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82 Centro de Biotecnología, Vol. 3 Nro. 1. 2014
ANTÍGENOS ASOCIADOS A TUMOR Y SU PAPEL COMO MARCADORES
TUMORALES
ASSOCIATED TUMOR ANTIGENS AND ITS ROLE AS A TUMOR MARKERS
. Área de la Salud. Universidad Nacional de Loja. Ciudadela
Universitaria. Loja-Ecuador.
1
Patricia Alexandra Guerrero Ochoa
1*
* Autor para correspondencia: [email protected]
En condiciones fisiológicas el sistema inmune
genera tolerancia a lo propio, sin embargo ese
mecanismo es superado cuando las células
tumorales expresan los antígenos propios
bajo condiciones consideradas por el sistema
inmune como “fuera de los rangos fisiológicos”
y se genera lo que en estricto rigor es un
mecanismo de autoinmunidad específico
contra las neoplasias. En este contexto, los
antígenos propios son considerados antígenos
asociados a tumor (AAT). Los eventos que
desencadenan una ruptura de la tolerancia del
sistema inmune contra antígenos expresados
por los tumores son múltiples; se considera
que esas estructuras moleculares sufren
cambios tales como mutaciones en el ADN que
darían lugar a la expresión de nuevos epítopos
en las proteínas expresadas, alteraciones
postraduccionales que tendrían un efecto
inmunológico relevante, patrones de expresión
tejido-específico alterados o exposición de
antígenos usualmente relegados a zonas de
inmunoprivilegio como el caso de NY-ESO-1
(Houghton A y col. 1994, Jäger E y cols. 2003,
Renkvist N y cols. 2001); también hay AAT
derivados de virus, como el virus Epstein Barr
y antígenos derivados de oncogenes y protooncogenes, como Her2/neu (Rochense F y
cols.2002). Dependiendo de su naturaleza,
los AAT pueden estar localizados en el
compartimiento intracelular –en citoplasma
o núcleo- o en la membrana de las células
tumorales.
cols. 2000, Tchabo N y cols. 2009, Kanojia
D y cols. 2010) como también inducida por
inmunoterapias (De Vries J y cols. 2003,
Yong L y cols. 2009, Ardelt P y cols.2010,
Schoenfeld J y cols. 2010, Xu G y cols. 2010).
Se ha logrado identificar la generación de
inmunoglobulinas tipo IgG, IgM e IgA y de las
subclases IgG1, IgG3, IgG2a contra células
tumorales (Rodolfo M y cols.1998, Ehlken H y
cols.2004, Yong L y cols. 2009, Ghulam A y
cols. 2009, Nelson B y cols.2010, Ardelt P y
cols.2010).En este contexto, los AAT pueden
ser considerados como dianas diagnósticas,
pronósticas y terapéuticas, es decir, pueden
pasar a cumplir el papel de MARCADORES
TUMORALES, los cuales a su vez se
consideran una herramienta muy importante
para el manejo oncológico. Por ejemplo,
resulta relevante su uso en casos en los que
el patólogo carece de certeza diagnóstica,
pues existen reportes de cánceres primarios
de origen desconocido (elena), en los cuales el
uso de técnicas como la inmunohistoquímica
y PCR (reacción en cadena de la polimerasa),
pueden ayudar a confirmar el diagnóstico
o ajustarlo, como en el caso de técnicas en
las que se ha reportado niveles importantes
de subdiagnósticos (Yoshida) y en donde
abordar tempranamente el cáncer es muy
trascendental para la sobrevida del paciente.
Así mismo, los marcadores tumorales pueden
ser usados como dianas terapéuticas, tal es el
caso del melanoma maligno.
Independientemente del origen del tumor y
ubicación del AAT, la evidencia demuestra que
el sistema inmunológico es capaz de producir
respuesta de anticuerpos en las neoplasias
tanto de forma espontánea (Colombo B y
El melanoma es el cáncer de piel más agresivo
y altamente letal, según la OMS, el número
de casos de melanoma en todo el mundo ha
aumentado más rápidamente que cualquier
otro cáncer. Esta enfermedad está alcanzado
Recibido: mayo 11 de 2014
Aprobado: julio 16 de 2014
Centro de Biotecnología, Vol. 3 Nro. 1. 2014 83
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TUMORALES
su máximo, afectando a más de 2.4 millones
de personas en el mundo, con una incidencia
de 150,000 casos nuevos diagnosticados cada
año (Lens M y cols. 2004). Aunque más del
95% de los pacientes detectados precozmente
sobreviven gracias a tratamientos quirúrgicos,
una vez que el tumor logra invadir tejidos
distales, se vuelve resistente a los tratamientos
convencionales.
La necesidad de nuevas opciones terapéuticas
para los pacientes con melanoma avanzado
dio paso al desarrollo de una nueva estrategia
basada en la manipulación del sistema inmune,
denominada inmunoterapia. Es a partir de
la década 1980-89-cuando se logró aislar
linfocitos T citotóxicos (LTC) con actividad
antitumoral de pacientes con melanomaque se ha producido un creciente interés por
utilizar el sistema inmune como herramienta
en el tratamiento del cáncer (Ward P y col.
1989; Knuth A y cols. 1992; Viret C y cols.
1993). Las interleuquinas como el IFN-α y la
IL-2 solas o asociadas a quimioterapéuticos
como la dacarbazina (DTIC), los anticuerpos
monoclonales y terapias adoptivas de linfocitos
T (LT) CD8+ con actividad antitumoral (Kuzmits
R y cols. 1985; Kirkwood J y cols.1990; Negrier
S y cols. 1992) lamentablemente no otorgan
beneficios clínicos significativos en la sobrevida
global de los pacientes, implican un gran
coste económico y producen muchos efectos
adversos que, en muchos casos, limitan su
uso (Vignard V y cols. 2005; Duval H y cols.
2006).
La capacidad, hasta ahora descrita como
exclusiva de las células dendríticas (DCs),
de hacer presentación antigénica cruzada
las hace un blanco terapéutico muy atractivo
para tratar muchos tipos de cánceres (Hatfield
P y cols. 2008, Hoebe K y cols. 2004, Hölt L
y cols. 2005). Para melanoma maligno han
sido conducidos ensayos clínicos de fase II y
III randomizados basados en DCs (Nestlé F y
cols. 1998; Rosenberg S y cols. 1998; Ridgway
D 2003; Schadendorf D y cols. 2006; O’Rourke
M y cols. 2007, Fuessel S y cols. 2006) y
fue aprobado su uso por la Food and Drug
Administration (FDA) para adenocarcinoma
prostático en vista de los beneficios clínicos y
los pocos efectos adversos ligados a su uso.
Mediante la presentación de antígenos
asociados a tumor (AAT) a los LT, las DCs
son capaces de generar expansión clonal
y desencadenar una respuesta antitumoral
favorable. Para lograrlo han sido usadas
diferentes estrategias experimentales como
los lisados celulares tumorales autólogos y
alogénicos, células tumorales íntegras y mRNA
(Steinman R 2003; Nagayama H y cols. 2003;
Trefzer U y cols. 2005; Kyte J y cols. 2007,
O’Rourke M y cols. 2007). La ventaja del uso de
lisados tumorales es que constituyen una fuente
antigénica que ofrece mayor probabilidad de
expresar de forma óptima los epítopos de los
AAT que son susceptibles de ser reconocidos
por los paratopos de los LT, evento crucial que
desencadenaría la esperada expansión clonal
y la respuesta antitumoral integral óptima
buscada en los más de 200 ensayos clínicos
actualmente en curso (Draube A y col 2011).
Análisis comparativos de la tasa de respuesta
de pacientes con melanoma tratados DCs
cargadas con lisados tumorales no ha mostrado
diferencia significativa (p<0.15) entre el uso de
lisados tumorales autólogos versus alogénicos
(Neller M y cols. 2008); no obstante el uso de
lisados tumorales alogénicos proporciona una
fuente estandarizada de antígenos cuando no
es posible acceder al tumor autólogo.
En el Laboratorio de Inmunología Antitumoral
de la Universidad de Chile, durante los últimos
10 años se ha desarrollado tres ensayos
clínicos en fase I y I/II en los que se demostró
la eficacia de la utilización de DCs autólogas
cargadas con lisados tumorales alogénicos
junto con KLH ó Al(OH)3 como inductores
de la respuesta inmune innata. Más de 150
pacientes con melanoma avanzado han sido
tratados. Los resultados demuestran una
correlación entre el desarrollo de respuestas
de hipersensibilidad retardada a antígenos
tumorales (DTH), reflejo de la capacidad de
inducción de memoria celular inmunológica,
y el aumento en la mediana de sobrevida
global y sobrevida libre de progresión en los
pacientes tratados. Es así como los pacientes
DTH+ o respondedores (60,98%) muestran
una mediana de sobrevida global prolongada
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TUMORALES
de 35,8 meses, comparada a la de los
pacientes DTH- o no respondedores (39,02%),
cuya mediana de sobrevida global alcanza los
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