Download Las vacunas: del laboratorio a la farmacia

Vacunas 2011. XV Curso de actualización
LAS VACUNAS: DEL LABORATORIO
A LA FARMACIA
Dr. Josep Vaqué
Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiología
Hospital Universitari Vall d’Hebron. UAB
Barcelona
La vacuna Ruti contra la tuberculosis llegará al mercado en 2014
Nov 24, 2010. EUROPA PRESS
“La primera vacuna terapéutica contra la tuberculosis,
diseñada por médicos del Hospital Germans Trias i Pujol,
conocido como Can Ruti (Badalona), y el laboratorio Archivel
Farma, llegará al mercado en 2014, si cumple el calendario
de las fases avanzadas en la que se encuentra.
La vacuna está acabando la segunda fase de sus ensayos,
durante la cual está testando su eficacia en 96 enfermos de
Sudáfrica, tras demostrar su seguridad en un grupo reducido de
voluntarios en Badalona.
La primera fase recibió la autorización de la Agencia Española
del Medicamento en marzo de 2007, y validó ausencia de
toxicidad”.
La vacuna Ruti contra la tuberculosis llegará al mercado en 2014
Nov 24, 2010. EUROPA PRESS
Dr. Pere Joan Cardona,
diseñador y promotor
de la vacuna RUTI
“La segunda fase, de la que se esperan
resultados el primer trimestre de 2011, está
destinada a brindar información más detallada
sobre la seguridad del tratamiento, así como a
evaluar la respuesta inmunológica. Dos
comités de seguridad deben pronunciarse
sobre la seguridad del tratamiento y dar luz
verde a la culminación de la fase.
A mediados del año que viene (2011), se
espera el inicio de la tercera y última fase
que reclutará a 700 enfermos también de
Sudáfrica”.
Las vacunas: del laboratorio a la farmacia
INDICE
1. La idea: problema, preguntas e hipótesis
2. Resultados buscados: seguridad, eficacia,
3.
4.
5.
6.
7.
8.
inmunogenicidad
Etapas: Investigación básica e investigación
clínica
El protocolo de un estudio
Aspectos éticos: principios éticos, hoja de
información, consentimiento informado
Plazos y costes
Autoridad regulatoria
Autorización de comercialización
1. La “idea” de una nueva vacuna
Problema
Pregunta : Hipótesis + Objetivos
• Problema. Existe un problema de salud sin resolver:
•
•
•
•
Las personas VIH+ tienen un elevado riesgo de
desarrollar una Tuberculosis (TBC)
Pregunta. ¿Con una vacuna podría evitarse que estas
persona desarrollaran la enfermedad TBC?
Hipótesis: Una vacuna con diversos antígenos del
bacilo tuberculoso sería protectora
Objetivos de investigación:
– Determinar los antígenos inmunógenos
– Probar la vacuna en animales
– Desarrollar las fases del estudio en humanos
Objetivos de autorización y comercialización:
– Conseguir la autorización de la vacuna
– Producir la vacuna y comercializarla
2. Resultados que se investigan
•
Seguridad: Propiedad de la vacuna de producir
unos efectos adversos mínimos, así como la de
no generar efectos adversos graves
•
Inmunogenicidad: Capacidad de la vacuna para
inducir cambios inmunitarios protectores
•
Eficacia: Capacidad de la vacuna para reducir de
forma significativa la incidencia de la enfermedad
o infección. Idealmente, se debe demostrar
mediante un ensayo clínico aleatorizado y doble
ciego
3. Etapas en el desarrollo de una vacuna
Investigación básica
Fase de ciencia
básica: identificación
del inmunógeno
Fase de ciencia
postbásica: preparación
de la vacuna
Estudios preclínicos en
modelos animales
Investigación clínica
Fase 1
Fase 2
Fase 3: Ensayo
clínico controlado
Inmunogenicidad Inmunogenicidad
Eficacia
Inmunogenicidad
Dosis
Seguridad
Seguridad
Seguridad
Eficacia
Autorización
suplementaria
Autorización
Farmacia
Fase 4: Estudios
postcomercialización
Seguridad
Eficacia
Evaluaciones diversas
Vigilancia postautorización
Investigación básica
Fase de ciencia
básica: identificación
del inmunógeno
Fase de ciencia
postbásica: preparación
de la vacuna
Identificación de antígenos
inmunizantes
Caracterización y purificación de
los antígenos
Pruebas preliminares en animales
Características fisicoquímicas,
funcionales e inmunológicas del
antígeno inmunizante
Especificación del producto
Formulación, vehículo, proteinas
transportadoras, excipientes
Estudios preclínicos
en modelos animales
Capacidad para
inducir respuesta
inmunitaria
Ausencia de
toxicidad
Tolerancia, ausencia
de efectos
pirogenéticos,
mutágenos,…
Investigación clínica: fases 1 y 2
Fase 1
Valoración inicial en humanos. Se administra la vacuna a
20-50 voluntarios estrechamente monitorizados
Se estudia la seguridad, tolerancia, inmunogenicidad, dosis
Evaluación
preliminar de la
seguridad e
inmunogenicidad
Puede realizarse en áreas no endémicas
Vigilancia de los efectos tóxicos inmediatos
Seguimiento de los efectos clínicos (fiebre, hinchazón local,…)
Estudio inmunológico detallado
Se vigila la seguridad, tolerancia y rango de dosis
Fase 2
Evaluación
preliminar de la
actividad contra
la enfermedad
infecciosa
Valoración preliminar de la eficacia
Se administra la vacuna a 100-200 voluntarios humanos,
expuestos a la infección natural (áreas endémicas), o a
riesgos experimentales (áreas no endémicas)
A vaces: estudios con controles (y aleatorizados)
Estudio clínico de los participantes
Estudio inmunológico
Investigación clínica: fase 3
Evaluación de la eficacia
Evaluación de la inmunogenicidad
Evaluación de la seguridad (N elevada)
En área endémica o con incidencia elevada
Fase 3: Ensayo
clínico controlado
A veces: estudio pivotal de eficacia y extensos
estudios de la seguridad
Diseño: Ensayo clínico controlado, aleatorizado y
doble ciego
Las variables de resultado deben ser específicas de
la vacuna: variables de la enfermedad o de respuesta
inmunitaria
España: Normativa específica sobre ensayos
clínicos, en particular el Real Decreto 223/2004,
de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos
clínicos con medicamentos.
Esquema de un ensayo clínico
Población de base
Grupos que se comparan
Criterios de inclusión
y exclusión
Sujetos a
incluir en el
estudio
A
Tiempo
Inmunogenicidad
Grupo
vacunado
Incidencia de
la enfermedad,
IV
Títulos de
respuesta
inmunitaria
Grupo de
control: placebo,
Incidencia de
la enfermedad,
INV
Títulos de
respuesta
inmunitaria
no vacunados
Aleatorización
Eficacia
Seguimiento Detección de la
en el tiempo enfermedad
Detección de cambios
inmunitarios
Aleatorización: Procedimiento de asignación de los individuos al azar entre
los grupos que se comparan. Los sujetos son asignados con una probabilidad
conocida (p.e., 1/1 ó 50%, 2/1 ó 66%/33%, …),
Conceptos
Determinación de la eficacia: Una vez obtenida la incidencia en los dos
grupos se calcula el RR (riesgo relativo): RR = IV / INV. Eficacia = (1- RR)x100.
P.e., un RR = 0,30 significa eficacia del 70%.
Ejemplo de fase 3. Estudio de eficacia
Field trial de Francis,1954. Vacuna inactivada contra la poliomelitis.
Niños/as de 5-9 años. Administración i.m. a 0,2,5,7 semanas.
Dos diseños:
1) Diseño de observación: Grupo vacunado (niños de 2º grado cuyos
padres lo solicitaron) y grupo control (alumnos de 1º y 3r grado no
vacunados)
2) Diseño con placebo. Estudio aleatorizado (1/1) y a doble ciego: grupo
vacunado versus grupo placebo. En voluntarios.
Diseño de
observación
Nº niños
Nº casos
polio
Tasa de ataque
por 100.000 h.
2º grado
(vacunados)
221.998
38
17,1%
1º y 3r grado (no
vacunados)
725.173
331
45,6%
Diseño con
placebo,
aleatorizado
Nº niños
Nº casos
polio
Tasa de ataque
por 100.000 h.
Vacunados
200.745
33
16,4%
Placebo
201.229
110
54,7%
RR = 0,37
Eficacia: 63%
RR = 0,30
Eficacia: 70%
Monto AS. Francis field trial of inactivated poliomyelitis vaccine: background and lessons for today. Epidemiol Rev. 1999;21:7-23.
Ejemplo de fase 3. Estudio de la seguridad e
inmunogenicidad. Vacuna del herpes genital
Vacuna del herpes genital de tipo 2 (Herpes simplex virus 2, HSV-2), con
adyuvante MPL, en individuos de ambos sexos.
Estudio multicéntrico, aleatorizado (2/1), controlado con placebo, a doble
ciego. Para evaluar la seguridad e inmunogenicidad.
3 dosis im. 7 meses de seguimiento, 13 en algún centro.
En 2 ensayos clínicos previos se determinó la eficacia que fue del 73%, sólo
para las mujeres cuya pareja sexual tenía historia de herpes genital.
Anticuerpos gD
durante 6 meses
en HSVnegativos
Ensayo
clínico
Nº asignado por
la aleatorización
Nº incluido en
protocolo
Síntomas locales
en los 7 meses
de seguimiento
Vacuna
5.460
4.703
22,1%
99,1%
Placebo
2.742
2.371
21,9%
-
Bernstein DI et al. Safety and immunogenicity of glycoprotein D–adjuvant genital herpes vaccine. CID. 2005;40:1271-1281.
Ejemplo de fase 3. Estudio de la seguridad e
inmunogenicidad. Vacuna de la gripe pandémica
Vacuna split de virus A (N1N1) 2009&. En
adultos de ambos sexos de 18-64 años.
Australia*.
Se estudian 2 dosis: 15 µg o 30 µg de
hemaglutinina por vía intramuscular.
Estudio en un solo centro, aleatorizado
(1/1), grupos paralelos: comparación de
dosis, simple ciego. 240 sujetos.
Para evaluar la seguridad e inmunogenicidad.
21 días de seguimiento.
Resultados:
- 15 µg: título 1:40 anticuerpos, 96,7%**
- 30 µg: título 1:40 anticuerpos, 93,3%**
No se observaron efectos adversos graves.
Molestias locales en el 46,3% de los sujetos.
Síntomas sistémicos (cefalea,...): 45%.
15 µg
30 µg
Esquema del ensayo. Comparación
de dos grupos de vacunados
**Se exige >70% en 18-60 años y >60% en >60
años
&
CSL Biotherapies (Parkville, Australia). *Greenberg ME et al. Response after one dose of a monovalent
influenza A (H1N1) 2009 vaccine - preliminary report. NEJM. 2009;316.
Estudio postautorización: fase 4
Ampliación de la autorización a determinados
pacientes/enfermedades
Fase 4: Estudio
postautorización
o postcomercialización
El objetivo de los EPA es
generar información
adicional sobre los efectos
de los medicamentos, así
como las características
relacionadas con su
utilización, en las
condiciones autorizadas en
su ficha técnica o bien en
condiciones normales de
uso”*
Efectuar valoraciones adicionales de efectos
adversos, pueden requerir una recogida de datos en
grandes grupos. Estudiar la duración de la protección.
Identificar los posibles factores de riesgo o
modificadores de efecto. “Obtener nueva información
sobre los patrones de utilización de medicamentos
(dosis, duración del tratamiento, utilización apropiada)”*.
España. Pueden ser*:
- Nuevos ensayos clínicos
- Ensayos clínicos ligados a la autorización (EPA)
- Estudios clínicos o epidemiológicos (EPA)
*Orden SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo
observacional para medicamentos de uso humano. BOE, nº 310 de 25 diciembre 2009.
Ejemplo de estudio de fase 4
Destacada monitorización postcomercialización
de la vacuna frente al Rotavirus, EEUU
•
Agosto, 1998: Autorizada en EEUU la vacuna Rotashield para
prevenir la gastroenteritis por Rotavirus
•
Junio, 1999: Al aparecer casos de intususcepción en niños
vacunados, el CDC recomendó suspender el uso de la vacuna
•
Febrero, 2006: Autorizada en EEUU la nueva vacuna RotaTeq*,
tras realizar ensayos clínicos con más de 70.000 niños (a los 42
días se registraron 6 casos de intususcepción en los vacunados
y 5 en el grupo placebo)
•
Tras la autorización, el laboratorio tuvo que desarrollar un
estudio postcomercialización con más de 40.000 niños, y
durante 3 años se le impuso la declaración continuada al CDC
de todos los casos de intususcepción detectados.
* Autorizada en España el 4 de Noviembre de 2010: 3 dosis por vía oral a 2,4,6 meses (Sanofi Pasteur
MSD). No forma parte del calendario vacunal en España.
España,
2009
LA: ligada a la autorización. AS: Administración
sanitaria. SP: Seguimento prospectivo.OD: Otos
diseños. AEMPS: Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios. CEIC:
Comité Ético de Investigación Clínica
4. El protocolo del ensayo
•
“Es el documento en el que se describen los objetivos, el diseño,
la metodología, las consideraciones estadísticas y la
organización de un ensayo”*
•
Regulación legal estricta: debe incluir todos los aspectos
señalados en la normativa vigente*
•
Se debe concertar un seguro u otra garantía financiera que
cubra los daños y perjuicios que como consecuencia del ensayo
puedan resultar para las personas participantes
•
•
Se debe garantizar la confidencialidad de los datos
•
Debe ser aprobado por un Comité de Ética de Investigación
Clínica (CEIC) y por la AEMPS (Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios)
Son esenciales los aspectos éticos: información a facilitar a los
sujetos participantes y cumplimentación del consentimiento
informado
*RD223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos. BOE 33, 7 febrero 2004. Orden
SAS/3470/2009, de 16 de diciembre, por la que se publican las directrices sobre estudios posautorización de tipo observacional
para medicamentos de uso humano. BOE, nº 310 de 25 diciembre 2009.
5. Principios éticos de la investigación
médica según Beauchamp y Childress, 1979
•
No-maleficiencia. No hacer daño ("primum non nocere"). Es
un principio que obliga siempre
•
Beneficiencia. Debe actuarse en beneficio de los pacientes.
Se deben contrapesar los beneficios y los inconvenientes
(riesgos), y el resultado siempre ha de ser favorable al
paciente
•
Autonomía. Es la capacidad del ser humano para desarrollar
su propia vida y obrar libre de constricciones externas. No
existe beneficiencia sin autonomía: es obligatorio el
consentimiento informado del paciente
•
Justícia. Distribución equitativa de los derechos y
responsabilidades. No se pueden hacer discriminaciones ni
establecer desigualdades
Principios éticos de la investigación médica
según Peter Kemp, 1996
•
Vulnerabilidad. El ser humano es vulnerable o frágil, y la
enfermedad una de sus manifestaciones
•
Dignidad. Toda persona es digna de forma intrínseca, no por
razones externas. Es una dignidad ineludible y constitutiva.
Comporta un trato de respeto
•
•
Autonomía. Radica en la libertad y capacidad de obrar
Integridad. La corporeidad humana es un todo unitario. Para
reparar la desintegración producida por la enfermedad, el
sanitario debe actuar con el máximo cuidado y sensibilidad.
Sempre se deben seleccionar las alternativas menos lesivas
para la integridad personal. Para intervenir sobre el cuerpo de
una persona se requiere su consentimiento explícito.
Hoja de información de un estudio
Proyecto de investigación titulado:
Investigador principal Dr./a.
Servicio:
Promotor:
Objetivos:
Le solicitamos su participación en este proyecto de investigación cuyo objetivo principal es
el desarrollo de una vacuna contra …..
Beneficios:
Es posible que de su participación en este estudio no se obtenga un beneficio directo. Sin
embargo, la obtenciónde una vacuna eficaz contra la ………………. podría beneficiar en
un futuro a muchas personas y contribuir a un mejor conocimiento y control de la
enfermedad.
Procedimientos del estudio:
Si decide participar, se le realizará una historia clínica, una exploración física detallada, se
le administrará una medicación por vía intramuscular y se le extraerán dos tubos de
sangre (
cc).
Molestias y posibles riesgos.
Protección de datos personales.
De acuerdo con la legislación vigente, tiene derecho a ser informado de los datos
relevantes para su salud que se obtengan en el curso del estudio. Esta información se le
comunicará si lo desea; en el caso de que prefiera no ser informado, su decisión se
respetará.
Su participación en el estudio es totalmente voluntaria, y si decide no participar recibirá
todos los cuidados médicos que necesite y la relación con el equipo médico que le atiende
no se verá afectada.
Modelo de consentimiento informado para un estudio
Título del estudio:
Yo _____(nombre y apellidos) _____________________
He leído la hoja de información que se me ha entregado.
He podido hacer preguntas sobre el estudio.
He hablado con:
(nombre del investigador).
Comprendo que mi participación es voluntaria.
Comprendo que puedo retirarme del estudio:
1. Cuando quiera
2. Sin tener que dar explicaciones
3. Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos
Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio.
Fecha y firma del participante
Fecha y firma del investigador
6. Plazos y coste del desarrollo de una vacuna
El Correo
Español
21 Marzo
2011
La Vanguardia, 28 Marzo 2011
Plazos y coste del desarrollo de una
vacuna
•
Vacuna RUTI. Estudios iniciados en 1997; se estima podrá
aplicarse hacia 2015-16: 18-19 años. Capital dispuesto en
2010: 2,5 millones de euros*
•
Vacunas de polisacáridos. Peter Seeberger: “El coste de
investigar una vacuna en Alemania es de 11 millones de
euros”. “La vacuna contra la meningitis ha dado al
laboratorio fabricante 3.500 de euros, que es la mitad de lo
que le dió el Viagra”
•
Vacuna contra el paludismo. Manuel E. Patarroyo inició
los estudios en los años 80 y por ahora no ha obtenido
ninguna vacuna aplicable. El mismo ha comentado en una
entrevista periodística: “Han sido 33 años de trabajo”
*Según la publicación: Equipo de Atención Primaria de Salud, Abril 2010
7. Autoridad regulatoria
España
•
AEMPS (Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios). Aprobación de estudios.
Autorización de vacunas
•
Dirección General de Farmacia (Ministerio de
Sanidad). Fijación del precio. Decisión sobre la
financiación del medicamento
Unión Europea
•
EMEA (European Medicines Agency). Elaboración
de SPC (Summary of Product Characteristics),
Autorización de vacunas
8. Autorización de comercialización
Procedimiento
•
Procedimiento centralizado. Solicitud simultánea a la
EMEA y a los países en que se desee la comercialización
•
•
Procedimiento nacional. Solicitud a la AEMPS
Procedimiento de reconocimiento mútuo. Si la vacuna ha
recibido la autorización de comercialización de un estado
miembro, puede solicitar la autorización en los otros estados
de la UE
Contenido de la solicitud
•
La solicitud de comercialización es un documento complejo.
Su estructura es independiente del procedimiento. Consta de
las Partes I (datos administrativos, ficha técnica, prospecto),
II (calidad de la vacuna), III (documentación toxicológica), IV
(documentación clínica)
Muchas gracias por vuestra
atención.