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Mesa: “Nuevos retos y nuevas oportunidades en el control de la hipercolesterolemia” Ponencia: “El paciente con HC severa de alto o muy alto RCV y resistencia, i t i contraindicación t i di ió o intolerancia a las estatinas” Fernando Civeira Hospital Universitario Miguel Servet, U i Universidad id d de d Zaragoza Z Efectos secundarios asociados a estatinas • En contraste con los RCT RCT, los registros de pacientes indican que 7-29% de los pacientes se quejan de efectos secundarios intolerables a las estatinas,, principalmente síntomas musculares (síntomas musculares asociados a estatinas, SAMS) • Estos SAMS se asocian generalmente con concentraciones normales o ligeramente elevadas de CK • Los efectos secundarios a estatinas contribuyen significativamente a las muy altas tasas de interrupción del tratamiento con estatinas Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE): An internet-based survey of 10.138 current and former statin users. Cohen JD, et al. Definición de intolerancia a estatinas • • • • 1)) Incapacidad p de tolerar al menos 2 estatinas diferentes - una estatina a la dosis media diaria inicial más baja y la otra con una segunda estatina a cualquier dosis 2) Intolerancia asociada con un efecto adverso relacionada con estatinas o con anomalías importantes en biomarcadores 3) Los síntomas o biomarcadores se resuelven o mejoran significativamente al disminuir la dosis o suspender la estatina 4) Los síntomas o cambios de biomarcadores no imputables a predisposiciones previas previas, como las interacciones entre fármacos y condiciones reconocidas que aumentan el riesgo de intolerancia a las estatinas Efectos adversos potenciales a estatinas Definiciones de síntomas musculares asociados a estatinas. EAS Consensus Panel Effect of Statins on Skeletal Muscle Function Symptoms, creatine kinase, exercise capacity, and muscle strength before and after atorvastatin 80 mg or placebo for 6 months to 420 healthy, statin-naive subjects. Group mean±SD of creatine kinase (CK) before (Pre) and after (Post) 6 months of atorvastatin (ATOR) or placebo (PL) treatment. Effect of Statins on Skeletal Muscle Function Symptoms, creatine kinase, exercise capacity, and muscle strength before and after atorvastatin 80 mg or placebo for 6 months to 420 healthy, statin-naive subjects. Effect of Statins on Skeletal Muscle Function Symptoms, creatine kinase, Symptoms kinase exercise capacity capacity, and muscle strength before and after atorvastatin 80 mg or placebo for 6 months to 420 healthy, statin-naive subjects. Risk s factors acto s for o stat statin-associated assoc ated muscle usc e sy symptoms pto s EAS Consensus Panel Therapeutic flow-chart for management of patients with statin-associated muscle symptoms 12 The GAUSS Randomized Trial A 12-week, randomized, double-blind, placebo and ezetimibe-controlled to assess the efficacy and tolerability of Evolocumab in patients with statin intolerance Th GAUSS Randomized The R d i d Trial Ti l A 12-week 12-week, randomized, randomized double-blind double-blind, placebo and ezetimibe-controlled to assess the efficacy and tolerability of Evolocumab in patients with statin intolerance Alternative Alternative ODYSSEY CHOICE II Diseño del estudio CHOICE II (NCT02023879) estudió el efecto sobre LDL-C de alirocumab a ocu ab 150 50 mg gQ Q4W (con (co ajuste pote potencial c a de dos dosis s a 150 50 mg gQ Q2W) en pacientes con hipercolesterolemia que no recibían estatinas Pacientes en tratamiento con ezetimiba, fenofibrato, or dieta con: – Sin estatina por intolerancia muscular y riesgo CVD moderado o alto – Sin estatina con riesgo moderado Double-blind treatment p period (24 ( weeks)) N=58 Screening period up p to 3 weeks R* FU period (8 weeks) Placebo Q2W N=116 75 mg Q2W 75 mg Q2W 150 mg Q2W‡ Screening visit W–3 Injection training visit W–1 N=59 W0 Randomization 21 150 mg Q4W 150 mg Q4W W4 W8 150 mg Q2W‡ W9 W10 W11 W12 W16 W24 Primary endpoint CV, cardiovascular; SC, subcutaneous *Randomization error occurred, changing randomization ratio from 1:1:2 to 1:2:1 (placebo : alirocumab 75 Q2W : alirocumab 150 Q4W) ‡Week 12 if LDL-C at Week 8 ≥100 mg/dL or ≥70 mg/dL, depending on CV risk or LDL-C reduction of ≥30% from baseline not achieved at Week 8 W32 Impacto de la dosificación/ frecuencia de ajuste 220 5,5 , 200 5 4,5 180 4 160 3,5 140 3 120 Incremental reduction of ~20% with dose adjustment j 25 2,5 100 2 80 1,5 60 1 40 0,5 20 0 Study Week 22 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Patients who received dose adjustment at Week 12 and had at least one subsequent injection. 24 mg/dL LS m mean LDL-C Level ((SE), mmo ol/L Patients remaining on alirocumab 150 mg Q4W (50 (50.9%; 9%; n=27) Patients receiving dose adjustment to alirocumab 150 mg Q2W (49.1%; n=26) TEAEs más frecuentes TEAEs similares excepto p reacciones locales en el lugar g inyección y Safety population n (%) Infections and infestations Nasopharyngitis Urinaryy tract infection Upper respiratory tract infection Nervous system disorders Headache Dizziness Gastrointestinal disorders Nausea Diarrhea Skin and subcutaneous tissue disorders Rash Musculoskeletal and connective tissue disorders Arthralgia Muscle spasm Myalgia Pain in extremity Back pain General disorders and administration site conditions Injection site reaction Fatigue Injury, poisoning and procedural complications Fall 23 *With possible week 12 adjustment to 150 mg Q2W Placebo Pl b (n=58) 13 (22.4) 3 (5.2) 1 ((1.7)) 4 (6.9) 8 (13.8) 3 (5.2) 4 (6.9) 8 (13.8) 2 (3.4) 3 (5.2) 6 (10.3) 0 12 (20.7) 2 (3.4) 0 3 (5.2) 1 (1.7) 0 8 (13.8) 0 0 6 (10.3) 2 (3.4) No statin (N=231) Ali Alirocumab b 75mg 75 Q2W* Ali Alirocumab b 150mg 150 Q4W* (n=115) (n=58) 32 (27.8) 22 (37.9) 10 (8.7) 5 (8.6) 4 ((3.5)) 4 ((6.9)) 4 (3.5) 3 (5.2) 17 (14.8) 12 (20.7) 10 (8.7) 5 (8.6) 1 (0.9) 4 (6.9) 20 (17.4) 10 (17.2) 6 (5.2) 3 (5.2) 5 (4.3) 1 (1.7) 9 (7.8) 8 (13.8) 1 (0 (0.9) 9) 3 (5 (5.2) 2) 33 (28.7) 14 (24.1) 7 (6.1) 7 (12.1) 8 (7.0) 3 (5.2) 7 (6.1) 3 (5.2) 4 (3.5) 3 (5.2) 6 (5.2) 2 (3.4) 20 (17.4) 12 (20.7) 4 (3.5) 8 (13.8) 5 (4.3) 4 (6.9) 12 (10.4) 5 (8.6) 6 (5.2) 0 24 C Conclusiones l i • Las estatinas aumentan las molestias musculares, especialmente en pacientes con antecedentes musculares preexistentes e inexplicables / dolores en las articulaciones o tendones • Si Sin embargo, b lla iintolerancia t l i es generalmente l t ell resultado de la percepción y la expectativa de que las estatinas pueden causar síntomas musculares, y la mayoría de estos pacientes puede tolerar una estatina • Los anticuerpos anti PCSK9 parecen ser de gran valor para los pacientes cuya intolerancia a estatinas parece farmacológica 25