Download Inmunología y cáncer - Dr. Migel Ángel Berciano

Inmunología y Cáncer.
Conceptos básicos.
Miguel A. Berciano
FEA Oncología Médica
HURyVV. IBIMA. Málaga
26/mayo/2016
Trailers y Spoilers
Inmunología y Cáncer. Historia
Bradley Coley 1893, infecciones bacterianas
inducción respuesta inmune protectoras
Ehrlich 1909, sma inmune puede destruir células
tumorales en fases precoces, “the magic bullet”
Burnet y Thomas 1957, teoría de la
inmunovigilancia (“immune surveillance”)
Schreiber 2002, inmunoedición del cáncer
(“cancer immunoediting”)
History of Immunotherapy
Immuno-Oncology has progressed considerably since 1986 with approvals for the
use of various therapies, including vaccines, cytokines, tumor-directed monoclonal
antibodies, and immune checkpoint inhibitors.
Proposal that
immune system Technology to
suppresses tumor generate
formation, later monoclonal
known as “immune antibodies
surveillance”
developed
First connection
between
inflammation and cancer
First use of
immuno-
therapy to control disease
First demonstration
that bacterial
products had benefits for
inoperable cancers
Discovery of
dendritic cell5
First human
testing of
biological
therapy1
Approval of I therapies for various tumors
1796 1863
1890
1909
1973
1975
1978
1986
1991
1998 2004
Enthusiasm Skepticism phase phase (1978-1985) 1 (1985-1997)
2006
2010
2011
Renaissance phase
(1997-present)
Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335
Inmunoedición: inmunodeficiencias y cáncer
Mayor parte de las evidencias derivadas de modelos murinos
Evidencia clínica: incidencia de cáncer en personas inmunodeficientes
- Transplantados renales con tto inmunosupresor:
* Ca colon, laringe, pulmón, vejiga, próstata, pene (x 2-5)
* Labio, piel (no melanoma), riñón, linfomas, cérvix… (x 10-30)
- Transplantados de corazón con tto inmunosupresor:
* Piel, pulmón, mama, vejiga, laringe, melanoma….
- Artritis reumatoide o lupus eritematoso con tto inmunosupresor
- Infección VIH: sarcoma de kaposi (x1000), LNH (x70), cáncer de
cérvix (x5). Cáncer de ano (x25), Hodgkin (x10), pulmón (x3), hígado (x5)
What’s Immuno-Oncology
Pillars of Cancer Therapies
Improved survival remains a challenge in
some advanced cancers. 5-year survival
remains poor for many patients with
metastatic solid tumors. There is an
ongoing need for new treatments and
therapeutic modalities for patients with
advanced cancers
5-year survival (%)
12,5
Chemotherapy
Surgery
Immunotherapy
16
12,3
Immuno-Oncolgy therapies are being
investigated in an attempt to utilize the
body's own immune system to fight
diseases.
There are over 900 oncology clinical
trials of immunotherapy in various
phases of development.
3,9
Lung
Radiotherapy
Kidney and renal pelvis
DeVita BT, Rosenberg SA. N Engl J Med. 2012;366:2207-2214
Kirkwood JM, et al. CA Cancer J Clin. 2012;62:309-335
Sinopsis y sinapsis
Hallmarks of Cancer
Hanahan D, Weimberg RA. Cell 2000
Hanahan D, Weimberg RA. Cell 2011
La evitación de la destrucción inmunitaria
1
es una característica distintiva del cáncer
TUMOR
Las células
tumorales se
dividen sin control
Las células
tumorales
mantienen la
Las células
transmisión de tumorales eluden
Las células
señales
la acción de
proliferativas
inhibidores del tumorales resisten
crecimiento la muerte celular
Características
distintivas consolidadas
1. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011;144(5):646–674.
Las células tumorales
invaden y metastatizan a
otros tejidos
Las células tumorales
estimulan el crecimiento
de nuevos vasos
sanguíneos
La evitación de la destrucción inmunitaria
1
es una característica distintiva del cáncer
Características distintivas
de reciente aparición
Linfocitos T
activados
Las células tumorales
pueden reprogramar
el metabolismo celular
para obtener energía
TUMOR
Las células
tumorales se
dividen sin control
Las células
tumorales
mantienen la
Las células
transmisión de tumorales eluden
Las células
señales
la acción de
proliferativas
inhibidores del tumorales resisten
crecimiento la muerte celular
Características
distintivas consolidadas
1. Hanahan D, Weinberg RA. Cell. 2011;144(5):646–674.
Las células
tumorales pueden
eludir la detección y
destrucción por
parte del sistema
inmunitario
Las células tumorales
invaden y metastatizan a
otros tejidos
Las células tumorales
estimulan el crecimiento
de nuevos vasos
sanguíneos
Introduction to the immune system
In order to protect an individual, the immune system:
•
•
•
•
detects the presence of an infection or malignant cells,
carries out effector functions to contain or to eliminate the affected cells,
performs self-regulation to minimize collateral damage to healthy
cells in the body, and
generates immunological memory so that subsequent exposures to the same antigen are dealt with efficiently.
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
The immune system recognises and
eliminates cancer
Vivier E, et al. Science 2011;331:44–49
Dunn GP, et al. Nat Immunol 2002;3:991–998
Kim R, et al. Immunology. 2007;121:1–14
The immune system
Bacterias: estreptococo
Virus: herpes virus
Hongos: moho de penicilina
Parasitos: esquistosoma
The Structure of the Immune System
Self & Nonself
Antigens carry marker molecules that identify them as foreign
Microorganismo
Inmunidad humoral
Fagocitos
Barreras
epiteliales
Citoquinas
Inmunidad celular
Segrega perforina y linfotoxina,
lo cual produce la muerte celul
Microoganismo
Linfocito B
Inmunidad innata frente a inmunidad adaptativa
Antígeno
Células plasmáticas
que producen
+
anticuerpos CD8
Antígeno
CMH-I
Linfocito T citotóxico
Activación de linfocitos T
CPA
Proteínas del complemento Linfocitos NK
Abbas A, et al. Cellular and Molecular Immunology, 5th ed. Elsevier Saunders: 2005
Reparto de actores
Components of the immune system
Tumorassociated
antigens
• are abnormal cell
substances/proteins
(tumor antigens) which
can be recognized and
responded to by the
immune system
Antigenpresenting cells
• take up antigens from
infected or malignant cells
and processes them into
shorter peptide segments
T cells
• have T-cell receptors, which
can recognize tumorassociated antigens
• play a major role in killing
infected or malignant cells
when activated
• present antigen to T cells to
mobilize an immune
• help perpetuate ongoing
response
immune responses
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
Components of the immune system
B cells
Antibodies
• display B-cell receptors,
which can bind free
floating antigens in the
blood or lymph
• are secreted by
activated B cells, called
plasma cells
• once activated, B cells
differentiate to become
plasma cells which can
secrete large quantities
of antibodies against a
specific antigen
• tag antigen-containing
cells for attack by other
parts of the immune
system, or neutralize
their targets directly by
blocking important
mechanisms
NK cells
• can recognize infected or
malignant cells innately
without contact with an
antigen-presenting cell or
antibody (this allows NK
cells to launch rapid
responses against stressed
cells)
• can also attack based on
recognition of antibodies on
a cell surface
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
Cytokines
a
T cell
Cytokines
Cytokines can facilitate T-cell, B-cell, and NK cell activation and proliferation.
NK cell
B cell
About
Cytokines are small proteins that
modulate the proliferation, activation,
and survival of lymphocytes. They are
thought to boost the effector functions
of these cells, thereby strengthening
the antitumor response.
Activated immune
cells can contribute
to the antitumor
response.
Potential adverse effects
Increased lymphocyte activity may be
directed against normal tissues,
leading to T-cell-, B-cell-, or NK cellmediated autoimmunities.
Tumor Cells
Amos SM, et al. Blood. 2011;118:499-509
Lymphocytes
Lymphohokines
+
CMH con antígeno
CPA infectada
CMH
TCR
Supervivencia
CPA
Patógeno
Activación
Linfocito
T
de linfocitos
T
CPA
Linfocito T
CMH TCR
Moléculas
coestimuladoras
B7
CD28
Producción de
citoquinas
Película
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Célula tumoral
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Célula tumoral
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Linfocito T
citotóxico
indiferenciado
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Linfocito T
citotóxico
indiferenciado
Linfocito T
citotóxico activado
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Key effector cells involved in an anti-tumour
immune response
CD8+ Effector T cells
Destroy tumour cells
CTL
Cytotoxins
TCR
Fas ligand
Th1 CD4+ Helper T cells
Natural Killer cells
Produce cytokines that Help B cells make
mediate inflammatory and antibody; modulate
effector responses;
CTLs
modulate CTLs
Th1
CD40 ligand
Cytokines
CD8
Th2
CD40 ligand
Macrophage
presenting
tumour antigen
Perforin
Granzymes
Granulysin
Fas ligand
CD40
CD40
Fas
Key cytotoxic effector
molecules
Cytokines
CD4
MHC II
MHC I
Destroy antibody-coated
tumour cells or tumour
cells lacking MHC I
B cell
B cell
presenting
specific antigen
Key effector molecules
Key effector molecules
IFN-γ
GM-CSF
TNF-α
CD40 ligand
Fas ligand
IL-4
IL-5
IL-15
CD40 ligand
Key effector
molecules
IFN-γ
TNF-α
Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed. New York, NY: Garland Science; 2004
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Linfocito T
citotóxico
indiferenciado
Linfocito T
citotóxico activado
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Linfocito T
citotóxico
indiferenciado
Mecanismos
efectores
antitumorales
Linfocito T
citotóxico activado
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Respuesta inmunitaria mediada por los linfocitos T1,2
Antígenos
específicos del
tumor
Célula tumoral
Célula presentadora
de antígenos (es
decir, célula
dendrítica)
Linfocito T
citotóxico
indiferenciado
Mecanismos
efectores
antitumorales
Linfocito T
citotóxico activado
Célula tumoral
• La respuesta inmunitaria del organismo puede detectar y destruir
las células tumorales a través de los linfocitos T activados y otros
mecanismos1
• Las células tumorales expresan numerosos antígenos que no se
expresan en los tejidos normales2
1. May KF Jr y cols. En: Prendergast GC y cols. Cancer Immunotherapy. 2nd ed. Elsevier; 2013:101—113.
2. Chen DS y cols. Immunity. 2013;39(1):1–10.
Balance cáncer - sistema inmune
CÁNCER
SISTEMA
INMUNE
Balance cáncer - sistema inmune
CÁNCER
SISTEMA
INMUNE
Balance cáncer - sistema inmune
CÁNCER
SISTEMA
INMUNE
Balance cáncer - sistema inmune
Evasión tumoral
CÁNCER
SISTEMA
INMUNE
Crítica
Immunoediting: The Role of the Immune System
in Cancer Development and Progression
•
The three E’s of cancer immunoediting describe the immune system’s roles in
protecting against tumor development and promoting tumor growth
Elimination
Equilibrium
Escape
Cancer Immunosurveillance
• Effective antigen processing/
presentation
• Effective activation and
function of effector cells
– eg, T-cell activation without coinhibitory signals
CD8+
T cell
CD4+ T cell
Cancer Dormancy
• Genetic instability
• Tumor heterogeneity
• Immune selection
Cancer Progression
• Tumors may avoid elimination
by the immune system through
outgrowth tumor cells that can
suppress, disrupt, or “escape”
the immune system
NK cell
Treg
Tumor Cell
Normal Cells
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol. 2011;29:235–271.
Disorders of the Immune System
Immune Complex Diseases
Autoimmune Diseases
Immuodeficiency Diseases
Cancer of the immune System
Allergic Diseases
Tumours use various mechanisms to escape
the immune system
Immune escape mechanisms are complex and frequently overlapping
A. Ineffective presentation of
tumour antigens to the
immune system
CD8+
TCR
VEGF
APC
B. Recruitment of
immunosuppressive cells
(Tregs, MDSCs, others)
MHC
CTLA-4
T cell
MDSC
PD-L1
Tumour cells
PD-1
P-DL1
PD-1
D. T cell checkpoint
Treg
TGF-β
IDO
IL-10
TGF-β
ARG1
iNOS
TGF-β
IL-10
CD4+
T cell
CD8+
T cell
C. Secretion of
immunosuppressive factors
Vesely MD, et al. Ann Rev Immunol 2011;29:235–271
Immune evasion of the tumor by the impairment
of effector T cells
Aerts JG, Hegmans JP. Cancer Res 2013; 73:2381
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 2011
Spontaneous regression of thoracic
malignancies
Graphical representation of percentage of regression of all 76 cases.
T Kumar et al. Respiratory Medicine, 104, 2010, 1543–1550
Prognostic tumour infiltrating lymphocytes
are identified in many tumour types
•
Example: presence of intratumoural T cells correlates with improved clinical
outcome in advanced ovarian carcinoma, NSCLC, CRC, breast, melanoma,
renal, prostate, head and neck, and ervical cancer
Overall survival (%)
100
P<0.001
T cells infiltrating
tumour cells
75
Intratumoural T cells (n=102)
Median OS = 50.3 months
50
25
No intratumoural T cells (n=72)
Median OS = 18 months
0
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108120 132
Month
No intratumoural T cells: T cells
restricted to tissue
surrounding tumour
aCorrelation
with improved overall or progression-free survival, disease stage, or therapy outcome; type
of lymphocyte dictates where there is a correlation with improved or worsened outcome
Zhang L, et al. N Engl J Med 2003;348(3):203–213
Hiraoka K, et al. Br J Cancer 2006;94(2):275–280
Melanoma Transferred in a Donated Kidney
16 Years after Melanoma Surgery
•
A woman with polycystic disease
received a renal transplant in May
1998
•
In November 1999: Primary breast
cancer was diagnosed.
•
After reviewed: secondary
melanoma was diagnosed in renal
transplant and in the breast.
•
Died of metastatic melanoma in
March 2000
•
From a donor with a 2.6-mm-thick
primary melanoma in 1982
MacKie & Reid 2003, N Engl J Med 348;6
Cellular Immune Response
Melero I. et al. Nat Rev Clin Oncol 2014;11:509-524
A coordinated cellular and humoral reaction
mediates tumour destruction
G Dranoff Nat Cancer Rev 2004, 4:11-22
The Cancer-Immunity Cycle
Chen D. & Mellman I. Immunity 2013;39:1
Release Cancer Cell Antigens
Three Ways for Self Antigens to Become
Tumor Antigens
Finn O. N Engl J Med 2008;358:2704-15
Immunogenic Cell Death
Galluzzi L et al. Nature Rev Drugs Discovery 2012; 11:215
Cancer Antigen Presentation
J Kirkwood et al. CA Cancer J Clin 2012;62:309-335
The Priming of Cancer Immunity
AK Palucka & LM Coussens, Cell 2016 ,164,:1233-1247
Factors controlling infiltration of T cells into
solid tumors
CY Slaney Cancer Res; 74(24); 1–7. 2014
Enhancement of T cell recruitment and
infiltration into tumours
C Oelkrug & JM Ramage, Clinical & Experimental Immunology 2014, 178:1-8
Recognitión of cancer cell by T cells
Kole T. Roybal eta al. Cell 164, 770–779, February 11, 2016
Killing of cancer cells
Mellman I et al. Nature 2011;480:480
Stimulatory and inhibitory factors in the
cancer immunity cycle
Chen & Mellman, Immunity 2013
Microenvironment Contributions
D Hanahan & LM Coussen, Cancer Cell 2012, 21:309-322
Immunostimulatory and Immunosuppressive
Forces in the Tumor Microenvironment
Finn O. N Engl J Med 2008;358:2704-15
Próximos extrenos
Therapies that Might Affect the CancerImmunity Cycle
Chen & Mellman, Immunity 2013
Immune-Mediated Landscape
Summary
•
•
•
From the basis for disease
pathophysiology to therapeutic
intervention.
Multi-factorial interactions by
the three compartments:
•
•
•
Cancer
The immune system
The host
New targets that overcome
resistance and promote longterm cancer contro
AK Palucka & LM Coussens, Cell 2016 ,164,:1233-1247
The end
Muchas gracias…