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7.3 MESA REDONDA: ASOCIACIÓN ESPAÑOLA PARA EL ESTUDIO DEL
HÍGADO
Rifaximina en el tratamiento de la Encefalopatía Hepática
Dra RMª Morillas y Dra. M Sala.
Servicio de Aparato Digestivo. Unidad de Hepatología. CIBERehd. Hospital
Germans Trias i Pujol. Badalona.
La encefalopatía hepática (EH) es una complicación frecuente de la cirrosis, con
gran impacto social, deteriora la calidad de vida del paciente y se considera un signo
de enfermedad hepática avanzada y por tanto, una indicación clínica para la
evaluación de trasplante hepático.
La EH puede definirse como un complejo síndrome de alteraciones neuropsiquiátricas que acontece en pacientes con insuficiencia hepática y/o derivación
sanguínea porto-sistémica después de la exclusión de otras enfermedades
cerebrales.
Pronóstico
La EH aparece en aproximadamente un 30 a 45% de pacientes con cirrosis y es un
indicador de mal pronóstico. En efecto, la probabilidad de supervivencia libre de
trasplante después del primer episodio de EH aguda es sólo del 42% al año y del
23% a los 3 años.
Clasificación
El Grupo de Trabajo de la Encefalopatía Hepática ha recomendado seguir la
siguiente nomenclatura de acuerdo con la etiología y la presentación clínica:

Tipo A: asociada a insuficiencia hepática aguda grave

Tipo B: asociada a la existencia de comunicaciones porto-sistémicas sin
enfermedad hepática intrínseca, y

Tipo C: asociada a cirrosis,
que según la forma de presentación se subdivide en:

EH episódica: los pacientes presentan episodios repetidos de EH separados
de periodos de normalidad neurológica. Puede ser en relación con factores
precipitantes, o espontánea. En los casos de 2 o más episodios de EH en un
año se habla de EH recurrente.

EH persistente en la que los pacientes mantienen algún tipo de alteración.
Suele considerarse como EH crónica.

Finalmente, en muchos pacientes cirróticos sin signos clínicos de EH es
posible detectar alteraciones en ciertos tests psicométricos o reconocer
cambios sutiles a nivel cognitivo o neuromuscular; lo que se ha definido como
EH mínima. La EH mínima se considera un estadio pre-clínico de la EH.
Aproximadamente el 60-80%de los pacientes con cirrosis presentan unas
pruebas psicométricas alteradas. Su presencia se asocia con un aumento en
el riesgo de progresión a EH clínica, un empeoramiento en la calidad de vida
del paciente y un aumento en las infracciones y accidentes de tráfico.
Manifestaciones clínicas
Un grupo de expertos ha considerado que la clasificación clásica de West Haven
era adecuada para definir la presencia y gradación de las alteraciones neurológicas
de la EH. En los pacientes con grado IV se recomienda utilizar la clasificación de
Glasgow para una mejor valoración del nivel del coma.
Tabla 1. Grados de Encefalopatia Hepática
I: Euforia, ansiedad, disminución capacidad atención, inversión ritmo del sueño.
Flapping tremor esporádico
II: Letargia, apatía, desorientación témporo-espacial, cambios en la personalidad,
trastornos de la conducta. Flapping tremor evidente
III: Somnolencia profunda, estupor, estado confusional importante, conductas
inapropiadas, desorientación importante. Flapping tremor a veces inexplorable por
falta de colaboración
IV: Coma (emplear escala de Glasgow para su evaluación)
Diagnóstico
El diagnóstico de EH es básicamente clínico.
Las
exploraciones
complementarias
(electroencefalograma
y/o
potenciales
evocados, niveles de amonio en sangre, métodos de neuroimagen, examen del
líquido cefalorraquídeo, tests psicométricos como el de conexión numérica y otros,
determinaciones toxicológicas) sirven básicamente para excluir otras patologías que
pueden causar trastornos neurológicos en un paciente cirrótico (lesiones
estructurales del sistema nervioso, meningitis o meningoencefalitis, estados postcríticos, intoxicaciones exógenas), o se utilizan en estudios para evaluar la posible
eficacia de ciertos tratamientos. El diagnóstico de EH se hace por lo tanto por
exclusión de otras causas en un paciente cirrótico conocido que presenta
alteraciones neurológicas compatibles. Excepcionalmente la EH puede ser la
primera manifestación de una cirrosis previamente desconocida. Es obvio que en
este caso la atribución de los signos y síntomas del paciente a una EH puede ser
muy difícil.
Patogenia
La patogenia de la EH no es del todo conocida, aunque un tema central de todas las
hipótesis actuales es que el acúmulo de amonio, predominantemente obtenido del
intestino, juega un papel importante. Se considera que las alteraciones del sistema
nervioso central son secundarias a los efectos del amonio, que se acumula en el
organismo como consecuencia de la insuficiencia hepática.
La flora intestinal, especialmente las especies que contienen ureasa, como las
especies de klebsiella y proteus, son una fuente importante de amoníaco en los
humanos. Además, la deaminación de la glutamina en la mucosa del intestino
delgado y, en una menor medida, la síntesis renal y del músculo también
contribuyen a la producción de amonio. En pacientes con cirrosis, el acúmulo de
amoníaco resulta principalmente del empeoramiento del aclaramiento hepático a
causa de la insuficiencia hepática o de la existencia de shunts porto-sistémicos.
Otras toxinas derivadas del intestino, como las sustancias benzodiazepinas-like,
ácidos grasos de cadena corta y media, fenoles, mercaptanos, y manganeso,
pueden interaccionar con el amoníaco para exacerbar cambios neuroquímicos.
Además, es probable que un efecto sinérgico de la inflamación también contribuya
en provocar EH.
Neuropatológicamente, la EH en la cirrosis se caracteriza más por cambios
astrocíticos que neuronales. En efecto, se ha observado en pacientes cirróticos que
han fallecido en coma hepático que presentan una alteración astrocitaria, conocida
como astrocitosis Alzheimer tipo II, lo que ha permitido formular una nueva hipótesis
fisiopatológica enfatizando el papel del edema cerebral de bajo grado en la
patogenia de la EH. De acuerdo con este modelo teórico, la entrada del amonio en el
cerebro produciría un aumento de glutamina. Esta alteración en los osmolitos
orgánicos ocasionaría en un fase inicial un edema astrocitario leve o de bajo grado,
además de un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y
alteraciones en los neurotransmisores y en el metabolismo del glucógeno, que
serían los responsables finales de la aparición de EH.
Tratamiento
1.- Medidas generales: los pacientes con EH pueden estar relativamente
conscientes y tranquilos, somnolientos, presentar cuadros de agitación-confusión,
episodios de agresividad o llegar al coma más o menos profundo. Dependiendo de
cuál sea la situación habrá que adoptar las medidas adecuadas: control de la
agitación, prevención de caídas, intubación oro-traqueal en caso de coma. Debemos
saber que el estado mental puede hacer cambios relativamente bruscos. La atención
de enfermería es fundamental en este aspecto. En los casos de grados de EH
iguales o superiores a II es necesario habitualmente poner una sonda naso-gástrica
para la administración de medicación y/o alimentación.
2. - Tratamiento del factor precipitante: Éste es el aspecto más importante del
tratamiento. De hecho, diversos estudios demuestran que es igual o más eficaz que
el tratamiento farmacológico "específico". Las medidas terapéuticas dependerán de
cuál sea el factor. Se tiene que suspender el tratamiento diurético, incluso en
aquellos casos de EH desencadenados por otros factores. Por otro lado, teniendo en
cuenta que las infecciones son muy frecuentemente causa de EH en el cirrótico, hay
que buscarlas siempre ante un episodio de EH sin causa precipitante evidente, y
empezar antibioterapia empírica debiendo hacer cultivos ante la mínima sospecha.
Si bien la identificación y corrección del factor precipitante es fundamental, en una
proporción significativa de casos de EH aguda (entre 25-30 %) no es posible
identificar ninguno a pesar de una búsqueda intencionada.
Tabla 2. Factores precipitantes de Encefalopatía Hepática
- Hemorragia digestiva
- Infecciones bacterianas
- Insuficiencia renal (deshidratación por diuréticos)
-Trastornos hidroelectrolíticos: hipopotasemia, hiponatremia, alcalosis metabólica
- Constipación
- Ingesta proteica exagerada
- Uso de sustancias depresoras del sistema nervioso (p.ex. benzodiazepinas)
- Deterioro agudo de la función hepática en un paciente cirrótico (“acute-on-chronic”)
después de una hemorragia digestiva, infección bacteriana, hepatitis alcohólica
sobreañadida, cirugía,...
- Desconocido en un 25-30 % de casos
3.- Tratamiento específico dirigido hacia la reducción en la producción de amonio,
aumento en la fijación y/o excreción de amonio, acciones neurológicas directas y
modificación de colaterales porto-sistémicas.
3.1. Reducción del aporte nitrogenado de la dieta. Durante mucho tiempo se
había considerado una medida adecuada el mantener los pacientes cirróticos con
dietas muy restrictivas en proteínas. La malnutrición es frecuente en cirróticos y
comporta un mal pronóstico, y la reducción de la ingesta proteica puede contribuir a
aumentarla. Por otro lado, el amonio puede ser eliminado en el músculo y por lo
tanto una malnutrición puede empeorar la capacidad muscular de metabolizar
amonio. Por lo tanto, la restricción de proteínas de la dieta puede ser perjudicial, y
en un estudio reciente el curso de un episodio de EH aguda fue idéntico con dieta
hipoproteica y con dieta normoproteica (1,2 gr/kg/día) desde el primer día. El único
ensayo clínico que ha investigado los efectos de la cantidad de proteínas de la dieta
en la evolución de un episodio de encefalopatía hepática concluyó que la restricción
de proteínas no tenía efectos beneficiosos en la evolución de la encefalopatía y
empeoraba el metabolismo proteico.
3.2. Manipulación de la producción intestinal de amonio. Aunque a nivel preclínico o con pocas evidencias de su eficacia, parece posible modificar la flora
colónica con la administración de bacterias ureasa-negativas (Lactobacillus
acidiphilus, Enterococus faecium SF 68 ...).
3. 3. - Fármacos que actúan en el ciclo de la urea. Incluyen la l-ornitin L-aspartato,
y el benzoato sódico, y el cinc (cofactor de diversas enzimas que intervienen en el
metabolismo de la urea). Hay pocos estudios clínicos sobre la eficacia de estos
tratamientos.
3. 4. - Antagonistas de las benzodiacepinas. La hipótesis de un aumento del tono
GABA-érgico, y la presencia de sustancias inhibidoras de la neurotransmisión de
origen endógeno similares a las benzodiacepinas, comprobadas en estudios de la
fisiopatología de la EH, motivaron que se estudiara la posible eficacia de
antagonistas como el flumazenil, que mostró una mejora transitoria del grado de EH
en una proporción escasa de pacientes. La utilidad clínica del flumazenil (a dosis de
1 mg vía endovenosa) en la EH deriva más de su evidente eficacia cuando aquélla
es desencadenada por la administración de benzodiacepinas exógenas.
3.5. Disacáridos no absorbibles. La lactulosa y el lactitol por vía oral y/o con
enemas, son el tratamiento más utilizado en la EH, a pesar de las débiles evidencias
de su eficacia. A su efecto catártico se añade una acidificación del colon, con paso
neto de amonio a la luz intestinal, e incorporación de éste en ciertas cepas
bacterianas. Todo eso resulta en una disminución de la amoniemia. Las dosis orales
o por sonda naso-gástrica tienen que ser las adecuadas para conseguir dos-tres
deposiciones blandas diarias. Se empieza con unos 20 ml de lactitol cada 8 horas.
Los enemas tienen que contener unos 300 ml de lactulosa en 700 ml de agua (o 200
gr de lactitol en 1 litros de agua), y ser administrados con algún mecanismo de
retención (sonda rectal con globo). Los efectos secundarios son muy escasos,
derivados de un exceso de catarsis (hipernatremia), y se evitan o se corrigen
adecuando las dosis.
A pesar de la amplia impresión clínica de que este tratamiento es eficaz, una
evaluación crítica de los estudios más relevantes publicados desde 1969 hasta
marzo de 2003 cuestionó la validez terapéutica de los disacáridos no absorbibles.
Un meta-análisis concluye que no existen suficientes evidencias científicas de que
los disacáridos no absorbibles (lactulosa y lactitol) tengan efectos beneficiosos,
poniéndose de manifiesto la necesidad de estudios mejor diseñados para poder
evaluar la eficacia de este tratamiento. A pesar del limitado número de estudios
terapéuticos, existe una amplia experiencia clínica y preclínica que ha avalado que
diversas sociedades médicas hayan realizado recomendaciones terapéuticas sobre
estos fármacos.
Recientemente se ha evaluado la eficacia de la lactulosa en la prevención de
episodios recurrentes de EH en un estudio de Sharma y colaboradores. Se trata de
un estudio de un único centro en el que 125 pacientes con cirrosis que se habían
recuperado de como mínimo un episodio previo de EH se asignaban aleatoriamente
para recibir lactulosa (20 a 40 gr diarios) o placebo. Los dos grupos fueron
homogéneos con respecto a las características demográficas y clínicas, incluyendo
la severidad de la enfermedad hepática, la presencia de derivaciones portosistémicas grandes, el número y severidad de episodios previos de encefalopatía
hepática clínica, y la presencia de algunos factores precipitantes. Durante un periodo
de seguimiento medio de 14 meses, significativamente menos pacientes en el grupo
de lactulosa que en el grupo placebo tenían un episodio recurrente de EH clínica (12
de 61 pacientes [un 19.6%] en frente de 30 de 64 pacientes [un 46.8%], P = 0.001).
3.6. Antibióticos poco o no absorbibles. Se han utilizado diversos antibióticos
como la neomicina, paramomicina, metronidazol, y otros absorbibles como amoxiclavulánico y tetraciclinas. Su eficacia deriva de la inhibición de la flora proteolítica
del colon, productora de amonio. Los efectos secundarios de los antibióticos no
absorbibles derivan de su mínima absorción: ototoxicidad o neurotoxicidad con
neomicina, neurotoxicidad del metronidazol, de la posible aparición de cepas
resistentes, y de provocar malabsorción. Estos efectos aumentan en caso de
tratamientos prolongados. En los últimos años se han publicado diversos estudios
con un nuevo antibiótico no absorbible (rifaximina) y tres meta-análisis cuyos
resultados repasaremos a continuación.
En el año 2009, Maclayton y colaboradores revisaron la efectividad y seguridad de la
rifaximina en el tratamiento de la EH. Para ello realizaron búsquedas en MEDLINE
(1990-Octubre 2008) utilizando los términos rifaximina, rifamicinas,
EH e
insuficiencia renal aguda. También se utilizaron como fuentes de datos las
bibliografías de los artículos relevantes y los programas y extractos de sesiones
sobre enfermedades infecciosas y enfermedades gastrointestinales. Se evaluaron
todos los artículos identificados en la búsqueda en lengua inglesa. Se incluyó toda la
literatura primaria que abordaba la eficacia y seguridad de la rifaximina en el
tratamiento de la EH. Entre los estudios que han evaluado el uso de rifaximina en el
tratamiento de la EH, hay uno de búsqueda de dosis, 9 estudios abiertos y 4
estudios doble ciego que la comparan con los disacáridos no absorbibles o con otros
antibióticos. Los valores de referencia más usados en estos estudios fueron los
cambios en el índice de encefalopatía porto-sistémica (PSE) y la mejoría en el grado
de EH. A pesar de las diferentes limitaciones de los estudios, la rifaximina demostró
mayor eficacia que la lactulosa, misma eficacia que la paramomicina, y eficacia
similar o superior a la neomicina en cuanto al tratamiento de la EH. Además, el
tratamiento con rifaximina se asoció a un menor número de hospitalizaciones, menor
duración de las hospitalizaciones y menores gastos de hospitalización que el
tratamiento con lactulosa. La rifaximina también mostró un mejor perfil de tolerancia
que los otros agentes. Por tanto, la rifaximina parece ser una opción de tratamiento
segura y efectiva para la EH. Sin embargo, es necesario realizar estudios mejor
diseñados para determinar su eficacia en el tratamiento de la EH.
La revisión realizada por Lawrence y colaboradores incluye 14 estudios controlados
y 3 estudios de cohorte, que comparan rifaximina con placebo, con otros antibióticos
o con disacáridos no absorbibles. La duración del tratamiento en estos estudios fue
de 5 a 21 días, excepto en un estudio que se administró tratamiento intermitente
durante 6 meses. La dosis de rifaximina utilizada en la mayoría de estudios fue de
400 mg / 8 horas. La tabla muestra los resultados y se puede ver que la rifaximina es
tan efectiva como otros antibióticos y puede ser más efectiva que los disacáridos no
absorbibles. Los efectos secundarios fueron similares o menos frecuentes con
rifaximina que con otros fármacos.
El meta-análisis de Jiang y colaboradores tenía como objetivo comparar los efectos
de la rifaximina y los disacáridos no absorbibles en pacientes con EH. Los autores
utilizaron el método recomendado por la Cochrane Collaboration para realizar un
meta-análisis de los estudios que comparan rifaximina con los disacáridos no
absorbibles. Se identificaron 7 estudios controlados, pero sólo 5, que implicaban 264
pacientes, cumplieron todos los criterios de inclusión. No había ninguna diferencia
significativa entre rifaximina y los disacáridos no absorbibles en cuanto a mejoría en
pacientes con EH [riesgo relativo (RR): 1.08; IC 95%: 0.85-1.38; P= 0.53]. RR de
0.98 (IC 95%: 0.85-1.13; P= 0.74) para la EH aguda (n=157 pacientes) y de 0.87 (IC
95%: 0.40-1.88; P =0.72) para la EH crónica (n=96 pacientes), respectivamente. No
había diferencias significativas entre rifaximina y disacáridos no absorbibles en
cuanto a la diarrea (RR = 0.90; IC 95%: 0.17-4.70; P = 0.90). Sin embargo, se
encontraron diferencias significativas a favor de rifaximina en dolor abdominal (RR=
0.28; IC 95%: 0.08-0.95; P= 0.04). La conclusión de estos autores fue que la
rifaximina no es superior a los disacáridos no absorbibles en el tratamiento de la EH
aguda o crónica, en el tratamiento a largo plazo o a corto plazo, excepto que se
puede tolerar mejor. Este meta-análisis, igual que los dos anteriores, también
concluye que son necesarios otros estudios en poblaciones más grandes que
proporcionen evidencia suficiente sobre la utilización de rifaximina.
En este sentido, recientemente se ha publicado el estudio de Bass y colaboradores
que es un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, y controlado con placebo
para evaluar la eficacia de la rifaximina para la prevención de episodios recurrentes
de encefalopatía hepática clínica en pacientes con cirrosis; se permitía durante el
periodo de estudio el uso de lactulosa concomitante. Un total de 299 pacientes se
asignaba aleatoriamente para recibir rifaximina a una dosis de 550 mg dos veces al
día (140 pacientes) o placebo (159 pacientes) durante 6 meses. Más de un 90% de
los pacientes en cada grupo también recibieron lactulosa durante el periodo de
estudio (dosis media diaria, 31,4 gr en el grupo de rifaximina y 35,1 gr en el grupo de
placebo). Los dos grupos no diferían significativamente con respecto a la severidad
de la enfermedad hepática o en el número de episodios previos de encefalopatía
hepática clínica. Durante el periodo de estudio de 6 meses, la incidencia de
encefalopatía hepática recurrente, clínica, se reducía significativamente en el grupo
de rifaximina en comparación con el grupo de placebo (31 de 140 pacientes [un
22.1%] en frente en 73 de 159 [un 45.9%], P<0.001). Además, la necesidad de
hospitalización por encefalopatía era también significativamente menor en el grupo
de rifaximina.
En el Congreso de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado del 2010 se ha
presentado un trabajo en forma de resumen que demuestra que la rifaximina
produce
una
reducción
media
de
la
concentración
de
amonio
venoso
significativamente superior al placebo (cambio medio desde basal: -5,7 vs -1,2
µmol/L (p=0,0391)). Los pacientes con un nuevo episodio de EH tenían
concentración de amonio venoso significativamente superior (TWA media: 102 vs 85
µmol/L, respectivamente (p=0,0079)), existiendo una correlación significativa entre
concentración amonio venoso y aparición EH, con una buena capacidad predictiva
(Coeficiente correlación de Spearman: 0,22 (p=0,0005), Curva ROC: 0,64 (IC95%:
0,57-0,72)). También se ha presentado otro trabajo que demuestra que la rifaximina
mejora de forma significativa la calidad de vida en los pacientes con EH recurrente.
De los resultados de los estudios anteriores puede desprenderse que la rifaximina
es más eficaz que la lactulosa en el tratamiento de la EH, tiene un mejor perfil
de tolerancia, es más eficaz en reducir los niveles de amonio en sangre y
mejora la calidad de vida de los pacientes. Además, el tratamiento con rifaximina
se asocia a un menor número de hospitalizaciones, menor duración de las
hospitalizaciones y menores gastos de hospitalización que la lactulosa.
ACTITUDES
A
TOMAR
UNA
VEZ
SUPERADO
EL
EPISODIO
DE
ENCEFALOPATIA HEPATICA
Comprenden el control y prevención de factores precipitantes (hemorragia digestiva,
peritonitis bacteriana espontánea, uso de los diuréticos con precaución, evitar
medicación depresora del sistema nervioso), la administración continuada de
disacáridos no absorbibles o de rifaximina y la valoración de la necesidad de un
trasplante hepático, dado que la presencia de un episodio de EH comporta un mal
pronóstico en la cirrosis
TRATAMIENTO DE LA ENCAFALOPATIA HEPÁTICA CRÓNICA
Los factores precipitantes no son habitualmente tan evidentes e importantes como
en el caso de una EH aguda; a pesar de eso, hay que tener en cuenta que su
presencia puede empeorar una EH crónica, y por lo tanto las medidas de detección y
profilaxis tienen que ser igualmente implementadas.
Con respecto a la nutrición, parece evidente en algunos casos que los pacientes con
EH crónica no toleran las dietas ricas en proteínas de origen animal. Hay que
ensayar dietas ricas en proteínas vegetales o basadas en leche y derivados. Si a
pesar de eso el paciente no mejora, considerar la administración de suplementos
orales de aminoácidos ramificados aunque su eficacia no está bien demostrada.
Consultar a dietética para implementar estas medidas. Como muchos de estos
pacientes tienen evidencias de déficits nutricionales, incluido el cinc, puede ser
aconsejable administrar suplementos orales (acetato de cinc 220 mg dos veces al
día, vía oral)
La administración de lactitol o lactulosa por vía oral o la administración de
rifaximina es también un procedimiento habitual en esta situación. Los pacientes
con EH crónica suelen tener grandes colaterales porto-sistémicas espontáneas.
En casos seleccionados habrá que evaluar la posibilidad de ocluirlas, total o
parcialmente, mediante, si es posible, técnicas de angioradiología. Lo mismo hace
falta decir en caso de anastomosis porto-cava quirúrgicas o en pacientes portadores
de un TIPPS. Habrá que tener en cuenta el riesgo teórico de hemorragia por
hipertensión portal subsecuente.
Con respecto a fármacos que afectan a la neurotransmisión, se ha utilizado
bromocriptina y L-Dopa, en especial en aquellos enfermos con sintomatología
extrapiramidal. No hay datos científicos que evidencien su eficacia, aunque se
recomienda su uso en situaciones muy concretas. Las dosis de bromocriptina es de
30 mg dos veces al día, vía oral.
Finalmente, hay que recordar también que el trasplante hepático puede ser la
única medida útil en la EH crónica.
TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA
Se han efectuado algunos estudios en pacientes con EH mínima utilizando lactulosa,
probióticos u otros agentes, que han demostrado mejoría en las variables
psicométricas y neurofisiológicas, pero, estos estudios han tenido un duración corta.
Además, no hay datos que analicen la posible eficacia de estas medidas al mejorar
las alteraciones descritas en la EH mínima. Actualmente, por lo tanto, no se
recomienda ningún tipo de tratamiento específico en esta situación.
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