Download Enfoque óptimo para el diagnóstico y monitoreo del Mieloma

Enfoque optimo para el
diagnostico y monitoreo del
Mieloma
Múltiple
2014
Dr. Hernán
Valbuena
Pediatra - Hematólogo
IVSS Hospital Dr. Adolfo Pons, Maracaibo Zulia
Enfoque optimo para el diagnostico y monitoreo del
Mieloma Múltiple 2014
Mieloma Múltiple diagnostico:
 Células Plasmáticas Clónales en Medula Ósea ≥ 10%
 Presencia de la Proteína Monoclonal en suero y/o Orina (Excepto
en MM no secretor).
 Evidencia de daño a órganos:
•Hipercalcemia: Ca ≥ 11,5 mg/dl.
•Insuficiencia renal: Creatinina > 2 mg/dl.
•Anemia normocítica, normocrómica con Hb < 2 gr/dl, de lo
normal, o Hb < 10 gr/dl.
•Lesiones óseas.
Enfoque optimo para el diagnostico y monitoreo del
Mieloma Múltiple 2014
Objetivos de las diferentes Técnicas:
 Contribuir al diagnostico diferencial de las Gammapatía
Monoclonal.
 Proporcionar Valor Pronostico.
 Supervisar el Tratamiento.
Técnicas Diagnosticas y de Monitoreo:




Estudios Celulares.
Análisis de Proteínas.
Estudio de Imágenes.
Monitoreo de la Enfermedad Mínima Residual.
Técnicas Diagnosticas y Monitoreo de MM:
Técnicas Establecidas
Estudios
Celulares
Nuevas Técnicas
•Citometria de Flujo Multiparamétrica.
•Morfológicos: Aspirado-Biopsia.
•GEP (Expresión de perfiles genéticos).
•Citogenética: Cariotipo-Fish.
•Secuenciación de alto rendimiento.
•Electroforesis e Inmunofijación
•Determinación en suero de cadenas
en suero y orina 24 horas.
livianas y pesadas, con la cuantificación
•Cuantificación
de
Análisis de
simultanea
de
Inmunoglobulina
Inmunoglobulinas
Proteínas
involucradas y no involucradas de valor
(Nefelometría).
pronostico
adicional
(Riesgo
de
•Determinación CLL en suero
transformación y eficacia del tratamiento.
(MM Oligosecretor)
Estudios
de
Imágenes
•Rayos X de Huesos.
Monitoreo
MRD
•Citometria
de
Multiparamétrica
•ASO-PCR,
•RMN-TC-TCB-PET/CT.
Flujo •Secuenciación de alto rendimiento de
genes de inmunoglobulina.
•RM-PET/CT.
Inmunofenotipo:
 La MFC nos permite:
• Discriminación de CP tumorales, reactivas y normales.
• Determina el grado de clonalidad (realiza el diagnostico diferencial entre
MGUS y MMA; así como el riesgo de transformación).
• Monitoreo de la MRD
 Células tumorales circulantes (CTC) en SP, puede convertirse en
nuevo marcador estándar (predice la transformación de MGUS y MMA, la
recaída refractariedad y sobrevida inferior del MMS).
 Anticuerpos monoclonales:
•
•
•
•
Infraexpresión: CD19, CD27, CD38, CD45, CD81.
Sobrexpresión: CD28, CD56.
Expresión: CD117.
Nuevos CD319 y CD269.
Inmunofenotipo:
 La MFC nos permite a nivel de investigación:
• Las moléculas relacionadas a la resistencia de los fármacos y nuevas
dianas terapéuticas.
• La heterogeneidad sub-clonal incluyendo las células madres.
• Anomalías fenotípicas relacionadas con EMR.
• Perfiles inmunes en pacientes con MMS que presentan una sobrevida a
largo plazo.
• Los antígenos de pronostico.
Citogenética:
Aporta información para el pronóstico y la estratificación de los
pacientes.
 Cariotipo: Pese al bajo rendimiento proporciona información pronostica al
separar casos hiperdiploides, hipodiploides, adicciones, delecciones,
translocaciones y otros reordenamientos menos frecuentes que no se
podrían identificar con Fish.
 Fish: Se debe realizar tras separar células plasmáticas con sondas que
incluyan: T (4;14), T (14;16), del 17p, 1q/1p.
• El limite de sensibilidad es de 102 y no se recomienda para el análisis
de la EMR.
Citogenética:
Técnicas modernas para investigación del genoma:
 Hibridación genómica comparativa.
 Las Matrices de Mapeo: basadas en polimorfismo de nucleótido único
(SNPs).
 Expresión de perfiles genéticos (GEP).
 Secuenciación de próxima generación (NGS)
Estudios a realizar en el momento del Diagnostico de
MM:
Dimopoulos MA, Consenso del Grupo de Trabajo Internacional de MM Panel 3
(Blood 2011)
 Historia y Examen Físico: Dolor, comorbilidades.
 Hematología-Frotis: Hb, Citopenia.
 Bioquímica: Pruebas Hepáticas, Renales (Creatinina), Calcio,
Albumina, B2M, LDH.
 Proteínas: Suero, Orina 24 horas, Electroforesis e inmunofijación,
cuantificación de inmunoglobulinas, CLL suero.
 Radiología ósea.
 Aspirado y Biopsia de Medula Ósea.
 Citogenética: Cariotipo y Fish.
* CLL en suero: Obligada en MM no secretor, oligosecretor, riesgo de
progresión del MGUS y MMA.
Estudios a realizar durante el seguimiento o evaluación
de la respuesta:
Dimopoulos MA, Consenso del Grupo de Trabajo Internacional de MM Panel 3
Al comienzo de cada ciclo.
Examen clínico, HB, neutrófilo, PLAT
Cr, Ca
Dolor
Cuantificación del componente monoclonal Electroforesis de proteínas
Cuantificación de inmunoglobulina por
(Nefelometría)
Electroforesis en orina de 24 horas (solo en
MM de cadena livianas)
CLL en suero para MM oligosecretor y no
secretor
Si se alcanza la respuesta o hay duda
Aspirado/Biopsia de Medula ósea para
confirmar la RC.
CLL por inmunohistoquimica (para Rc
estricta)
No hay necesidad de estudio óseo (Rayos X
solo si hay dolor)
En mantenimiento o fuera de tratamiento: Igual a seguimiento/2-3 meses + BJ
Cuando se repiten las Pruebas especiales? Seguimiento o
recaída.
 No se repite el examen de RX a menos que tenga dolor óseo.
 Aspirado Biopsia de Medula ósea si:
• En sospecha de recaída en MM no secretor u oligosecretor.
• Cuando se considere Síndrome Mielodisplasico (presencia de Citopenia)
• Para evaluar Rc o ensayo clínico nuevo.
 Análisis de Fish solo si:
• Al momento del diagnostico el paciente presentaba riesgo estándar.
T (4;14); T (14;16); del 17p, 1q/1p.
 El valor pronostico de la B2 microglobulina o ISS en recaída no
esta claro.
 La LDH si predice valor pronostico en recaída.
Pruebas dudosas.
 Anemia en MM con “baja carga tumoral”
• Excluir otras causas de anemia.
 Hipercalcemia leve y sin lesiones óseas.
• Excluir hiperparatiroidismo primario.
 Lesiones líticas con menos del 10% de células plasmáticas
clónales.
• Excluir carcinoma metastasico con MGUS.
Avances! Pruebas sensibles para el diagnostico,
pronostico y para vigilar la eficacia del tratamiento.
 Fuera de Medula ósea
• Cadenas livianas y pesadas.
• MRI (enfermedad mínima residual)
• CT & PET/CT
 A nivel de Medula ósea.
• Citogenética molecular.
• Citometría de flujo.
• Biología molecular:
- ASO-PCR
- Secuenciación de nueva generación.
Técnicas de Imagen para evaluar enfermedad ósea.
 Morfológicas: Evaluación de la destrucción ósea
• RX.
• MDCT-LDCT
 Funcional. Evalúa el metabolismo de la enfermedad/infiltración
de la Medula ósea.
• ASSIAL MRI – WBMRI (DCE-MRI, DWI-MRI).
• PET/CT.
• Gammagrafía MIBI:
Estudio óseo.
 14RX:
• (AP- L) Cráneo.
• (AP- L) Columna cervical.
• (AP- L) Columna dorsal.
• (AP- L) Columna lumbar.
• (AP- L) Fémur.
• (AP- L) Humero.
• (PA) Tórax (centra costilla y
omoplato).
• (PA) Pelvis.
El 80% de los pacientes con MM sintomático, tienen evidencias de lesiones oseas
(hasta el momento no es reemplazada por MRI o CT)
 Ventajas: Ampliamente disponible; estándar internacional (CRAB criterio); dosis bajas
de irradiación.
 Desventajas: Baja sensibilidad* en particular en algunas áreas (costilla y esternón);
baja especificidad (no hay discriminación con causas benignas de osteopenia)
Como consecuencia hay una subestimación significativa en el diagnostico y la
estratificación
* Las lesiones líticas son evidentes cuando se ha perdido el 30% de la sustancia ósea.
Tomografía computada (TC).
 Ventajas:
• Mayor sensibilidad para la detección de lesiones oseas.
• WBLDCT Dosis bajas de cuerpo entero (tiempo de exploración rápida) puede
reemplazar a la RX convencional.
• La evaluación durante el seguimiento es factible.
 Desventajas:
• Dosis mas altas de radiación, incluso en bajas dosis.
• Menor sensibilidad que la RM para la infiltración de células plasmáticas.
Imagen de Resonancia Magnética (RM).
 Ventajas:
• Es la técnica de imagen mas sensitiva para la afectación de la columna
vertebral.
• Muestra infiltración antes que el hueso se haya destruido.
• Mayor resolución de los tejidos blandos y la Medula.
• Diferenciación entre las fracturas benignas y malignas.
 Desventajas:
•
•
•
•
•
Inferior a la TC para la evaluación de la enfermedad ósea.
Las lesiones en cráneo, costilla o clavícula no esta bien delimitadas.
No se aplica en pacientes con algunos implantes metálicos/claustrofobia.
No esta clara para las lesiones residuales y las decisiones de tratamiento.
Tiempo prolongado para realizar el estudio.
Imagen de Resonancia Magnética (RM).
Obligatoria:
Recomendada:
Considerada:
• Diagnostico presuntivo de plamocitoma solitario.
• Evaluación detallada de una área ósea dolorosa.
• Sospecha de compresión del cordón.
• Colapso vertebral en el contexto de la osteoporosis.
• MM asintomático.
• MM no secretor.
• Proyección de la columna vertebral o de la pelvis en
plasmocitoma en MMA.
• Identificación de patrón difuso (pronostico).
Tomografía por emisión de Positrones (PET).
 Ventajas:
•
•
•
•
Evaluación del metabolismo.
Actividad de la enfermedad (Inactiva o Necrosis).
Proporciona valor pronostico por adelantado.
Informativa en pacientes con ꜛDHL, proteína BJ, enfermedad recurrente sin
afectación de la medula o en caso de sospecha de MM extramedular.
 Desventajas:
•
•
•
•
Resultado falso positivo (inflamación).
Resultado falso negativo (alta dosis de esteroides).
Costos.
Falta de estandarización.
Conclusión
Nuestros conocimientos sobre el comportamiento clonal de MM
continua aumentando, se ha hecho evidente que cada técnica
utilizada para evaluar EMI debe tener en cuenta la heterogeneidad
clonal y la volatilidad entre el comportamiento de CP para evitar
falsos positivos o falsos negativos, resultados que pueden llevar a un
exceso de tratamiento o cese temprano de la terapia.