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MICROALBUMINURIA COMO MARCADOR DE
DAÑO RENAL EN PACIENTES TRANSPLANTADOS.
Diego Chiappara1; Gabriela N. Aguirre1; Pablo U. Massari2; Raúl H. Capra1, Pablo R. Luján1
1
Laboratorio Química Clínica - Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina.
2
Servicio de Nefrología Hospital Privado Centro Médico de Córdoba, Córdoba, Argentina.
.
Centro de realización: Hospital Privado Centro Médico de Córdoba
Dirección postal: Laboratorio central - Hospital Privado Centro Médico de Córdoba
Av. Naciones Unidas 346 – CP 5006 – Córdoba – Argentina
Dirección electrónica: [email protected]
Teléfono del autor: 0351-153681955
Resumen
Introducción:
La albuminuria además de ser un marcador de daño endotelial es un signo precoz de
nefroangioesclerosis y constituye por sí mismo un factor de riesgo cardiovascular (RCV).
Una detección temprana del incremento de la Microalbuminuria (MAU), permite realizar
intervenciones, pudiendo retrasar y hasta detener, los cambios estructurales y/o funcionales
a nivel renal y cardiovascular.
Materiales y métodos:
Se realizó el seguimiento de 16 pacientes transplantados a quienes se les determinó MAU
como posible marcador de disminución de la función renal mediante la comparación con la
relación proteína/creatinina en muestra aislada de orina utilizando la tasa de filtrado
glomerular medida a través del clearance de iodotalamato como referencia del
funcionalismo renal.
Objetivo:
Este estudio plantea como objetivo la evaluación del rol de la MAU en la evolución de la
función renal en pacientes trasplantados renales en comparación con la relación
proteína/creatinina en muestra asilada de orina y su contribución para la toma de decisión
de efectuar biopsia renal.
Resultados:
El análisis estadístico de los datos obtenidos muestra 2 poblaciones, a cada una de las
cuales se les determinó MAU, relación prot/creat en muestra aislada de orina y TFG
medida a dos tiempos distintos con un intervalo de 12 meses (T1 y T2). El grupo 1 (n=9)
cuya mediana de MAU fue 14.00 mg/g (9.50-24.50) a T1 y de 15.00 mg/g (11.00-20.00) a
T2, la mediana de la relación prot/crea fue 0.130 mg/dl (0.085-0.235) a T1 y de 0.100 mg/dl
(0.055-0.180) a T2.
1
La TFG medida arrojo una media de 55±10 mil/min. En el grupo 2 (n=7) la mediana de
MAU fue 24.00 mg/gr (18.00-50.00) a T1 y 25.00 mg/gr (22.00-88.00) a T2, la mediana de
la relación prot/creat 0.140 mg/dl (0.090-0.410) a T1 y 0.170 mg/dl ( 0.060-0.355) a T2. La
TFG muestra un descenso entre ambas mediciones realizadas a T1 y T2, con una media de
59±22 mil/min. De las curvas ROC obtenidas para MAU y para relación prot./creat. en
muestra aislada de orina la MAU (p<0.00011) es un predictor más sensible de la caída de
la función renal que la relación prot./creat. (p<0.0056).
Conclusión:
La MAU mostró mayor sensibilidad para detectar la disminución de la función renal en
pacientes trasplantados en comparación con la relación prot./creat. en muestra aislada de
orina, por lo que sería un marcador temprano más útil para el profesional médico,
permitiendo iniciar acciones terapéuticas correctivas y retrasar la biopsia.
Palabras claves: Microalbuminuria, Tasa de filtrado glomerular, Clearence de
iodotalamato, Relación proteína/creatinina.
2
Introducción
La albuminuria no sólo es un marcador de daño endotelial, su reducción a niveles normales
debe considerarse un objetivo terapéutico dado que está señalada como un factor de riesgo
de pérdida del órgano trasplantado1. El paso permanente de proteínas a través del riñón
causa inflamación y contribuye a la progresión de la enfermedad renal. Si bien, es aceptado
que solo ínfimas concentraciones de albúmina se filtran normalmente por la membrana basal
glomerular, este paradigma está siendo seriamente cuestionado, postulando la libre filtración
de la albúmina en condiciones normales y su completa reabsorción a nivel del túbulo
proximal.2
La National Kidney Foundation Kidney Disease Quality Initiative (KDOQI) define la
Enfermedad Renal Crónica (ERC) de la siguiente manera: aumento de la Microalbuminuria
(MAU) por encima 30 mg/g o una disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG) por
debajo de 60 ml / min por 1.73 m2 (por lo general estimada a partir del nivel de creatinina en
suero) durante al menos 3 meses.3
Estudios recientes intentan aportar herramientas como nuevos sistemas de estratificación
para clasificar correctamente a los pacientes con afecciones renales y poder tomar decisiones
evitando daños posteriores en la función renal del paciente como también optimizar los
recursos del sistema de salud4.
Los tratamientos para la ERC logran enlentecer en algunos casos la progresión, sin embargo
no existe un tratamiento universalmente eficaz, y al estar el transplante renal limitado por la
disponibilidad de órganos, la mejor estrategia es concentrar el esfuerzo en la prevención y
detección precoz del daño, conocer los mecanismos moleculares de la progresión y lograr
estrategias de prevención de dicha evolución a nivel renal (renoprotección) como
cardiovascular5.
3
Una detección temprana del incremento de la MAU, permitiría actuar sobre los posibles
daños antes mencionados en pacientes con hipertensión arterial diagnosticada, pudiendo
retrasarse y hasta detenerse los cambios estructurales/funcionales a nivel renal y
cardiovascular
6,
La MAU es un signo precoz de nefroangioesclerosis y constituye por si
mismo un factor de riesgo cardiovascular (RCV)7, siendo la Insuficiencia Renal Crónica la
complicación final del daño renal en la hipertensión arterial descompensada y de larga
evolución, donde la MAU cobra un valor relevante en su detección inicial8.
El consenso del empleo de la información
aportada por la tasa estimada del filtrado
glomerular (TFGe) y la proteinuria sería una mejora del sistema actual en términos de la
estratificación del riesgo. Cabe destacar la importancia de la determinación del nivel de
proteínas en orina, mediante la valoración de la MAU, como elemento de mayor precisión
en el seguimiento del funcionalismo renal. Esto quedó claramente documentado cuando la
proteinuria se evaluó mediante el uso de la relación albumina/creatinina (MAU) en
comparación con el análisis de proteínas totales en muestra aislada de orina. Esta evaluación
se realizó con la finalidad de incorporar este dato junto con la TFGe y delinear una nueva
forma de clasificar los pacientes con ERC.9
En la actualidad, la evaluación del riesgo o los resultados de la lesión renal aguda no
incorpora información sobre proteinuria y TFGe..10,11,12,13 . Este es un proceso a revisar, dada
la publicación de estudios recientes los cuales han demostrado que hallazgos de valores
disminuidos de TFGe y niveles elevados de proteinuria, modifican la frecuencia y las
consecuencias de la lesión renal aguda con importantes implicancias clínicas12.
Este estudio plantea como objetivo la evaluación del rol de la MAU en la evolución de la
función renal en pacientes trasplantados renales en comparación con la relación
proteína/creatinina en muestra asilada de orina y su contribución para la toma de decisión de
efectuar biopsia renal.
4
Materiales y métodos
Diseño experimental: Se realizó un estudio cohorte prospectivo comparando dos marcadores
de disfunción renal (MAU y la relación proteína/creatinina en muestra aislada de orina) en un
grupo de 20 pacientes transplantados renales atendidos en el Servicio de Nefrología del
Hospital Privado de Córdoba Centro Médico Córdoba, de los cuales 4 fueron excluidos por
complicaciones contempladas dentro de los criterios de exclusión.
El protocolo fue presentado y aprobado por el comité de ética de la institución, requisito
fundamental para poder llevar adelante el presente estudio. En dicha aprobación se presentó
el modelo de consentimiento informado donde todos los pacientes adherentes al estudio
firmaron delante de un testigo imparcial como indican las reglamentaciones vigentes en la
provincia y en el país para poder realizar investigación clínica en seres humanos,
resguardando así la integridad y seguridad de las personas atendiendo la Declaración de
Helsinki, de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y buenas prácticas
clínicas14.
Pacientes: Todos los pacientes incluidos fueron sometidos a medición de la función renal
con clearance de iodotalamato, creatinina sérica, relación proteína/creatinina en muestra
aislada de orina y MAU al inicio del estudio. El clearance se realizó según protocolo
estandarizado que describe una prueba de 2 (dos) mediciones. Para poder realizar los
diferentes cálculos se tomaron los datos antropométricos del paciente antes de iniciar cada
prueba. Luego de inyectado el iodotalamato intradérmico y alcanzado el equilibrio, el
paciente vacía su vejiga y se realiza la extracción de sangre. El paciente es hidratado vía oral
y luego de un período de 45 min de retención se recolecta una muestra de orina de un
volumen mínimo de 100 ml y la segunda muestra de sangre, dando por finalizada la prueba.
Para las mediciones de MAU, proteína y creatinina en muestra aislada de orina la recolección
5
de la muestra debe ser durante el período de descanso nocturno, el paciente debe levantarse
orinar y desechar, tomar líquido y volver a reposar. Luego de un período de tiempo el
paciente se levanta y recolecta la muestra de orina que va a ser la que se utilizará para hacer
las mediciones antes mencionadas. Las mismas evaluaciones se repitieron luego de un
período de tiempo de 12 meses. En este período se registraron cambios en la medicación,
evolución clínica y complicaciones que pudieran sufrir los pacientes.
Métodos analíticos: Para la cuantificación de creatinina (sangre y orina) se utilizó el método
de Jaffé, para la MAU, Inmunoturbidimetría y para proteinuria, Rojo de Pirogalol,
automatizados en un equipo Modular de Roche®. La cuantificación de iodotalamato se
realizó por HPLC.
Clasificación estadíos de la ERC: En 2002, la National Kidney Foundation Kidney Disease
Outcomes Quality Initiative (NKF KDOQI) guías de práctica clínica15 propone la
clasificación de ERC en cinco etapas, basada en la tasa estimada de filtración glomerular
(TFGe) (Tabla 1). Esta importante iniciativa permite una nomenclatura común entre los
profesionales clínicos y los investigadores, facilitando un esfuerzo internacional para educar
al público acerca de la ERC. El objetivo final de un sistema de clasificación de ERC debe
consistir en facilitar las decisiones clínicas que mejoran los resultados de las acciones
terapéuticas. El diagnóstico clínico, las complicaciones recurrentes, y el pronóstico son
factores clave en la toma de decisiones clínicas. Importantes resultados adversos incluyen no
sólo progresión de la ERC y la mortalidad, sino también infecciones, insuficiencia en la
función cognitiva y física, y errores médicos.16
Sobre la base del sistema de NKF KDOQI, aproximadamente 26 millones de adultos en los
Estados Unidos tienen ERC, casi la mitad (10,1 millones) están en una fase o etapa 2 donde
TFGe no se reduce significativamente, pero la ERC se considera presente a causa del daño
renal, definido como proteinuria o imagen anormal de los riñones17.
6
Otros 15 millones de adultos están clasificados como etapa 3, aunque la mayoría de ellos
tienen una TFG de 45 a 59 ml / min por 1,73 m2 sin proteinuria, que se asocia con TFGe
bajas y proteinuria intensa (etapa 1)18.
Tabla 1. Clasificación de los estadios de la enfermedad renal crónica (ERC)
según las guías K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation.19(Modificada)
Estadio
___
1
2
3
4
5
Descripción
Riesgo aumentado de ERC
Daño renal† con TFG normal
Daño renal con TFG
ligermanente disminuida
TFG moderadamente
disminuida
TFG gravemente disminuida
Fallo renal
TFG
Mayor o igual a 60 con factores de riesgo*
Mayor o igual a 90
60-89
30-59
15-29
Menos de 15 ó diálisis
* Factores de riesgo de Enfermedad Renal Crónica(ERC): edad avanzada, historia familiar de ERC, hipertensión
arterial,
diabetes, reducción de masa renal, bajo peso al nacer, enfermedades autoinmunes
y sistémicas, infecciones urinarias, litiasis, enfermedades obstructivas de las vías urinarias
bajas, uso de fármacos nefrotóxicos, razas afroamericana y otras minoritarias en
Estados Unidos y bajo nivel educativo o social.
† Daño renal: alteraciones patológicas o marcadores de daño, fundamentalmente una
proteinuria/albuminuria persistente (índice albúmina/creatinina > 30 mg/g aunque se
han propuesto cortes sexo-específicos en > 17 mg/g en varones y 25 mg/g en mujeres);
otros marcadores pueden ser las alteraciones en el sedimento urinario y alteraciones morfológicas
en las pruebas de imagen. TFG: Tasas de Filtrado Glomerular.
Criterios de inclusión: Se estudiaron pacientes quienes cumplieran con los criterios de
inclusión: mayores de 18 años, con más de un año de transplante renal y un valor de
creatinina sérica menor a 1,5 mg/dl (con función renal estable, definida como una variación
menor al 30% de la creatinina sérica en los últimos 3 controles, criterio empleado en la
práctica clínica diaria del servicio de nefrología del Hospital Privado de Córdoba).
Criterios de exclusión: Como así también fueron excluidos de la selección aquellos pacientes
que presentaran alguno de los distintos criterios, tales como: Pacientes transplantados con
función renal inestable; que hallan presentado un episodio de rechazo agudo; con
complicaciones cardiovasculares y/o metabólicas en los últimos tres meses.
7
Análisis estadístico: Se empleó el software Instat® 3.05. (2000) y GraphPrism ® v. 4.03
(2005). La normalidad de la distribución de los datos fue evaluada por el Test KolmogorovSmirnov, los datos con distribución normal se expresan como la media ± desviación
estándar y los sesgados como la mediana (rango intercuartílico). La comparación de las
medias de los subgrupos se realizó con Test t de Student apareado y Test de Welch. Se tomó
como estadísticamente significativo un valor p< 0,05. Los intervalos de confianza se
expresan con 95% de confianza.
Resultados
De los 16 pacientes incorporados se obtuvieron valores de creatinina, MAU, relación
proteína/creatinina en muestra aislada de orina y de la TFG medida con iodotalamato. A
partir del análisis de los datos obtenidos se definieron dos grupos muestrales considerando
como criterio la disminución del Filtrado Glomerular de 5% como mínimo, se considero
como valor de corte el 5% debido a la precisión y exactitud (ET=3.6%) del método utilizado
para valorar el iodotalamato (HPLC) con respecto al gold standart (Inulina), además de ser
el valor de corte clínico utilizado por los profesionales que conforman el servicio de
Nefrología de esta institución.
El grupo 1 donde la TFG medida se mantiene estable en el tiempo y el grupo 2 donde la
TFG medida decae según criterio establecido previamente. Estos datos se detallan en la
Tabla 2.
8
VARIABLE
GRUPO 1
GRUPO 2
N=
9
7
EDAD (AÑOS)
51±13
59±10
CREATININA (mg/dl)
1.13±0.22
1.20±0.22
MAU (mg/g)
T1 14.0 (9.5-24.5)
T1 24.0 (18.0-50.0)
PROT/CREAT
T2 15.0 (11.0-20.0)
T1 25.0 (22.0-88.0)
T1 0.130 (0.085-0.235)
T1 0.140 (0.090-0.410)
T2 0.100 (0.055-0.180)
T1 0.170 (0.060-0.355)
55±10
59±22
CLEARANCE (ml/min)
Tabla 2: Datos descriptivos de los grupos muestrales definidos. Los valores de MAU y de relación prot/creat
se expresan como mediana y rango intercuartílico.
Analizados los resultados de los 2 grupos determinados por el porcentaje de caída del
filtrado entre ambas mediciones realizadas con un intervalo de 12 meses, surge la siguiente
distribución de datos (Figura Nº1). Teniendo así el Grupo 1 en el cual el filtrado se mantuvo
CLEARANCE DE IOTALAMATO (mL/min)
estable o aumentó (n=9) y el Grupo 2 en el cual el filtrado decayó más de un 5%(n=7).
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
GRUPO 1 T1
GRUPO 1 T2
GRUPO 2 T1
GRUPO 2 T2
Figura Nº1: Distribución de los resultados de la TFG medida de las 2 poblaciones. Grupo 1 y 2 al inicio y
finalización del estudio.
Los resultados de la relación proteína/creatinina en muestra aislada de orina de los grupos
conformados se observan en una gráfica de Caja y bigote donde se desprende que la relación
proteína/creatinina en el Grupo 1 presenta una diferencia significativa entre las medias entre
los muestreos del Grupo 1 (p<0.017). En tanto, el Grupo 2 se observa una ausencia de
diferencia entre las medias de los muestreos del segundo grupo (p=0.716). En la Figura 2
9
(A) se grafica la relación Proteína/creatinina de ambos grupos, donde se muestra en las
barras los percentilos 25th y 75th, la línea central la mediana. En la figura (B), se muestra
los resultados de la MAU donde en el Grupo 1 no existe una diferencia estadísticamente
significativa. (p=0.508). Sin embargo, al evaluar el Grupo 2, que presentaba disminución del
Filtrado Glomerular, se halla una diferencia entre las medias del grupo (p<0.029).
A)
B)
0.5
130
120
0.4
CONCENTRACION MAU (mg/g)
RELACION PROTEINA/CREATININA
140
0.3
0.2
0.1
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0.0
GRUPO 1 T1
GRUPO 1 T2
GRUPO 2 T1
GRUPO 2 T2
GRUPO 1 T1GRUPO1 T2 GRUPO 2 T1GRUPO 2 T2
Figura Nº2: (A) Distribución de los valores de las relaciones proteína/creatinina en muestra aislada de orina y
(B) distribución de los valores de MAU de ambos grupos al inicio de estudio (T1) y 12 meses después (T2).
Se realizaron las curvas ROC para ambas determinaciones, las mismas se muestran en la
Figura Nº3. Se determinó la especificidad y sensibilidad para la MAU y la Relación
Proteína/Creatinina, obteniendo una prueba igualmente específica para ambos estudios.
Especificidad 77.8% (40.0-97.2). No obstante, la MAU presentó una sensibilidad de 100.0%
(59.0-100.0) en la detección del deterioro de la función renal respecto a la relación
proteína/creatinina en muestra aislada de orina, 85.7% (42.1-99.6). Mediante la combinación
de la sensibilidad y especificidad de la prueba de MAU, se obtuvieron los resultados más
10
confiables sobre la validez de un test diagnóstico, Likelihood Ratio (LR). El Likelihood
Ratio negativo fue de 0.18 (0.02- 0.34) mientras el Likelihood Ratio positivo fue de 3.86
(2.4-6.1).
100
80
MAU
PROT/CREAT
SENSIBILIDAD
60
40
20
0
0
20
40
60
100-ESPECIFICIDAD
VARIABLE
80
100
ABC
ES
IC:95%
Cut off
P
MAU
0,921
0,071
0,675 - 0,996
20 mg/gr Creatinina
<0,00011
PROT/CREAT
0,817
0,114
0,549 - 0,962
0.20
<0,0056
Figura Nº3: Curva ROC. Se grafica las curvas de la determinación de microalbuminuria y la relación proteínas/
creatinina. Se determina el área bajo la curva (ABC), el Error Estándar (ES), el Intervalo de Confianza (IC)
con 95% y valor de corte.
Discusión y conclusiones:
En los últimos años, se realizaron numerosos estudios donde se comparó la relación
albumina/creatinina en muestra aislada de orina cuantitativa con la proteinuria en el mismo
tipo de muestra valorada con tiras reactivas. En todos ellos, la MAU fue considerada mejor
marcador de falla renal debido a la comparación del método cuantitativo contra uno semicuantitativo, lo cual desde el punto de vista metodológico no es comparable.
11
En la práctica, cuando el paciente presenta una elevación de la relación proteína/creatinina
en muestra aislada de orina junto con un aumento de la creatinina sérica, se indica la biopsia
renal para poder determinar con certeza el estado del órgano trasplantado, siendo este
procedimiento invasivo el “Gold Standard”. La MAU puede acercar al profesional tratante
un dato valioso para dar comienzo con el algoritmo antes mencionado.
En favor de la cuantificación de la MAU, es una herramienta más sensible de la disminución
de la función renal en comparación con la relación proteína/creatinina a la hora de evaluar el
contenido de proteínas en muestras aisladas de orina (Sensibilidad: 100% vs. 85.7%
respectivamente).
El clearance de iodotalamato fue empleado como método para definir los valores de filtrado
glomerular, el cual permite monitorear certeramente la evolución de la funcionalidad renal.
No podemos dejar de tener en cuenta el alto costo de la determinación de MAU, es discutida
la relación costo/beneficio alrededor de esta determinación dado que aporta información
valiosa pero a un elevado costo. Sobre este punto, se puede discutir acerca del concepto
costo/beneficio, el cual según el contexto puede resultar oneroso cuando se evalúa el aporte
de la MAU a corto plazo, donde puede no evidenciarse la sensibilidad aportada frente a
otros marcadores. O bien, fructífera cuando se valora el dato de MAU a largo plazo en
donde el médico puede valerse del mismo para tomar acciones terapéuticas que pueden
contribuir a la preservación del órgano trasplantado.
El estudio presenta la limitación de monitorear la función renal de los pacientes durante un
lapso breve de tiempo, teniendo en cuenta que la evolución de una alteración a nivel de la
estructura y/o función del riñón puede evidenciarse clínicamente en varios años. Este dato se
refleja en estudios recientes que evalúan a sus pacientes por períodos de al menos 4 a 5 años.
Por otra parte, el número de pacientes monitoreados es relativamente escaso debido
12
principalmente a la estabilidad de la función renal de los potenciales pacientes. (Variación
menor del 30% de la creatinina sérica en los últimos 3 controles).
Este estudio intenta acercar un marcador el cual permita iniciar acciones terapéuticas
correctivas con el fin de retrasar la biopsia y así contribuir al estado de salud del paciente en
el sentido completo de la definición. La MAU es una determinación más sensible respecto a
la relación proteína/creatinina en muestra aislada de orina en pacientes trasplantados renales
para la valoración del contenido de proteínas.
13
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15