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TEMA 7
I
Artritis reumatoide
Mercedes Freire González; Jenaro Graña Gil; Fausto Galdo Fernández; Antonio Atanes Sandoval; Francisco Javier Blanco García
Luis Fernández Sueiro; José A. Pinto Tasende; J. Carlos Fernández López; Manuel Acasuso Diaz; Fe Maria Rodríguez Nuñez;
Alberto Miranda Filloy; Natividad Orebro Villar; Alejandro San Martín Álvarez
¿D e
qué habl amos?
La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por inflamación articular, artralgias
y destrucción sinovial dando lugar a una discapacidad severa y mortalidad prematura. Dada la presencia de autoanticuerpos como el factor reumatoide (FR) y anticuerpos anti péptidos citrulinados (anti-CCP), que pueden preceder a las
manifestaciones clínicas de la AR por muchos años, la AR se considera una enfermedad autoinmune.
La prevalencia se sitúa entre el 0,5 y el 1%.
El factor de riesgo más potente proviene de ciertos alelos del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA). Hay una
prevalencia aumentada de AR asociada a un subgrupo de alelos DR4 en poblaciones de Europa Occidental o a un
subgrupo de alelos DR1 en otras poblaciones como cohortes españolas, del país vasco o israelí. En pacientes con AR
hay una secuencia de aminoácidos conservada representada en exceso, esta secuencia se sitúa en la tercera región
hipervariable de las cadenas beta de DR del aminoácido 70-74. El epítopo compartido (EC) corresponde a la secuencia
glutamina-leucina-arginina-alanina-alanina (QKRAA) y la presencia de este EC se asocia a un incremento de la susceptibilidad a AR y a la gravedad de la enfermedad (Gregersen PK, 1987). Otra reciente hipótesis sugiere que la producción
de determinados autoanticuerpos especialmente los anticuerpos anti-CCP son los responsables de este vínculo genético.
Recientemente con el estudio del genoma se ha ampliado la predisposición genética de la AR y una variante funcional
(R620W) de la proteína tirosina fosfatasa intracelular N22 (PTPN22) se ha relacionado con el riego de presentar AR hasta
2 veces más en heterocigotos y cuatro veces en homocigotos portadores de este polimorfismo (Gregersen PK, 2005).
La influencia de factores hormonales (estrógenos y progesterona) es bien conocida, así como la exposición a diversos
factores ambientales como el tabaco. Y desde hace mucho tiempo los agentes infecciosos se han considerado factores
desencadenantes de la AR, sin embargo la investigación sobre un agente etiológico específico ha sido infructuosa
(Klareskog L, 2006).
¿C ómo
se diagnostica?
Historia clínica
Las manifestaciones principales son el dolor y la tumefacción articular, de inicio insidioso, que se instaura en semanas o
meses, aunque una minoría puede debutar como una poliartritis de inicio brusco. Las articulaciones más afectadas son
las muñecas, metacarpofalángicas (MCF), interfalángicas proximales (IFP) y las metatarsofalángica (MTF). A medida que
progresa se afectan las rodillas, tobillos, codos y hombros.
La afectación articular es simétrica con rigidez matutina de más de 1 hora de duración. Además de estos síntomas
articulares el paciente puede tener síntomas generales como fiebre, cansancio, pérdida de peso y mialgias.
La afectación extraarticular puede afectar al 50% de los pacientes. La manifestación más frecuente es el síndrome de
Sjögren que aparece en el 35% y que se caracteriza por sequedad bucal y ocular. Los nódulos reumatoides se presentan
sobre superficies de presión como codos, tendón de Aquiles y dedos con una frecuencia del 25%. El 50% de los pacientes con AR tienen engrosamiento pleural en la necropsia, ya que suelen ser asintomáticos.
Derrame pleural y pleuritis suelen ser bilaterales y hasta el 30% de los pacientes presenta enfermedad parenquimatosa
pulmonar, incluyendo nódulos pulmonares.
Exploración física
A los pacientes con sospecha de AR se le debe hacer una exploración física inicial para estimar la extensión de la afectación
articular y extraarticular. Las manifestaciones articulares como la tumefacción y el dolor a la palpación simétricos de las
articulaciones son los hallazgos más frecuentes. Una sinovitis franca puede ser sutil precozmente pero a medida que la
enfermedad progresa se hacen aparentes el calor, eritema leve y la hinchazón de las articulaciones. También deben identificarse las articulaciones dolorosasa la movilidad activa y/o pasiva, así como la amplitud del movimiento y las deformidades.
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Reumatología La presencia de tumefacción articular indica una sinovitis activa, mientras que la deformidad, la disminución de la amplitud
del movimiento, la alteración de la alineación o una luxación indican daño articular.
Las manifestaciones extraarticulares se presentan en pacientes afectos de AR en algún momento de la evolución de la
enfermedad por lo que debería realizarse una evaluación de órganos periódicamente y si aparecen nuevos síntomas.
Tabla 1. Sistemas orgánicos afectados en la AR.
Piel
Nódulos Reumatoides (25-50%)
Hematológico
Anemia normocitica y normocromica (25-30%)
Trombocitosis. Trombocitopenia. Linfadenopatia.
Síndrome de Felty
Esplenomegalia con neutropenia, linfocitos granulares grandes y trombocitopenia
Hepático
Transaminitis inespecífica
Pulmonar
Engrosamiento pleural, derrames pleurales, nódulos pulmonares, neuropatía intersticial difusa,
BONO, síndrome de Kaplan, artritis cricoaritenoidea (Arteritis pulmonar, HP, retracción pulmonar).
Cardiaco
Pericarditis, arteriosclerosis acelerada, valvulitis
Oftamológico
Queratoconjuntivitis seca (10-15%), epiescleritis, escleritis, uveitis, queratitis ulcerativa
Neurológico
Neuropatía de compresión periférica, mielopatía cervical debida a subluxación d columna cervical
Muscular
Atrofia muscular, miositis inflamatoria
Renal
Nefropatía glomerular membranosa leve, amiloide reactivo
Vascular
Vasculítis de pequeños vasos, vasculítis sistémica
Turesson C., 2003.
La AR se diagnostica clínicamente. Una artritis poliarticular, simétrica que afecta a pequeñas articulaciones de las manos
y de los pies en una mujer casi es exclusiva de esta enfermedad. Los anti-CCP y FR y la detección de cambios erosivos
confirman el diagnóstico.
A continuación se exponen los nuevos criterios 2010 para la clasificación de la AR.
Criterios para la clasificación 2010 del American College of Rheumatologist/Europan League Against para AR:
Población objetivo (¿Quién debe hacerse la prueba?). Pacientes que:
1. Tienen al menos una articulación con sinovitis clínica definitiva (edema).
2. Con sinovitis no explicada mejor por otra enfermedad.
Los criterios tienen por objeto la clasificación de nuevos pacientes. Además, los pacientes con enfermedad erosiva típica
de AR con una historia compatible con cumplimiento previo de los criterios de 2010 se deben clasificar como AR. Los pacientes con enfermedad de larga duración, incluidos aquellos cuya enfermedad está inactiva (con o sin tratamiento) que,
basados en datos disponibles en forma retrospectiva, y que cumplan los criterios 2010 deben ser clasificados como AR.
Los diagnósticos diferenciales varían entre los pacientes con diferentes presentaciones, pero pueden incluir Lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica y gota..
Criterios de clasificación de AR (Algoritmo basado en puntuación: sumar la puntuación de las categorías A-D, una
puntuación de ≥6/10 es necesaria para clasificar a un paciente con AR definitiva.
Los pacientes con una puntuación de <6/10 no pueden clasificarse como AR, su condición debe ser reevaluada y los
criterios pueden cumplirse acumulativamente con el tiempo.
A. Compromiso articular
1 articulación grande
0
2-10 articulaciones grandes
1
1-3 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de articulaciones grandes)
2
4-10 articulaciones pequeñas (con o sin compromiso de grandes articulaciones)
3
>10 articulaciones (al menos 1 articulación pequeña)
5
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Artritis reumatoide
B. Serología (al menos 1 resultado de la prueba es necesario para la clasificación)
FR negativo y anti-CCP negativo
0
FR débil positivo o anti-CCP débil positivo
2
FR fuerte positivo o anti-CCP fuerte positivo
3
C. Reactantes de fase aguda (al menos 1 prueba es necesaria para la clasificación)
PCR normal y VSG normal
0
PCR elevada o VSG elevada
1
D. Duración de los síntomas
<6 semanas
0
≥6 semanas
1
La afectación articular se refiere a cualquier articulación tumefacta o dolorosa, que puede ser confirmada por presencia
de sinovitis en una prueba de imagen. Las articulaciones interfalángicas dístales (IFD), las primeras carpometacarpianas
y las primeras metatarsofalángicas (MTF) están excluidas de la evaluación.
Articulaciones grandes se refiere a hombros, codos, caderas, rodillas y tobillos.
Articulaciones pequeñas se refiere a articulaciones metacarpofalángicas (MCF), articulaciones interfalángicas proximales
(IFP), de la 2ª a 5ª MTF, articulaciones interfalángicas del pulgar y la muñeca.
Cuando hay mas de 10 articulaciones afectas y 1 de ellas debe ser pequeña, las otras articulaciones pueden incluir otras
articulaciones que no figuren en el listado previo como la temporomandiblar, acromioclavicular y esternoclavicular.
En la serología cuando hablamos de resultado negativo se refiere a valores menores o iguales al límite superior de lo
normal, positiva débil cuando los valores son más altos que el límite superior de lo normal pero ≤3 veces el límite superior
normal y positiva fuerte se refiere a valores que son mas de 3 veces el límite superior normal.
La duración de los síntomas se refiere a la duración de los signos y síntomas de sinovitis (dolor, tumefacción y sensibilidad
al tacto) de las articulaciones que están afectadas clínicamente en el momento de la evaluación, independiente del
estado del tratamiento (Funovits J, 2010).
A nálisis
de l abor atorio
Una vez establecido el diagnóstico y determinada la seropositividad, no se debe realizar el análisis de FR y anti-CCP para
el seguimiento de la actividad de la enfermedad. Los reactantes de fase aguda como son la VSG y la PCR son las mejores
medidas de inflamación sistémica. Una VSG y PCR elevadas indican enfermedad activa y si son repetidamente elevadas
indican riesgo de progresión de la enfermedad.
El FR es detectable en el 75-85% de los pacientes durante el curso de la enfermedad, el 50% es positivo en los primeros
6 meses y el 85% se vuelve positivo en los primeros dos años. La sensibilidad para el diagnóstico es de un 66% y la
especificidad de un 82%. En cuanto a los anti-CCP la sensibilidad es similar sin embargo la especificidad es alrededor
de un 95%. Además el 35% de los pacientes FR (-) al inicio serán positivos para los anti-CCP. Cuanto mayor sea el
valor de anticuerpos anti-CCP mayor será la correlación con enfermedad erosiva, incapacidad funcional y manifestación
extraarticular (Schcllekens G, 2000).
I ndices
de actividad de l a enfermedad
La evaluación de la actividad de la AR se obtiene por el conjunto de medidas clínicas, analíticas y radiológicas. El número
de articulaciones dolorosas y tumefactas es la variable dominante en la evaluación global de la actividad. Una puntuación
global de dolor del paciente, el grado de discapacidad funcional, la cifra de reactantes de fase aguda y la extensión de la
progresión radiológica influyen en la valoración de la actividad. El DAS 28, escala que valora la actividad de la enfermedad, se calcula a partir del número de articulaciones dolorosas y tumefactas (28 articulaciones), la escala analógica visual
de la actividad de la enfermedad por el paciente y el nivel sérico de PCR y VSG, nos ayuda a monitorizar la actividad de
la enfermedad y a guiar las decisiones terapéuticas.
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Reumatología Tr atamiento
de l a artritis reumatoide
El tratamiento debe dirigirse a disminuir al mínimo la actividad inflamatoria y evitar la progresión de la lesión estructural
articular y sus consecuencias.
La curación de la AR se considera todavía una utopía a pesar de los avances de los últimos años en el tratamiento. Por
ello y con el objetivo de llegar a una remisión cuanto antes, los reumatólogos recomiendan un tratamiento intensivo y
precoz con las terapias actuales.
Los fármacos que en estudios controlados han demostrado que enlentecen o detienen la progresión de la enfermedad
son los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) entre los que destacan por su eficacia y
rapidez de acción el Metotrexato (MTX), Sulfasalazina y Leflunomida.
Se recomienda por orden alfabético las siguientes pautas para conseguir el objetivo terapéutico:
1. Leflunomida 20 mg/día 3 meses.
2. Metotrexato en escalada rápida: 7,5 mg semanales durante 1 mes y si al mes persiste la artritis se aumenta a 15
mg y si al mes todavía persiste se aumenta a 20 mg. Si después de 2 meses con esta dosis o la máxima tolerada
por el paciente no se ha obtenido objetivo terapéutico, está indicado el cambio de tratamiento.
Actualmente disponemos de fármacos biológicos que inducen remisión en muchos pacientes y modifican la evolución
en otros.
Es aconsejable integrar su uso dentro de una estrategia terapéutica de la enfermedad en general.
El Consenso sobre fármacos biológicos que ha elaborado la Sociedad Española de Reumatología (SER), y que actualiza
las pautas que se indicaron en el último consenso realizado en el 2006, recomienda un tratamiento intenso y precoz.
La AR como hemos dicho es una enfermedad inflamatoria progresiva, lo que hace que el paciente pierda funcionalidad
y vea seriamente reducida la calidad de vida.
Las novedades de este consenso indican que el tratamiento más aconsejable es la combinación de un FAME como es
el MTX con un fármaco biológico como son los anti-TNF (inhibidores del factor de necrosis tumoral) desde el momento
más precoz posible.
El objetivo de abordar la enfermedad desde un estadio precoz es alcanzar la remisión o en su defecto el menor grado
de actividad posible.
Para lograr un resultado más óptimo es necesario un acceso rápido a un tratamiento especializado, a través de las
unidades de Artritis Precoz disponibles en la actualidad en diversos hospitales.
La terapias biológicas están diseñadas para actuar sobre una diana terapéutica específica y son un gran avance en
el tratamiento y el control de la progresión de la AR. Sin embargo hay que tener en cuenta que no se consigue una
respuesta óptima en alrededor de un 40-50% de los pacientes, además muchos de estos fármacos dejan de ser eficaces
con el tiempo.
En la actualidad existen 7 agentes biológicos, 3 anti-TNF y otros 4 dirigidos a dianas terapéuticas concretas que juegan
un papel importante en el proceso de la enfermedad.
Los anti-TNF son superiores al MTX en monoterapia y en estudios controlados se ha visto que un tratamiento precoz con
estos fármacos hace que se pueda llegar a una remisión duradera.
Actualmente no existe datos para indicar que un anti-TNF es superior a otro, por lo que los 3 tipos de fármacos son necesario pero no sustituibles entre si, por lo que la elección depende tanto del criterio médico como de las circunstancias
del paciente. Cuentan con diferentes estructuras y diferentes mecanismos de acción por lo que la falta de respuesta a
uno de ellos no implica ineficacia del resto.
La utilización de un agente biológico debe ir acompañada de un FAME y solo se utilizará como tratamiento único inicial
en casos extraordinarios o en aquellos pacientes donde el primer tratamiento no haya logrado el objetivo terapéutico.
La utilización de este tipo de fármacos requiere de una evaluación periódica de la evolución del paciente, que debe
reducirse a 3 meses si no se consigue el objetivo terapéutico o incrementarse a 6 meses si la evolución es favorable.
Es importante hacer hincapié que no se deben combinar 2 fármacos biológicos, ya que incrementa el riesgo de infecciones y sin aumento claro de eficacia.
Es aconsejable no utilizar estos tratamientos en pacientes con infecciones activas o con antecedentes de las mismas.
Una mención especial merece el riesgo de tuberculosis con clínica y localización atípicas. Se considera obligado excluir en
todo paciente que vaya a recibir tratamiento biológico la existencia de tuberculosis activa o contacto reciente, así como
investigar la infección tuberculosa latente. Se debe realizar una radiografía de tórax y una prueba de tuberculina (PPD).
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Artritis reumatoide
Si la induración es ≥5 mm a las 48-72 h se considera positivo y por lo tanto infección tuberculosa latente. Si es negativa
o induración <5 mm se debe realizar otra prueba (Booster) 1-2 semanas después.
Se debe poner tratamiento para la infección tuberculosa antes de iniciar el tratamiento biológico en los siguientes casos:
1. Contacto reciente con pacientes con tuberculosis documentada.
2. Antecedentes de tuberculosis parcialmente tratada.
3. PPD positivo.
4. Lesiones residuales en la radiografía de tórax.
Se ha recomendado iniciar el tratamiento de infección tuberculosa latente 1 mes antes del inicio del biológico, aunque
probablemente es suficiente con un intervalo de días o incluso iniciarlos simultáneamente. (Carmona L., 2005).
C riterios
de mal pronóstico
El pronóstico es variable de unos pacientes a otros. El objetivo terapéutico actual es conseguir la minima actividad inflamatoria y mantenerla durante el mayor tiempo posible. Los tratamientos precoces e intensos mejoran el pronóstico en
cuanto a incapacidad funcional, daño estructural y/o mortalidad. La mayoría de las alteraciones radiológicas y la pérdida
de capacidad funcional se produce en los 2/3 primeros años de la evolución de la enfermedad, por lo que cuanto antes
se establezca un pronóstico antes tomaremos una decisión sobre la estrategia terapéutica más adecuada.
Se consideran factores predictivos de incapacidad funcional, erosiones radiológicas y/o mortalidad, los siguientes:
n Factores sociodemográficos el sexo femenino, la edad al inicio de la enfermedad y el bajo nivel de estudios.
n Factores dependientes de la enfermedad el FR positivo, la presencia de anti-CCP, el número elevado de arti-
culaciones tumefactas, la elevación de reactantes de fase aguda, el HAQ ≥1, la afectación precoz de grandes
articulaciones, la rapidez de aparición de erosiones y la presencia de manifestaciones extra-articulares (nódulos
reumatoides, vasculitis) (Harrison BJ, 1996).
El pronóstico en relación con el tratamiento ha cambiado como ha cambiado este en los últimos 15 años. Existe una
asociación entre mayor tiempo de tratamiento con FAME y un mejor pronóstico funcional largo plazo.
Los pacientes que tardan en iniciar el tratamiento tienen un peor pronóstico funcional. Cuanto mayor es el retraso en el
inicio del tratamiento menor es la probabilidad de alcanzar una respuesta satisfactoria (Tsakonas E, 2000).
B ibliogr afía
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