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CARCINOMA BRONCOGÉNICO Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico de Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre Servicios de Neumología, Cirugía Torácica, Oncología Médica, Oncología Radioterápica, Anatomía Patológica, Radiología, Medicina Nuclear http://www.mbeneumologia.org/pautaCB Última actualización: Febrero 2014 ___________________________________________________________________________ GRUPO COOPERATIVO MÉDICO QUIRÚRGICO DE CARCINOMA BRONCOGÉNICO DEL HOSPITAL UNIVERSITARIO 12 DE OCTUBRE (GCCB-H12X) Servicios participantes: Servicio de Neumología. Servicio de Cirugía Torácica Servicio de Oncología Médica Servicio de Oncología Radioterápica Servicio de Anatomía Patológica Servicio de Radiología Servicio de Medicina Nuclear Coordinador y autor del presente documento Dr. D. Ricardo García Luján Servicio de Neumología Responsables del presente documento Dr. D. Eduardo de Miguel Poch (Servicio de Neumología) Dr. D. Ricardo García Luján (Servicio de Neumología) Dr. D. Pablo Gámez (Servicio de Cirugía Torácica) Dra. Dña. Carmen Marrón Fernández (Servicio de Cirugía Torácica) Dra. Dña. Lara Iglesias Docampo (Servicio de Oncología Médica) Dr. D. Santiago Ponce Aix (Servicio de Oncología Médica) Dra. Dña. Adela Bartolomé Villar (Servicio de Oncología Radioterápica) Dra. Dña. Ana Belén Enguita Vals (Servicio de Anatomía Patológica) Dra. Dña. María Antonia Sánchez Nistal (Servicio de Radiología) Dr. D. Sergio Alonso Charterina (Servicio de Radiología) Dr. D. Sebastian Ruiz Solís (Servicio de Medicina Nuclear) Agradecimiento Al Dr. D. Ángel López Encuentra autor e impulsor del documento inicial A los lectores críticos que han detectado problemas y los han comunicado Citación Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico del Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Pauta Carcinoma Broncogénico Actualización 2010. http://www.mbeneumologia.org/pautaCB Correspondencia Ricardo García Luján . Servicio Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre Crrta. Andalucía 5.4. 28041 Madrid. E-mail:[email protected] Abreviaturas:TNM-Estadios clínicos (pre-toracotomía): TNMc. TNM-Estadios patológicos (posttoracotomía): TNMp. TNM-Estadios tras terapia de inducción: TNMy (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 1 de 45 ____________________________________________________________________________ INTRODUCCIÓN ANTECEDENTES El Carcinoma Broncogénico (CB), o Cáncer de Pulmón, es una enfermedad en la que, característicamente, “el agente etiológico es una industria” El CB incluye los tumores primitivos epiteliales malignos de pulmón, excluyendo tumores pleomórficos, sarcomatoides, carcinoides y los de glándula salivar. La actual experiencia propia de nuestro centro es que sólo un 13% sobrevive 5 años tras el diagnóstico de CB, considerando todas las estirpes. En base a la experiencia con el protocolo de CB diseñado hace mas de 35 años (1974), y a las sucesivas ediciones y evaluaciones de los algoritmos diagnóstico-terapéuticos de CB de 1985, 1987, 1990, 1991, 1995 y 2001-2004, 2007 y 2010, el Grupo Cooperativo Médico Quirúrgico de Carcinoma Broncogénico del Hospital Universitario 12 de Octubre (GCCB-H12X) ha elaborado de forma multidisciplinaria en 2013 una nueva Pauta de actuación asistencial para tomar decisiones para la estadificación y para el tratamiento. El algoritmo actual pretende por un lado suponer una actualización del publicado en 2010 y por otro reducir su extensión adecuándose a las nuevas guías incluyendo únicamente las guías y referencias bibliográficas más relevantes OBJETIVOS Y MOTIVOS La pauta presente mantiene el objetivo fundamental de servir para la evaluación de la operabilidad del paciente y de la resecabilidad del tumor y está orientado fundamentalmente a la evaluación global del paciente desde los estadios iniciales a los avanzados como Unidad Multidisciplinar de Tumores Torácicos. Como objetivos complementarios se enuncian, de forma sintética, otras terapias con intención radical (quimio y/o radioterapia) o de tipo paliativo más especializado. Aunque inicialmente está acotado a estos objetivos, y con una motivación como guía asistencial, puede, en el futuro, considerarse abierto a otros motivos y objetivos. También es posible que otro tipo de variables (clínicas, de biología molecular) únicas o combinadas con la de extensión anatómica (TNM) puedan ser de utilidad clasificatoria para los mismos fines, modificando las pautas de tratamiento actuales, como ya se propone, en esta actualización de 2013. DEFINICIONES Operabilidad: Capacidad del paciente para tolerar una cirugía de resección pulmonar sin excesivo riesgo para su vida ni de secuela invalidante. Resecabilidad: Cualidad que expresa la posibilidad, evaluada en el estudio pre-toracotomía, de que el tejido tumoral puede ser extirpado en su totalidad, y con la obtención de un beneficio pronóstico demostrado o muy probable. DATOS Y MÉTODOS UTILIZADOS Los fundamentos en los que se basa el presente documento, en forma de algoritmo, están recogidos de la propia experiencia (TAC y RMN cerebral, gammagrafía ósea, TAC abdominal, Ecobroncoscopia, mediastinoscopia y PET-TC integrado) y de la literatura revisada orientado hacia la decisión clínica. La toma de posición final, sobre los datos, fue efectuada por el GCCBH12X considerando y enjuiciando toda la información disponible. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 2 de 45 ESTRUCTURA DEL ALGORITMO La operabilidad y la resecabilidad se estudian en diferentes fases del algoritmo, dependiendo de las características de los tests que se utilizan (sensibilidad, especificidad, accesibilidad, riesgo, coste económico). El listado agrupado de los criterios de operabilidad y de resecabilidad figura en el Anexo 1. En situaciones de inoperabilidad o de irresecabilidad en cualquier fase del estudio, este se suspende y se valora la estirpe y la extensión tumoral para la subsiguiente toma de decisión diagnóstico-terapéutica. El algoritmo se mantiene como en ediciones previas en 5 fases y se han colocado las marcas numéricas que permiten seguir los comentarios al mismo. - La Fase A, asume la participación activa de la Atención Primaria en la sospecha de la enfermedad, en la realización de la Rx. Tórax y en la celeridad en el envío a la Atención Especializada. - En la Fase B las sucesivas evaluaciones clínicas son parte fundamental de esta Pauta teniendo presente la complejidad en la utilización de recursos por la necesidad del diagnóstico nosológico y de la correcta estadificación para cumplir con el objetivo fundamental: propuesta de una terapia con la máxima utilidad para el paciente (balance adecuado de beneficios y riesgos). En esta Fase B se considera la anamnesis, historia clínica actual, la exploración física, la radiología simple, la función cardiopulmonar más básica, la tomografía axial computarizada helicoidal de calidad (TACh) y la broncoscopia. - La Fase C profundiza en la operabilidad y en la resecabilidad. - La Fase D, finaliza el estudio de resecabilidad con la investigación sistemática del mediastino y la búsqueda mas sofisticada de metástasis ocultas en esta avanzada fase de trabajo, - La fase E resume todos los tratamientos. ADVERTENCIA DE USO Los criterios que se exponen en este documento son válidos para la mayoría de los pacientes con sospecha de Carcinoma broncogénico. Deben interpretarse de acuerdo a los datos explicativos del algoritmo. No es conveniente su aplicación indiscriminada y acrítica en cualquier ámbito de acción médica. El juicio clínico del médico determinará las variaciones de estos criterios, dependiendo de la existencia de variables no consideradas aquí, o por diferente valoración de las descritas en el paciente concreto. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 3 de 45 ________________________________________________________________________ MENÚ PRINCIPAL FASES Sospecha de CB (1) Historia Clínica y Rx. Tórax A-Clínica - Primaria B-Clínica - Especializada Evaluación Clínica (2) Inoperable – irresecable dudoso tratamiento (3) Operable – resecable tratable (5) Pruebas (4) específicas TACh (6) ECG-EFP BF (7) Evaluación Clínica (8) Estudios de Operabilidad Estudios de Resecabilidad (9) C- Operabilidad-resecabilidad PET-TC (10) D- Estadificación ganglionar mediastínica (Nc) y detección de metástasis ocultas (Mc) Valoración conjunta de técnicas de imagen y de confirmación citohistológica (11) [versión ampliada en páginas siguientes] M1c E- Tratamiento (12) N3c N2c N0-1M0c Valoración multidisciplinaría [versión ampliada en páginas siguientes] Quimioterapia y/o Radioterapia Toracotomía terapéutica con Disección Ganglionar Sistemática BF: Broncofibroscopia; TACh: TAC helicoidal con contraste de tórax y de abdomen superior PET-TC: Tomografía de emisión de positrones; ECG: Electrocardiograma EFP: Espirometría, saturación de oxígeno y difusión pulmonar (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 4 de 45 D- Estadificación ganglionar mediastínica (Nc) y detección de metástasis ocultas (Mc) [versión ampliada] (11) Valoración conjunta de técnicas de imagen y de confirmación citohistológica (11) Valorar TACh (T) + PET-TC (P) M1ci M1cc M0ci M0cc N2-3ci-T o N2-3ci-P N0-1ci-T y N0-1ci-P USEB – USE N3cc N2cc No cirugía N0-1c N3ci-P Negativo Positivo Mediastinocopia-tomía N2cc E- Tratamiento Quimioterapia y/o Radioterapia (QT-RT) (*) N3cc QT-RT N0-1cc Toracotomía terapéutica con Disección Ganglionar Sistemática (*): Ver página siguiente USEB: Ultrasonografía endobronquial con punción transbronquial y citólogo de presencia física. USE: Ultrasonografía esofágica, con eco-broncoscopio, con punción transesofágica y citólogo de presencia física. Nci-T: Estadificación N clínica por imagen de TACh; Nci-P: Estadificación N clínica por imagen de PET; Mci Estadificación M clínica por imagen de TACh o de TAC-PET. Ncc: Estadificación ganglionar clínica con “certeza” citohistológica. Mcc: Estadificación metastásica clínica con “certeza” (por imagen, cito-histologia, etc) (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 5 de 45 E- Tratamiento [versión ampliada] (12) Valoración multidisciplinaría en N2cc * N2cc Terapia de Inducción (Oncología Médica: terapia dirigida a diana molecular o personalizada según factores predictivos de respuesta) Re-estadificación (TNMcy) Clínica Instrumental Progresión clínico-radiológica Mediastinoscopia-tomía / USEB / USE N2-3-ccy Irresecable N0-1ccy E- Tratamiento Quimioterapia y/o Radioterapia Toracotomía terapéutica con Disección Ganglionar Sistemática Nccy: estadificación N clínica de certeza citohistológica tras terapia de inducción o neoadyuvante *Sería conveniente que los casos en donde se estadifique la situación N2M0c/cc/ccy (de cualquier procedencia) sean presentados en sesión clínica multidisciplinaria para valoración de neodyuvancia. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 6 de 45 FASE A – Clínica - Primaria 1 Sospecha de CB. Conexión Atención Primaria – Atención Especializada Neumológica. RECOMENDACIONES Es imprescindible una política activa de sospecha de CB ante síntomas y signos sugerentes en población de riesgo tanto en la asistencia de Atención Primaria (AP) como en la Atención Especializada Neumológica (AEN), y de control de la demora en el diagnóstico. El criterio es que, ante la sospecha de CB en AP, el paciente tenga la primera evaluación clínica en AEN en menos de 8 días. La pauta que se describe a continuación es válida en cualquier ubicación de atención clínica (oncología, cirugía de tórax). Sería de interés poder disponer de un profesional sanitario gestor de casos clínicos. ____________________________________________________________________________ FASE B – Clínica - Especializada 2 Evaluación Clínica En atención especializada se valora la historia clínica (anamnesis, exploración física) y la Rx. de tórax que aporta el paciente. Se solicita sangre elemental, bioquímica y coagulación, si no esta ya realizado. Se le indica que suprima los antiagregantes, si necesario y posible, y el tabaco. Con esos datos se debe decidir si existe inoperabilidad, irresecabilidad o la dudosa indicación de tratamiento quimio- o radioterápico (QT, RT) o, por el contrario, el paciente es operable y el tumor resecable, o ambos son tratables con QT y/o RT. 3 Situación inicial de muy probable inoperabilidad, irresecabilidad o con dudosa indicación de tratamiento quimio-radioterápico (QT-RT). Podría ser considerado inoperable o intratable por cualquier terapia con intentos de control de la enfermedad si el estado clínico general es igual o inferior al 50-70% del grado de actividad de la escala de Karnofsky (anexo 1) (anexo 2) (no reversible) o si presenta una enfermedad asociada severa e incontrolable, deducible o diagnosticada por los procedimientos que figuran en esta fase tales como enfermedad mental, o cualquier otra patología o situación clínica que limite seriamente, y de forma permanente o prolongada, las capacidades psico-físicas más básicas del paciente, o cuyo pronóstico intrínseco sea fatal a corto plazo. También si existe rechazo del paciente a la terapia. En la duda de indicación de tratamiento QT y/o RT, consultar con Oncología Médica o con Oncología Radioterápica. Podría ser considerado irresecable si presenta un síndrome de vena cava superior o de Horner. También si existen metástasis a distancia, deducible de la anamnesis (clínica órgano específica muy sugerente de metástasis [el 90% de la enfermedad metastásica presenta clínica]), exploración física y radiología torácica que obliga a la investigación etiológica inmediata para la confirmación de metástasis. La única excepción para no considerar irresecable un caso con metástasis es cuando esta es única y localizada en el sistema nervioso central o en suprarrenal, bajo ciertas condiciones, o cuando se detecta otro nódulo pulmonar. Si se dan estas circunstancias puede ser necesario realizar pruebas específicas para confirmar la ausencia de posibilidades de terapia, de cualquiera o de la cirugía, específicamente. En todas las situaciones, el diagnóstico cito-histológico de CB es obligado; la broncoscopia es la exploración más apropiada. 4 Pruebas específicas guiadas por clínica y radiología simple de tórax. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 7 de 45 Estas pruebas están orientadas a la confirmación, con la máxima certeza posible, de la inoperabilidad, de la irresecabilidad o de la imposibilidad de cualquier tratamiento: biopsia o punción de adenopatías o nódulos cutáneos patológicos, toracocentesis – biopsia pleural, TACRNM cerebral, etc. Es preciso descartar causas controlables que repercuten en el estado clínico general: hipercalcemia, hiponatremia, infección asociada, otros síndromes paraneoplásicos. 5 Situación inicial de muy probable operabilidad, resecabilidad o con criterios de tolerancia para tratamiento QT y/o RT. En esta población se solicitan pruebas cardio-pulmonares básicas (espirometría, Sat.O2 [gasometría arterial si Sp.O2 < 95%], difusión pulmonar, ECG) y la TACh torácica y de abdomen superior con contraste solicitada para ser realizada con la mayor diligencia y calidad. La función pulmonar debe ser realizada en una situación clínica estable, y tras tratamiento broncodilatador correcto durante 10-15 días si se objetiva obstrucción al flujo aéreo. 6 TAC helicoidal torácica y de abdomen superior, con contraste. En este punto del estudio esta exploración radiológica tiene su mayor utilidad para la decisión de efectuar punción-aspiración transbronquial con aguja fina como se menciona en “Broncoscopia”. Además, esta exploración puede ser útil para la estadificación en cualquiera de las situaciones que definen la categoría T3-T4 ó en tumor de localización medial (definido como tumores con localización central en donde la radiología simple de tórax no detecta zona pulmonar libre entre la imagen tumoral y el mediastino) y en pacientes con sospecha de invasión de pared torácica por presencia de dolor torácico constante y localizado sobre la zona tumoral. Si existe sospecha de T4 por afectación vertebral en caso de dolor reciente, persistente y progresivo sobre columna vertebral y en CB del sulcus superior o de localización paravertebral, es conveniente efectuar resonancia nuclear magnética (RNM). 7 Broncoscopia. Todos los casos con sospecha de CB deben ser valorados para la realización de una broncoscopia (BF). En donde no pueda obtenerse el diagnóstico citohistológico por análisis del esputo o por la broncoscopia se puede realizar punción-aspiración transparietal con aguja fina y con control radiológico. Excepcionalmente, por mediastinoscopia, mediastinotomía, videotoracoscopia o toracotomía diagnósticas. En general, la primera información de utilidad diagnóstica y estadificadora proviene de la visión endoscópica del nivel mas proximal de infiltración y de la diferenciación histológica entre CB no microcítico o microcítico. En los casos “inoperables – irresecables – tratamiento dudoso [QT y/o RT]”, la BF tiene la finalidad de alcanzar el diagnóstico nosológico de CB y de clasificar la estirpe. En los casos “operables – resecables – tratables” la BF tiene el mismo objetivo pero, además, interesa la estadificación TN y, ocasionalmente, M (otros nódulos). Por ello, se establece que, en esos casos, la BF se realice tras disponer del TACh con el fin de facilitar la biopsia de “otros nódulos” y de efectuar punción-aspiración transbronquial con aguja fina (PAAF-BF) “a ciegas” de adenopatías mediastínicas en el mismo acto y si su diámetro menor es mayor de 1 cm. En el caso de N3c por TACh, la PAAF-BF de esas adenopatías tendría, si fuera positiva, una elevada rentabilidad para las decisiones. Se incluye la posibilidad de que la primera estadificación N2c de certeza pueda ser efectuada con técnicas de PAAF por cualquier vía, para disminuir el posible efecto fibrogénico mediastínico de la primera mediastinoscopia que puede dificultar la imprescindible re-estadificación post-inducción si N2c. Sin embargo, la PAAF no sería válida para afirmar N0c de certeza ni para asegurar que no existe N3c, en ciertas condiciones. En una Fase posterior de esta Pauta (Fase D) se detalla el acercamiento diagnóstico estadificador de esas adenopatías con otros procedimientos mas complejos, si preciso. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 8 de 45 Todo tipo de muestras citohistológicas deben ser procesadas en Anatomía Patológica para el diagnóstico de grupo histológico (microcítico vs no microcítico), de estirpe en no microcítico (escamoso vs adenocarcinoma o de células grandes) y para la clasificación molecular. Tras el diagnostico histológico apropiado se procederá al análisis de distintas variables moleculares que pueden influir en la decisión terapéutica de cada paciente. Actualmente para aquellos tumores no escamosos se realizará determinación de mutación de EGFR, traslocación de ALK o así como mutación de K-Ras, B-Raf o sobre expresión de Met. Dado que cada los avances en este campo se producen con mucha rapidez aquellas nuevas determinaciones que sean precisas se irán incorporando al arsenal diagnóstico del Laboratorio de Oncología Molecular. 8 Evaluación clínica. En esta segunda valoración clínica ya se dispone de la información endoscópica, de la inicial valoración cardio-pulmonar, de otras pruebas específicas para la valoración de la resecabilidad y, en muchos casos, la información TNM de la TACh. La Fase B, tras valorar los criterios de operabilidad y de resecabilidad objetivables en esta Fase, puede concluir con una decisión de ir directamente a la Fase E (tratamiento) por tener : a) seguridad en la consideración de inoperable – irresecable – no tratable o de contraindicación de QT y/o RT, dirigiéndose directamente al tratamiento de soporte; b) seguridad en la inoperabilidad – irresecabilidad pero sin contraindicación de QT y/o RT, digiéndose a Oncología Médica (OM) - Oncología Radioterápica (OR), para proseguir su estudio y tratamiento; c) seguridad en la clasificación N3c por punción transbronquial digiéndose a OM-OR para tratamiento; d) seguridad en CB microcítico dirigiéndose a OM, salvo la excepción de estadio Ic inicial. En el resto de situaciones, se mantiene la hipótesis de posible terapia quirúrgica, sola o combinada, progresando a la Fase C RECOMENDACIONES Criterios de inoperabilidad 1 - Los casos con edad superior a 70 años y estadio clínico superior a IIc, fundamentalmente si es central o precisa neumonectomía y los de edad superior a 80 años y estadio clínico superior a Ic o si precisan neumonectomía serán valorados individualmente sin considerarse estos supuestos contraindicación absoluta para la cirugía de resección pulmonar. 2 - Estado clínico general igual o inferior al 50% del grado de actividad de la escala de Karnofsky, no reversible 3 - Enfermedad asociada severa e incontrolable, deducible o diagnosticada por los procedimientos que figuran en esta fase tales como enfermedad mental, o cualquier otra patología o situación clínica que limite seriamente, y de forma permanente o prolongada, las capacidades psico-físicas más básicas del paciente, o cuyo pronóstico intrínseco sea fatal a corto plazo. Detección de enfermedad extratorácica (hepática, renal, etc) deducible de la exploración bioquímica, hematológica y de la coagulación, y que su grado e imposibilidad de control signifique la inoperabilidad. 4 - Rechazo del paciente a la terapia (cirugía, sola o combinada). 5 - Pulmonares - Capacidad vital menor del 45% irreversible, salvo la presencia de atelectasia completa de un pulmón - FEV1 preoperatorio real postbroncodilatador menor de 1 litro irreversible y al (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 9 de 45 30% del valor teórico, salvo la presencia de atelectasia completa de un pulmón (o tras valoración por test de esfuerzo [ver Fase posterior]) - Difusión (Tlco) preoperatoria real menor del 40%, salvo la presencia de atelectasia completa de un pulmón (o tras valoración por test de esfuerzo [ver Fase posterior]) - PaCO2 superior a 45 mmHg irreversible, no secundario a alcalosis metabólica o hipoventilación de causa extrapulmonar 6 - Cardiacos - Infarto miocárdico en las 6 semanas previas, aunque algunos pacientes tras demorar la cirugía durante ese periodo o tratamiento con revascularización coronaria podrían ser considerados operables. - Arritmia ventricular o insuficiencia cardiaca congestiva incontrolable o intratable. Criterios de irresecabilidad 1 - CB microcítico (CBM) con extensión anatómica superior al Estadio I o de localización medial (contacto con mediastino y sus estructuras). 2 - Derrame pleural tumoral, definido por la presencia de citología del líquido pleural positiva para células tumorales (considerándose, también, de alta probabilidad cuando la inmunocitoquímica detecta células epiteliales), y/o biopsia pleural con infiltración tumoral efectuada con aguja transtorácica o por toracoscopia. 3 - Afectación del nervio recurrente secundaria al CB o invasión traqueal extensa. 4 - Invasión extensa de pared torácica, de carina traqueal o de los 2 cm proximales del bronquio principal, cuando, tras su análisis con el equipo quirúrgico, se considera irresecable. 5 - Invasión del cuerpo vertebral, del foramen neural o de los vasos subclavios. 6 - Síndrome de vena cava superior o el síndrome de Horner. 7 - Metástasis a distancia, deducible de la anamnesis, historia clínica actual, exploración física y radiología Rx Tórax, TACh) que obliga, en ocasiones, a la investigación etiológica para la confirmación de metástasis. La única excepción para no considerar irresecable un caso con metástasis es cuando esta es única y localizada en el sistema nervioso central o en suprarrenal, bajo ciertas condiciones, o cuando se detecta otro nódulo pulmonar. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 10 de 45 FASE C - Operabilidad - Resecabilidad 9 Operabilidad y resecabilidad Operabilidad Dada la frecuente asociación entre CB, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad cardiaca isquémica y enfermedad vascular arterial periférica, y el progresivo incremento en la edad de los pacientes con diagnóstico de CB, que aumenta la probabilidad de comorbilidad , la evaluación pulmonar y cardiaca se debe considerar con más detalle. Algunos pacientes presentan datos inciertos en la valoración del riesgo; por ejemplo cuando portan un FEV1 entre 1 y 2 litros, tiene patrón radiológico intersticial bilateral (no linfangitis), la historia o el ECG hacen sospechar, o confirman, la presencia de enfermedad isquémica cardiaca, valvular o de fallo cardiaco (tratados o no), o existe disnea no explicada. En estos casos es necesario un estudio más profundo. Resecabilidad En esta fase se identifican diferentes componentes de decisión para el estudio de la resecabilidad, en CB no microcítico y en CB microcítico. Se detallan aquellos problemas que ocurren, con mayor frecuencia en la práctica clínica, en el manejo de la resecabilidad del CB. Operabilidad y resecabilidad En esta fase C, puede profundizarse en el estudio de la operabilidad o en el de la resecabilidad dependiendo de las características del paciente o del tumor, respectivamente; la declaración de inoperabilidad o de irresecabilidad haría innecesario el efectuar otras evaluaciones; la elección de empezar por uno u otro tipo de estudios depende del juicio del médico responsable del enfermo. Estudios funcionales pulmonares y operabilidad RECOMENDACIONES Indicación de estudios de operabilidad 1 - En pacientes con FEV1 superior a 2 litros ó >80%, Tlco superior al 60-70%, sin disnea y sin patología intersticial difusa pulmonar no son precisos otros estudios funcionales pulmonares 2 - En presencia de FEV1 real preoperatorio postbroncodilatador entre 1 y 2 litros, Tlco inferior al 60-70% o disnea (presencia al 3-4º piso, o antes) se debe efectuar el cálculo del FEV1 predicho postoperatorio (FPP) y del Tlco predicho postoperatorio (Tlco-PP), independientemente de la extensión de la resección propuesta (neumonectomia, lobectomia). 3 - Para los pacientes en donde el FPP o el Tlco-PP está cercano, por encima o por debajo, a los límites establecidos en la literatura para la operabilidad (FPP= 800 ml y/o 30-40%) (Tlco-PP alrededor del 30-40%) se debe efectuar una medida del consumo pico de oxígeno y deben considerarse, cualitativamente, los siguientes parámetros evaluados como factores desfavorables (apartados 3.2 y 3.3) o favorables (apartado 3.4): 3.1 – Medida del consumo de oxígeno. - Se considera criterio de operabilidad favorable para cualquier tipo de cirugía (neumonectomía incluida) cuando el consumo pico es superior a 20 ml/Kg/min o >75% sobre el teórico. - Se considera citerior de inoperabilidad para cualquier tipo de cirugía (incluida resección sublobar) cuando el consumo pico es inferior a 10 ml/Kg/min, o <35% sobre el teórico (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 11 de 45 - En las situaciones intermedias, calcular el consumo pico de oxígeno predicho posoperatorio relacionado con la resección propuesta: es operable si ese cálculo es superior al 35%. 3.2 - Funcionales o relacionados: escasa distancia recorrida en el test de marcha de 6 minutos (menos de 250 metros), imposibilidad se subir más de dos pisos por disnea, desaturación en el test de marcha de 6 minutos (mayor del 4%), grado de perfusión pulmonar contralateral inferior al 63%. 3.3 - Otras variables no funcionales (a evaluar, sólo, en presencia de anormalidad en las variables del párrafo previo): edad superior a 65 años, necesidad de neumonectomía [fundamentalmente si es derecha] o bilobectomía, comorbilidad (específicamente EPOC, hipertensión arterial, enfermedad vascular arterial periférica, diabetes), pérdida reciente e involuntaria y significativa (mayor del 10%) de peso, valores bajos de albúmina, índice de masa corporal menor de 19. 3.4 – Factores que se asocian al mantenimiento o mejora de la función pulmonar tras resección pulmonar: lobectomía superior para su CB en EPOC con moderada afectación ventilatoria y con distribución heterogénea del enfisema en TAC. 4.- En los pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía de resección tras la terapia neoadyuvante deberían repetirse las pruebas de función respiratoria incluyendo la difusión pulmonar después de completar dicha terapia. 5.- En los pacientes considerados de alto riesgo para la cirugía de resección pulmonar (PPO FEV1 or PPO DLCO<60% y VO2 max <10ml/Kg/min o <35%) se aconseja la rehabilitación pulmonar pre y postoperatoria. 6.- Aquellos casos que vayan a ser sometidos a cirugía de resección pulmonar y que tengan un riesgo cardiovascular significativo deben ser evaluados por el Servicio de Cardiología siguiendo las guías existentes para la cirugía no cardiaca en estos casos. Se aconsejará en los casos que vayan a ser sometidos a cirugía de resección pulmonar y que precisen de colocación de stent evitar los dispositivos farmacoactivos, pudiendo realizarse cirugías en casos seleccionados con antiagregación sencilla. Criterios de inoperabilidad Con un consumo pico de oxígeno < 10 ml/Kg/min o del 35%, el paciente se considera inoperable. Tambien si el consumo de oxígeno pico predicho posoperatorio es < 35%. Si el FPP y el Tlco-PP son < 30-40% y el consumo de oxígeno es < 15 ml/Kg/min el paciente debe ser considerado inoperable. En una valoración conjunta de resto de todos los componentes de decisión evaluados en este apartado podrá considerarse la inoperabilidad para la cirugía propuesta, por causas pulmonares (anexo 1). Estudios cardiovasculares y operabilidad RECOMENDACIONES Indicación de estudios de operabilidad (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 12 de 45 Con los datos clínicos de la fase A y los electrocardiográficos de la fase B, el juicio clínico del médico deberá establecer la necesidad de un estudio cardiológico y vascular más profundo: 1 - Infarto agudo de miocardio previo. Con un infarto agudo de miocardio (IAM) en los 6 meses previos, es necesaria la evaluación cardiológica. Con un antecedente de revascularización coronaria en los 5 años previos y sin signos ni síntomas específicos, no es preciso ningún otro tipo de evaluación; si la revascularización se efectuó con una antigüedad mayor de 5 años o presenta clínica coronaria, es necesaria la evaluación cardiológica. Se aconsejará en los casos que vayan a ser sometidos a cirugía de resección pulmonar y que precisen de colocación de stent evitar los dispositivos farmacoactivos, pudiendo realizarse cirugías en casos seleccionados con antiagregación sencilla. 2 - Enfermedad isquémica u otra patologia cardiaca. La presencia de síndromes coronarios inestables, arritmas significativas, fallo cardiaco o enfermedad valvular severa obliga a la consulta cardiológica. Sin IAM reciente, los posibles estudios cardiológicos a efectuar, y las decisiones a tomar, dependen de ciertas características clínicas predictoras de riesgo y del grado funcional del paciente. La primera valoración es el cálculo de un índice validado del riesgo cardiaco para este tipo de cirugía (lobectomía-neumonectomia) considerando una serie de factores clínicos predictores del riesgo: historia de enfermedad cardiaca isquémica, antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva o de enfermedad cerebrovascular, diabetes mellitus en tratamiento con insulina, creatina > 2 mg/dl. Dependiendo de la presencia de dos o mas de esos factores o de cualquier patología cardiaca que precisa medicación o una nueva patología cardiaca sospechada o imposibilidad de subir mas de dos pisos sin parar sería necesaria una consulta cardiológica para profundizar en el estudio de esta patología. 3 – Profilaxis del riesgo cardiaco. En pacientes con alto riesgo cardiaco, y bajo indicación cardiológica y conocimiento de anestesia, puede reducirse el riesgo isquémico en cirugía si se administran beta-bloqueantes previamente a la toracotomía; el objetivo es obtener una frecuencia de menos de 60 latidos - minuto en reposo. 4 - Patología vascular arterial periférica. Debe efectuarse una exploración con doppler carotídeo si presenta antecedentes de accidentes cerebrovasculares, ataques isquémicos transitorios, soplo carotídeo, claudicación intermitente, aneurisma aórtico, o enfermedad isquémica cardiaca. Si la estenosis carotídea es igual o superior al 70%, evaluación con cirugía vascular; en pacientes con 75 o más años. También es necesaria dicha evaluación si la estenosis es igual o superior al 50%. Criterios de inoperabilidad 1 - Infarto agudo de miocardio (IAM) en las 6 semanas previas, pudiendo demorarse la cirugía propuesta. 2 - En presencia de dos o mas predictores clínicos, y en caso de síndromes coronarios inestables, se considera al paciente inoperable si existe isquemia miocárdica severa sin posibilidad de revascularización coronaria o disfunción grave de ventrículo izquierdo irreversible, o evaluar la realización de una coronariografía. Si presenta insuficiencia cardiaca descompensada o arritmias significativas, tras descartar causas reversibles, se considera inoperable. 3 - En presencia de menos predictores clínicos, se valora la capacidad funcional. Se considera inoperable dependiendo de los datos derivados del test esfuerzo, de la ecocardiografía o de la coronariografía. 4 - En enfermedad vascular arterial periférica, si no se efectúa cirugía vascular y si la estenosis carotídea es igual o superior al 70% o, en pacientes con 75 o más años la estenosis es igual o superior al 50%, se considera inoperable, en un juicio clínico individualizado interdisciplinario que incluya la opinión de cirugía vascular y de anestesia. La declaración de inoperabilidad en casos dudosos será secundaria a la consideración de todos los componentes de decisión detallados en esta fase C (con los estudios de operabilidad pulmonar, cardiacos, vasculares, generales, etc). (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 13 de 45 Estudios para valorar la resecabilidad RECOMENDACIONES Indicación de estudios de resecabilidad por problemas Introducción: En general, en este apartado los tests de estadificación más decisorios son la anamnesis, la exploración física y los datos complementarios más elementales (radiología del tórax, bioquímica, hematocrito). Se han seleccionado los problemas más frecuentes o necesitados de acciones específicas en CB no microcítico y en CB microcítico. CB no microcítico 1-Clínicaósea. Si presenta dolor óseo no directamente dependiente del tumor primario es preciso efectuar rastreo óseo isotópico, para búsqueda de metástasis óseas. En este sentido el estudio mediante una PET tiene una mayor sensibilidad que la gamagrafía ósea reservando esta última en aquellos casos en los que la PET no pueda realizarse y exista dolor óseo. 2.-Clínicaneurológica. Algunos casos, tras anamnesis y exploraciones dirigidas y detalladas, presentan clínica neurólogica, que por sus características ó intensidad no precisaron de investigación etiológica urgente inicial (fase A). En esos casos, aunque los datos clínicos sean mínimos, es necesario efectuar RNM cerebral. 3 Clínica hepática - Búsqueda de metástasis suprarrenales asintomáticas. Si existe hepatomegalia y/o alteración enzimática hepática, se debe efectuar ecografía y/o TAC (con y sin contraste), valorando la necesidad de punción-aspiración transparietal con aguja fina en caso de hallazgos en los métodos de imagen. La PET puede ser causa de falsos negativos en el caso de hemorragia, necrosis, tamaño inferior al centímetro o estirpes histológicas con baja afinidad por la 18F-FDG . El VPN es del 93% y el VPP del 97%. 4 - Otras situaciones en ausencia de clínica específica de metástasis en órgano. En la estirpe adenocarcinoma, o en carcinoma de células grandes, se recomienda realizar sistemáticamente RNM cerebral. En el estadio IIIA clínico, o superior, o en presencia de síndrome constitucional (pérdida de más de 4,5 Kg de peso, fiebre de causa no infecciosa), o elevación de la fosfatasa alcalina o del calcio sérico, o presencia de hematocrito bajo (inferior al 40% en varón o al 35% en mujeres), se efectuaría RNM cerebral, y TAC toraco-abdominal; en estas últimas situaciones es imprescindible la exploración corporal con PET-TC, que anularía, además, la necesidad de gammagrafía ósea. En caso de N2c de certeza por PAAF-transbronquial, la PET tendría la utilidad de descartar N3 (que indicaría la mediastinoscopia, u otros procedimientos de certeza) y para detectar M1 asintomáticos clínicamente; en N2c de certeza por mediastinoscopia la utilidad es para detectar, también, M1 asintomáticos. La PET-TC esta indicada en esta situación para la búsqueda de metástasis a distancia (M1 extratorácicas) dado que, incluso en pacientes asintomáticos hay un 10-12% de hallazgos de M1 en pacientes potencialmente operables y resecables, y fundamentalmente cuando la estadificación convencional es equívoca. El consenso general es que la PET-TC puede reducir (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 14 de 45 las toracotomías innecesarias. En un estudio randomizado donde los pacientes se enrolaron en un grupo estadificado con PET-TC y otro con métodos convencionales, se demostró un 21% de toracotomías innecesarias en el grupo de PET-TC respecto a un 42% en el grupo de estadificación sin PET TCi. En otras palabras, por cada 5 estudios PET TC realizados, una toracotomía innecesaria puede evitarse. Además el PET (realizado en condiciones de simulación) es útil en la planificación de radioterapia, especialmente, en la valoración de los limites tumorales en casos de atelectasias, heterogeneidades intratumorales, extensión de invasión en tejidos adyacentes y presencia de nódulos satélites Criterios de irresecabilidad 1 - Metástasis óseas, sospechadas clínica y gammagráficamente; en algunas circunstancias se deberá confirmar con otros métodos radiológicos y/o cito-histológicos 2 - Enfermedad metástasica hepática que, frecuentemente, tras su detección con métodos de imagen precisa de confirmación cito-histológica. 3 - En caso de detección de suprarrenales anormales en la TAC, en cualquier estirpe, se considerará criterio de irresecabilidad la objetivación por punción-aspiración con aguja fina (PAAF) de citología tumoral positiva. Si la PAAF es negativa y el tamaño de la suprarrenal es inferior a 2 cm, este dato no será considerado para las decisiones; en el resto de las circunstancias debe considerarse la realización de una RNM con utilización de técnicas específicas, una PET-TC u otras técnicas dinámicas de imagen. 4 - La objetivación de una metástasis a distancia en cualquier localización (M1) supone la irresecabilidad, sin precisar de más estudios de clasificación, salvo la excepción de metástasis única sincrónica en el sistema nervioso central o en suprarrenal, o de sospecha en caso de presencia de otro nódulo pulmonar homolateral. CB microcítico Indicación de estudios de resecabilidad Se debe garantizar que se trata de CB microcítico en Estadio I. Para ello se precisa de un estudio muy exhaustivo que incluya TAC toracoabdominal, RNM cerebral, biopsia de médula ósea (en casos seleccionados por sospecha de afecatción medular), tomografía de emisión de positrones (PET-TC) (última exploración pre-mediastinoscopia) y mediastinoscopia. Los CB microcíticos en teórico Estadio Ic y con localización medial deben estar excluidos desde los estudios iniciales (Fase B). Criterios de irresecabilidad El CB microcítico, en general, se considera que no es susceptible de cirugía, salvo la excepción condicionada que se contempla en este documento. En todos los casos de CB con esta estirpe y con mayor extensión tumoral se consideran, definitivamente, como irresecables. FASE D - Estadificación ganglionar mediastínica y detección de metástasis ocultas (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 15 de 45 Desde 2004 la introducción de la TAC helicoidal y la tomografía de emisión de positrones ha modificado el criterio establecido por el GCCB-H12X desde 1974 de realizar mediastinoscopia sistemática a todos los pacientes con CB, antes de ofertar la toracotomía. La reciente disponibilidad y la adquisición de experiencia con PET-TC ha permitido detectar metástasis insospechadas en esta población tan seleccionada. Desde 2008 se dispone en el Servicio de Neumología del Hospital Universitario 12 de Octubre de ultrasonografía endobronquial (USEB) y desde 2009 de PET-TC en el propio Hospital. Todas las exploraciones (de imagen, de certeza citohistológica) deben utlizar la clasificación TNM-estadios-2010 (anexo 3) y el nuevo mapa ganglionar de 2010 (anexo 4). 10 PET-TC Se realizaría si no lo estuviera ya indicado y efectuado por indicación específica en las fases previas de esta Pauta. Todos los pacientes con CB que alcanzan esta Fase D (pacientes operables con tumores potencialmente resecables) deben ser sometidos a una exploración con PET-TC. 11 Valoración conjunta de técnicas de imagen y de confirmación histológica La valoración conjunta del TACh inicial y de la PET-TC en esta Fase puede detectar la presencia de imágenes sospechosas de metástasis a distancia. Dependiendo de esos hallazgos puede considerarse un estadio IV definitivo o precisar de otros estudios confirmatorios de ese estadio. Si la conclusión de esa valoración conjunta de imágenes es que no se detectan metástasis a distancia el siguiente aspecto a evaluar es la sospecha de probables metástasis ganglionares mediastínicas. Si en la TACh no se detectan adenopatías patológicas (>1 cm de diametro en eje corto) y en la PET-TC no existen focos captantes en mediastino estos casos podrían pasar directamente a la Fase E de tratamiento (toracotomía terapéutica). Si existiera, en TACh o en PET-TC, la sospecha de adenopatías mediastinicas patológicas se debería realizar una ultrasonografía endobronquial con punción de las mismas con control ecográfico (USEB) y con presencia física del citólogo por si fuera preciso repetir la punción. En áreas inaccesibles a USEB (salvo las áreas 5 y 6) se realizaría, con el eco-broncoscopio y por los mismos neumólogos, la ultrasonografía esofágica (USE) con punción gangionar con control ecográfico y con presencia física del citólogo. En caso de detectar adenopatías patológicas en las áreas 5 y 6 se decidiría directamente la mediastinotomía paraesternal. La técnica de la estadificación mediastínica con USEB-USE consistirá en la realización de una exploración ultrasonográfica de las regiones ganglionares paratraqueales y parabronquiales visualizables mediante USEB (que son las regiones 2, 3p, 4, 7, 10, y 11), ó 2L, 4L, 7, 8 y 9 con USE (ver nuevo mapa ganglionar 2010 en anexo 4), con medición del diámetro menor y mayor de todos los ganglios visualizados, y punción en tiempo real con control ultrasonográfico de aquellos con diámetro menor > 5 mm. La confirmación cito-histológica de una clasificación N3c ya indica una pauta terapéutica específica con quimio-radioterapia, pasando directamente a la Fase E. La presencia de adenopatias sospechosas por imagen (TACh y/o PET-TC) con estudio citológico negativo en USEB – USE obliga a la estadificación quirúrgica del mediastino (mediastinocopia-tomia, toracoscopia). En USEB – USE puede demostrase cito-histológicamente una estadificación N2c; las decisiones a tomar, que pueden implicar otras maniobras diagnósticas condicionadas a la terapia o mezcla con otras de caracter terapéutico se detallan en la Fase E. Únicamente se podría decidir la pauta terapéutica definitiva en esta fase (quimio-radioterapia) si al precisar neumonectomia se considera no susceptible de cirugía (ver Fase E). La experiencia con la USEB en el Hospital Universitario 12 de Octubre hasta el 2013 se basa en más de 350 exploraciones y está en los márgenes de una adecuada rentabilidad: en el 91% se obtuvo material linfoide; considerando todas las etiologías, la USEB obtuvo el diagnóstico (de enfermedad y/o de estadificación) en el 75% de los casos. En todos aquellos casos en los que no pudo realizarse el diagnóstico o estadificación por vía endobronquial y en el que las (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 16 de 45 imágenes eran accesibles or vía esofágica se intento la punción por esta vía en la misma exploración con una rentabilidad en estos casos superior al 60%. El riesgo de N2-3 c “ocultas” (con TAC h y PET-TC negativos) se incrementa en todos aquellos casos de N1c por TACh o PET-TC, en tumores “centrales” o con poca actividad en la PET-TC o en T3-T4 o en caso de adenopatías mayores de 1,5 cm en TAC (aún con PET-TC negativo) ó mujeres con tumores de estirpe adenocarcinoma por lo que en todos estos casos sería acosejable la exploración citohistológica del mediastino (USEB, USE, Mediastinoscopia-tomía). No se plantea la posibilidad de ahorrar una exploración mediastínica de certeza (citohistológica) en pacientes con N2c por imagen de TACh o PET-TC, dadas las implicaciones de esa decisión: con esos datos de sólo sospecha por imagen la decisión de iniciar terapia de inducción no está clínicamente indicada. Conclusiones estadificación ganglionar mediastínica 1- La evidencia citohistológica de la afectación N2c en casos de sospecha por los métodos de imagen puede obtenerse mediante la exploración endosonográfica (USEB, USE) o por la exploración quirúrgica del mediastino (mediastinoscopia-tomia, toracoscopia) 2- Es preciso obtener evidencia citohistológica si la TACh demuestra adenopatias patológicas en el mediastino, independientemente de los datos de la PET-TC. 3- Es preciso obtener evidencia citohistológica si la PET-TC capta en el mediastino, aunque la TACh no detecte adenomegalias en esa zona 4- En circunstancias en donde puedan existir “N2 ocultas” (T3-4, tumor central, N1c, etc) o casos con dudosa operabilidad puede decidirse la búsqueda citohistológica de la afectación mediastínica, independientemente de los datos de imagen 5- En casos de alta sospecha de N2-3c por imagen en los que la endosonografía (USEBUSE) sea negativa, debe efectuarse una estadificación quirúrgica del mediastino (mediastinocopia, toracoscopia) 6- Es imprescindible que todos los casos en donde se estadifique la situación N2M0c/cc/ccy (de cualquier procedencia) sean presentados en sesión clínica multidisciplinaria 7- Una reciente y sistemática revisión de la literatura concluye que una PET negativa en mediastino presenta un valor predictivo negativo muy elevado en pacientes T1, con tumores periféricos, con un SUV bajo en el tumor primario y sin adenopatías hiliares. En base a este estudio se concluye que, en estos casos, el paciente podría considerarse N0M0 y ser derivado a muestreo histológico linfático en el caso de no tener confirmación histológica de CNMP, o a tratamiento quirúrgico sin necesidad de más pruebas adicionales ____________________________________________________________________________ (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 17 de 45 FASE E 12 - TRATAMIENTO RECOMENDACIONES Todos los pacientes con CB en cualquier situación o estadio deben ser evaluados para terapia activa. Es preciso mejorar todos los circuitos internos para acortar los prolongados tiempos de demora entre sospecha y diagnóstico, y entre diagnóstico y tratamiento. El paciente debe estar perfectamente informado por el médico responsable de su asistencia, hasta el nivel que el enfermo desee, de los potenciales beneficios de la terapia propuesta ajustados a su situación tumoral así como de los posibles riesgos de morbilidad y mortalidad inherentes al tratamiento quirúrgico, o de cualquier otra actitud terapéutica, y tras la toma de posición de sus médicos. Los valores del paciente deben considerarse en la toma conjunta de la decisión final. Si es fumador activo debe dejar de fumar de forma definitiva. En la mayoría de los pacientes con CB, en algún momento de su evolución, precisan de tratamiento con el objetivo de paliar síntomas. La radioterapia puede ser utilizada para esos objetivos en pacientes con metástasis cerebrales u óseas. También, en hemoptisis, en síndrome de la vena cava superior (CB no microcítico), o en invasión directa de pared torácica, vertebral o del sulcus superior. Algunos de los problemas clínicos precisan de cuidados muy especializados, que siempre habrá que considerar. En derrame pleural sintomático se deben efectuar toracocentesis evacuadora y/o pleurodesis. En caso de neumonía obstructiva, tratamiento antibiótico. En obstrucción tumoral de la vía aérea superior evaluar terapia endoluminal con láser, prótesis o braquiterapia. Si hemoptisis importante considerar la embolización de las arterias bronquiales. CB no microcítico 12.1- Paciente operable y CB resecable En estos casos se propone la toracotomía con intentos de resección radical que incluye la disección ganglionar sistemática con la indicación actual de la quimioterapia adyuvante postoperatoria, en ciertas condiciones. Como preparación preoperatoria es necesario el abandono total del hábito tabáquico (si es posible, desde más de 8 semanas previas), el efectuar ejercicios de fisioterapia respiratoria y rehabilitación, la administración de terapia broncodilatadora o cardíaca (si están indicadas), y el establecimiento de anticoagulación profiláctica pre- y postoperatoriamente. En el momento actual, la terapia neoadyuvante en estadios iniciales sólo se considera dentro de ensayos clínicos terapéuticos. En el tumor del sulcus superior T3N0M0 “de certeza” (exploración mediastínica, PET-TC, RNM cerebral) se debe efectuar radio-quimioterapia concurrente preoperatoria. La indicación terapéutica más conservadora es la lobectomía; excepcionalmente resección anatómica sublobar en pacientes funcionalmente comprometidos o con otras comorbilidades severas. Para la resección sublobar deben considerarse a los CB no microcíticos N0M0 (con PET-TC) en forma de nódulos periféricos de <2 cm o con una histología cierta de adenocarcinoma de patrón lepídico o si presenta mas de un 50% de imagen en “vidrio deslustrado” o aporta evidencia de un prolongado tiempo de duplicación (>400 días) o con una baja-nula captación en PET-TC. Estas resecciones sublobares (mejor segmentectomía) deben tener márgenes libres superiores a 1-2 cm y deben acompañarse, en lo posible, de una disección ganglionar sistemática estándar. En pacientes con mas de 70 años se puede ofrecer una resección en cuña en vez de una segmentectomia. En pacientes con CB con afectación de la pared del tórax puede ser necesario efectuar una “resección en bloque”. Dados los riesgos y la incidencia pronóstica de la neumonectomía debe (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 18 de 45 intentarse, si es posible, las resecciones broncoplásticas. En cualquier tipo de resección pulmonar se debe realizar una “disección ganglionar sistemática”. Debe existir, paralelamente, un detallado y completo informe patológico (T, N, M) que incluya, en casos de CB no microcítico con resección completa, el estudio molecular secuencial (EGFR, Kras, ALK) ya enunciado. El informe debe detallar el tipo histológico, el tamaño tumoral antes de la fijación, su localización y la presencia de invasión linfovascular, del corte bronquial o de las estructuras torácicas vecinas (pleura, etc). En caso de resección incompleta por afectación del borde bronquial se recomienda completar la resección, si posible. Es necesario el control del dolor torácico y la realización de fisioterapia intensiva tras la cirugía. En pacientes con riesgo cardiaco o hipertensión pulmonar considerar la estancia postoperatoria monitorizada en unidades de cuidados postoperatorios. Los pacientes con CB no microcítico IBp o superior, con resección completa y con buen estado clínico general postquirúrgico debe indicarse quimioterapia postoperatoria. El tratamiento quimioterápico adyuvante (platino y vinorelbina) se propondrá rutinariamente en casos de estadios IBp (clasificación TNM-2010), IIp y IIIAp (anexo 3). Debería añadirse radioterapia postoperatoria en estas condiciones: márgenes próximos (≤1 mm), positivos, afectación ganglionar mediastínica N2, afectación extracapsular, y afectación ganglionar contralateral N3 .Ante resección completa su utilización puede ser discutible. En estos pacientes y en los de resección incierta debe valorarse riesgo-beneficio de forma individualizada. 12.2- Paciente inoperable o que rechaza la cirugía, en CB con estadio IA-Bc En tumores precoces inoperables, en pacientes con buen estado general, el tratamiento con radioterapia convencional 3D, con altas dosis (de 6600-7000cGy), es de elección . Permite obtener supervivencias de hasta un 30% a 5 años. Es un tratamiento más efectivo en tumores menores a 4 cm, periféricos. Es obligatorio valorar previamente la situación funcional del pacientes ya que existe contraindicación si FEV1 <800 ml o PaCO2 >45 mmHg. En pacientes seleccionados debe contemplarse la utilización de radioterapia estereotáxica torácica. Con esta técnica es aconsejable que siempre exista una confirmación histológica de malignidad, si esto no fuera factible las lesiones deben ser muy sugestivas de malignidad en CT/PET. Los candidatos óptimos son los pacientes con enfermedad precoz, colaboradores, con tumores periféricos menores a 5 cm. También puede plantearse en tumores centrales situados a más de 2 cm del árbol bronquial principal y en oligometástasis pulmonares. En estos casos suleen utilizarse dosis de 5.000-6.000 cGy en 3-10 fracciones. Se obtienen índices de control local que superan el 90%, con toxicidad habitualmente baja. Se sugiere que esta técnica puede mejorar los datos de supervivencia frente a radioterapia convencional 3D, aunque no hay estudios randomizados que lo avalen. En pacientes potencialmente operables de alto riesgo parecen obtenerse similares supervivencias a las obtenidas con tratamiento quirúrgico mediantes resecciones sublobares, datos pendientes de evaluar con estudios randomizados en marcha. En la mayoría de los pacientes, la radioterapia afecta a la función pulmonar a medio plazo (1 año). En pacientes inoperables por enfisema avanzado la radioterapia puede no deteriorar la función pulmonar; en algunas series de pacientes se ha podido detectar mejora en FEV1 y en FVC, similar al efecto de la reducción de volumen. 12.3- Paciente operable en CB con estadio IIIA-N2c. En los pacientes con afectación ganglionar N2 la decisión final del tratamiento debe realizarse mediante el acuerdo multidisciplinar del comite debido a la incertidumbre del beneficio, a la gran cantidad de variables a considerar y a que afectan a todas las áreas de conocimiento: neumología, cirugía torácica, oncología médica y radioterápica, métodos de imagen, etc. Según la mayoría de estudios en los casos con estadio IIIA con afectación N2c discreta el tratamiento definitivo con quimioradioterapia o el tratamiento de inducción seguido del tratamiento quirúrgico son los que ofrecen según el caso mejores resultados. No se recomienda en pacientes IIIAN2c la cirugía seguida de la terapia adyuvante excepto como parte de ensayos (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 19 de 45 clínicos. Debe incluirse en los estadios superiores al II A la realización de un estudio de extensión mediante TAC craneal o RMN. Hay que valorar conjuntamente las siguientes condiciones, consideradas como factores pronósticos favorables: a) Apartado T: Clasificación tumoral inferior o igual a T3 y tamaño tumoral menor de 7 cm; ausencia de las siguientes afectaciones: síndrome de la vena cava superior, frénica, recurrencial; b) Apartado N: no afectación ganglionar contralateral ni supraclavicular (teniendo en cuneta que la ecografía cervical sólo debe hacerse cuando hay sospecha de afcetación a ese nivel). c) Apartado M: descartada M1 por todos los procedimientos que incluye PET-TC y RNM cerebral; d) Cirugía: preferentemente lobectomía. Deberían evitarse los casos de neumonectomia derecha por el riesgo quirúrgico pero no los de neumonectomía izquierda y siempre con máxima previsibilidad de resección completa; e) Función pulmonar y factores del paciente adecuados: difusión pulmonar aceptable (Tlco; Tlco corregido con la ventilación alveolar) y sin descenso significativo tras quimioterapia de inducción, no edad avanzada, no comorbilidad significativa, no pérdida de peso reciente, buen estado clínico general (Karnofsky); f) Respuesta al tratamiento neoadyuvante: ausencia de progresión de la enfermedad durante la terapia de inducción y estadificación post-inducción N0-1cy mediante la realización de una re-mediastinoscopia, o con una mediastinoscopia de reestadificación si la situación N2c de certeza fue obtenida por otros procedimientos (USEB, etc); Todos los métodos utilizados para la estadificación Nc (PET, USEB, mediastinoscopia) tienen peor rendimiento diagnóstico en la estadificación Ncy (post-inducción). En esta situación se reduce la sensibilidad y el valor predictivo negativo (VPN) de las técnicas. Decisiones del GCCB-H12X: El GCCB-H12X ha tomado una decisión clínica asistencial en casos seleccionados de CB no microcítico con N2c demostrado histológicamente valorando conjuntamente las condiciones 1- Dada la estadificación N2c de certeza es imprescindible descartar M1; por ello es necesaria la evaluación corporal con PET-TC y con RNM cerebral. 2- La decisión terapéutica debe ser tomada multidisciplinariamente por el GCCB-H12X 3- El tratamiento indicado es de quimio-radioterapia concurrente, si el estado clínico del paciente lo tolera y en casos seleccionados en decisión conjunta se planteara la inducción con opción de rescate quirúrgico posterior en función de la respuesta. 4- En base a varios subanálisis de datos sobre subpoblaciones de los ensayos clínicos mencionados es posible considerar, en el momento actual y con todas sus limitaciones), un tratamiento quimioterápico neoadyuvante previo a la cirugía, sin radioterapia asociada, con diversas condiciones previas (bajo grado de evidencia): - Re-estadificación N0cy - No precisar neumonectomía derecha. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 20 de 45 12.4- Paciente operable con CB en estadio IIIBc En el estadio IIIB pueden estar incluidos casos con clasificación T4 potencialmente quirúrgicos que incluye la presencia de "otros nódulos" ipsilobares al CB, la afectación de venas o arterias intrapericárdicas, o la afectación de carina traqueal o de la porción más inferior de la traquea. 12.5- CB con estadios IIIA- Bc, no incluidos en los apartados previos En N2c no incluidos en la posibilidad de tratamiento neoadyuvante, en T4 sin tratamiento quirúrgico y en el resto de las situaciones incluidas en esos estadios, se debe considerar el tratamiento combinado de quimioterapia y radioterapia. 12.6- CB en estadio IV Metástasis única sincrónica en el sistema nervioso central En una situación valorada como excepcional, se decide cirugía torácica con intentos curativos con criterios muy restrictivos. Para la indicación de cirugía combinada neuroquirúrgica y torácica deben considerarse conjuntamente las siguientes condiciones: paciente operable con estado clínico superior a 60 (Karnofsky); CB no microcítico, preferentemente adenocarcinoma, con T igual o menor de 2 sin afectación (por TAC) de diafragma, pleura visceral o pericardio, menor de 5 cm de diámetro, resecable incluyendo sistemáticamente PET-TC y TAC abdominal con mediastinoscopia sin afectación tumoral; metástasis única en el sistema nervioso central determinada por resonancia nuclear magnética, resecable según la opinión neuroquirúrgica, sin producción previsible de secuelas que imposibilite posteriormente la toracotomía. Solamente se efectuaría neurocirugía (o radiocirugía) antes de la mediastinoscopia en casos de duda de resecabilidad de la metástasis cerebral o si hay indicación de cirugía de esta localización por presencia de riesgo vital (fosa posterior) o sí está indicada la neurocirugía por razones paliativas. En estos casos, la secuencia de cirugías debe iniciarse con la craneotomía, o la radiocirugía, para luego continuar con la toracotomía. Se debe asociar radioterapia cerebral adyuvante y quimioterapia adyuvante tras la doble intervención. Metástasis múltiples o en otras localizaciones El tratamiento sistémico, basado en quimioterapia o en dianas moleculares, ha demostrado beneficio en la supervivencia global de los pacientes como mejoría de la calidad de vida. El paciente debe decidir de manera consensuada con el servicio de Oncología dependiendo de sus características clínicas. Se debe promover la inclusión de pacientes en los ensayos clínicos vigentes Tras el diagnostico histológico apropiado se procederá al análisis de distintas variables moleculares que pueden influir en la decisión terapéutica de cada paciente. Actualmente para aquellos tumores no escamosos se realizará determinación de mutación de EGFR, traslocación de ALK o así como mutación de K-Ras, B-Raf o sobre expresión de Met. Dado que cada los avances en este campo se producen con mucha rapidez aquellas nuevas determinaciones que sean precisas se irán incorporando al arsenal diagnóstico del Laboratorio de Oncología Molecular. Para pacientes con mutación de EGFR de manera standard se iniciará tratamiento con un inhibidor de tirosina kinasa. Aquellos pacientes con traslocación de ALK de manera standard se iniciará tratamiento con un inhibidor de la proteína traslocada (ej. crizotinib) En este subgrupo de pacientes se realizará mayor esfuerzo en la inclusión en ensayos clínicos. El resto de determinaciones moleculares servirán para elección de nuevos tratamientos en el contexto de ensayos clínicos. Los pacientes sin alteraciones moleculares conocidas (o potencialmente tratables) el tratamiento se basará en quimioterapia con dobletes de platino. Aquellos pacientes de estirpe (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 21 de 45 histológica no escamosa se debe contemplar el tratamiento con cisplatino/carboplatino más una droga de tercera generación (pemetrexed, paclitaxel, docetaxel, vinorelbina, gemcitabina) junto con la adición de anticuerpos antiangiogénicos a la combinación. Tras un periodo de inducción si no hay progresión de la enfermedad se planteará la continuación del tratamiento de quimioterápia sin platino en un esquema de mantenimiento ya que ha demostrado aumento en la supervivencia global de los pacientes (tratamiento de mantenimiento de continuación o de cambio) Los pacientes con carcinomas escamosos de pulmón el tratamiento será de nuevo un doblete de platino (cisplatino o carboplatino) más una droga de tercera generación sin incluir pemetrexed ya que demostró efecto deletero en la supervivencia. Así mismo no aplica actualmente la terapia con anticuerpos monoclonales anti angiogénicos. En casos seleccionados también pueden ser candidatos a tratamiento de mantenimiento aunque los datos son menos robustos. Los tratamientos de segunda línea o sucesiva tienen sentido en aquellos pacientes en pacientes con aceptable estado general ya que también han demostrado aumentar la superviviencia. CB microcítico 12.7- Paciente operable con CBM en estadio I En el momento actual, el CB tipo microcítico (CBM) (con certeza histológica) con Estadio I clínico (de localización no "medial", N0M0) es susceptible de entrar en un protocolo de tratamiento para quimioterapia neoadyuvante a cirugía con quimio-radioterapia postoperatoria. Aunque estos criterios se basan en series de casos sin control, y existe controversia sobre el valor de la terapia multimodal (de inducción o coadyuvante) se defiende la opción de evaluar a estos pacientes para la cirugía. En los pacientes en estadio I que son sometidos a cirugía con intención curativa se recomienda la quimioterapia adyuvante con platinos. La extensión de la cirugía debe establecerse según la clasificación TNM inicial (TNMc) y no tras la terapia de inducción (TNMcy). Si la resección es completa, quimioterapia coadyuvante y radioterapia profiláctica craneal. 12.8- CBM en estadios IIc hasta IIIBc. La indicación terapéutica es la asociación de quimioterapia y de radioterapia. Quimioterapia con cisplatino y etopósido (4-6 ciclos) con 5000-6000 CGy de radioterapia torácica concomitante. Si se detecta respuesta completa al finalizar el tratamiento, radioterapia profiláctica craneal (2500-3000 CGy). Las pautas habituales de quimioterpia se basan en combinaciones con cisplatino o carboplatino asociado a etoposido o irinotecan. 12.9- CBM en estadio IV. Aquellos pacientes no candidatos a tratamiento radical con quimioradioterapia iniciarán tratamiento sistémico con doblete de platino (carboplatino o cisplatino) más etopósido. Del mismo modo aquellos que alcanzen una buena respuesta sistémica se debe evaluar la irradiación craneal profiláctica. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 22 de 45 Anexo 1 CRITERIOS DE INOPERABILIDAD Y DE IRRESECABILIDAD Inoperabilidad (en una valoración conjunta de todos los componentes de decisión evaluados en este apartado podrá considerarse la inoperabilidad para la cirugía propuesta): 1 Los casos con edad superior a 70 años y CB en estadio clínico superior a IIc, fundamentalmente si es central o precisa neumonectomía y los de edad superior a 80 años y estadio clínico superior a Ic o si precisan neumonectomía serán valorados individualmente sin considerarse estos supuestos contraindicación absoluta para la cirugía de resección pulmonar. 2 - Estado clínico general deficiente (igual o menor al 50% en la escala de Karnofsky) no reversible 3 - Comorbilidad severa e incontrolable que impide la cirugía o que su pronóstico es fatal a corto plazo; rechazo del paciente 4 - Capacidad vital menor del 45%, irreversible, salvo en presencia de atelectasia completa de todo un pulmón 5 - FEV1 preoperatorio postbroncodilatador menor de 1 litro, irreversible, salvo en presencia de atelectasia completa de todo un pulmón o, excepcionalmente, si presenta un consumo de oxígeno superior a 15 ml/Kg/min. En pacientes con FEV1 entre 1 y 2 litros, si el FEV1 predicho postoperatorio es menor de 800 ml y del 30%, considerando, también, otros factores de riesgo funcionales (difusión pulmonar predicha, test de marcha, consumo de oxígeno, perfusión contralateral) se considerera también criterio de inoperabilidad. 6- Difusión pulmonar (Tlco) preoperatoria menos del 40%, irreversible, salvo en presencia de atelectasia completa de todo un pulmón o, excepcionalmente, si presenta un consumo de oxígeno superior a 15 ml/Kg/min. 7- Consumo pico de oxígeno < 10 ml/Kg/min, o <35% sobre el valor teórico, o <35% de consumo pico predicho posoperatorio. 8- Si el FPP y el Tlco-PP son < 30-40% y el consumo de oxígeno es < 15 ml/Kg/min el paciente debe ser considerado inoperable. 9 - PaCO2 mayor de 45 mmHg, irreversible y no secundario a hipoventilación de causa extrapulmonar 10 - Infarto miocárdico en las 6 semanas previas 11 - En presencia de síndromes coronarios (infarto previo, angina, etc), insuficiencia cardiaca (actual o previa), arritmias o diabetes, evaluación conjunta con cardiología para el establecimiento de la inoperabilidad 12 - Estenosis carotídea igual o mayor del 70%, o del 50% en pacientes mayores de 75 años, no controlables, según criterio de cirugía vascular 13 - Deben considerarse los siguientes factores en pacientes en donde el riesgo, por cualquiera de los criterios previos, permanece en una zona de incertidumbre: edad mayor de 65 años, lateralidad derecha, resección superior a lobectomía, comorbilidad (EPOC, hipertensión arterial, enfermedad vascular arterial periférica, diabetes), pérdida de peso, hipoalbuminemia y bajo índice de peso corporal (menor de 19). 14.- Rechazo por parte del paciente a la cirugía tras darle a conocer la información clínica de su caso y los riesgos de la intervención. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 23 de 45 Irresecabilidad 1 - CB microcítico con estadio mayor de Ic 2 - Derrame pleural tumoral 3 - Afectación neoplásica del nervio recurrente 4 - Afectación traqueal o de pared torácica, extensas 5 - Síndrome de vena cava superior 6 - Síndrome de Horner 7 - Afectación del cuerpo vertebral, afectación del foramen neural o de los vasos subclavios 8 - Metástasis en adenopatías mediastínicas homolaterales (contraindicada la cirugía directa; cirugía tras tratamiento de inducción con ciertas condiciones) y contralaterales 9 - Metástasis a distancia ganglionares (supraclaviculares, cervicales, etc), o viscerales (óseas, hepáticas, etc), con la posible excepción de la metástasis única sincrónica en el sistema nervioso central o unilateral suprarrenal, con ciertas condiciones Advertencia de uso: Estos criterios son válidos para la mayoría de los pacientes con Carcinoma Broncogénico. Deben interpretarse de acuerdo a los datos explicativos de la Pauta sobre Carcinoma broncogénico. El juicio clínico del médico determinará las variaciones de estos criterios, dependiendo de la existencia de variables no consideradas aquí, o por diferente valoración de las descritas en el paciente concreto. ____________________________________________________________________________ (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 24 de 45 ____________________________________________________________________________ Anexo 2 CLASIFICACIÓN ESTADO CLÍNICO GENERAL (Escala de Karnofsky) Normal Capaz de efectuar las actividades normales Signos o síntomas menores Se cuida a sí mismo; incapaz para efectuar una actividad normal total o para trabajar activamente Requiere asistencia ocasional pero capaz para cuidarse para la mayoría de las necesidades Requiere asistencia considerable y cuidado médico frecuente Afectado; requiere cuidado y asistencia especial Afectado severamente; indicación de hospitalización; muerte no inminente Muy enfermo; hospitalización necesaria; tratamiento activo de soporte Moribundo Muerte 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 ____________________________________________________________________________ (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 25 de 45 ____________________________________________________________________________ Anexo 3 Estadificación 2010 TNM-estadios Carcinoma Broncogénico IASLC – UICC – AJCC Descriptores T, N y M T (Tumor Primario) - TX Tumor primario que no puede ser evaluado, o tumor probado por la presencia de células malignas en el esputo o en el aspirado bronquial pero no visible por imagen o por broncoscopia. - T0 No evidencia de tumor primario - Tis Carcinoma in situ - T1 Tumor < 3 cm en su diámetro mayor, rodeado por pulmón o pleura visceral, sin evidencia broncoscópica de invasión más proximal que el bronquio lobar (p.ej.: no en el bronquio principal) - T1a Tumor < 2 cm en su diámetro mayor [a] - T1b Tumor >2 cm pero < 3 cm en su diámetro mayor - T2 Tumor >3 cm pero < 7 cm o tumor con cualquiera de las siguientes características [b] - Afectación del bronquio principal > 2 cm distal a la carina - Invasión de la pleura visceral - Asociado con atelectasia o neumonitis obstructiva que se extiende hasta la zona hiliar pero no afecta al pulmón entero - T2a Tumor > 3 cm pero < 5 cm en su diámetro mayor - T2b Tumor > 5 cm pero < 7 cm en su diámetro mayor - T3 Tumor > 7 cm o que invade directamente cualquiera de las siguientes estructuras: pared torácica (incluyendo tumor del sulcus superior), diafragma, nervio frénico, pleura mediastínica, pericardio parietal o tumor en el bronquio principal < 2 cm distal a la carina [a] pero sin afectación de la carina, o atelectasia o neumonitis obstructiva asociada del pulmón entero o un nódulo/s tumoral/es separado/s en el mismo lóbulo que el primario - T4 Tumor de cualquier tamaño que invade cualquiera de lo siguiente: mediastino, corazón, grandes vasos, traquea, nervio recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina o presencia de un nódulo/s tumoral/es separado/s en un lóbulo diferente homolateral N (Adenopatías Regionales) - NX No puede evaluarse - N0 Ausencia de metástasis ganglionares regionales - N1 Metástasis en ganglios homolaterales intrapulmonares, peribronquiales y/o hiliares, incluyendo afectación por extensión directa - N2 Metástasis en ganglios mediastínicos homolaterales y/o subcarínicos - N3 Metástasis en ganglios hiliares o mediastínicos contralaterales, o escalénicas homo- o contralaterales o supraclaviculares homo- o contralaterales. M (Metástasis) - M0 No metástasis a distancia - M1 Metástasis a distancia - M1a Nódulo/s tumoral/es contralateral/es o tumor con nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno [c] - M1b Metástasis a distancia [a] El infrecuente tumor con extensión superficial de cualquier tamaño con el componente invasivo limitado a la pared bronquial, que se puede extender proximalmente al bronquio principal, también se clasifica como T1. [b] Los tumores T2 con estas características se clasifican T2a si el tamaño tumoral es <5 cm o si no puede ser calculado, y como T2b si son >5 cm pero < 7 cm [c] La mayoría de los derrames pleurales o pericárdicos asociados con el cáncer de pulmón se deben al tumor. Sin embargo, hay algunos pacientes en quienes múltiples estudios citopatológicos del líquido pleural o pericárdico son negativos para tumor y el líquido no es hemático y no es un exudado. Cuando estos elementos y el juicio clínico indican que el derrame no se relaciona con el tumor, se debería excluir el derrame como elemento de clasificación, y el paciente debería ser considerado como M0. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 26 de 45 Estadificación 2010 TNM-estadios Carcinoma Broncogénico IASLC – UICC – AJCC Estadios TNM Carcinoma oculto TX N0 M0 Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio IA T1a, b N0 M0 Estadio IB T2a N0 M0 Estadio IIA T1a, b N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 M0 Estadio IIB T2b N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IIIA T1, T2 N2 M0 T3 N1, N2 M0 T4 N0, N1 M0 Estadio IIIB T4 N2 M0 Cualquier T N3 M0 Estadio IV Cualquier T Cualquier N M1a, b ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Modificado de STAGING HANDBOOK IN THORACIC ONCOLOGY. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx-Press. Florida. EEUU. 2009. ISBN: 979-0-9799274-2-3 ACCESIBLE en http://www.mbeneumologia/pautaCB (anexos) (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 27 de 45 TNM-Estadios 2010 IASLC – UICC – AJCC Comparación con la estadificación TNM 1997 UICC – AJCC No se modifica la clasificación ganglionar (N) Descriptor T-M Propuesta ISC-IASLC UICC-1997 Apartados T-M T1 (<=2 cm) T1a T1 (<2-3 cm) T2 (<=5 cm) T2 (>5-7 cm) T1b T2a T2b N0 N1 N2 N3 IA IIA IIIA IIIB IA IIA IIIA IIIB IB IIA IIIA IIIB IIA IIB IIIA IIIB T2 (>7 cm) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T3 (invasion) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (nódulo ipsilobar) T3 IIB IIIA IIIA IIIB T4 (extension) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB M1 (pulmón ipsilateral) T4 IIIA IIIA IIIB IIIB T4 (derrame pleural) M1a IV IV IV IV M1 (pulmón contralateral) M1a IV IV IV IV IV IV IV IV M1 (distancia) M1b Modificado de Goldstraw P. J Thorac Oncol; 2007; 2 (supp 4): 142s-143s (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 28 de 45 TNM-Estadios 2010 IASLC – UICC – AJCC TX T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T4 N1 N2 N3 M1 M1a M1b Citología positiva solamente ≤3 cm ≤2 cm >2-3 cm Bronquio principal ≥2 cm de carina, invade pleura visceral, atelectasia parcial. >3-5 cm >5 cm-7 cm >7 cm; pared torácica, diafragma, pericardio, pleura mediastínica, bronquio principal <2 cm de carina, atelectasia completa, nódulo/s tumoral/es ipsilobar. Mediastino, corazón, grandes vasos, carina, traquea, esófago, vértebra; u otros nódulos tumorales en un diferente lóbulo ipsilateral. Peribronquial ipsilateral, hiliar ipsilateral Subcarínico o mediastínico ipsilateral Mediastínico o hiliar contralateral, escalénicas o supraclaviculares Metástasis a distancia Nódulo/s tumoral/es en lóbulos contralateral/es; nódulos pleurales o derrame pleural o pericárdico maligno. Metástasis a distancia Modificado de STAGING HANDBOOK IN THORACIC ONCOLOGY. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx-Press. Florida. EEUU. 2009. ISBN: 979-0-97992742-3 ACCESIBLE en http://www.mbeneumologia/pautaCB (anexos) ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 29 de 45 NOTAS ACLARATORIAS CLASIFICACIÓN TNM-ESTADIOS CARCINOMA BRONCOGÉNICO 2010 Modificado de STAGING HANDBOOK IN THORACIC ONCOLOGY. International Association for the Study of Lung Cancer. Editorial Rx-Press. Florida. EEUU. 2009. ISBN: 979-0-97992742-3 ACCESIBLE en http://www.mbeneumologia/pautaCB (anexos) Reglas generales aplicables a cualquier tipo de tumor 1- Diagnóstico.Todos los casos deben ser confirmados microscópicamente. Cualquier caso sin confirmación debe ser recogido de forma separada. 2- Clasificación clínica: Clasificación pre-tratamiento y se designa como TNM o TNMc. Se basa en toda la evidencia adquirida antes del tratamiento que puede incluir examen físico, imágenes, endoscopia, biopsias, exploración quirúrgica, etc. 3- Clasificación patológica (clasificación histopatológica postquirúrgica) se designa como TNMp. La evaluación patológica de las metástasis a distancia (Mp) se basa en el examen microscópico. 4- MX. La categoría MX es inapropiada en el examen clínico de metástasis. 5- Depósitos satélites. Los depósitos tumorales (satélites) macro o microscópicos en el área de drenaje linfático de un carcinoma primario sin evidencia histológica de ganglio residual en el nódulo pueden representar una extensión discontinua del tumor, una invasión venosa con extensión extravascular o un ganglio totalmente reemplazado por tumor. Si el patólogo considera que el nódulo es un ganglio totalmente reemplazado por tumor debe registrase como un ganglio positivo y cada uno de estos nódulos debe registrarse separadamente como un ganglio linfático en la clasificación final Np. Notas aclaratorias Clasificación TNM 2009 Carcinoma Broncogénico Clasificación T 1- La invasión de pleura visceral se define como una invasión por fuera de la capa elástica incluyendo invasión de la superficie de la pleura visceral. Se recomienda el uso de técnicas de tinción para fibras elásticas cuando este signo no esta claro en la histología rutinaria. 2. Un tumor con invasión directa de un lóbulo adyacente atravesando la cisura o por extensión directa en un punto donde la cisura es deficiente debe clasificarse como T2a, a menos que otros criterios asignen una categoría T más alta. 3. La invasión del nervio frénico se clasifica como T3. 4. La parálisis de cuerda vocal por afectación de la rama recurrente del nervio vago, la obstrucción de la vena cava superior o la compresión de la traquea o del esófago pueden estar relacionados con una extensión directa del tumor primario o por una afectación ganglionar. Si está asociado con una extensión directa del tumor primario se clasifica como T4. Si el tumor primario es periférico, la parálisis de cuerda vocal usualmente está relacionada con la presencia de enfermedad ganglionar mediastínica y debe clasificarse de esa forma. 5. Los grandes vasos que figuran en T4 son: aorta, vena cava superior, vena cava inferior, tronco de la arteria pulmonar, porciones intrapericárdicas de la arteria pulmonar derecha e izquierda, porciones intrapericárdicas de las venas pulmonares superior e inferior derechas e izquierdas. La invasión de las ramas más distales no se clasifica como T4. 6. La nomenclatura de tumor de Pancoast está relacionada con un complejo de síntomas o síndrome causados por un tumor localizado en el sulcus superior del pulmón que afecta a las ramas inferiores del plexo braquial y en algunos casos al ganglio estrellado. Algunos tumores del sulcus superior se localizan más anteriormente y causan pocos síntomas neurológicos, pero pueden afectar a los vasos subclavios. La extensión de esta enfermedad varía en estos tumores y deben ser clasificados dependiendo de las reglas ya establecidas. Si (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 30 de 45 existe evidencia de invasión del cuerpo vertebral o del canal espinal, si los vasos subclavios están involucrados o hay una afectación inequívoca de las ramas superiores del plexo branquial se clasifica como T4; en caso contrario, sería un T3. 7. La extensión directa al pericardio parietal es clasificada como T3 y si fuera al pericardio visceral, T4. 8. Un tumor extendiéndose a la costilla se clasifica como T3. 9. La clasificación de los otros nódulos tumorales adicionales en cáncer de pulmón depende de su apariencia histológica: 9.1. En muchas situaciones esos nódulos adicionales son metastásicos con histología idéntica a la del tumor primario. Si están limitados al lóbulo del tumor primario la clasificación es T3; cuando es ipsilateral en otro lóbulo, es T4, y si es contralateral, es M1a. 9.2. Los tumores múltiples pueden considerarse como sincrónicos primarios si son de diferente tipo histológico. Los tumores múltiples de similar histología solamente pueden considerarse tumores primarios sincrónicos si la opinión del patólogo está basada en la existencia de diferencias en la morfología, en la inmunohistoquímica o en estudios moleculares, o, en el caso de carcinomas escamosos, si están asociados con carcinoma in situ. Tales casos no deben de tener evidencia de metástasis ganglionares mediastínicas o de metástasis ganglionares con una vía común de drenaje. Estas circunstancias se encuentran más frecuentemente cuando se trata de carcinomas bronquioloalveolares o adenocarcinomas de subtipo mixto con un componente bronquioloalveolar. Los tumores múltiples primarios sincrónicos deben de estadificarse de forma separada. La categoría T más alta y la multiplicidad o el número de tumores deben registrarse con fórmulas ya reglamentadas. 10. La invasión de la grasa mediastínica se clasifica como T4. Sin embargo, si tal invasión está claramente limitada a la grasa del hilio, es apropiado clasificar esa situación como T2a ó T2b, dependiendo del tamaño, a no ser que otros signos dicten una categoría T más alta. Clasificación N 1. Los ganglios regionales son los intratorácicos, escalénicos y supraclaviculares. 2. La Asociación Internacional para Estudio de Cáncer de Pulmón ha efectuado definiciones de las áreas ganglionares regionales (*). Se recomienda su utilización para describir la afectación Nc y Np de los cánceres de pulmón. 3. La extensión directa del tumor primario dentro de los ganglios se clasifica como metástasis ganglionar. Clasificación M 1. Los focos tumorales en la pleura visceral o parietal ipsilateral que son discontinuos con el tumor original se clasifican como M1a. 2. Los nódulos o el derrame pleural o pericárdico son clasificados M1a. 3. La existencia de tumores discontinuos por fuera de la pleura parietal en la pared torácica o en el diafragma son clasificados como M1b. 4. En casos clasificados como M1b debido a metástasis a distancia es importante documentar todos los sitios con ese tipo de afectación. Análisis ganglionar patológico Se considera que una estadificación ganglionar adecuada debe incluir muestreo o disección de adenopatías de las estaciones 2R, 4R, 7, 10R y 11R para los tumores del lado derecho y las estaciones 5, 6, 7 10L y 11L para los del lado izquierdo. La estación 9 debe ser evaluada para los tumores de lóbulos inferiores. Las regiones más periféricas, las estaciones 12 y 14, son usualmente evaluadas por el patólogo en los especímenes quirúrgicos, pero pueden extirparse de forma separada cuando se han realizado resecciones sublobares. Criterio para poder afirmar pN0: Examen histológico de los especímenes de ganglios hiliares y mediastínicos que deben incluir 6 ó más adenopatías / estaciones. Tres de estos ganglios / estaciones deben ser mediastínicos (N2), incluyendo los subcarínicos, y tres deben ser de ganglios / estaciones hiliares-intraparenquimatosos (N1). La Asociación Internacional para Estudio de Cáncer de Pulmón ha efectuado definiciones de las áreas ganglionares regionales (*). Se recomienda su utilización para describir la afectación Nc y Np de los (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 31 de 45 cánceres de pulmón. Si todos los ganglios examinados son negativos pero no se encuentra el número de ganglios recomendados para examen, clasificar como N0p. Resección completa, incompleta e incierta Se recomienda definir la resección completa (R0) cuando todo lo siguiente se cumple: 1. Los márgenes de resección se confirman como libres de tumor en microscopia. 2. Se han examinado histológicamente 6 ganglios o estaciones ganglionares debiendo incluir, como mínimo, 3 estaciones o ganglios del mediastino, una de las cuales debe ser subcarínica, y 3 estaciones o ganglios del hilio o de otras localizaciones N1. Se recomienda clasificar como una resección incompleta microscópicamente cuando: 1. Hay enfermedad tumoral residual de los márgenes de resección. 2. Existe extensión extracapsular en los márgenes de los ganglios resecados. 3. Existe una citología positiva en el líquido del derrame pleural o pericárdico. Se recomienda una clasificación de resección incierta cuando no hay evidencia ni macroscópica ni microscópica de enfermedad residual, pero ocurre cualquiera de lo siguiente: 1. La afectación ganglionar esta basada en una evaluación menor que lo recomendado a nivel del número de ganglios y extracciones que figura para definir una resección completa. 2. El ganglio mediastínico mas alto es positivo. OTRAS CONSIDERACIONES Dado que el estudio citológico del lavado pleural realizado en la toracotomía tiene un probable factor pronóstico que puede impactar la definición de resección completa es de interés recoger este dato para análisis subsiguientes. Igualmente la invasión de pleura visceral depende de que se invada únicamente la capa elástica o la superficie pleural o cualquier componente de la pleura parietal. Así mismo, la profundidad de la afectación de la pared torácica puede tener un diagnostico diferente si la invasión está limitada a la pleura parietal, si afecta a la fascia endotorácica, o si afecta a las costillas o tejidos blandos. Una evidencia de imagen de linfangitis carcinomatosa usualmente contraindica un tratamiento quirúrgico, aunque sería de interés registrar la extensión radiológica de la linfangitis porque podría tener importancia pronóstica, dependiendo de que esté confinada al área alrededor del tumor primario, que esté a distancia pero confinada en el mismo lóbulo que el primario, que se extienda a otros lóbulos ipsilaterales o que también afecte al pulmón contralateral. Los tumores carcinoides se incluyen dentro de esta edición de la clasificación TNM. Sin embargo, es necesario hacer más estudios específicos para este tipo de tumor con el objetivo de evaluar su impacto pronóstico, fundamentalmente de los carcinoides típicos, así como los diferentes puntos de corte, desde el punto de vista pronóstico, del tamaño tumoral, entre otras cuestiones. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 32 de 45 __________________________________________________________________________ Anexo 4 AREAS GANGLIONARES EN LA ESTADIFICACION DEL CARCINOMA BRONCOGENICO The IASLC Lung Cancer Staging Project. A Proposal for a New International Lymph Node Map in the Forthcoming Seventh Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Rusch VW, Asamura H,Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R,Goldstraw P on Behalf of the Members of the IASLC Staging Committee. J Thorac Oncol 2009 IASLC. J Thorac Oncol 2009 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 33 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 34 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 35 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 36 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 37 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 38 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 39 de 45 REFERENCIAS MÁS RECIENTES Y RECOMENDADAS: - Diagnosis and management of lung cancer, 3RD ED: ACCP Guidelines. journal.publications.chestnet.org CHEST. MAY 2013 SUPPLEMENT - Guías NCCN 2010: www.nccn.org. - Guías ESMO 2010: Ann Oncol suplemento mayo 2010 - Guías SEOM 2010 : http://www.seom.org/seomcms/index.php?option=com_content&task=category §ionid=14&id=52&Itemid=194 - : Guías NICE 2005. http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/10962/29675/29675.pdf (Update marzo 2011). - Diagnosis and treatment of lung cancer: summary of updated NICE guidance. BMJ. 2011 - Guidelines on the radical management of patients with lung cancer. British Thoracic Society; Society for Cardiothoracic Surgery in Great Britain and Ireland. Thorax. 2010 - SEPAR guidelines for lung cancer staging. Arch Bronconeumol. 2011. - International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary. Proc Am Thorac Soc. 2011. - Guidelines for the role of FDG-PET/CT in lung cancer management. J Infect Public Health. 2012 - The American Association for Thoracic Surgery guidelines for lung cancer screening using low-dose computed tomography scans for lung cancer survivors and other high-risk groups. J Thorac Cardiovasc Surg. 2012. - American Cancer Society lung cancer screening guidelines. CA Cancer J Clin. 2013 - Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors: guideline from the College of American Pathologists, International Association for the Study of Lung Cancer, and Association for Molecular Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2013. - International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary. Proc Am Thorac Soc. 2011 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 40 de 45 - Third CECOG consensus on the systemic treatment of non-small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2012 Serie de artículos de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC), con la participación del Grupo Cooperativo de Carcinoma Broncogénico de la Sociedad Española de Neumología y de Cirugía Torácica (GCCB-S) para la Estadificación TNM – Estadios de 2010: -The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals regarding the relevance of TNM in the pathologic staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. Vallières E, Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K, Shaikh Z, Goldstraw P; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2009 Sep;4(9):1049-59. - The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, Crowley JJ, Groome PA, Postmus PE, Rusch V, Sculier JP, Shepherd FA, Sobin L, Goldstraw P; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee. J Thorac Oncol. 2009 Jun;4(6):679-83. - The IASLC lung cancer staging project: a proposal for a new international lymph node map in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. Rusch VW, Asamura H, Watanabe H, Giroux DJ, Rami-Porta R, Goldstraw P; Members of IASLC Staging Committee. J Thorac Oncol. 2009 May;4(5):568-77. - The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the inclusion of broncho-pulmonary carcinoid tumors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification for Lung Cancer. Travis WD, Giroux DJ, Chansky K, Crowley J, Asamura H, Brambilla E, Jett J, Kennedy C, Rami-Porta R, Rusch VW, Goldstraw P; International Staging Committee and Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2008 Nov;3(11):1213-23. - The International Association for the Study of Lung Cancer lung cancer staging project: proposals regarding the clinical staging of small cell lung cancer in the forthcoming (seventh) edition of the tumor, node, metastasis classification for lung cancer. Shepherd FA, Crowley J, Van Houtte P, Postmus PE, Carney D, Chansky K, Shaikh Z, Goldstraw P; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee and Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Dec;2(12):1067-77. - The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours. Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, Giroux DJ, Groome PA, Rami-Porta R, Postmus PE, Rusch V, Sobin L; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Aug;2(8):706-14. Erratum in: J Thorac Oncol. 2007 Oct;2(10):985. -The IASLC Lung Cancer Staging Project: validation of the proposals for revision of the T, N, and M descriptors and consequent stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumours. Groome PA, Bolejack V, Crowley JJ, Kennedy C, Krasnik M, Sobin LH, Goldstraw P; IASLC International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Aug;2(8):694-705. - The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for revision of the M descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of lung cancer. Postmus PE, Brambilla E, Chansky K, Crowley J, Goldstraw P, Patz EF Jr, Yokomise H; International Association for the Study of Lung Cancer International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Aug;2(8):686-93. (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 41 de 45 - The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the N descriptors in the forthcoming seventh edition of the TNM classification for lung cancer. Rusch VW, Crowley J, Giroux DJ, Goldstraw P, Im JG, Tsuboi M, Tsuchiya R, Vansteenkiste J; International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7):603-12. - The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the T descriptors in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification for lung cancer. Rami-Porta R, Ball D, Crowley J, Giroux DJ, Jett J, Travis WD, Tsuboi M, Vallières E, Goldstraw P; International Staging Committee; Cancer Research and Biostatistics; Observers to the Committee; Participating Institutions. J Thorac Oncol. 2007 Jul;2(7):593-602. Direcciones de interés: http://www.aeacap.org http://www.nationalconsensusproject.org/ http://www.meds.com/pdq/nonsmallcell_pro.html http://www.lungcancer.org/español/ http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/lungcancer.html http://www.culcasg.org/sub_indice.htm http://www.cancer.gov/cancertopics/types/lung http://www.cancer.gov/nlst http://www.cochrane.es/LCG http://hiru.mcmaster.ca/ccopgi/lungcpg.html http://www.cma.ca http://www.bccancer.bc.ca http://www.infodoctor.org/rafabravo http://www.agreecollaboration.org http://www.uicc.ch http://www.nice.org.uk http://www.acosog.org/studies/organ_site/ http://www.mbeneumologia.org http://www.separ.es (FMC / Curso Estadificación Cáncer) http://www.LLCG.be http://www.sign.ac.uk (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 42 de 45 http://www.acc.org http://www.americanheart.com http://www.iaslc.org http://www.acr.org http://www.muhealth.org/~ellisfischel/thoracic/lungCancer/ http://www.update-software.com/Cancer/ http://www.clevelandclinicmeded.com/diseasemanagement/pulmonary/lungcanc er/lungcancer.htm http://speakerskit.chestnet.org/dmlc/index.php http://www.cancerindex.org/clinks2l.htm http://www.brit-thoracic.org.uk http://www.rcplondon.ac.uk/pubs/books/lungcancer/index.htm http://www.cancerbacup.org.uk/Cancertype/Lung http://www.nccn.org http://www.icsi.org http://www.fnclcc.fr http://www.esmo.org http://www.ncri.org.uk/ http://www.emedicine.com/med/topic1333.htm (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 43 de 45 (c)Copyright 2010. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Todos los derechos reservados Página 44 de 45 Final del formulario (c)Copyright 2010. 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