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ORIGINAL
Trasplante pulmonar en fibrosis quística:
Indicaciones, contraindicaciones y resultados
A. de Pablo
Servicio de Neumología. H.U. 12 de Octubre. Madrid.
La fibrosis quística (FQ) tanto en el registro internacional1 de
trasplante pulmonar (TxP) como en el registro nacional de la ONT
2 es la tercera causa de trasplante (16% y 18% en cada registro)
precedida por la EPOC (36%, 29%) y la fibrosis pulmonar (20%
y 28%)
En 1998 se publicaron3 las indicaciones generales que deben presentar los pacientes candidatos a TxP, entre las que figuran: edad <65 años, enfermedad avanzada, esperanza de vida
<2 años y ausencia de contraindicaciones. Este último punto requiere la ausencia de daño de otros órganos diferentes al pulmón
y ausencia de infecciones. Sin embargo, la FQ es una enfermedad sistémica que afecta en conjunto al pulmón y al páncreas y
a la larga provoca otras complicaciones como diabetes, osteoporosis, hepatopatía, además de colonización por gérmenes resistentes. Cuando los pacientes alcanzan el momento óptimo para
indicar el TxP, generalmente al inicio de la edad adulta (entre 16
y 35 años en su mayoría) los pacientes con FQ suelen presentar todas estas comorbilidades, que pueden comprometer los resultados.
INDICACIONES
La primera pregunta a responder cuando nos plantemos las
indicaciones del TxP en un paciente con FQ es ¿cuál es el momento óptimo para indicarlo? La respuesta sería aquel en el que
la supervivencia ofrecida por el TxP sea superior a la supervivencia del paciente sin trasplante.
En 1992 Kerem 4 publicó un estudio de supervivencia en FQ
en el que se observaba que los pacientes con FEV1<30% tenían
una probabilidad de sobrevivir a los 2 años <50%. Dado que en
EEUU el tiempo medio en lista de espera es de 2 años y que la supervivencia media que ofrece el TxP es de 5 años, desde entonces se adopto como guía para indicar el TxP en FQ esta cifra de
FEV1<30%5. Sin embargo, estudios posteriores6 muestran que
comparando supervivencias de pacientes FQ seleccionados exclusivamente con este criterio funcional, no se demostraba un beneficio en la supervivencia con el trasplante pulmonar. Estos autores desarrollaron un modelo de regresión logística a partir de
datos del Registro de la Fundación de FQ, para predecir la superCorrespondencia: Dra. Alicia de Pablo. Servicio de Neumología.
H.U. 12 de Octubre. Avda. de Andalucía. 28041 Madrid.
e-mail: [email protected]
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vivencia de cada paciente. Este modelo incluye además del
FEV1%, la edad, sexo, el peso corregido por la edad, la presencia de suficiencia pancreática, diabetes mellitus, número de agudizaciones al año y colonización por Staphilococcus aureus y B.
cepacia.
Otras observaciones posteriores 7 confirmaron que no era el
FEV1 el principal valor que determinaba la supervivencia de una
paciente, sino la pendiente de caída de este FEV1, considerándose de mayor riesgo aquellos que pierden >8% anualmente. Esta
velocidad de pérdida de función se asocia a los factores que previamente se habían incluido en el modelo de predicción de Liou6.
Por otro lado, un paciente con FQ presenta múltiples agudizaciones anuales con gran variabilidad en el FEV1, por lo que no deben ser valoradas estas medidas como puntos individuales sino
que la pendiente de caída del FEV1 debe ser realizada con el mejor FEV1 anual medido. Definiendo esta curva para cada paciente, se puede predecir en qué momento alcanzará esa valor de
FEV1<30%
Con todas estas observaciones, las guías actuales de selección de candidatos a TxP8,9 recogen como momento óptimo para
indicar el TxP en pacientes con FQ cuando se cumplan los siguientes criterios: FEV1 tras broncodilatador <30%, rápido descenso anual del FEV1, hipoxemia ( pO2 <55 mmHg) o hipercapnia (pCO2 >50 mmHg), sexo femenino, pérdida de peso y hospitalizaciones frecuentes. Además, la necesidad de ventilación
mecánica no invasiva y la hemoptisis masiva, por sí mismas, pueden ser consideradas como indicación al TxP aunque no se cumplan el resto.
TIPO DE TRASPLANTE
Debido a las bronquiectasias bilaterales y la colonización permanente de ambos pulmones, actualmente se considera que la intervención más adecuada en los pacientes con FQ es el trasplante bipulmonar secuencial. La mayoría de los pacientes son niños,
adolescentes o adultos jóvenes con bajo peso y estatura, por lo
que suele existir desproporción de tamaño entre los donantes
habituales y este tipo de receptores. En esos casos es necesario
realizar resecciones parciales del parénquima pulmonar del donante, generalmente lóbulo medio o língula.
En un número muy reducido de centros se ha iniciado el trasplante lobar de donante vivo para pacientes con FQ, dada las dificultades para encontrar donantes adecuados en tamaño, en un
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intento de disminuir la mortalidad en lista de espera. Los resultados son similares al resto de TxP, aunque aún la experiencia es
muy limitada e incluso controvertida desde un punto de vista
ético.
CONTRAINDICACIONES
En todos los potenciales receptores de un TxP deben ser descartadas las contraindicaciones ya recogidas en las guías de TxP8
(Tabla 1). Pero además la FQ conlleva algunas comorbilidades
que precisan una evaluación detallada, como es la malabsorción,
la diabetes, el reflujo gastroesofágico, la osteoporosis, la hepatopatía y la colonización por gérmenes resistentes.
Las consecuencias de la malabsorción habitual en pacientes
con FQ influyen en los resultados del TxP en dos aspectos. Por un
lado, la desnutrición con IMC<17 se asocia a una mayor mortalidad postrasplante10. Por ello es importante corregir esta desnutrición con suplementos dietéticos e incluso con alimentación enteral por gastrostomía. Por otro lado, la malabsorción no afecta
solo a la alimentación, sino también a la medicación oral. Esto
complica el manejo postrasplante especialmente en lo referente a
los inmunosupresores. En estos pacientes con FQ es más difícil
alcanzar niveles terapéuticos adecuados y estables, lo que en principio puede comprometer el resultado a largo plazo del TxP. Sin
embargo, la experiencia actual ha demostrado que la utilización
de dosis más elevadas, permite manejar adecuadamente la inmunsupresión en pacientes con FQ11-13.
El 25% de los pacientes con FQ desarrollan diabetes mellitus
insulinodependiente antes del TxP. Sin embargo, si esta diabetes
ha sido adecuadamente controlada y no ha provocado daño irreversible de otros órganos, especialmente el riñón, no debe ser considerado como una contraindicación para el TxP. Por otro lado,
los inmunosupresores también elevan las cifras de glucemia de tal
manera que más del 70% de los pacientes trasplantados por FQ
precisan insulina para controlar las glucemias14.
Desde la infancia los pacientes con FQ reciben dosis repetidas de corticoides que, junto con la malabsorción de vitamina D, calcio y la falta de ejercicio por la disnea e insuficiencia
respiratoria, hace que estos pacientes, cuando son evaluados
como candidatos a TxP, ya hayan desarrollado osteoporosis importante, a pesar de su temprana edad. La osteoporosis severa
está considerada como una contraindicación al TxP, dado que
las altas dosis de corticoides que reciben en el postoperatorio inmediato favorecen las fracturas de costillas y/o aplastamientos
vertebrales, incrementando la morbi-mortalidad en el postrasplante. Así mismo, los corticoides se mantienen casi de por vida,
aunque a menor dosis, por lo que a largo plazo también son frecuentes estas complicaciones óseas que pueden condicionar la
calidad de vida. Sin embargo, existen suficientes armas terapéuticas para evitar el desarrollo de osteoporosis tan severas,
tanto antes como después del trasplante. Por ello los pacientes
con FQ que reciben profilaxis con calcio, vitamina D y difosfonatos muy precozmente, suelen alcanzar el momento del trasplante con una situación ósea que permite la realización con éxito de este tratamiento, por supuesto manteniendo adecuada profilaxis tras el trasplante.
En cuanto a la enfermedad hepática que coexiste con la enfermedad pulmonar en pacientes con FQ, hay que diferenciar muy
bien dos situaciones. Por un lado, aquellos pacientes con colestasis debida a obstrucción de ductus biliares y, por otro lado, pacientes con cirrosis establecida e hipertensión portal. En el primer
TABLA I. Contraindicaciones al trasplante
Absolutas
1. Enfermedad maligna en los últimos 2 años, exceptuando el
tumor cutáneo de células escamosas y basales. En el resto de
tumores es prudente exigir un tiempo de latencia de 5 años.
Existe controversia en las decisiones ante un carcinoma
broncoalveolar.
2. Disfunción intratable de órganos sistémicos, como corazón,
hígado o riñón.
3. Infecciones extrapulmonares no curables, incluyendo hepatitis
crónica por virus B hepatitis, por virus C y VIH.
4. Significativa deformidad torácica.
5. Mala adherencia a la cumplimentación de tratamientos médicos
y/o seguimientos y controles médicos repetidos.
6. Condiciones psicológicas o psiquiátricas que impiden la
cooperación en el seguimiento y cumplimentación de
autocuidados y tratamientos.
7. Ausencia de ayuda social para mantener adecuados controles
periódicos.
8. Hábitos tóxicos, como consumo de alcohol, tabaco u otras
drogas.
Relativas
1. Edad >65 años.
2. Enfermedad inestable, como shock, necesidad de ventilación
mecánica o apoyo circulatorio con membrana extracorpórea.
3. Incapacidad para realizar adecuada rehabilitación.
4. Colonización por gérmenes de alta virulencia y/o resistencia.
5. Obesidad (IMC>30).
6. Osteoporsis severa y sintomática.
caso la existencia de colestasis incrementa el riesgo de hepatopatía por fármacos tras el trasplante, lo que dificulta su manejo, pero
pueden ser aceptados como candidatos. Sin embargo, la existencia de una cirrosis e hipertensión portal supone una contraindicación absoluta, puesto que no soportaría el efecto tóxico de muchos de los fármacos necesarios postrasplante. En estos casos es
necesario plantear un trasplante combinado de hígado y pulmón,
hasta ahora con escasa experiencia a nivel mundial15-17.
Otra comorbilidad frecuente en pacientes con FQ es la presencia de reflujo gastroesofágico (RGE), presente en el 50% de
los pacientes aunque en ocasiones asintomático. Tras el TxP la
presencia de reflujo es muy frecuente atribuido a múltiples factores. Durante la cirugía se puede lesionar el nervio vago, pero
además los inmunosupresores relajan el esfínter esofágico inferior provocando con gran frecuencia reflujo. El problema que supone para el TxP la presencia de RGE no es sólo la sintomatología e intolerancia a la medicación, sino que las microaspiraciones
que provoca están asociadas al desarrollo precoz de rechazo crónico, principal causa de muerte de estos pacientes a largo plazo18.
De la misma manera, la presencia de ácidos biliares en el lavado
broncoalveolar de pacientes trasplantados19 se asocia a descenso
en la supervivencia por rechazo crónico precoz. En la actualidad,
los datos que apoyan esta asociación son tan fuertes que se plantea incluso la corrección quirúrgica del reflujo mediante fundoplicatura como medida preventiva del rechazo crónico, ya sea antes o después del trasplante20,21.
Por último, la evaluación de un paciente con FQ requiere
una cuidadosa valoración de la colonización bronquial. A lo lar-
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TABLA II. Supervivencia del trasplante pulmonar por enfermedades. Datos del registro internacional (1990-2006). Datos publicados en J Heart
Lung Transp 2008; 27: 937
Años
posTx
1
3
5
10
Alfa 1
(n=1925)
FQ
(n=3.275)
EPOC
(n=7.760)
FP
(n=3.931)
HAP1
(n=970)
Sarcoidosis
(n=506)
77,9%
63,9%
54,1%
31,2%
81,8%
66,2%
56%
38,6%
82,1%
65%
50%
21,8%
72,5%
57,1%
44,6%
21,1%
67,2%
57%
48,5%
30%
69,9%
56,5%
50,8%
31%
posTx= postrasplante; FQ= fibrosis quística; EPOC = enfermedad pulmonar obstructiva crónica; FP= fibrosis pulmonar, HAP1= hipertensión pulmonar
primaria.
go de la vida de un niño con FQ los gérmenes que colonizan las
vías aéreas van cambiando. Por encima de los 18 años el 80%
de estos pacientes está colonizado por una o varias cepas de Pseudomonas con diferentes resistencias antibióticas, el Staphilococcus aureus se aísla en el 30-50% de los pacientes y en torno al 10% están colonizados por Stenotrophomona maltophila
o Burkholderia cepacia. Además, no son infrecuentes los aislamientos de Aspergillus spp y micobacterias atípicas de forma
continuada o intermitente22. No olvidemos que la inmunosupresión tras el trasplante puede convertir estas colonizaciones en
enfermedad invasiva y aunque se podría pensar que el trasplante bilateral elimina los reservorios de estos patógenos, la realidad es que post TxP se siguen aislando los mismos gérmenes
que antes de la cirugía, con tendencia a incrementar la resistencia antibiótica23,24.
La colonización persistente y desarrollo de resistencias pueden ser explicados por varias razones. Los senos paranasales son
un importante reservorio de gérmenes y, con frecuencia, los pacientes con FQ presentan pansinusitis más o menos sintomática. Cuando la colonización posTx es mantenida y se demuestra la existencia de una pansinusitis, el tratamiento quirúrgico
de desobstrucción de senos paranasales ayuda a erradicar la colonización.
Tras el trasplante, el pulmón queda desnervado y por tanto carente de reflejo tusígeno. Además, la cicatrización de la sutura
bronquial, poco vascularizada las primeras 2 ó 3 semanas25, altera los cilios de la mucosa, impidiendo el trasporte mucociliar.
Estas dos características favorecen el descenso de gérmenes de
vía aérea superior al árbol bronquial y reducen la expectoración
espontánea, contribuyendo a perpetuar las colonizaciones.
Por último, el uso prolongado de antibióticos favorece los
cambios en las resistencias de los gérmenes colonizantes.
Los estudios de supervivencia en pacientes colonizados por
Pseudomonas panresistentes muestran mayor mortalidad a largo
plazo, pero las diferencias no son significativas23. Por ello, esta
colonización no es considerada como una contraindicación para
el trasplante.
Sin embargo, el efecto de la colonización por B. cepacia
en los pacientes trasplantados no está tan claro. El grupo de Toronto26 observó menor supervivencia al primer año (67%) al trasplantar pacientes colonizados por B. cepacia frente al 92% en el
resto. Sin embargo, estos datos no fueron observados en otras
series27-29. En los últimos años se ha comprobado que realmente estos gram negativos son un complejo grupo de gérmenes denominado Complejo Burkholderia Cepacia (CBC). Dentro del
CBC existen diferentes genotipos con desigual distribución en124
tre diferentes países y diferencias en su virulencia. En Toronto
existe una elevada prevalencia del genomovar tipo III, denominado B. cenocepacie con mayor virulencia que otros tipos y,
por tanto, asociado a mayor mortalidad. Mientras que en otros
países, y especialmente en Europa, los aislamientos del genomovar III son más infrecuentes30. Cuando se ha analizado la supervivencia de pacientes trasplantados según el tipo de B. cepacia, se ha comprobado que efectivamente la mayor mortalidad se observa solo en aquellos colonizados por el genomovoar tipo III31-33. Actualmente cada grupo toma sus propias decisiones sobre trasplantar o no a estos pacientes. En una encuesta realizada en el año 2002 a 54 centros de trasplante de EEUU
y Canadá un 36% consideraban la colonización por B. cepacia
como una contraindicación absoluta, un 26% una contraindicación relativa, el 12% tomaba decisiones según el tipo de genomovar aislada, el 18% decidía según el estudio de sensibilidad
in vitro y tan solo un 8% no lo consideraba nunca una contraindicación34.
Cuando en el paciente con FQ se aíslan hongos, es necesario
descartar una enfermedad invasiva que sería activada posteriormente con la inmunosupresión. En estos casos, antes del trasplante
se realiza un tratamiento prolongado con azoles, incrementando
la profilaxis con fármacos antifúngicos sistémicos en el postrasplante inmediato.
La colonización por Micobacterium avium no supone una contraindicación para el trasplante, pero existen más dudas en cuanto al resto de micobacterias atípicas, especialmente la M. abcessus35 .
RESULTADOS
En el último registro internacional publicado en 2008 1 la supervivencia global del TxP en pacientes adultos es del 78% el
primer año, del 63% a los 3 años y del 51% a los 5 años, siendo los pacientes con FQ los que presentan mejor supervivencia
precoz, con un 82% al primer año, igualándose posteriormente
con 56% a los 5 años (Tabla II). Los pacientes que sobreviven,
alcanzan función pulmonar próxima a la normalidad en torno al
año36. La mortalidad por infecciones no difiere de otros tipos de
receptores. El grupo español de Valencia analiza las complicaciones infecciosas de este grupo de pacientes, observando que
la complicación más frecuente es la bronquitis purulenta, provocada en el 59% de los casos por bacterias multirresistentes.
Las complicaciones infecciosas son responsables de un 19%
de la mortalidad precoz y un 13% de mortalidad tardía37, lo que
no supone un incremento en el riesgo de mortalidad perioperatoria. Siguen existiendo dudas sobre aquellos pacientes FQ coREVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 11 SUPL. 2 - NOVIEMBRE 2008
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lonizados por el Complejo B. cepacia, donde algunas series36 registran mayor mortalidad por sepsis. Los estudios de calidad de
vida tras el TxP demuestran mejoría significativa en los diferentes test utilizados y son precisamente los pacientes con FQ
quienes muestran mejores resultados respecto al resto de pacientes con otras enfermedades38.
Por tanto, aunque a priori la comorbilidad de los pacientes con
FQ, podría suponer peores resultados con el TxP, la experiencia
actual indica que los resultados de supervivencia son iguales o incluso mejores inicialmente que para otro tipo de receptores. El
manejo postrasplante de pacientes con FQ exige un control más
estrecho tanto de la inmunosupresión, debido a la malabsorción,
como de las complicaciones infecciosas, debido a la colonización
por gérmenes resistentes, pero los resultados obtenidos indican
que estos pacientes son buenos candidatos para el trasplante pulmonar.
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