencia Fujino y cols.44 comprobando cómo las células madre de sistema nervioso trasplantadas a explantes de oído
interno de rata solamente se integraron en 3 utrículos y un
sáculo, pero nunca en el órgano de Corti.
Kijima y cols.45 observan que las células madre procedentes de cerebro fetal de rata de 16,5 días de gestación, poseen la capacidad de diferenciarse en el fenotipo de las células ciliadas y podrían utilizarse como material de trasplante.
En definitiva, este apasionante tema es un campo todavía por explorar que abrirá en los próximos años esperanzas terapéuticas en numerosas hipoacusias neurosensoriales.
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