Download teórico nº 9

Reacciones de Hipersensibilidad
Diccionarios médicos: “situación de reactividad anómala en la que el
organismo reacciona con una respuesta exagerada o inapropiada
frente a algo que percibe como una sustancia extraña”
Ocasionan daño tisular por
mecanismos inmunológicos
INMUNOPATOLOGÍA
Autoantígeno
(autoinmunidad)
Antígeno ambiental
o alergeno
(hipersensibilidad)
Antígeno microbiano
(daño tisular asociado a
la respuesta inmune
antimicrobiana)
Hipersensibilidad: clasificación de Gell y Coombs
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Mediador
IgE
Mastocitos
Eosinófilos
Th2
IgG/IgM
Complemento
Neutrófilos
Macrófagos
IgG/IgM
Complemento
Neutrófilos
Macrófagos
Mecanismo
efector
Activación del
mastocito
Patologías
Asma alérgica,
Rinitis
alérgica,
Alergias
alimentarias,
Anafilaxia
Fagocitosis
Activación de
Activación de
neutrófilos y
neutrófilos y
macrófagos por
macrófagos por complejos inmunes
complejos
inmunes
Citopenias,
Nefritis,
Vasculitis,
Sinovitis
Enfermedad del
suero,
Nefritis,
Vasculitis,
Sinovitis
Tipo IV
Th1
Macrófagos
T CD8+
Activación de
macrófagos por
IFN-
Activación de
células T CD8+
TBC: lesión
granulomatosa
Lesiones
asociadas a
enfermedades
infecciosas y
autoinmunes
Dermatitis de
contacto
Enfermedades alérgicas: afectan a la
tercera parte de la población mundial. Pueden tener
manifestaciones locales o sistémicas
Hipersensibilidad de tipo I: reacciones
alérgicas
Asma, dermatitis atópica, rinitis
alérgica, alergias alimentarias,
anafilaxia
Piel: dermatitis
atópica
Vía aérea superior: rinitis
Hipersensibilidad
de tipo I
Vía aérea inferior y
pulmón: asma
Intestinal: alergias
alimentarias
Hipersensibilidad de tipo I
1. Alergeno y condición de atopia
2. Células TH2: IL-4, -5, -9 y 13.
3. Citocinas inductoras del perfil TH2: IL-4,
IL-33 y TSLP.
4. Anticuerpos IgE y FcRI
5. Mastocitos
6. Eosinófilos (no siempre)
7. FcRII (asma alérgico)
ALERGENO y ATOPÌA:
 Ags ambientales que evocan una respuesta Th2 con alta
producción de IgE en individuos susceptibles (atópicos)
Propiedades de los alergenos
 Inducen reacciones de hipersensibilidad de tipo I.
 Presentan bajo peso molecular.
 Suelen presentar actividad proteolítica.
 Suelen presentar alta solubilidad.
 Suelen ser moléculas relativamente estables.
 Algunos pueden actuar como haptenos.
Fuentes de alergenos:
Pólenes, acaros, cucarachas, alimentos,
drogas, látex, metales, fármacos.
Células Th2 y asma alérgico
IgE
*IgE: Descripta como un nuevo isotipo de Ac en 1968
*IgE: Un dominio adicional en el fragmento Fc
 La IgE es un anticuerpo que se encuentra,
básicamente, a nivel de mucosas. En sangre su
concentración  0.1 g/ml, frente a los 10 mg/ml de
la IgG. En individuos atópicos la concentración puede
incrementarse en 10 veces.
 En individuos sanos, < 1% de las células plasmáticas
del tracto aéreo superior producen IgE, mientras que
en individuos atópicos el porcentaje trepa hasta llegar
al 20%. El switch hacia la producción de anticuerpos
IgE es estimulado por IL-4 e IL-13 (perfil Th2).
El mastocito
Altísima concentración de
receptores: 500.000
receptores/célula
FcRI y
mastocitos
Receptores saturados
con anticuerpos IgE
La IgE unida estimula la
síntesis del FcRI; su
entrecruzamiento por el
alérgeno la activación y
degranulación del
mastocito
Activación del mastocito
Histamina:
 contracción músculo liso bronquial (broncoespasmso)
 relaja el músculo liso vascular (hiptensión arterial)
 aumenta la permeabilidad vascular, EDEMA
Prostaglandina D2: vasodilatación y broncoconstricción
quimiotaxis de neutrofilos
Leucotrienos LTB4: Broncoconstricción persistente
estimula la secreción de moco
aumenta la permeabilidad vascular
IL-4: promueve respuestas Th2
IL-5: promueve la producción, movilización y activación de eosinófilos
TNF-: promueve efectos inflamatorios locales y sistémicos
Cinética de la respuesta de mastocitos
El eosinófilo
Las reacciones de Hipersensibilidad de tipo
I subyacen a diferentes tipos de patologías:
agudas y crónicas
Ejemplos:
Rinorrea
conjuntivitis
urticaria, shock
anafiláctico
Ejemplo: Asma
Perpetuación
Fase temprana
Minutos luego de
la reexposición
Células Th2
IgE
Mastocitos
Fase tardía
Horas luego de
la reexposición
Células Th2
IgE
Mastocitos
Eosinófilos
Células Th2
IgE
Mastocitos
Eosinófilos
Un segundo receptor para la IgE: CD23
*CD23: pertenece a la familia lectina tipo C. Existe en dos
formas: anclado a la membrana y soluble. Reconoce, no
sólo la IgE, sino también CD21. El reconocimiento de
ambas moléculas involucra diferentes dominios en CD23.
CD23 y transporte del complejo alergenoIgE a través de la mucosa
CD23 funciona en forma análoga al FcRn y al pIgR, receptores
especializados en el transporte de IgG a través de placenta e IgAs a
través del epitelio, respectivamente. CD23 transporta el complejo
alergeno-IgE a través del epitelio promoviendo la producción de
mayores cantidades de anticuerpos IgE y y la degranulación del
mastocito, con la consecuente inducción de una respuesta inflamatoria
local que conduce a la ruptura de la integridad del epitelio y a la masiva
penetración del alergeno: perpetuación del estado de atopía.
Perpetuación del fenómeno alérgico
La célula dendrítica captura el alergeno, a través de anticuerpos IgE unidos a los FcRI
expresados en su superficie. El alergeno procesado es presentado a las células T CD4+ naive,
que se diferencian en en perfil Th2. Las citoquinas IL-4 e IL-13 promueven el switch de IgM a
IgE en el linfocitos B. Por otra parte, estas mismas citoquinas estimulan la expresión de CD23,
que es posteriormente clivado por acción de proteasas y, como CD23 soluble, interactúa con
CD21, brindando una señal estimulatoria adicional al linfocito B, favoreciendo también la
producción de anticuerpos IgE. Los anticuerpos IgE se unen a la superficie de los mastocitos,
estimulando la expresión de FcR1. Frente a una nueva exposición al alergeno, el
entrecruzamiento de los FcRI en el mastocito induce su degranulación. Omalizumab es el
nombre del anticuerpo que interactúa con el Fc de la IgE, bloqueando su reconocimiento por el
FcRI.
IL-33 una citoquina crítica en el
desarrollo de los fenómenos alérgicos
1. Descrita originalmente en el año 2005
2. Funciones: fuerte estimulador de respuestas
Th2….juega un papel fundamental en el desarrollo
del fenómeno alérgico, en la inmunidad frente a
infecciones por helmintos y ejerce un efecto
protectivo sobre el desarrollo de la ateromatosis
(fenómeno Th1-promovido).
3. Es producida centralmente por células epiteliales
y endoteliales. En células no estimuladas es
expresada a nivel nuclear (?).Es liberada por
destrucción celular.
Th2
estimula la producción de
IL-4, IL-5 e IL-13 y es
quimiotáctica para
células Th2
IL-33
Eosinófilos
Induce eosinofilia
Macrófagos
Promueve su activación en un
perfil alternativo
Asma
Características: inflamación crónica de la vía aérea e
hiperreactividad bronquial.
Síntomas:
Sibilancias recurrentes, dificultad respiratoria.
Etiopatogenia:
Respuesta Th2 conducente a la producción de IgE.
 Activación de los mastocitos en la vía aérea.
 Masiva infiltración de la vía aérea por eosinófilos.
 Incrementada producción de secreciones mucosas.
 Remodelación de la vía aérea: hipertrofia del epitelio,
tejido subepitelial y musculatura lisa.
Incremento en la prevalencia del asma
Desde los años 80 se incrementa
anualmente en un 0.5 al 1%
Incidencia actual: 300 millones de
personas . 250.000 muertes/año
Nature Reviews Immunology, 2010
Dermatitis atópica
Características: inflamación crónica y recidivante de la piel.
Erupciones pruriginosas. Sequedad. Descamación. Formación
de costras. El 15% de la población padece o padeció
episodios de dermatitis atópica.
Etiopatogenia (multifactorial):
1.Respuesta Th2 y producción de anticuerpos IgE.
2.Alteraciones estructurales en la epidermis (hasta el 50%
de los pacientes).
Producción defectuosa de filagrina….pérdida de agua en el
estrato córneo.
Actividad proteolítica incrementada en el estrato córneo.
Rinitis alérgica
Características: prurito, congestión nasal, rinorrea. Mucosa
nasal inflamada y edematosa. El 25% de la población padece o
padeció episodios de rinitis alérgica.
Etiopatogenia: Reacción de hipersensibilidad de tipo I
localizada en la mucosa nasal.
Anafilaxia
Características: proceso alérgico de carácter sistémico y
grave. Puede verse afectada la piel, la vía respiratoria,
el sistema digestivo y/o la vasculatura.
Shock anafiláctico: forma severa de anafilaxia: marcada
hiptensión y masiva extravasación de fluidos desde el
compartimento vascular.
Tratamiento del paciente alérgico
1. Prevención del contacto con el alergeno.
2. Empleo de fármacos: adrenalina, agonistas
β adrenérgicos, corticoides, antagonistas
de receptores para leucotrienos.
3. Terapia desensibilizante: administración
subcutánea o sublingual de cantidades
crecientes del alergeno
 Redireccionamiento Th2 a Th1.
 Expansión de T reg.
 Disminución de IgE e incremento de IgG.
Nuevas modalidades terapéuticas
1.
2.
3.
4.
5.
Péptidos que portan un único epitope.
Anticuerpos humanizados anti-IgE.
Alergenos acoplados a moticos CpG.
Anticuerpos contra citocinas.
Anticuerpos bloqueantes de VLA-4.
Herencia de la atopía
60% probabilidad de desarrollar atopía para un niño si uno de los padres
es atópico. 80% probabilidad si ambos padres son atópicos
Genes candidatos
Función
IL-4, IL-3, región promotora
Citocinas producidas por las células Th2. Promueven el
del gen de la IL-4
switch a IgE. Median diferentes efectos promotores de los
procesos alérgicos.
IL-5
Cadena α del RFcI
Citocina producida por las células Th2. Induce eosinofilia.
Cadena
que
porta
los
motivos
que
permiten
el
reconocimiento del fragmento Fc de la IgE por el RFcI.
CD14
Permite la activación de TLR4 por LPS. Media un efecto
modulador sobre el desarrollo de respuestas Th1 y Th2.
Receptor β2 adrenérgico
Moléculas del CMH de clase II
IFN-
Regula la contractibilidad de la musculatura lisa bronquial.
Presentan epitopes de alergenos a células T.
Inhibe el desarrollo de respuestas Th2. Promueve el
desarrollo de respuestas Th1.
Cadena α del receptor de la IL- Subunidad de los receptores de las citocinas IL-4 e IL-13.
ADAM33
4
Metaoloproteinasa
involucrada
remodelación de la vía aérea
en
el
fenómeno
de
Cuanto más comprendemos más amplio
es el terreno de las inmunopatologías
Immunological and autoimmune considerations
of Autism Spectrum Disorders
J Autoimmun. 2013 Aug;44:1-7. d
Abstract
Autism Spectrum Disorders (ASD) are a group of heterogeneous neurodevelopmental conditions presenting in
early childhood with a prevalence ranging from 0.7% to 2.64%. Social interaction and communication skills are
impaired and children often present with unusual repetitive behavior. The condition persists for life with major
implications for the individual, the family and the entire health care system. While the etiology of ASD remains
unknown, various clues suggest a possible association with altered immune responses and ASD. Inflammation in the
brain and CNS has been reported by several groups with notable microglia activation and increased cytokine
production in postmortem brain specimens of young and old individuals with ASD. Moreover several laboratories
have isolated distinctive brain and CNS reactive antibodies from individuals with ASD. Large population based
epidemiological studies have established a correlation between ASD and a family history of autoimmune diseases,
associations with MHC complex haplotypes, and abnormal levels of various inflammatory cytokines
and immunological markers in the blood. In addition, there is evidence that antibodies that are only present in
some mothers of children with ASD bind to fetal brain proteins and may be a marker or risk factor for ASD.
Studies involving the injection of these ASD specific maternal serum antibodies into pregnant mice during
gestation, or gestational exposure of Rhesus monkeys to IgG subclass of these antibodies, have consistently
elicited behavioral changes in offspring that have relevance to ASD. We will summarize the various types of
studies associating ASD with the immune system, critically evaluate the quality of these studies, and attempt to
integrate them in a way that clarifies the areas of immune and autoimmune phenomena in ASD research that will
be important indicators for future research.
Cytokines in Bipolar disorder: paving the
way for neuroprogression
Neural Plast.
2014;2014:360481.
Abstract
Bipolar disorder (BD) is a severe, chronic, and recurrent psychiatric illness. It
has been associated with high prevalence of medical comorbidities and
cognitive impairment. Its neurobiology is not completely understood, but
recent evidence has shown a wide range of immune changes. Cytokines are
proteins involved in the regulation and the orchestration of the immune
response. We performed a review on the involvement of cytokines in BD. We
also discuss the cytokines involvement in the neuroprogression of BD. It has
been demonstrated that increased expression of cytokines in the central
nervous system in postmortem studies is in line with the elevated circulating
levels of proinflammatory cytokines in BD patients. The proinflammatory
profile and the immune imbalance in BD might be regarded as potential targets
to the development of new therapeutic strategies.
Incremento en los niveles de IL-1, IL-6, TNF
alfa en pacientes con depresión mayor
J Affect Disord 1995; 34:301-9.
Life Sci 1998; 62:583-606.
Am J Psychiatry 2000;157:683-94.
Tratamiento con interferón-alfa
(melanoma y hepatitis C) e incidencia y
severidad de cuadros depresivos
Am J Psychiatry 160:1342-45, 2008.
Biol Psychiatry 65:296-303, 2009.
Tratamiento con anti-depresivos
disminuye los niveles de citocinas
inflamatorias IL-1, IL-6 y TNF-alfa
Neuropsychopharmacology 22:370-9, 2000.
Br J Psychiatry 188:449-52, 2006.
Annu Rev Med 65:203-214, 2013.