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GAMMAPATÍAS MONOCLONALES Dra. Esquivel CASO CLÍNICO* *Pueden revisar la PPT donde se encuentra mucho más claro Paciente masculino de 83 años, con historia de un año de infecciones a repetición, mucho dolor óseo. Cursa con dos meses de evolución de pérdida de peso, astenia y palidez. Dentro de sus antecedentes se documentan: hiperplasia prostática con observación por Ca de próstata, IRC, tabaquista. Ha tenido hospitalizaciones por descompensaciones de la IRC. Al examen físico se presenta afebril, con una adecuada presión arterial, bien hidratado, de aspecto pálido, mucosas pálidas, no se palpan adenopatías. Cardiopulmonar estable, con algunas sibilancias difusas basales bilaterales y sin otros datos de importancia a la exploración. Se le documenta en exámenes de laboratorio una anemia normo-normo, aumento de la VES, leuco y trombocitopenia, creatinina en 1,1; calcio en 9,7; PFH en su mayoría adecuadas, excepto por una albuminemia de 11,2. (A continuación la doctora menciona otros exámenes pero no se entienden muy bien) Se le realizó una médula ósea y se encuentran más de 30% de células plasmáticas de características neoplásicas, lo que puede indicar el diagnóstico de mieloma múltiple. Tras este dato, complementariamente se le envía una electroforesis de proteínas y se documenta un pico monoclonal de más de 3g de las IgA. Además documenta proteínas de Bence-Jones en 8. (A continuación la dra menciona el tratamiento y seguimiento que se le dio al paciente, sin embargo, creo que se explica mejor en el desarrollo de la transcripción) DEFINICIÓN Es un trastorno de células plasmáticas neoplásicas, en la que hay una proliferación clonal de células plasmáticas malignas en el microambiente de la médula ósea. Se encuentra la proteína monoclonal en la sangre o en la orina, y se correlaciona con disfunción de diferentes órganos. FISIOPATOLOGÍA No es una condición con la que se nace, sino es una alteración que sucede en las células B en algún momento de la vida. Se ha visto asociación de la enfermedad a ciertas condiciones ambientales como el fumado excesivo, condiciones laborales complicadas como la gente que labora con agroquímicos, en chancheras, etc. Se habla de una inestabilidad en los cromosomas 13 y 14q32 ante factores externos que generen un insulto celular. Debido a esta definición, dentro de esta entidad se albergan también pacientes que no cumplen con todos los criterios diagnósticos que se enumeran más adelante, que no presentan tanta clínica pero en quienes si se documentan cambios moleculares, a quienes se les agrupa en la clasificación de MGUS (Gammapatías monoclonales de significado incierto, por sus siglas en inglés). 1|Gammapatías monoclonales Ante un aumento de las células plasmáticas en la médula ósea, estas aumentan la capacidad de adhesión al estroma de la misma y de activación osteoclástica, que aumenta la resorción ósea y la angiogénesis. Estos mecanismos, principalmente la angiogénesis, permite que los nuevos vasos sanguíneos satisfagan su alta proliferación y así evitar la apoptosis. Además inhiben a los osteoblastos, lo que genera disminución consecuente de los niveles de osteoprotegerina (OPG) que inactivarían la resorción ósea. EPIDEMIOLOGÍA Clásicamente se trata de una enfermedad de adultos mayores (37% por encima de los 75 años), sin embargo en los últimos años se ha observado un aumento de la incidencia en pacientes jóvenes quizá producto de los cambios en los factores ambientales que inciden en el daño celular. Es la segunda neoplasia hematológica más frecuente, después del linfoma no Hodgkin en EUA, que representan el 1% de las enfermedades neoplásicas en general. Su incidencia es de 5.6 casos por 100,000 y en general tiene una mayor prevalencia en africanos y caucásicos. Distribución de proteina monoclonal en 984 pacientes con mieloma multiple. En general, se observa un mayor porcentaje de mieloma múltiple con pico monoclonal de IgG, y tal y como se observa en la imagen, se tienen registros de casos con cualquiera de esos tipos de globulinas. Sin embargo, no se habla como tal de un pico de IgM, sino de una macroglobulinemia de Waldenstrom, los cuales son muy raros y generan muchos trastornos de compresividad y aumento de la viscosidad. 2|Gammapatías monoclonales PRESENTACIÓN CLÍNICA ANEMIA (73%) ELEVACIÓN CREATININA DOLOR ÓSEO (58%) (48%) MIELOMA MÚLTIPLE HIPERCALCEMIA (28%) PÉRDIDA DE PESO (24%) ANEMIA: La gran mayoría se presenta con una anemia normocítica y normocrómica (SIEMPRE ES MANDATORIO EN PERSONAS MAYORES CON DOLOR ÓSEO ASOCIADO PENSAR EN MIELOMA MÚLTIPLE). AFECTACIÓN RENAL: Un alto porcentaje también y puede que algunos mielomas debuten con afección renal, que al estudiar a fondo se llegue al diagnóstico de mieloma. ¿Cuál tipo de mieloma afecta más el riñón? El de tipo cadenas ligeras1. Puede generarse un daño irreversible, en que los pacientes requieran terapia de reemplazo renal, a como también puede revertirse el daño con sólo controlar la enfermedad. Dentro del tratamiento para combatir este daño se encuentran esquemas de esteroides a dosis altas. HIPERCALCEMIA: El mieloma es una de las causas de hipercalcemia maligna, se debe a toda la resorción ósea que se explicó anteriormente y se controla con quelantes de calcio, a nivel institucional con el ácido zoledrónico (Zometa®). DOLOR ÓSEO: Característico el dolor lumbar. Que nunca se les vaya un viejito con dolor óseo, dolor lumbar y anemia normo-normo!!!!!! 1 Los diferentes tipos de mieloma se basan en el tipo de inmunoglobulina (paraproteína) producida en la célula del mieloma. Cada inmunoglobulina tiene una estructura específica con dos componentes principales: cadenas pesadas así como dos cadenas ligeras, que se ensamblan en una única molécula. Hay cinco tipos posibles de cadenas pesadas, que se definen con letras G, A, D, E y M, y dos tipos de cadenas ligeras que se marcan con las letras griegas Kappa (k) y Lambda (X). En las personas que no padecen mieloma se encuentran todas las combinaciones posibles y las inmunoglobulinas son por tanto policlonales. En el mieloma, como se ha mencionado, solo existe una única combinación de cadena pesada y cadena ligera, la proteína monoclonal. 3|Gammapatías monoclonales INFECCIONES: Hasta un 37% de los pacientes presentan infecciones a repetición, ya que al haber un pico monoclonal de un tipo de inmunoglobulina, y además se trata de inmunoglobulinas anormales, no adecuadamente funcionales, el paciente en realidad se comporta como un individuo con hipogammaglobulinemia, por lo tanto, más propenso a infecciones. EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD Gammopatía de significancia clínica indeterminada (MGUS) Mieloma Latente (SMM) Mieloma Sintomático (MM) Como se observa en la imagen, la MGUS es una entidad que puede evolucionar a un Mieloma Múltiple sintomático y el riesgo de transformación aumenta principalmente después de los 50 años de edad. Las diferencias entre las tres entidades se reducen principalmente a los criterios que se verán a continuación. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS IMWG •Proteína M en suero ≥30 g/L y/o •Células plasmáticas clonales > 10% en MO. •No hay daño a órgano o a tejido. Mieloma Sintomático •Proteína M en suero < 30 g/L •Células plasmáticas clonales < 10% en MO •No hay daño a órgano o a tejido. Mieloma Latente Asintomático MGUS Si no hay daño a órgano blanco o tejido, se puede hablar de que el paciente no estará sintomático y por ende no se puede hablar de mieloma múltiple como tal. Por esto el diagnóstico de mieloma múltiple sólo se utiliza en pacientes sintomáticos, antes se habla de un MGUS o un SMM. •Proteína M presente en suero y/u orina •Células plasmáticas clonales ≥10% en MO. •Daño a organo relacionado con Mieloma. 4|Gammapatías monoclonales El daño a órgano puede evaluarse fácilmente mediante la siguiente mnemotecnia: Síntomas CRAB Hiper Calcemia Insuficiencia Renal Anemia Lesiones óseas (Bone) EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA DIAGNÓSTICO Anamnesis y Examen Físico Exámenes de Laboratorio Biopsia de MÉDULA OSEA Imágenes Los datos al examen físico, exámenes de laboratorio y biopsia de médula ósea ya se comentaron anteriormente. Dentro de los hallazgos en imágenes, se pueden observar lesiones osteolíticas en sacabocado y siempre es importante determinar en dónde se encuentran y que correlación pueden tener con la clínica del paciente; por ejemplo, lesiones a nivel vertebral pueden originar trastornos en la marcha y hasta impedirla por completo. Lesiones osteolíticas en sacabocado en falanges y cráneo 5|Gammapatías monoclonales Un dato importante que puede también orientar a la enfermedad en la muestra de sangre periférica, es el fenómeno de Rouleaux, en el cual hay aglomeración de los glóbulos rojos secundarios a estados de hiperproteinemia. PREGUNTA DE EXAMEN!!!! Si en la morfología de un hemograma reportan formación de Rouleaux ++ y además se documenta una anemia normo-normo, TIENEN que pensar en Mieloma. Recuerden que en este caso entonces procede realizar una electroforesis de proteínas. ELECTROFORESIS DE PROTEÍNAS Las Inmunoglobulinas pueden separarse de otras proteínas por diferencias PESO y CARGA cuando se las somete a la acción campo eléctrico. En el suero, se representan distintas fracciones proteicas, a saberse: Albúmina, Globulinas alpha 1 y 2, beta y gamma. Debido a estímulos antigénicos, se puede generar diferenciación de diversas Clonas de Células Plasmáticas. El proceso de inmunofijación es un método utilizado para definir la identidad bioquímica y homogeneidad de las Ig’s, cuando se detectan componente monoclonales sospechosos en los patrones electroforéticos. Se da un reconocimiento específico de moléculas usando anticuerpos producidos contra las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas humanas (IgG, IgM, IgA), y sus cadenas ligeras, kappa y lambda La unión entre el anticuerpo específico y la inmunoglobulina monoclonal resulta en la formación de una banda de precipitado en la pista correspondiente que identifica el tipo de inmunoglobulina, ya sea cadena pesada y/o cadena ligera. PRONÓSTICO Los criterios de pronóstico y estadiaje de la enfermedad se establecen a partir de 3 niveles: Albúmina β2 microglobulina Lactato deshidrogenasa Cualquier anomalía cromosómica documentada otorga peor pronóstico, y así mismo se habla de alto riesgo y riesgo estándar: ALTO RIESGO: Niveles altos de β2MCG y LDH, Estadio III RIESGO ESTÁNDAR: Niveles normales de β2MCG y LDH, Estadio I De tal manera que se establecen 3 estadíos, en el estadiaje internacional cuyo pronóstico empeora entre más alto sea el valor: 6|Gammapatías monoclonales SOBREVIDA PROMEDIO ESTADIO I ESTADIO II: ESTADIO III: •β2-microglobulina sérica <3,5 mg / litro. •Albúmina sérica ≥ 3,5 g / dl . 62m •β2-microglobulina sérica <3.5mg/litro más albúmina sérica <3,5 g / dl. •β2-microglobulina sérica 3,5 y <5,5 mg / litro, sin considerar la albúmina sérica . 44m •β2-microglobulina en suero ≥ 5,5 mg / litro. 29m Hay otra estadificación de Durie-Salmon, sin embargo esa es más específica y no habla de pronóstico. La Dra. Solo la mencionó y dijo que a nuestro nivel no es relevante y que probablemente no es la que se evalúe en el examen, si quieren consultarla está en la presentación. TRATAMIENTO Si el paciente se encuentra Sintomático tratamiento inmediato a todos Si el paciente se encuentra asintomático, no necesariamente se le inicia tratamiento smoldering, ya que el tratamiento precoz no ha demostrado beneficio. Pacientes No Candidatos a transplante autólogo de células hemotopoyéticas (TACH): >65 años Pacientes candidatos a TACH: los pacientes menores de 65 años sin comorbilidades significativas que pudieran excluirlos (cardiopatía, diabetes severa, etc) o problemas sociales graves que dificulten el manejo. Entre 65-70 años, podrán considerarse individualmente si es posible realizar la consolidación con trasplante tras quimioterapia intensiva. La doctora menciona que el tratamiento no es algo relevante a nuestro nivel, en general lo importante es saber a quién se puede y a quién no se puede transplantar, pues además, el tratamiento para mieloma es muy diverso. Les adjunto este algoritmo de la presentación para ilustrar un poco mejor el manejo. 7|Gammapatías monoclonales 8|Gammapatías monoclonales