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PIODERMA GANGRENOSO
El Pioderma Gangrenoso (PG) es una enfermedad cutánea inflamatoria, rara,
crónica, de patogenia desconocida y pertenece al espectro de las dermatosis
neutrofílicas. Es frecuentemente destructiva, caracterizada por un nódulo o
pústula dolorosa que se rompe y forma una úlcera que se agranda
progresivamente1.
Las lesiones pueden presentarse solas o asociadas a otros trastornos
sistémicos. (Ver tabla 1)
Tabla 1 Enfermedades asociadas al Pioderma Gangrenoso1
Frecuentes
Raras
Enfermedad Inflamatoria Hepatitis activa crónica
Gastrointestinal
Intestinal (EII) (Colitis
Diverticulitis
ulcerosa, Enfermedad
Cirrosis biliar primaria
de Crohn)
Úlceras gástricas y
duodenales
Reumatológicas
Artritis seronegativas
con EII
Seropositivas sin EII
Artritis reumatoidea
Espondilitis
Osteoartritis
Gammapatía
Gammapatía
monoclonal por IgA
Hipogammaglobulinemia
congénita o adquirida,
Gammapatía por IgG e
IgM
Deficiencia congénita de
IGA
Enfermedades
Hematológicas
Leucemia mieloide
Colagenopatías
Enfermedad de
Takayasu
Mieloma, Leucemia
latente mielodisplásica
agnogénica,
Mielofibrosis, Leucemia
de células vellosas,
Policitemia Vera,
Púrpura
Trombocitopénica
Enfermedades
infecciosas
Lupus Eritematoso
Sistémico, Ac anti
fosfolípidos,
Granulomatosis de
Wegener, vasculitis
necrosante, uveítis y
escleritis reumatoidea
HIV
Misceláneas
Enfermedad tiroidea,
DBT, enfermedades
pulmonares (neumonitis,
absceso), Tumores
sólidos de colon,
glándula suprarrenal,
vejiga, mama, pulmón y
ovario, tumor carcinoide
Epidemiología
La incidencia es desconocida pero se estima entre 3-10 pacientes por millón de
habitantes por año. Ocurre a cualquier edad pero más comúnmente entre los
20 y 50 años con un leve predominio femenino2.
Etiología y Patogénesis
La etiología del PG es desconocida y la patogenia aún no se conoce
exactamente. Aunque la enfermedad es idiopática en el 25-50% de los
pacientes, la existencia de enfermedad de sistémica asociada podría sugerir
una anormalidad inmunológica subyacente. La vinculación con el fenómeno de
patergia, que corresponde al desarrollo de nuevas lesiones o a la agravación
de lesiones pre-existentes después de un traumatismo común, sugiere la
presencia de una respuesta inflamatoria alterada, exagerada e incontrolada
ante estímulos inespecíficos1. La célula predominante en la anatomía
patológica es el neutrófilo por lo que se ha sugerido que una disfunción de los
neutrófilos (Ej. quimiotaxis e hiperreactividad) tendría que ver con la
patogénesis. Se pudo detectar un factor leucocitario que aumenta la migración
de los leucocitos sin modificar su actividad quimiotáctica, un transporte
aberrante de los neutrófilos y oscilaciones metabólicas de los leucocitos3. Se
comunicaron hallazgos aislados de cambios en la activación de la función
antimicrobiana de los leucocitos y de las funciones de los neutrófilos asociadas
con hipergammaglobulinemia por Ig E. Las inmunoglobulinas circulantes
afectan la función del neutrófilo, y a menudo se detecta una hiperglobulinemia
monoclonal o policlonal en el PG.
Formas clínicas del PG2
Ulcerativa
(Forma
clásica)
Pustular
Bullosa
Muy dolorosa. Úlcera grande con base necrótica rezumante y
bordes socavados sobreelevados, rodeada de un halo
eritematoso de crecimiento centrífugo. Primariamente
comienza como un nódulo doloroso profundo o como una
pústula hemorrágica superficial que posteriormente se rompen
y se ulceran para luego eliminar un exudado purulento y
hemorrágico. Usualmente requiere tratamiento sistémico
inmunosupresor.
Pústula estéril discretamente dolorosa (0.5-2 cm de diámetro)
rodeada de halo eritematoso, frecuentemente simétricas y
asociadas a fiebre y artralgias. La erupción pustular mejora
con el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal de
base.
Vesículas y ampollas hemorrágicas color gris azulado, de
comienzo agudo, superficiales, erosiones rodeadas de un halo
de eritema. Más frecuente en rostro y brazos. Requiere
tratamiento sistémico inmunosupresor. La asociación con
neoplasias hematológicas indica mal pronóstico.
Vegetativa
Forma localizada, no agresiva, con lesiones verrugosas y
ulceradas, bordes no socavados y base no purulenta,
lentamente
progresivo.
Frecuentemente responde
a
tratamiento tópico, intralesional o a tratamiento sistémico
menos agresivo.
Periostomal
Lesiones en el área periostomal en pacientes con EII con
ileostomía o colostomía. Fenómeno de Patergia.
Genital
Úlceras localizadas en vulva, pene, escroto. D/D con
enfermedad de Behcet
Infantil
En área perianal y genital en infantes.
Extracutáneas Pulmón, corazón, sistema nervioso central, tracto
gastrointestinal, ojos, hígado, bazo y ganglios, en ausencia de
lesiones cutáneas.
Factores agravantes
Debido al fenómeno de patergia, se pueden desarrollar nuevas lesiones de PG
debido a pruebas cutáneas, inyecciones intradérmias, pinchazos, picaduras de
insectos, biopsias y operaciones. Sin embargo, se observa patergia en sólo el
20% de los casos. También se han reportado casos de PG asociados a yoduro
de potasio, factor estimulante de colonias GM4 y al interferón5, 6. Sin embargo,
se han reportado casos donde estas drogas pueden mejorar el PG (interferon
en paciente con PG refractario a ciclosporina7 y en paciente con
crioglobulinemia y hepatitis C8).
Hallazgos de laboratorio
Ningún hallazgo es específico. Siempre existe aumento de la velocidad de
eritrosedimentación y leucocitosis. Puede haber aumento de la proteína C
reactiva, anemia y concentración sérica baja de hierro. La enfermedad puede
asociarse a hiperglobulinemias o hipoglobulinemias. No se conocen
autoanticuerpos específicos; el sistema de complemento no está comprometido
y los complejos inmunes circulantes no se detectan en forma regular1.
Anatomía patológica
Los hallazgos son muy variables, no patognomónicos y dependen de la
cronología de la lesión y el lugar biopsiado.
En las lesiones precoces estaría presente el infiltrado neutrofílico con
afectación folicular y perifolicular. En las más tardías, aparece la necrosis con
presencia de infiltrado inflamatorio tipo mixto. En las zonas de avance de la
lesión, el infiltrado se torna más denso y es de tipo linfoplasmocitario.
Superficialmente existiría edema subepidérmico.Varios autores han descrito la
presencia de necrosis fibrinoide, leucocitoclasia9, 10 y depósitos intramurales de
C3 en los vasos de las lesiones de pioderma,11, 12 indistinguibles de los
asociados con las vasculitis por inmunocomplejos.
Diagnósticos diferenciales13
Síndrome de Sweet
Infecciones
Bacterias
Micobacterias
Hongos
Virus
Parásitos
Gangrena sinérgica
Neoplasias
Linfoma cutáneo
Carcinoma escamoso o basocelular
Úlcera vascular
Enfermedad venosa o arterial
Síndrome antifosfolipídico
Enfermedades sistémicas
Granulomatosis de Wegener
Artritis reumatoide
Enfermedad de Behçet
Lupus eritematoso sistémico
Enfermedad de Takayasu
Tratamiento
Existen escasos ensayos controlados sobre el tratamiento del PG, tal vez
debido a la escasa frecuencia de esta enfermedad. Debido a que la patogenia
no esta totalmente dilucidada, los tratamientos se han desarrollado sobre bases
empíricas. El abordaje terapéutico depende de: la extensión y profundidad de la
lesión, desórdenes asociados, estado basal del paciente, riesgos y tolerancia
del tratamiento prolongado escogido. El objetivo del tratamiento es reducir el
proceso inflamatorio de la herida para promocionar la curación, reducir el dolor,
y controlar la enfermedad subyacente con mínimos efectos adversos.
Tratamiento tópico
Debido al posible fenómeno de patergia se recomienda no realizar
desbridamientos de la úlcera. Localmente se deberá tratar con lavados con
solución salina fisiológica y curas oclusivas.
En los casos leves, medidas locales como apósitos, elevación del miembro,
reposo, agentes tópicos, o corticoides intralesionales o inyecciones de
ciclosporina pueden ser suficientes para controlar el proceso. Los corticoides
en ungüento, tacrolimus en ungüento, las inyecciones intralesionales de
corticoides deben considerarse de primera línea de tratamiento en casos
seleccionados de PG, especialmente cuando el tratamiento inmunosupresor
sistémico está contraindicado debido a otras razones (HIV, VHC). El
tratamiento tópico es más efectivo en el PG superficial14.
Dentro de los tratamientos locales, el peróxido de benzoilo15, 16, el cromoglicato
disódico17 y la nicotina18 han sido usadas para el control de la inflamación o
para promocionar la curación de las heridas. Probablemente el agente tópico
más efectivo es el diacetato de triamcinolona (5 mg/ml), inyectado dos veces
por semana en los bordes de la úlcera2. Las inyecciones intralesionales de
ciclosporina han sido beneficiosas en casos severos19. Los agentes tópicos
diseñados para alterar la respuesta inmune como el tacrolimus 0.1%20, el ácido
aminosalicilico-521 o los corticoides tópicos de alta potencia pueden ser
beneficiosos22. El factor de crecimiento derivado de plaquetas puede ayudar a
los pacientes con enfermedad en remisión pero con una reepitelización
enlentecida23.
Tratamiento sistémico
En los casos donde la enfermedad subyacente no ha sido encontrada o bien el
tratamiento de ésta no resulta en la remisión del PG, se debe recurrir al
tratamiento por vía sistémica. El tratamiento con corticoides y ciclosporina solos
o asociados deben considerarse el tratamiento de primera elección14.
Corticoides
Los corticoides sistémicos son la medicación más efectiva y predecible cuando
se administra en dosis adecuadas. Detienen la progresión de la úlcera preexistente y previenen el desarrollo de nuevas lesiones. Inicialmente, pueden
ser necesarios altas dosis de prednisona (1-2 mg/kg/dia) para reducir el
componente inflamatorio del PG, para posteriormente bajar la dosis
gradualmente hasta el cese de la misma una vez que haya resuelto la úlcera.
Los pulsos de corticoides con 1 g/día por 3-5 días consecutivos de
metilprednisolona son los más efectivos para frenar al PG severo y es
actualmente la primera línea de tratamiento en varios departamentos24. Sin
embargo es necesario continuar, luego del pulso, con prednisolona o sulfas
para suprimir el proceso inflamatorio25. Desafortunadamente, el 50% de los
paciente con tratamiento prolongado de corticoides, sufrirán efectos adversos,
por lo que deberán recibir tratamiento suplementario con calcio, vitamina D, y si
es necesario, bifosfonatos1,24.
Ciclosporina A
La ciclosporina A inhibe la activación de los linfocitos T y es sin duda uno de los
tratamientos de elección para el PG. Permite ahorrar corticoides y es eficaz
incluso en casos corticorresistentes. La mayoría de las series publicadas
refieren una buena respuesta con bajas dosis de ciclosporina26. La mayoría de
los pacientes demostraron mejoría dentro de las 3 semanas con una dosis de
3-5 mg/kg/día. La ciclosporina tiene varios efectos adversos como la
neurotoxicidad, hipertensión, y un incremento del riesgo de cáncer. Estos
efectos adversos no han sido reportados con las bajas dosis utilizadas para el
manejo del PG 25, 24.
Otros agentes inmunosupresores
La azatioprina, utilizada sóla o combinada con corticoides, ha tenido
resultados variables24. La dosis de 100-150 mg/día, se utiliza como ahorrador
de corticoides. Tiene una acción lenta que puede demorarse de 2 a 4 semanas.
Antes de iniciar el tratamiento hay que determinar las concentraciones de
tiopurina metiltranferasa (TPMT) para ajustar la dosis y evitar la hemotoxicidad;
periódicamente deben realizarse controles hematológicos y hepáticos. Es una
buena opción que considerar cuando se trata de pacientes afectos de EII.
El tacrolimus también se ha utilizado de forma sistémica a dosis de 0.1-0.3
mg/kg/día con una respuesta sostenida27.
La dapsona (100-200 mg/día), por su capacidad para inhibir la migración de
los neutrófilos, tiene utilidad en casos leves de PG. Se suele asociar a
corticoides sistémicos y precisa de controles hematológicos para monitorizar
sus efectos secundarios (metahemoglobinemia y hemólisis)19, 28.
La clofazimina tiene un efecto inmunomodulador, pero en ocasiones puede
exacerbar la EII, y además tiene otros efectos secundarios como la
hiperpigmentación19, 29.
La talidomida ha sido utilizada ocasionalmente en el tratamiento del PG por su
efecto supresor de la función de los linfocitos T colaboradores y su actividad
anti-TNF. Sus principales efectos secundarios son la teratogenia, la
polineuropatía, la somnolencia y el estreñimiento30.
El micofenolato mofetil ha sido utilizado en algún caso de PG periostomal o
recalcitrante a dosis de 2 mg/día, con un buen perfil de seguridad
hematológico, hepático y renal31, 32.
En PG recalcitrantes o muy graves podemos recurrir a los agentes citotóxicos
(ciclofosfamida, metotrexato y clorambucilo), sin olvidar sus riesgos
(mielosupresión y carcinogénesis)33, 34
Agentes anti Factor de Necrosis Tumoral
Existen reportes de PG tratados con infliximab, un anticuerpo monoclonal
recombinate anti TNF, con buena respuesta. En un estudio retrospectivo,
multicéntrico que incluyó a 13 pacientes con PG moderado a severo y
enfermedad inflamatoria intestinal, que recibieron tratamiento con infliximab, se
observó una completa curación de las lesiones de PG en todos los pacientes.
Tres pacientes respondieron a la terapia de inducción con infliximab, no
requiriendo tratamiento adicional. Diez pacientes respondieron al tratamiento
de inducción con infliximab y tuvieron una curación sostenida con infusiones de
mantenimiento cada 4-12 semanas35.
En un ensayo controlado randomizado, se encontró que el infliximab fue
superior al placebo. Se randomizaron 30 pacientes para recibir 5 mg/kg de
infliximab o placebo. La respuesta entre los grupos fue de un 40% a la semana
2. (P=0.025 IC 11-70%) dando un número necesario para tratar de 2.5. Al final
del estudio, 20 de 29 pacientes (69%) se beneficiaron con infliximab,
incluyendo a 6 de 29 pacientes (21%) que tuvieron remisión completa de la
enfermedad36.
El etanercept es una proteína de fusión recombinante divalente que se liga al
TNF  soluble. Se reportaron casos de pacientes con PG rebeldes al
tratamiento con corticoides sistémicos que curaron luego del uso de
etanercept37, 38, 39.
Tratamiento quirúrgico
La cirugía debe indicarse con precaución, ya que puede desencadenar el PG a
través del fenómeno de patergia y debe utilizarse únicamente como adyuvante
a la terapia inmunosupresora en casos con enfermedad estable o remisión
parcial. Algunos casos se han beneficiado de un injerto autólogo de piel, sobre
todo en las mamas, aunque no hay que olvidar el riesgo de que aparezca una
nueva lesión de PG en la zona donante13.
Hoy se están utilizando injertos de piel procesados por bioingeniería, que evitan
la realización de maniobras quirúrgicas capaces de desencadenar un
fenómeno de patergia34.
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