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PREZISTA®
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(darunavir)
ASPECTOS IMPORTANTES DE LA INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN
Estos aspectos importantes no incluyen toda la información necesaria para
utilizar PREZISTA con seguridad y de modo eficaz. Consulte la información
sobre prescripción completa de PREZISTA.
PREZISTA (darunavir) suspensión oral, para uso oral
PREZISTA (darunavir) tabletas recubiertas con película, para uso oral
Aprobación inicial en EE. UU.: 2006
--------------------------CAMBIOS IMPORTANTES RECIENTES-------------------------• Indicaciones y modo de uso
• Pacientes pediátricos (1.2)
12/2011
• Dosis y administración
• Pacientes adultos (2.1)
12/2011
• Pacientes pediátricos (2.2)
12/2011
• Advertencias y precauciones
• Reacciones cutáneas graves (5.3)
10/2011
• Síndrome de reconstitución inmune (5.8)
02/2012
• Pacientes pediátricos (5.11)
12/2011
-----------------------------INDICACIONES Y MODO DE USO----------------------------PREZISTA es un inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana
(VIH-1) indicado para el tratamiento de infecciones por VIH-1 en pacientes
adultos. PREZISTA también está indicado para el tratamiento de VIH-1 en
pacientes pediátricos de 3 años de edad o mayores. PREZISTA debe
administrarse conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y otros agentes
antirretrovirales. (1)
--------------------------------DOSIS Y ADMINISTRACIÓN-------------------------------• Pacientes adultos tratados por primera vez y pacientes adultos previamente
tratados sin sustituciones asociadas con resistencia al darunavir: 800 mg
(dos tabletas de 400 mg) tomadas con ritonavir 100 mg una vez al día, con
alimentos. (2.1)
• Pacientes adultos previamente tratados con al menos una sustitución
asociada con resistencia al darunavir: 600 mg (una tableta de 600 mg) tomada
con ritonavir 100 mg dos veces al día, con alimentos. (2.1)
• Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad, con peso mínimo de
10 kg): la dosis de PREZISTA y ritonavir se basa en el peso corporal y no
deberá exceder la dosis para adultos con tratamiento previo. No utilice la
dosis de una vez al día en pacientes pediátricos. PREZISTA deberá tomarse
con ritonavir dos veces al día y con alimentos. (2.2)
• No se recomienda usar PREZISTA/ritonavir en pacientes con insuficiencia
hepática grave. (2.3)
------------------FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES-----------------• Suspensión oral de 100 mg/mL (3)
• Tabletas de 75 mg, tabletas de 150 mg, tabletas de 400 mg y tabletas de
600 mg (3)
-----------------------------------CONTRAINDICACIONES--------------------------------Administración conjunta con alfuzosina, dihidroergotamina, ergonovina,
ergotamina, metilergonovina, cisaprida, pimozida, midazolam oral, triazolam,
hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina, rifampina y sildenafilo (para el
tratamiento de hipertensión arterial pulmonar). (4)
• Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con ritonavir,
consulte la información sobre prescripción del ritonavir para conocer una
descripción de las contraindicaciones del ritonavir. (4)
-----------------------------ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES-------------------------• Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo,
hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/ritonavir. Monitoree la
función hepática antes del tratamiento y durante éste, especialmente en
pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o en pacientes con
aumento de las transaminasas antes del tratamiento. Se han informado casos
de lesiones hepáticas, incluidas algunas muertes, después de la
comercialización. (5.2, 6)
• Se han informado reacciones cutáneas entre moderadas y graves, incluido el
síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Suspenda el
tratamiento si se presenta una reacción cutánea grave. (5.3, 6)
• Use con precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamidas. (5.4)
• Los pacientes pueden presentar una nueva manifestación de diabetes
mellitus o hiperglucemia. Podría requerirse el inicio o el ajuste de dosis de
insulina o agentes hipoglucémicos orales. (5.6)
• Los pacientes pueden presentar una redistribución o acumulación de grasa
corporal (5.7) o síndrome de reconstitución inmune. (5.8)
• Los pacientes con hemofilia pueden presentar eventos de mayor hemorragia.
(5.9)
• PREZISTA/ritonavir no debe usarse en paciente pediátricos menores de 3
años, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles que
recibieron dosis de darunavir hasta los 23 a 26 días de edad. (5.11)
--------------------------------REACCIONES ADVERSAS----------------------------------• Las reacciones farmacológicas clínicas adversas más comunes a PREZISTA/
ritonavir (incidencia mayor o igual que el 5%) de intensidad al menos
moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido,
dolor de cabeza, dolor abdominal y vómito. (6)
Para informar de REACCIONES ADVERSAS SOSPECHADAS, comuníquese con
Janssen Products, LP al 1-800-JANSSEN (1-800-526-7736), o con la FDA al
1‑800-FDA-1088 o en www.fda.gov/medwatch.
-------------------------INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS--------------------------• La administración conjunta de PREZISTA/ritonavir y otros medicamentos
puede alterar la concentración de los otros medicamentos, y los otros
medicamentos pueden alterar las concentraciones de darunavir. Deben
considerarse las posibles concentraciones farmacológicas antes de la
terapia y durante ésta. (4, 5.5, 7, 12.3).
-------------------------USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS--------------------------• Use durante el embarazo solamente si el beneficio potencial justifica el
riesgo potencial. (8.1)
• Está disponible el registro de uso de antirretrovirales durante el embarazo.
(8.1)
• Se debe instruir a las madres a no amamantar, debido al potencial de la
transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas en bebés
amamantados. (8.3)
Vea en 17 la INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE y las
etiquetas para el paciente aprobadas por la FDA.
Modificado: 02/2012
[*No se detallan las secciones o subsecciones omitidas en la información sobre
prescripción completa.]
INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1 INDICACIONES Y MODO DE USO
1.1 Pacientes adultos
PREZISTA ®, administrado conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y
con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de
infecciones por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1).
Esta indicación se basa en análisis de los niveles de ARN del VIH-1 en el plasma
y en recuentos de células CD4+ de 2 estudios controlados de fase 3 de 48
semanas de duración en pacientes sin y con tratamiento antirretroviral previo, y
2 estudios controlados de fase 2 de 96 semanas de duración en pacientes
adultos clínicamente avanzados con tratamiento previo.
1.2 Pacientes pediátricos
PREZISTA, administrado conjuntamente con ritonavir (PREZISTA/ritonavir) y con
otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de infecciones
por virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1) en pacientes pediátricos
mayores de 3 años de edad [vea "Uso en poblaciones específicas" (8.4)].
Esta indicación se basa en análisis durante 24 semanas de los niveles de ARN
del VIH-1 en el plasma y en recuentos de células CD4+ de 2 estudios abiertos de
fase 2 en pacientes pediátricos con tratamiento antirretroviral previo (un estudio
en pacientes de 6 a menos de 18 años de edad, y un estudio en pacientes de 3 a
menos de 6 años de edad).
En los pacientes adultos y pediátricos con tratamiento previo, deben tenerse en
cuenta los siguientes aspectos al iniciar el tratamiento con PREZISTA/ritonavir:
• El historial de tratamiento y, cuando estén disponibles, las pruebas
genotípicas o fenotípicas deben guiar el uso de PREZISTA/ritonavir [vea
"Farmacología clinica" (12.4)].
• El uso de otros agentes activos con PREZISTA/ritonavir está asociado con
una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [vea "Farmacología
clínica" (12.4) y "Estudios clínicos" (14.3)].
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Pacientes adultos
PREZISTA debe administrarse conjuntamente con ritonavir para que ejerza su
efecto terapéutico. El hecho de no administrar conjuntamente y de manera
correcta PREZISTA con ritonavir dará como resultado niveles plasmáticos de
darunavir insuficientes para lograr el efecto antiviral deseado y alterará algunas
interacciones farmacológicas.
Los pacientes con dificultades para tragar las tabletas de PREZISTA pueden
usar PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL.
Pacientes adultos sin tratamiento previo
Las dosis oral recomendada de PREZISTA es de 800 mg (dos tabletas de 400 mg
u 8 mL de suspensión oral) tomados con 100 mg de ritonavir (una tableta o
cápsula de 100 mg o 1.25 mL de solución oral de ritonavir de 80 mg/mL) una vez
al día con alimentos.
Pacientes adultos con tratamiento previo
Pacientes adultos con tratamiento previo
Sin sustituciones asociadas con
Con al menos una sustitución asociada
resistencia al darunavir*
con resistencia al darunavir*
600 mg de PREZISTA (una tableta
800 mg de PREZISTA (dos tabletas
de 400 mg u 8 mL†) una vez al día con de 600 mg o 6 mL) dos veces al
día con 100 mg de ritonavir (una
100 mg de ritonavir (una tableta o
cápsula de 100 mg o 1.25 mL) una vez tableta o cápsula de 100 mg o 1.25 mL)
dos veces al día con alimentos.
al día con alimentos.
* V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L, I54M, T74P, L76V, I84V y L89V
† Una dosis de 8 mL debe tomarse como dos administraciones de 4 mL con la
jeringa de dosificación oral incluida.
Para pacientes con tratamiento antirretroviral previo, se recomienda realizar
pruebas genotípicas. Sin embargo, cuando las pruebas genotípicas no son
factibles, se recomienda una dosis diaria de 600/100 mg de PREZISTA/ritonavir
dos veces al día.
2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad)
No utilice la dosis de una vez al día en pacientes pediátricos.
Los médicos deberán poner especial atención a la selección de la dosis
correcta de PREZISTA, la transcripción de la orden de medicamento, la
información de surtido y las instrucciones de dosificación para minimizar el
riesgo de errores de medicamentos, sobredosis y subdosis.
Los médicos que prescriben el medicamento deberán seleccionar la dosis
apropiada de PREZISTA/ritonavir para cada niño según su peso corporal (kg), y
no deberán exceder la dosis recomendada para adultos con tratamiento previo.
Antes de prescribir PREZISTA, deberá evaluarse la capacidad de tragar tabletas
de los niños con peso menor o igual que 15 kg. Si un niño ni puede tragar una
tableta de manera confiable, deberá considerarse el uso de PREZISTA
suspensión oral.
La dosis recomendada de PREZISTA/ritonavir para pacientes pediátricos (de 3 a
menos de 18 años de edad y peso mínimo de 10 kg) se basa en el peso corporal
(vea las tablas 1, 2 y 3), y no deberá exceder la dosis recomendada para adultos
con tratamiento previo (600/100 mg de PREZISTA/ritonavir dos veces al día).
PREZISTA deberá tomarse con ritonavir dos veces al día con alimentos.
Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con peso mínimo de
10 kg pero menor que 15 kg
La dosis basada en el peso para los pacientes pediátricos que pesan menos de
15 kg es de 20 mg/kg de PREZISTA con 3 mg/kg de ritonavir, que pueden
dosificarse conforme a la siguiente tabla:
Tabla 1: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA
suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral* para pacientes
pediátricos que pesan de 10 kg a menos de 15 kg
Peso corporal
Dosis
(kg)
(dos veces al día con alimentos)
10 kg a menos de 11 kg
200 mg de PREZISTA (2 mL) con 32 mg
(0.4 mL) de ritonavir
11 kg a menos de 12 kg
220 mg de PREZISTA (2.2 mL) con 32 mg
(0.4 mL) de ritonavir
12 kg a menos de 13 kg
240 mg de PREZISTA (2.4 mL) con 40 mg
(0.5 mL) de ritonavir
13 kg a menos de 14 kg
260 mg de PREZISTA (2.6 mL) con 40 mg
(0.5 mL) de ritonavir
14 kg a menos de 15 kg
280 mg de PREZISTA (2.8 mL) con 48 mg
(0.6 mL) de ritonavir
*Con ritonavir solución oral: 80 mg/mL
Recomendaciones de dosis para pacientes pediátricos con peso mínimo de
15 kg
Los pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg capaces de tragar tabletas
pueden dosificarse conforme a la siguiente tabla:
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
Tabla 2: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA tabletas
y ritonavir solución oral o tabletas o cápsulas para pacientes pediátricos con
peso mínimo de 15 kg
6.1 Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo
Estudio TMC114-C211
La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio
de fase 3 TMC114-C211, que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al
día con lopinavir/ritonavir 800/200 mg al día en 689 sujetos adultos infectados
con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo. La exposición media total de los
sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y en el brazo
de lopinavir/ritonavir 800/200 mg por al día fue de 162.5 y 153.5 semanas,
respectivamente.
La mayoría de las reacciones adversas a medicamentos (RAM) informadas
durante el tratamiento con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día fueron
de intensidad leve. Las RAM clínicas más comunes a PREZISTA/ritonavir
800/100 mg una vez al día (incidencia mayor o igual que el 5%) de intensidad al
menos moderada (mayor o igual que grado 2) fueron diarrea, dolor de cabeza,
dolor abdominal y sarpullido. El 2.3% de los sujetos en el brazo de PREZISTA/
ritonavir suspendieron el tratamiento debido a RAM.
Las RAM a PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día de intensidad al menos
moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con VIH-1
sin tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 5 y en el texto que
aparece debajo de la tabla.
6.3 RAM graves
Las siguientes RAM de intensidad al menos moderada (mayor o igual que grado
2) ocurrieron en los estudios de fase 2b y fase 3 con PREZISTA/ritonavir: dolor
abdominal, hepatitis aguda, pancreatitis aguda, anorexia, astenia, diabetes
mellitus, diarrea, fatiga, cefalea, aumento en las enzimas hepáticas,
hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, síndrome de
reconstitución inmune, aumento de lipoproteínas de baja densidad, náuseas,
aumento de enzimas pancreáticas, sarpullido, síndrome de Stevens-Johnson y
vómito.
Tabla 9: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con
base en estudios de interacción farmacológica o en la interacción predicha [Vea
"Farmacología clínica" (12.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 12 y
13] (continuación)
Inmunosupresores: ↑ inmunosupresores Las concentraciones plasmáticas de
ciclosporina,
ciclosporina, tacrolimus o sirolimus pueden
tacrolimus, sirolimus
aumentar al administrarse conjuntamente
con PREZISTA/ritonavir. Se recomienda el
monitoreo de la concentración terapéutica
del agente inmunosupresor al administrarse
conjuntamente con PREZISTA/ritonavir.
Agonista beta
↑ salmeterol
No se recomienda la administración
concurrente de salmeterol y PREZISTA/
inhalado:
salmeterol
ritonavir. La combinación puede aumentar el
riesgo de eventos adversos cardiovasculares
asociados con el salmeterol, incluso
prolongación de QT, palpitaciones y
taquicardia sinusal.
No se requiere un ajuste de la dosis de
Analgésico narcótico ↓ metadona
metadona al iniciar la administración conjunta
o tratamiento de
↔ buprenorfina,
de PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, se
dependencia de
naloxona
opioides:
↑ norbuprenorfina recomienda el monitoreo clínico, ya que puede
(metabolito)
ser necesario ajustar la dosis de metadona
metadona,
durante la terapia de mantenimiento en
buprenorfina,
algunos pacientes.
buprenorfina/
No se requiere ajuste de dosis de
naloxona
buprenorfina o buprenorfina/naloxona con
la administración concurrente de PREZISTA/
ritonavir. Se recomienda el monitoreo clínico
si se administran conjuntamente PREZISTA/
ritonavir y buprenorfina o buprenorfina/
naloxona.
Neurolépticos:
↑ neurolépticos
Puede requerirse una reducción de la dosis
risperidona,
de estos medicamentos al administrarse
tioridazina
conjuntamente con PREZISTA/ritonavir.
Anticonceptivos
↓ etinilestradiol
Las concentraciones plasmáticas de
orales/estrógeno:
↓ noretindrona
etinilestradiol se reducen debido a que
etinilestradiol,
el ritonavir induce su metabolismo. Se
noretindrona
recomienda usar métodos anticonceptivos
alternativos, no hormonales.
La administración conjunta con PREZISTA/
Inhibidores de
↑ Inhibidores de
PDE-5:
PDE-5 (solamente se ritonavir pueden causar un aumento en los
sildenafilo,
ha estudiado el uso eventos adversos asociados con el inhibidor
vardenafilo,
de sildenafilo con de PDE-5, incluso hipotensión, síncope,
tadalafilo
dosis usadas para alteraciones visuales y priapismo.
el tratamiento de la Uso de inhibidores de PDE-5 para hipertensión
disfunción eréctil
arterial pulmonar (PAH):
con PREZISTA/
• El uso del sildenafilo está contraindicado
ritonavir)
cuando se usa para el tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar (PAH) [vea
"Contraindicaciones" (4)].
• Se recomiendan los siguientes ajustes
de dosis para el uso de tadalafilo con
PREZISTA/ritonavir:
Administración conjunta de tadalafilo en
pacientes que reciben PREZISTA/ritonavir:
En los pacientes que reciben PREZISTA/
ritonavir durante al menos una semana,
inicie el tadalafilo a 20 mg una vez al día.
Aumente la dosis a 40 mg una vez al día
según la tolerancia individual.
Administración conjunta de PREZISTA/
ritonavir en pacientes que toman tadalafilo:
Evite el uso de tadalafilo durante el inicio de
PREZISTA/ritonavir. Suspenda el tadalafilo al
menos 24 horas antes de iniciar PREZISTA/
ritonavir. Después de que haya transcurrido,
como mínimo, una semana desde el inicio
de PREZISTA/ritonavir, reanude el tadalafilo
con una dosis de 20 mg una vez al día.
Aumente la dosis a 40 mg una vez al día
según la tolerancia individual.
Uso de inhibidores de PDE-5 para disfunción
eréctil:
Puede usarse sildenafilo con dosis única que
no exceda 25 mg en 48 horas, vardenafilo con
dosis única que no exceda 2.5 mg en 72 horas,
o tadalafilo con dosis única que no exceda
10 mg en 72 horas, con mayor monitoreo de
eventos adversos asociados con el inhibidor
de PDE-5.
Inhibidores
↔ darunavir
Si se administra conjuntamente sertralina o
selectivos de la
↓ sertralina
paroxetina con PREZISTA/ritonavir, el métorecaptación de
↓ paroxetina
do recomendado es un cuidadoso ajuste de
serotonina (SSRI):
la dosis del SSRI basado en una evaluación clínica de la respuesta al antidepresivo.
sertralina, paroxetina
Además, deberá monitorearse la respuesta al
antidepresivo en los pacientes con una dosis
estable de sertralina o paroxetina que inicien
tratamiento con PREZISTA/ritonavir.
estudio TMC114-C229 y 119 pacientes (datos integrados) en los estudios
TMC114-C202 and TMC114-C213], PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día
[basado en muestreo disperso de 335 pacientes en el estudio TMC114-C211 y 280
pacientes en el estudio TMC114-C229] a pacientes infectados con VIH-1.
Tabla 10: Estimaciones farmacocinéticas poblacionales del darunavir con PREZISTA/
ritonavir 800/100 mg una vez al día (estudio TMC114-C211, análisis de 48 semanas, y
estudio TMC114-C229, análisis de 48 semanas) y PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos
veces al día (estudio TMC114-C214, análisis de 48 semanas, estudio TMC114-C229,
análisis de 48 semanas y datos integrados de los estudios TMC114-C213 y TMC114-C202,
análisis primario de 24 semanas)
Peso corporal (kg)
15 kg a menos de 30 kg
30 kg a menos de 40 kg
40 kg o más
Dosis
(dos veces al día con alimentos)
375 mg de PREZISTA con 50 mg (0.6 mL)
de ritonavir*
450 mg de PREZISTA con 60 mg (0.75 mL)
de ritonavir*
600 mg de PREZISTA con 100 mg de
ritonavir†
*Con ritonavir solución oral: 80 mg/mL
† Con cápsulas o tabletas de ritonavir: 100 mg
Los pacientes pediátricos con peso mínimo de 15 kg pero incapaces de tragar
tabletas pueden dosificarse conforme a la siguiente tabla:
Tabla 3: Dosis recomendada para pacientes pediátricos con PREZISTA
suspensión oral (100 mg/mL) y ritonavir solución oral* para pacientes
pediátricos con peso mínimo de 15 kg
Peso corporal (kg)
Dosis
(dos veces al día con alimentos)
15 kg a menos de 30 kg
375 mg† de PREZISTA (3.8 mL) con 50 mg
(0.6 mL) de ritonavir
30 kg a menos de 40 kg
450 mg# de PREZISTA (4.6 mL) con 60 mg
(0.75 mL) de ritonavir
40 kg o más
600 mg de PREZISTA (6 mL) con 100 mg
(1.25 mL) de ritonavir
*Con ritonavir solución oral: 80 mg/mL
† La dosis de 375 mg se refiere a la dosis con tabletas de darunavir para este
grupo de peso, redondeada a 3.8 mL para la dosis con suspensión.
# La dosis de 450 mg se refiere a la dosis con tabletas de darunavir para este
grupo de peso, redondeada a 4.6 mL para la dosis con suspensión.
No use PREZISTA/ritonavir en pacientes pediátricos menores de 3 años de edad
[vea "Advertencias y precauciones" (5.11) y "Toxicología no clínica" (13.2)].
2.3 Pacientes con insuficiencia hepática
No se necesita un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o
moderada. No hay datos disponibles sobre la administración conjunta de
PREZISTA/ritonavir a sujetos con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no
se recomienda el uso de PREZISTA/ritonavir en pacientes con insuficiencia
hepática grave [vea "Uso en poblaciones específicas" (8.6) y "Farmacología
clínica" (12.3)].
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
3.1 PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL
PREZISTA (darunavir) suspensión oral de 100 mg/mL se entrega como una
suspensión de color blanco a blancuzco para uso oral, y contiene etanolato de
darunavir equivalente a 100 mg de darunavir por mL de suspensión.
3.2 PREZISTA tabletas de 75 mg
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 75 mg se proveen como tabletas
blancas, en forma de cápsula, recubiertas con una película, que contienen
etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir por tableta. Cada
tableta está marcada en relieve con la leyenda “75” en un lado y “TMC” en el
otro.
3.3 PREZISTA tabletas de 150 mg
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 150 mg se proveen como tabletas
blancas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato
de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está
marcada en relieve con la leyenda “150” en un lado y “TMC” en el otro.
3.4 PREZISTA tabletas de 400 mg
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 400 mg se proveen como tabletas de
color anaranjado claro, de forma ovalada, recubiertas con una película, que
contienen etanolato de darunavir equivalente a 400 mg de darunavir por tableta.
Cada tableta está grabada con la leyenda “400MG” en un lado y con “TMC” en
el otro.
3.5 PREZISTA tabletas de 600 mg
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 600 mg se proveen como tabletas
anaranjadas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen
etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir por tableta. Cada
tableta está grabada con la leyenda “600MG” en un lado y con “TMC” en el otro.
4CONTRAINDICACIONES
La administración conjunta de PREZISTA/ritonavir está contraindicada con
medicamentos que dependen en gran medida de CYP3A para la eliminación y
para los cuales las altas concentraciones plasmáticas están asocidas con
eventos graves o potencialmente mortales (índice terapéutico estrecho). Estos
medicamentos y otros medicamentos contraindicados (que pueden causar una
reducción en la eficacia del darunavir) se presentan en la tabla 4 [vea también
"Interacciones farmacológicas" (7.3), tabla 9].
Tabla 4: Medicamentos contraindicados con PREZISTA/ritonavir
Comentario clínico
Clase de
Medicamentos en
medicamento
la clase que están
contraindicados con
PREZISTA/ritonavir
Alfuzosina
Potencial de reacciones graves
Antagonista de
o potencialmente mortales, como
adrenorreceptor
hipotensión.
alfa-1
Potencial de eventos graves o
Derivados del
Dihidroergotamina,
ergot
ergonovina, ergotamina, potencialmente mortales, como toxicidad
aguda por ergot caracterizada por
metilergonovina
vasoespasmos periféricos e isquemia de
las extremidades y de otros tejidos.
Cisaprida
Potencial de reacciones graves o
Agente de
potencialmente mortales, como arritmias
motilidad
cardiacas.
gastrointestinal
Neurolépticos
Pimozida
Potencial de reacciones graves o
potencialmente mortales, como arritmias
cardiacas.
El triazolam y el midazolam administrado
Sedantes e
Midazolam
por vía oral son metabolizados en alto
hipnóticos
administrado por vía
grado por CYP3A. La administración
oral, triazolam
conjunta de triazolam o de midazolam
administrado por vía oral con PREZISTA/
ritonavir puede causar grandes aumentos
en las concentraciones de estas
benzodiazepinas. Potencial de eventos
graves o potencialmente mortales, como
sedación prolongada o incrementada, o
depresión respiratoria.
Hierba de San Juan
Productos
Los pacientes que toman PREZISTA/
herbales
(Hypericum perforatum) ritonavir no deben usar productos que
contengan hierba de San Juan, ya que la
administración conjunta podría reducir
las concentraciones plasmáticas de
darunavir. Esto podría provocar la pérdida
del efecto terapéutico y desarrollar
resistencia.
Potencial de reacciones graves, como
Lovastatina,
Inhibidores de la
simvastatina
miopatía e incluso rabdomiólisis.
reductasa HMGCoA
Para conocer las recomendaciones
de dosificación relacionadas con
atorvastatina y pravastatina, vea la
tabla 9: Interacciones farmacológicas
establecidas y otras potencialmente
significativas. Se pueden recomendar
alteraciones en la dosis o en el régimen
basadas en los estudios de interacción
farmacológica o en la interacción
predicha.
Antimicobacteriano Rifampina
La rifampina es un poderoso inductor
del metabolismo de CYP450. PREZISTA/
ritonavir no debe usarse en combinación
con rifampina, ya que podría causar
una reducción significativa en las
concentraciones plasmáticas de
darunavir. Esto puede provocar la pérdida
del efecto terapéutico de PREZISTA.
No se ha establecido una dosis segura
Inhibidor de PDE-5 Sildenafilo para
y efectiva de PREZISTA/ritonavir para el
el tratamiento de
tratamiento de la hipertensión arterial
hipertensión arterial
pulmonar. Existe mayor potencial de
pulmonar
eventos adversos relacionados con el
sildenafilo (como serían perturbaciones
visuales, hipotensión, erección prolongada
y síncope).
Debido a la necesidad de administrar PREZISTA conjuntamente con ritonavir,
consulte la información sobre prescripción del ritonavir para conocer una
descripción de las contraindicaciones del ritonavir.
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1Generales
PREZISTA debe administrarse conjuntamente con ritonavir y alimentos para
lograr el efecto antiviral deseado. El hecho de no administrar PREZISTA con
ritonavir y alimentos puede resultar en pérdida de eficacia del darunavir.
Consulte la información sobre prescripción del ritonavir para obtener
información adicional sobre las medidas de precaución.
5.2Hepatotoxicidad
Se ha informado de hepatitis inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis
aguda, hepatitis citolítica) con PREZISTA/ritonavir. Durante el programa de
desarrollo clínico (N = 3063), se informó de hepatitis en el 0.5% de los pacientes
sometidos a tratamiento combinado con PREZISTA/ritonavir. Los pacientes con
insuficiencia hepática preexistente, incluida hepatitis B o C activa crónica,
presentan mayor riesgo de padecer anormalidades en la función hepática,
incluso eventos adversos hepáticos graves.
Se han informado casos de lesiones hepáticas, incluidas algunas muertes,
después de la comercialización. Estos casos por lo general han ocurrido en
pacientes con enfermedad avanzada por VIH-1 que toman varios medicamentos
concomitantes, tienen comorbilidades tales como coinfección por
hepatitis B o C, o que desarrollan síndrome de reconstitución inmune. No se ha
establecido una relación causal con el tratamiento con PREZISTA/ritonavir.
Deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar la terapia
con PREZISTA/ritonavir, y debe monitorearse a los pacientes durante el
tratamiento. Debe considerarse aumentar el monitoreo del AST/ALT (aspartato
aminotransferasa/alanina aminotransferasa) en pacientes con hepatitis crónica
subyacente o cirrosis, o en pacientes con niveles elevados de transaminasas
antes del tratamiento, especialmente durante los primeros meses del
tratamiento con PREZISTA/ritonavir.
La evidencia de insuficiencia hepática, ya sea nueva o deteriorante (incluido el
aumento clínicamente significativo de enzimas hepáticas o síntomas tales como
fatiga, anorexia, náuseas, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática,
hepatomegalia) en pacientes que usan PREZISTA/ritonavir, debe inducir a
considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.
5.3 Reacciones cutáneas graves
Durante el programa de desarrollo clínico (n = 3063), se informaron reacciones
cutáneas graves, acompañadas por fiebre y elevaciones de transaminasas en
algunos casos, en el 0.4% de los sujetos. El síndrome de Stevens-Johnson rara
vez (menos del 0.1%) se informó en el programa de desarrollo clínico. Se ha
informado de necrólisis epidérmica tóxica en la experiencia posterior a la
comercialización. Suspenda de inmediato la administración de PREZISTA/
ritonavir si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas graves.
Algunos ejemplos de estas reacciones son sarpullido grave o acompañado por
fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o de articulaciones, ampollas,
lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia.
El sarpullido (todos los grados, sin importar la causalidad) ocurrió en el 10.3% de
los sujetos tratados con PREZISTA/ritonavir [vea también "Reacciones adversas"
(6)]. El sarpullido por lo general fue de intensidad leve a moderada, ocurrió con
mayor frecuencia en las cuatro primeras semanas de tratamiento y se resolvió
con dosificación continua. El índice de suspensión por sarpullido en sujetos que
tomaban PREZISTA/ritonavir fue del 0.5%.
Es sarpullido fue más común en sujetos con tratamiento previo que recibían
regímenes que contenían PREZISTA/ritonavir + raltegravir, en comparación con
los sujetos que recibían PREZISTA/ritonavir sin raltegravir, o raltegravir sin
PREZISTA/ritonavir. Sin embargo, el sarpullido que se considera relacionado con
los medicamentos ocurrió en proporción similar en los tres grupos. La gravedad
de estos tipos de sarpullido fue entre leve y moderada y no limitó la terapia, ya
que no hubo suspensiones debido a sarpullido.
5.4 Alergia a sulfonamida
Darunavir contiene una fracción de sulfonamida. PREZISTA debe utilizarse con
precaución en pacientes con alergia conocida a sulfonamida. En estudios
clínicos con PREZISTA/ritonavir, la incidencia y gravedad del sarpullido fueron
similares en sujetos con y sin antecedentes de alergia a sulfonamida.
5.5 Interacciones farmacológicas
Vea la tabla 4 para conocer una lista de los medicamentos contraindicados para
uso con PREZISTA/ritonavir por el potencial de eventos potencialmente
mortales, interacciones farmacológicas significativas o pérdida del efecto
terapéutico de PREZISTA [vea "Contraindicaciones" (4)]. Consulte la tabla 9 para
conocer las interacciones farmacológicas establecidas y potencialmente
significativas [vea "Interacciones farmacológicas" (7.3)].
5.6 Diabetes mellitus e hiperglucemia
Se ha informado de nueva manifestación de diabetes mellitus, exacerbación de
diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia posterior a
la comercialización en pacientes infectados con VIH que reciben terapia con
inhibidor de proteasa (PI). Algunos pacientes requirieron el inicio o ajuste de
dosis de insulina o de agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de
estos eventos. En algunos casos ocurrió ketoacidosis diabética. En los pacientes
que suspendieron la terapia PI, la hiperglucemia persistió en algunos casos.
Dado que estos eventos se han informado de manera voluntaria durante la
práctica clínica, no es posible hacer estimaciones de la frecuencia, y no se ha
establecido una relación causal entre la terapia PI y estos eventos.
5.7 Redistribución de grasa
La redistribución o acumulación de grasa corporal, incluso obesidad central,
engrandecimiento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), adelgazamiento
periférico, adelgazamiento facial, engrandecimiento de senos y “aspecto
cushingoide”, se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral.
Se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos
eventos. No se ha establecido una relación causal.
5.8 Síndrome de reconstitución inmune
Se han informado casos de síndrome de reconstitución inmune en pacientes
tratados con una terapia antirretroviral combinada, incluido PREZISTA. Durante
la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo
sistema inmunológico responde podrían manifestar una respuesta inflamatoria a
las infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por
Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci
[PCP] y tuberculosis), que podrían requerir evaluación y tratamiento adicionales.
También se ha informado de la ocurrencia de trastornos autoinmunes (como
enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré) durante la
manifestación de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo de
manifestación es más variable y puede ocurrir varios meses después de que
inicie el tratamiento antirretroviral.
5.9Hemofilia
Se han informado casos de aumento de hemorragias, incluso hematomas
espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B
tratados con PI. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más
de la mitad de los casos informados, se continuó con el tratamiento con PI o se
reintrodujo si se había suspendido. No se ha establecido una relación causal
entre la terapia PI y estos episodios.
5.10 Resistencia y resistencia cruzada
Dado que no se ha explorado en detalle el potencial de resistencia cruzada del
VIH entre PI en pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir, se desconoce el
efecto que la terapia con PREZISTA tendrá en la actividad de los PI
adminstrados posteriormente [vea "Microbiología" (12.4)].
5.11 Pacientes pediátricos
No administre PREZISTA/ritonavir a pacientes pediátricos menores de 3 años de
edad, en vista de la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles de 23 a
26 días de edad dosificadas con darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) [vea "Uso
en poblaciones específicas" (8.1 y 8.4), "Farmacología clínica" (12.3) y
"Toxicología no clínica" (13.2)].
6 REACCIONES ADVERSAS
El perfil de seguridad general de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y
de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día se basa en estudios clínicos y
en datos posteriores a la comercialización, y es congruente con los datos
presentados a continuación.
Como los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, los índices
de reacciones adversas observados en estudios clínicos de un medicamento no
pueden compararse directamente con los índices en estudios clínicos de otro
medicamento y podrían no reflejar los índices observados en la práctica.
Debido a la necesidad de administrar conjuntamente PREZISTA y ritonavir,
consulte la información sobre prescripción del ritonavir para conocer la
reacciones adversas asociadas con el ritonavir.
Tabla 5: Reacciones adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/
ritonavir 800/100 mg una vez al día* de intensidad al menos moderada
(≥ grado 2) en ≥ 2% de los sujetos adultos infectados con VIH-1 sin
tratamiento antirretroviral previo
Órgano o sistema,
término preferido,
%
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
Diarrea
Náuseas
Vómito
Trastornos generales y afecciones
del sitio de administración
Fatiga
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Anorexia
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
Sarpullido
Estudio aleatorizado
TMC114-C211
PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir
800/100 mg
800/200 mg
una vez al día
por día
+ TDF/FTC
+ TDF/FTC
N = 343
N = 346
6%
9%
4%
2%
6%
16%
4%
4%
< 1%
3%
2%
< 1%
7%
6%
6%
7%
N = número total de sujetos por grupo de tratamiento
TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir
FTC = emtricitabina
* Excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM
Reacciones adversas menos comunes
Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o
igual que grado 2) en al menos un 2% de los sujetos adultos sin tratamiento
antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al
día se presentan a continuación, por sistema corporal:
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, dispepsia, flatulencia
Trastornos generales y afecciones del sitio de administración: astenia
Trastornos hepatobiliares: hepatitis aguda (por ejemplo, hepatitis aguda,
hepatitis citolítica, hepatotoxicidad)
Trastornos del sistema inmune: hipersensibilidad (al medicamento), síndrome de
reconstitución inmune
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: diabetes mellitus
Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia,
osteonecrosis
Trastornos psiquiátricos: sueños anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, prurito, síndrome de
Stevens-Johnson, urticaria
Anormalidades de análisis de laboratorio:
Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que
representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos sin
tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ritonavir 800/100 mg
una vez al día se presentan en la tabla 6.
Tabla 6: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4
observadas en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento
antirretroviral previo*
Estudio aleatorizado
TMC114-C211
Parámetro de análisis de
PREZISTA/
lopinavir/
laboratorio
Límite
ritonavir
ritonavir
Término preferido,
800/100 mg
800/200 mg
%
una vez al
por día
día
+ TDF/FTC
+ TDF/FTC
Bioquímica
Alanina aminotransferasa
Grado 2
9%
9%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
3%
3%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
< 1%
3%
> 10.0 X LSN
Aspartato aminotransferasa
Grado 2
7%
10%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
4%
2%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
1%
3%
> 10.0 X LSN
Fosfatasa alcalina
Grado 2
1%
1%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
0%
< 1%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
0%
0%
> 10.0 X LSN
Hiperbilirrubinemia
Grado 2
< 1%
5%
> 1.5 a ≤ 2.5 X LSN
Grado 3
< 1%
< 1%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
0%
0%
> 5.0 X LSN
Triglicéridos
Grado 2
5.65-8.48 mmol/L
3%
10%
500-750 mg/dL
Grado 3
8.49-13.56 mmol/L
2%
5%
751-1200 mg/dL
Grado 4
> 13.56 mmol/L
1%
1%
> 1200 mg/dL
Colesterol total
Grado 2
6.20-7.77 mmol/L
23%
27%
240-300 mg/dL
Grado 3
> 7.77 mmol/L
1%
5%
> 300 mg/dL
Colesterol de lipoproteínas
de baja densidad
Grado 2
4.13-4.90 mmol/L
14%
12%
160-190 mg/dL
Grado 3
≥ 4.91 mmol/L
9%
6%
≥ 191 mg/dL
Niveles elevados de
glucosa
Grado 2
6.95-13.88 mmol/L
11%
10%
126-250 mg/dL
Grado 3
13.89-27.75 mmol/L
1%
<1%
251-500 mg/dL
Grado 4
> 27.75 mmol/L
0%
0%
> 500 mg/dL
Lipasa pancreática
Grado 2
3%
2%
> 1.5 a ≤ 3.0 X LSN
< 1%
Grado 3
1%
> 3.0 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
0%
< 1%
> 5.0 X LSN
Amilasa pancreática
Grado 2
5%
2%
> 1.5 a ≤ 2.0 X LSN
Grado 3
5%
4%
> 2.0 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
0%
< 1%
> 5.0 X LSN
N = número total de sujetos por grupo de tratamiento
TDF = fumarato de disoproxilo de tenofovir
FTC = emtricitabina
* Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del
SIDA
6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo
Estudio TMC114-C214
La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de seguridad del estudio
de fase 3 TMC114-C214, que compara PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces
al día con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en 595 sujetos adultos
infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo. La exposición media
total de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al
día y en el brazo de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día fue de 80.7 y
76.4 semanas, respectivamente.
La mayoría de las RAM informadas durante el tratamiento con PREZISTA/
ritonavir 600/100 mg dos veces al día fueron de intensidad leve. Las RAM clínicas
más comunes a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (incidencia
mayor o igual que el 5%) de intensidad al menos moderada (mayor o igual que
grado 2) fueron diarrea, náuseas, sarpullido, dolor abdominal y vómito. El 4.7%
de los sujetos en el brazo de PREZISTA/ritonavir suspendieron el tratamiento
debido a RAM.
Las RAM a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día de intensidad al
menos moderada (mayor o igual que grado 2) en sujetos adultos infectados con
VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo se presentan en la tabla 7 y en el
texto que aparece debajo de la tabla.
Tabla 7: Reacciones adversas a medicamentos selectas para PREZISTA/
ritonavir 600/100 mg dos vees al día* de intensidad al menos moderada
(≥ grado 2) en ≥ 2% de los sujetos adultos infectados con VIH-1 con
tratamiento antirretroviral previo
Estudio aleatorizado TMC114-C214
Órgano o sistema,
PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir
Término preferido,
600/100 mg dos
400/100 mg dos
%
veces al día + OBR veces al día + OBR
N = 298
N = 297
Trastornos gastrointestinales
Distensión abdominal
2%
< 1%
Dolor abdominal
6%
3%
Diarrea
14%
20%
Dispepsia
2%
1%
Náuseas
7%
6%
Vómito
5%
3%
Trastornos generales y afecciones del
sitio de administración
Astenia
3%
1%
Fatiga
2%
1%
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
2%
2%
Anorexia
2%
< 1%
Diabetes mellitus
Trastornos del sistema nervioso
Dolor de cabeza
3%
3%
Trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo
7%
3%
Sarpullido
N = número total de sujetos por grupo de tratamiento
OBR = régimen de fondo optimizado
* Excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM
Reacciones adversas menos comunes
Las RAM emergentes del tratamiento de intensidad al menos moderada (mayor o
igual que grado 2) en al menos un 2% de los sujetos adultos con tratamiento
antirretroviral previo que recibieron PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al
día se presentan a continuación, por sistema corporal:
Trastornos gastrointestinales: pancreatitis aguda, flatulencia
Trastornos musculoesqueléticos y de los tejidos conectivos: mialgia
Trastornos psiquiátricos: sueños anormales
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurito, urticaria
Anormalidades de análisis de laboratorio:
Las anormalidades de análisis de laboratorio selectas de grado 2 a grado 4 que
representan un empeoramiento con respecto a la base en sujetos adultos con
tratamiento antirretroviral previo tratados con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg
dos veces al día se presentan en la tabla 8.
Tabla 8: Anormalidades de análisis de laboratorio de grado 2 a grado 4
observadas en sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento
antirretroviral previo*
Estudio aleatorizado
TMC114-C214
Parámetro de análisis de
PREZISTA/
lopinavir/
laboratorio
Límite
ritonavir
ritonavir
Término preferido,
600/100 mg 400/100 mg
%
dos veces al dos veces
día + OBR
al día +
OBR
Bioquímica
Alanina aminotransferasa
Grado 2
7%
5%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
2%
2%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
1%
2%
> 10.0 X LSN
Aspartato aminotransferasa
Grado 2
6%
6%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
2%
2%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
< 1%
2%
> 10.0 X LSN
Fosfatasa alcalina
Grado 2
< 1%
0%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 3
< 1%
< 1%
> 5.0 a ≤ 10.0 X LSN
Grado 4
0%
0%
> 10.0 X LSN
Hiperbilirrubinemia
Grado 2
< 1%
2%
> 1.5 a ≤ 2.5 X LSN
Grado 3
< 1%
< 1%
> 2.5 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
< 1%
0%
> 5.0 X LSN
Triglicéridos
Grado 2
5.65-8.48 mmol/L
10%
11%
500-750 mg/dL
Grado 3
8.49-13.56 mmol/L
7%
10%
751-1200 mg/dL
Grado 4
> 13.56 mmol/L
3%
6%
> 1200 mg/dL
Colesterol total
Grado 2
6.20-7.77 mmol/L
25%
23%
240-300 mg/dL
Grado 3
> 7.77 mmol/L
10%
14%
> 300 mg/dL
Colesterol de lipoproteínas
de baja densidad
Grado 2
4.13-4.90 mmol/L
14%
14%
160-190 mg/dL
Grado 3
≥ 4.91 mmol/L
8%
9%
≥ 191 mg/dL
Niveles elevados de
glucosa
Grado 2
6.95-13.88 mmol/L
10%
11%
126-250 mg/dL
Grado 3
13.89-27.75 mmol/L
1%
< 1%
251-500 mg/dL
Grado 4
> 27.75 mmol/L
< 1%
0%
> 500 mg/dL
Lipasa pancreática
Grado 2
3%
4%
> 1.5 a ≤ 3.0 X LSN
Grado 3
2%
< 1%
> 3.0 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
< 1%
0%
> 5.0 X LSN
Amilasa pancreática
Grado 2
6%
7%
> 1.5 a ≤ 2.0 X LSN
Grado 3
7%
3%
> 2.0 a ≤ 5.0 X LSN
Grado 4
0%
0%
> 5.0 X LSN
N = número total de sujetos por grupo de tratamiento
OBR = régimen de fondo optimizado
* Los datos de grado 4 no se aplican en la escala de graduación de división del
SIDA
6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C
En sujetos coinfectados con virus de hepatitis B o C que recibían PREZISTA/
ritonavir, la incidencia de eventos adversos y anormalidades de química
sanguínea no fue mayor que en los sujetos que recibían PREZISTA/ritonavir que
no tenían coinfección, excepto por el aumento en las enzimas hepáticas [vea
"Advertencias y precauciones" (5.2)]. La exposición farmacocinétrica en los
sujetos coinfectados fue similar a la de los sujetos sin coinfección.
6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos
PREZISTA/ritonavir ha sido estudiado en combinación con otros agentes
antirretrovirales en 2 estudios de fase II: TMC114-C212, que comprendió 80
sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo
de 6 a menos de 18 años de edad y peso mínimo de 20 kg, y TMC114-C228, que
comprendió a 21 sujetos pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento
antirretroviral previo de 3 a menos de 6 años de edad y peso mínimo de 10 kg
[vea "Uso en poblaciones específicas" (8.4) y "Estudios clínicos" (14.4)].
La frecuencia, el tipo y la gravedad de las RAM en los pacientes pediátricos fue
similar a lo observado en adultos.
Estudio TMC114-C212
Las RAM a PREZISTA/ritonavir (todos los grados, incidencia mayor o igual que el
3%), excepto anormalidades de análisis de laboratorio informadas como RAM,
fueron vómito (13%), diarrea (11%), dolor abdominal (10%), dolor de cabeza (9%),
sarpullido (5%), náuseas (4%) y fatiga (3%).
Las anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 fueron aumento de
ALT (grado 3: 3%; grado 4: 1%), aumento de AST (grado 3: 1%), aumento de
amilasa pancreática (grado 3: 4%, grado 4: 1%), aumento de lipasa pancreática
(grado 3: 1%), aumento de colesterol total (grado 3: 1%), y aumento de LDL
(grado 3: 3%).
Estudio TMC114-C228
Las RAM a PREZISTA/ritonavir (todos los grados, incidencia mayor o igual que el
3%), excepto anormalidades de análisis de laboratorio, fueron diarrea (19%),
vómito (14%) y sarpullido (10%).
No hubo anormalidades de análisis de laboratorio de grado 3 o 4 consideradas
como RAM en este estudio.
6.6 Experiencia posterior a la comercialización
Los siguientes eventos se identificaron durante el uso posterior a la
comercialización de PREZISTA. Debido a que estos eventos fueron informados
de manera voluntaria en una población de tamaño desconocido, no siempre es
posible realizar un cálculo confiable de su frecuencia o establecer una relación
causal con la exposición al medicamento.
Se ha informado de redistribución de grasa corporal.
En raros casos se ha informado de rabdomiólisis (asociada con la administración
conjunta con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y PREZISTA/ritonavir) y
necrólisis epidérmica tóxica [vea "Advertencias y precausiones" (5.3)].
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
Vea también "Contraindicaciones" (4) y "Farmacología clínica" (12.3).
7.1 Potencial de que PREZISTA/ritonavir afecte a otros medicamentos
PREZISTA administrado conjuntamente con ritonavir es un inhibidor de CYP3A y
CYP2D6. La administración conjunta de PREZISTA y ritonavir con medicamentos
que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un
aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual
podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos
(vea la tabla 9).
7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir
Darunavir y ritonavir son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los
medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de
darunavir y ritonavir, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir
y ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros
medicamentos que inhiben la CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y
ritonavir y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de
darunavir y ritonavir (vea la tabla 9).
7.3 Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente
significativas
En la tabla 9 se presentan las recomendaciones de dosificación como resultado
de las interacciones farmacológicas con PREZISTA/ritonavir. Estas
recomendaciones se basan en estudios de interacción farmacológica o en
interacciones predichas por la magnitud esperada de interacción y el potencial
de eventos adversos graves o pérdida de eficacia.
Tabla 9: Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente
significativas: Se pueden recomendar alteraciones en la dosis o en el régimen con
base en los estudios de interacción farmacológica o en la interacción predicha [Vea
"Farmacología clínica" (12.3) para conocer la magnitud de la interacción, tablas 12 y 13]
Clase de
Efecto en la
Comentario clínico
medicamento
concentración
concomitante:
de darunavir o
Nombre del
del medicamento
medicamento
concomitante
Agentes antivirales del VIH-1: inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos (NRTI)
didanosina
↔ darunavir
La didanosina debe administrarse una hora
↔ didanosina
antes o dos horas después de PREZISTA/
ritonavir (que se adminstra con alimentos).
Agentes antivirales del VIH-1: inhibidores de proteasa (PI) del VIH
No se ha establecido la dosis apropiada de
indinavir
↑ darunavir
(El régimen de
↑ indinavir
indinavir en combinación con PREZISTA/
referencia de
ritonavir.
indinavir fue indinavir/
ritonavir 800/100 mg
dos veces al día.)
No se han establecido dosis apropiadas de la
lopinavir/ritonavir
↓ darunavir
↔ lopinavir
combinación. Por lo tanto, no se recomienda
administrar conjuntamente lopinavir/ritonavir
y PREZISTA, con o sin ritonavir.
saquinavir
↓ darunavir
No se han establecido dosis apropiadas de la
↔ saquinavir
combinación. Por lo tanto, no se recomienda
administrar conjuntamente saquinavir y
PREZISTA, con o sin ritonavir.
Agentes antivirales del VIH-1: antagonistas de correceptor de CCR5
maraviroc
↑ maraviroc
Las concentraciones de maraviroc aumentan
al administrarse conjuntamente con
PREZISTA/ritonavir. Al usarse en combinación
con PREZISTA/ritonavir, la dosis de maraviroc
debe ser de 150 mg dos veces al día.
Otros agentes
Antiarrítmicos:
Las concentraciones de estos medicamentos
↑ antiarrítmicos
bepridil,
pueden aumentar al administrarse
lidocaína (sistémica),
conjuntamente con PREZISTA/ritonavir.
quinidina,
Se recomienda precaución y el monitoreo
amiodarona,
de la concentración terapéutica, de ser
flecainida,
posible, de los antiarrítmicos administrados
propafenona
conjuntamente con PREZISTA/ritonavir.
digoxina
↑ digoxina
Inicialmente deberá prescribirse la dosis más
baja de digoxina. Se deben monitorear las
concentraciones de digoxina en el suero y
usarse para el ajuste de la dosis de digoxina a
fin de obtener el efecto clínico deseado.
Anticoagulante:
↓ warfarina
Las concentraciones de warfarina disminuyen
warfarina
↔ darunavir
al administrarse conjuntamente con PREZISTA/
ritonavir. Se recomienda monitorear el índice
internacional normalizado (INR) al combinar
warfarina con PREZISTA/ritonavir.
Anticonvulsivo:
↔ darunavir
No es necesario ajustar la dosis de darunavir/
carbamazepina
↑ carbamazepina
ritonavir o de carbamazepina al iniciar la
administración conjunta con darunavir/
ritonavir y carbamazepina. Se recomienda
el monitoreo de las concentraciones de
carbamazepina y el ajuste de la dosis para
obtener la respuesta clínica deseada.
La administración conjunta de PREZISTA/
Anticonvulsivo:
↔ darunavir
fenobarbital,
↓ fenitoína
ritonavir puede provocar una reducción en
fenitoína
↓ fenobarbital
las concentraciones de estado estable de
fenitoína y fenobarbital. Deben monitorearse
los niveles de fenitoína y fenobarbital al
administarse conjuntamente con PREZISTA/
ritonavir.
Antidepresivo:
↑ trazodona
El uso concomitante de trazodona o
trazodona,
↑ desipramina
desipramina y PREZISTA/ritonavir puede
desipramina
aumentar las concentraciones plasmáticas
de trazodona o desipramina, lo cual puede
causar eventos adversos tales como náuseas,
mareos, hipotensión y síncope. Se se usan
trazodona o desipramina con PREZISTA/
ritonavir, la combinación deberá utilizarse con
precaución, y deberá considerarse una dosis
más baja de trazodona o desipramina.
Antiinfeccioso:
↔ darunavir
No se requiere ajuste de dosis de la
claritromicina
↑claritromicina
combinación para los pacientes con función
renal normal. Para los pacientes con
insuficiencia renal, deberán considerarse los
siguientes ajuste de dosis:
• Para sujetos con CLcr de 30-60 mL/min, la
dosis de claritromicina deberá reducirse
en un 50%.
• Para sujetos con CLcr < 30 mL/min, la dosis
de claritromicina deberá reducirse en un
75%.
Antimicóticos:
↑ ketoconazol
El ketoconazol y el itraconazol son potentes
ketoconazol,
↑ darunavir
inhibidores y sustratos de CYP3A. El uso
itraconazol,
↑ itraconazol
sistémico concomitante de ketoconazol,
voriconazol
(no estudiado)
itraconazol y darunavir/ritonavir puede
↓ voriconazol
aumentar la concentración plasmática de
(no estudiado)
darunavir.
Las concentraciones plasmáticas de
ketoconazol o itraconazol pueden aumentar en
presencia de darunavir/ritonavir. Si se requiere
la administración conjunta, la dosis diaria de
ketoconazol o itraconazol no deberá exceder
200 mg.
Las concentraciones plasmáticas de
voriconazol pueden aumentar en presencia de
darunavir/ritonavir. No deberá administrarse
voriconazol a pacientes que reciben darunavir/
ritonavir, a menos que una evaluación de la
relación beneficio-riesgo justifique el uso de
voriconazol.
Tratamiento de episodios de gota,
Antigota:
↑ colchicina
administración conjunta de colchicina en
colchicina
pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir:
0.6 mg (1 tableta) x 1 dosis, seguido por 0.3 mg
(media tableta) 1 hora después. El curso de
tratamiento deberá repetirse después de un
lapso mínimo de 3 días.
Profilaxis de episodios de gota, administración
conjunta de colchicina en pacientes tratados
con PREZISTA/ritonavir:
Si el régimen original era de 0.6 mg dos veces
al día, deberá ajustarse a 0.3 mg una vez al día.
Si el régimen original era de 0.6 mg una vez al
día, deberá ajustarse a 0.3 mg una vez cada
segundo día.
Tratamiento de fiebre mediterránea familiar,
administración conjunta de colchicina en
pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir:
Dosis diaria máxima de 0.6 mg (puede
administrarse como 0.3 mg dos veces al día).
No debe administrarse colchicina con
PREZISTA/ritonavir a pacientes con
insuficiencia renal o hepática.
Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en
Antimicobacteriano: ↑ darunavir
↑ rifabutina
al menos un 75% de la dosis habitual (300 mg
rifabutina
↑ 25-Ouna vez al día) (es decir, una dosis máxima
El régimen de
desacetilrifabutina de 150 mg cada segundo día). Se requiere un
referencia para
mayor monitoreo de eventos adversos en los
rifabutina era de
pacientes que reciben esta combinación y tal
300 mg una vez al día
vez sea necesaria una reducción adicional en
la dosis de rifabutina.
ß-bloqueadores:
↑ betabloqueadores Se recomienda precaución y monitoreo
metoprolol,
clínico de los pacientes. Puede requerirse una
timolol
reducción de la dosis de estos medicamentos
al administrarse conjuntamente con PREZISTA/
ritonavir.
Benzodiazepinas:
↑ midazolam
El uso concomitante de midazolam parenteral
midazolam
con PREZISTA/ritonavir puede aumentar las
administrado
concentraciones plasmáticas de midazolam.
parenteralmente
La administración conjunta debe efectuarse
en condiciones que aseguren un monitoreo
clínico cuidadoso y el control médico
apropiado en caso de depresión respiratoria
o sedación prolongada. Debe considerarse
la reducción de la dosis de midazolam, en
especial si se administra más de una dósis
única de midazolam. La administración
conjunta de midazolam oral con PREZISTA/
ritonavir está CONTRAINDICADA.
Bloqueadores de los ↑ bloqueadores de Las concentraciones plasmáticas de
canales de calcio:
los canales de
bloqueadores de los canales de calcio (por
felodipina, nifedipina, calcio
ejemplo, felodipina, nifedipina, nicardipina)
nicardipina
pueden aumentar al administrar conjuntamente
PREZISTA/ritonavir. Se recomienda precaución
y monitoreo clínico de los pacientes.
Corticosteroide:
↓ darunavir
La dexametasona sistémica induce la
Sistémico:
CYP3A y, por lo tanto, puede disminuir las
dexametasona
concentraciones plasmáticas de darunavir.
Esto puede provocar la pérdida del efecto
terapéutico de PREZISTA.
El uso concomitante de fluticasona inhalada
Corticosteroide:
↑ fluticasona
Inhalado o nasal:
y PREZISTA/ritonavir puede aumentar las
fluticasona
concentraciones plasmáticas de flutricasona.
Deberán considerarse alternativas, en
particular para el uso a largo plazo.
Administración conjunta de bosentan en
Antagonistas
↑ bosentan
pacientes tratados con PREZISTA/ritonavir:
de receptor de
En los pacientes que han recibido PREZISTA/
endotelina:
ritonavir durante un período de al menos 10
bosentan
días, inicie el bosentan a 62.5 mg una vez al
día o cada segundo día, dependiendo de la
tolerancia individual.
Administración conjunta de PREZISTA/
ritonavir en pacientes tratados con bosentan:
Suspenda el uso de bosentan como mínimo
36 horas antes de iniciar la administración de
PREZISTA/ritonavir. Después de un período
mínimo de 10 días desde el inicio de la
administración de PREZISTA/ritonavir, reanude
la administración de bosentan a 62.5 mg una
vez al día o cada segundo día, dependiendo de
la tolerancia individual.
Agentes de acción ↓ darunavir
La administración concomitante de PREZISTA/
directa contra el
↓ telaprevir
ritonavir y telaprevir causó una reducción en
virus de hepatitis C
las exposiciones de estado estable a darunavir
(HCV):
y telaprevir. Por lo tanto, no se recomienda
Inhibidores de
administrar conjuntamente telaprevir y
NS3-4A:
PREZISTA/ritonavir.
telaprevir
Inhibidores de
↑ pravastatina
Ajuste con cuidado la dosis de atorvastatina,
reductasa HMG-CoA: ↑ atorvastatina
pravastatina o rosuvastatina y utilice la
pravastatina,
↑ rosuvastatina
menor dosis necesaria mientras monitorea
atorvastatina,
la seguridad. No exceda 20 mg/día de
rosuvastatina
atorvastatina.
Además de los medicamentos incluidos en la tabla 9, la interacción entre
PREZISTA/ritonavir y los siguientes medicamentos se evaluó en estudios clínicos
y no se necesitan ajustes a las dosis de ninguno de los medicamentos [vea
"Farmacología clínica" (12.3)]: atazanavir, efavirenz, etravirina, nevirapina,
omeprazol, ranitidina, rilpivirina y fumarato de disoproxilo de tenofovir.
Otros inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos (NRTI):
Con base en las diferentes vías de eliminación de los otros NRTI (zidovudina,
zalcitabina, emtricitabina, stavudina, lamivudina y abacavir), que principalmente
se excretan por vía renal, no se prevén interacciones entre estos medicamentos
y PREZISTA/ritonavir.
Otros PI:
No se ha estudiado la administración conjunta de PREZISTA/ritonavir y PI
distintos de lopinavir/ritonavir, saquinavir, atazanavir e indinavir. Por lo tanto, no
se recomienda dicha administración conjunta.
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1Embarazo
Embarazo de categoría C: PREZISTA debe emplearse durante el embarazo solo
si el posible beneficio justifica el probable riesgo.
No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres
embarazadas. Los estudios reproductivos realizados con darunavir no han
mostrado embriotoxicidad o teratogenicidad en ratas y ratones en presencia o
ausencia de ritonavir, ni en conejos únicamente con darunavir. En estos
estudios, las exposiciones al darunavir (basadas en el ABC) fueron mayores en
ratas (factor de 3), mientras que en ratos y conejos fueron menores (factor
menor que 1), en comparación con aquellas obtenidas en humanos con la dosis
clínica recomendada para darunavir reforzado con ritonavir.
En el estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, se observó una
reducción en el aumento de peso de las crías con darunavir solo o en
combinación con ritonavir durante la lactancia. Esto se debió a la exposición de
las crías a sustancias farmacéuticas a través de la leche. El desarrollo sexual, la
fertilidad y el apareamiento de las crías no fueron afectados por el tratamiento
materno con darunavir solo o en combinación con ritonavir. Las exposiciones
plasmáticas máximas obtenidas en ratas fueron aproximadamente el 50% de las
obtenidas en seres humanos con la dosis clínica recomendada reforzada con
ritonavir.
En el estudio de toxicidad juvenil, en el cual se aplicaron dosis de darunavir
directamente a ratas, las muertes ocurrieron desde el día postnatal 5 al 11 con
niveles de exposición plasmática de 0.1 a 1.0 veces los niveles de exposición
humana. En un estudio de 4 semanas de toxicología en ratas, al iniciar la dosis
en el día postnatal 23 (el equivalente humano de 2 a 3 años de edad), no se
observaron muertes con una exposición plasmática (en combinación con
ritonavir) de 0.1 veces los niveles de exposición plasmática en seres humanos.
Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo: Para monitorear los
resultados maternofetales de las mujeres embarazadas expuestas a PREZISTA,
se creó un "Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo". Se invita a
los médicos a registrar a sus pacientes llamando al 1-800-258-4263.
8.3 Madres lactantes
Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las
madres estadounidenses infectadas con VIH no amamanten a sus bebés, a fin
de evitar el riesgo de la transmisión postnatal del VIH. Aunque no se sabe si el
darunavir es secretado en la leche humana, sí se secreta en la leche de ratas
lactantes. Debido al potencial de la transmisión del VIH y al potencial de
reacciones adversas graves en bebés lactantes, se debe instruir a las madres a
no amamantar si ellas reciben PREZISTA.
8.4 Uso pediátrico
No administre PREZISTA/ritonavir a pacientes pediátricos menores de 3 años de
edad, debido a la toxicidad y mortalidad observadas en ratas juveniles de 23 a 26
días de edad dosificadas con darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) [vea
"Advertencias y precauciones" (5.11), "Uso en poblaciones específicas" (8.1),
"Farmacología clínica" (12.3) y "Toxicología no clínica" (13.2)].
No administre PREZISTA/ritonavir una vez al día a pacientes pediátricos.
La seguridad, el perfil farmacocinético y las respuestas virológica e
inmunológica de PREZISTA/ritonavir se evaluaron en sujetos pediátricos
infectados con VIH-1 con tratamiento previo de 3 a menos de 18 años de edad y
peso mínimo de 10 kg [vea "Reaciones adversas" (6.6), "Farmacología clínica"
(12.3) y "Estudios clinicos" (14.4)]. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las
reacciones adversas a medicamentos en sujetos pediátricos fueron similares a
lo observado en adultos [vea "Reacciones adversas" (6.6)]. Vea "Dosis y
administración" (2.2) para conocer las recomendaciones de dosis para sujetos
pediátricos de 3 a menos de 18 años de edad con peso mínimo de 10 kg.
8.5 Uso geriátrico
Los estudios clínicos de PREZISTA no incluyeron cantidades suficientes de
pacientes de 65 años o mayores para determinar si respondían de manera
diferente a los pacientes más jóvenes. En general, debe tenerse precaución en
la administración y el monitoreo de PREZISTA en pacientes ancianos, para
reflejar la mayor frecuencia de función hepática reducida, de enfermedades
concomitantes o de otras terapias con medicamentos [vea "Farmacología
clínica" (12.3)].
8.6 Insuficiencia hepática
No es necesario un ajuste de dosis de PREZISTA/ritonavir en pacientes con
insuficiencia hepática leve o moderada. No hay datos farmacocinéticos o de
seguridad disponibles sobre el uso de PREZISTA/ritonavir en sujetos con
insuficiencia hepática grave. Por lo tanto, no se recomienda usar PREZISTA/
ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática grave [vea "Dosis y
administración" (2.3) y "Farmacología clínica" (12.3)].
8.7 Insuficiencia renal
El análisis farmacocinético de la población mostró que la farmacocinética de
darunavir no era afectada de manera significativa en los pacientes infectados
con VIH con insuficiencia renal moderada (CrCL entre 30 y 60 mL/min, n = 20). No
hay datos farmacocinéticos disponibles sobre pacientes infectados con VIH-1
con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal; sin
embargo, dado que la eliminación renal del darunavir es limitada, no se espera
una reducción en la eliminación corporal total en los pacientes con insuficiencia
renal. Puesto que el darunavir y el ritonavir se unen fuertemente a las proteínas
del plasma, es poco probable que puedan eliminarse por hemodiálisis o por
diálisis peritoneal [vea "Farmacología clínica" (12.3)].
10SOBREDOSIS
La experiencia de sobredosis aguda de PREZISTA/ritonavir en seres humanos es
limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 3200 mg de la solución oral
de solo darunavir, y hasta 1600 mg de la formulación en tableta de darunavir en
combinación con ritonavir, en voluntarios sanos, sin efectos sintomáticos
desfavorables.
No existe un antídoto específico para una sobredosis de PREZISTA. El
tratamiento de la sobredosis de PREZISTA consiste en medidas generales de
apoyo que comprenden el monitoreo de los signos vitales y la observación del
estado clínico del paciente. Si se indica, la eliminación de la sustancia activa no
absorbida deberá ser por emesis o lavado gástrico. También se puede
administrar carbón activado para ayudar a retirar la sustancia activa no
absorbida. Debido a que PREZISTA se une fuertemente a proteínas, es poco
probable que la diálisis sea útil para una eliminación significativa de la sustancia
activa.
11DESCRIPCIÓN
PREZISTA (darunavir) es un inhibidor de la proteasa del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH-1).
PREZISTA (darunavir), en la forma de etanolato de darunavir, tiene el siguiente
nombre químico: ácido [(1S,2R)-3-[[(4-aminofenil)sulfonil](2-metilpropil)amino]-2hidroxi-1-(fenilmetil)propil]-carbámico (3R,3aS,6aR)-hexahidrofuro[2,3-b]furan-3-il
éster monoetanolato. Su fórmula molecular es C27H37N3O7S • C2H5OH y su peso
molecular es de 593.73. El etanolato de darunavir tiene la siguiente fórmula
estructural:
El etanolato de darunavir es polvo de color blanco a blancuzco con una
solubilidad aproximada de 0.15 mg/mL en agua a 20 °C.
PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL está disponible como una suspensión
de color blanco a blancuzco para administración oral.
Las tabletas de PREZISTA de 75 mg están disponibles como tabletas blancas,
con forma de cápsula, recubiertas con película, para administración oral. Las
tabletas de PREZISTA de 150 mg están disponibles como tabletas blancas
ovaladas, recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de
PREZISTA de 600 mg están disponibles como tabletas anaranjadas ovaladas,
recubiertas con película, para administración oral. Las tabletas de PREZISTA de
400 mg están disponibles como tabletas ovaladas de color anaranjado claro,
recubiertas con película, para administración oral.
Cada mL de la suspensión oral contiene etanolato de darunavir equivalente a
100 mg de darunavir. Además, cada mL contiene los ingredientes inactivos
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica,
metilparabeno sódico, ácido cítrico monohidrato, sucralosa, sabor
enmascarante, sabor a crema de fresa, ácido clorhídrico (para ajuste del pH) y
agua purificada.
Cada tableta de 75 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de
darunavir. Cada tableta de 150 mg contiene etanolato de darunavir equivalente a
150 mg de darunavir. Cada tableta de 400 mg contiene etanolato de darunavir
equivalente a 400 mg de darunavir. Cada tableta de 600 mg contiene etanolato de
darunavir equivalente a 600 mg de darunavir. Durante el almacenamiento, puede
ocurrir una conversión parcial de etanolato a hidrato; sin embargo, esto no
afecta la calidad o el desempeño del producto. Cada tableta también contiene
los ingredientes inactivos dióxido de silicio coloidal, crospovidona, estereato de
magnesio y celulosa microcristalina. El recubrimiento de película de la tableta,
OPADRY® blanco, contiene glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo
parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio. El recubrimiento de película
de la tableta, OPADRY® anaranjado, contiene amarillo FD&C núm. 6, glicol de
polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de
titanio.
Todas las dosis de PREZISTA se expresan en función de la forma libre de
darunavir.
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
Darunavir es un medicamento antiviral para VIH-1 [vea "Farmacología clínica"
(12.4)].
12.2Farmacodinamia
En un estudio abierto, aleatorizado, controlado por placebo y sustancia activa,
cruzado de cuatro vías, se administraron a 40 sujetos sanos dosis
supraterapéuticas de darunavir/ritonavir 1600/100 mg una vez al día y 800/100 mg
dos veces al día durante siete días.
Con la concentración media máxima de darunavir de 6599 ng/mL observada en
este estudio, el aumento medio en QTcF fue de 2.2 ms con intervalo de confianza
(IC) bilateral del 90% de -2.0 a 6.3 ms. Al evaluar el IC bilateral del 90% con los
cambios medios correlacionados con el tiempo en QTcF contra el control con
placebo, los límites superiores de ambos grupos de darunavir/ritonavir nunca
excedieron el límite de 10 ms. En el contexto de este estudio, el darunavir/
ritonavir no pareció prolongar el intervalo QTc.
12.3Farmacocinética
Farmacocinética en adultos
General
Darunavir es metabolizado principalmente por CYP3A. Ritonavir inhibe la CYP3A,
aumentando las concentraciones plasmáticas de darunavir. Al administrar una
dosis única de PREZISTA 600 mg por vía oral en combinación con 100 mg de
ritonavir dos veces al día, hubo un incremento aproximado de 14 veces en la
exposición sistémica de darunavir. Por lo tanto, PREZISTA únicamente debe
usarse en combinación con 100 mg de ritonavir para lograr exposiciones
suficientes de darunavir.
Se ha evaluado la farmacocinética de darunavir, administrado conjuntamente
con una dosis baja de ritonavir (100 mg), en voluntarios adultos sanos y en
sujetos infectados con VIH-1. En la tabla 10 se presentan las estimaciones
farmacocinéticas poblacionales del darunavir después de la administración oral
de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día [basado en un muestreo
disperso de 285 pacientes en el estudio TMC114-C214, 278 pacientes en el
Parámetro
Estudio
Estudio
TMC114-C211 TMC114-C229
PREZISTA/
PREZISTA/
ritonavir
ritonavir
800/100 mg
800/100 mg
una vez al día una vez al día
N = 335
N = 280
Estudio
TMC114-C214
PREZISTA/
ritonavir
600/100 mg
dos veces
al día
N = 285
ABC24h
(ng•h/mL)*
Media ±
93026 ± 27050 93334 ± 28626 116796 ± 33594
desviación
estándar
Mediana
87854
87788
111632
(rango)
(45000-219240)
(45456(64874-355360)
236920)
C0h (ng/mL)
Media ±
2282 ± 1168
2160 ± 1201
3490 ± 1401
desviación
estándar
2041
1896
3307
Mediana
(rango)
(368-7242)
(184-7881)
(1517-13198)
Estudio
Estudios
TMC114-C229 TMC114-C213
PREZISTA/ y TMC114-C202
ritonavir
(datos
600/100 mg
integrados)
dos veces
PREZISTA/
al día
ritonavir
N = 278
600/100 mg
dos veces
al día
N =119
114302 ±
32681
124698 ± 32286
109401
(48934323820)
123336
(67714-212980)
3386 ± 1372
3578 ± 1151
3197
(250-11865)
3539
(1255-7368)
N = número de sujetos con datos
*ABC24h se calcula como ABC12h*2
Absorción y biodisponibilidad
El darunavir, administrado conjuntamente con 100 mg de ritonavir dos veces al
día, se absorbió después de la administración oral con un Tmáx de
aproximadamente 2.5 a 4 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis
única de 600 mg de solo darunavir y después de la administración conjunta con
100 mg de ritonavir dos veces al día, fue del 37% y 82%, respectivamente. Los
datos in vivo sugieren que darunavir/ritonavir es inhibidor de los transportadores
de la p-glucoproteína (p-gp).
Efectos de los alimentos en la absorción oral
Al administrar tabletas de PREZISTA con alimentos, la Cmáx y el ABC de
darunavir, administrado conjuntamente con ritonavir, son aproximadamente un
40% mayores con respecto al estado en ayuno. Por lo tanto, las tabletas de
PREZISTA administradas conjuntamente con ritonavir siempre deben tomarse
con alimentos. La exposición al darunavir es similar en la gama de alimentos
estudiados. El contenido calórico total de los diversos alimentos evaluados fue
de 240 Kcal (12 g de grasas) a 928 Kcal (56 g de grasas).
Distribución
El darunavir se une en aproximadamente un 95% con proteínas en el plasma. El
darunavir se une principalmente con la glucoproteína alfa 1-ácido (AAG) en
plasma.
Metabolismo
Experimentos in vitro con microsomas hepáticas humanas (HLM) indican que el
darunavir es sometido principalmente a un metabolito oxidante. El darunavir es
extensamente metabolizado por enzimas CYP, en especial por CYP3A. Un estudio
de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la
administración de una dosis única de 400 mg de 14C-darunavir, administrada
conjuntamente con 100 mg de ritonavir, la mayor parte de la radioactividad en el
plasma se debió al darunavir. Se han identificado al menos 3 metabolitos
oxidantes de darunavir en seres humanos, y todos ellos mostraron una actividad
que era, como mínimo, un 90% menor que la actividad del darunavir contra VIH-1
de tipo silvestre.
Eliminación
Un estudio de equilibrio de masa en voluntarios sanos mostró que, después de la
administración de una dosis única de 400 mg de 14C-darunavir, administrada
conjuntamente con 100 mg de ritonavir, se recuperó cerca del 79.5 % y 13.9% de
la dosis administrada de 14C-darunavir en las heces y la orina, respectivamente.
El darunavir sin cambio representó cerca del 41.2% y 7.7% de la dosis
administrada en heces y orina, respectivamente. La vida media de eliminación
terminal del darunavir fue de aproximadamente 15 horas al administrarse
conjuntamente con ritonavir. Después de la administración intravenosa, la
eliminación de darunavir, administrado solo y administrado conjuntamente con
100 mg de ritonavir dos veces al día, fue de 32.8 L/h y 5.9 L/h, respectivamente.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
El darunavir es metabolizado principalmente por el hígado. Los parámetros
farmacocinéticos de estado estable del darunavir fueron similares después de la
administración conjunta de varias dosis de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos
veces al día a sujetos con función hepática normal (n = 16), insuficiencia
hepática leve (Child-Pugh clase A, n = 8) e insuficiencia hepática moderada
(Child-Pugh clase B, n = 8). No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia
hepática grave en la farmacocinética de darunavir [vea "Dosis y administración"
(2.3) y "Uso en poblaciones específicas" (8.6)].
Coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C
El análisis de 48 semanas de los datos de los estudios TMC114-C211 y
TMC114-C214 con sujetos infectados con VIH-1 indicó que el estado de
coinfección con virus de hepatitis B o hepatitis C no tuvo un efecto evidente en
la exposición al darunavir.
Insuficiencia renal
Los resultados de un estudio de equilibrio de masa con 14C-darunavir/ritonavir
mostraron que cerca de un 7.7% de la dosis administrada es excretada en la
orina como medicamento sin cambio. Puesto que el darunavir y el ritonavir se
unen fuertemente a las proteínas del plasma, es poco probable que puedan
eliminarse por hemodiálisis o por diálisis peritoneal. El análisis farmacocinético
de la población mostró que la farmacocinética de darunavir no era afectada de
manera significativa en los pacientes infectados con VIH-1 con insuficiencia
renal moderada (CrCL entre 30 y 60 mL/min, n = 20). No hay datos
farmacocinéticos disponibles de pacientes infectados con VIH-1 con
insuficiencia renal grave o enfermedad renal en etapa terminal [vea "Uso en
poblaciones específicas" (8.7)].
Sexo
Los análisis farmacocinéticos poblacionales mostraron una exposición más alta
al darunavir en mujeres infectadas con VIH-1 que en hombres. Esta diferencia
no es clínicamente relevante.
Raza
Los análisis farmacocinéticos poblacionales de darunavir en sujetos infectados
con VIH-1 indicaron que la raza no tuvo un efecto evidente en la exposición al
darunavir.
Pacientes geriátricos
El análisis farmacocinético poblacional de sujetos infectados con VIH-1 mostró
que la farmacocinética del darunavir no es considerablemente diferente en el
rango de edades (18 a 75 años de edad) que se evaluó en sujetos infectados con
VIH-1 (n = 12, edad mayor o igual que 65 años) [vea "Uso en poblaciones
específicas" (8.5)].
Pacientes pediátricos
La farmacocinética del darunavir en combinación con ritonavir en 92 sujetos
pediátricos infectados con VIH-1 con tratamiento previo de 3 a menos de 18
años de edad y peso mínimo de 10 kg mostró que las dosis administradas
basadas en el peso resultaron en una exposición al darunavir similar a las
exposiciones logradas en adultos con tratamiento previo que recibieron
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día [vea "Dosis y administración"
(2.2)].
Tabla 11: Estimaciones de farmacocinética poblacional de la exposición al
darunavir (estudios TMC114-C212 y TMC114-C228) después de la administración
de las dosis indicadas en las tablas 1 y 2
Estudio
Estudio TMC114-C228 PREZISTA/
TMC114-C212
ritonavir dos veces al día*
PREZISTA/
15 a menos de
10 a menos de
ritonavir dos veces
20 kg§
15 kg‡
al día
N = 10
N = 12
Parámetro
N = 74
ABC24h (ng•h/mL) †
Media ±
126377 (34356)
137399 ± 51067
158773 ± 61932
desviación
estándar
Mediana (rango)
127340
123229
138578
(67054-230720)
(92098-262720)
(104974-317420)
C0h (ng/mL)
Media ±
3948 (1363)
4429 ± 2064
4858 ± 2521
desviación
estándar
Mediana (rango)
3888 (1836-7821)
4010 (2576-9488) 4469 (2733-11300)
N = número de sujetos con datos.
* Los sujetos tal vez hayan contribuido datos farmacocinéticos tanto al grupo de
peso de 10 kg a menos de 15 kg, como al grupo de peso de 15 kg a menos de
20 kg.
†
ABC24h se calcula como ABC12h*2
‡
Estimaciones de parámetros farmacocinéticos poblacionales basadas en
análisis en las semanas 2 y 4 que evaluaron una dosis de darunavir de 20 mg/kg
dos veces al día con ritonavir 3 mg/kg dos veces al día.
§
El grupo de peso de 15 kg a menos de 20 kg recibió 380 mg (3.8 mL) de
PREZISTA suspensión oral dos veces al día con 48 mg (0.6 mL) de ritonavir
solución oral dos veces al día en el estudio TMC114-C228. Estimaciones de
parámetros farmacocinéticos poblacionales basadas en análisis en las
semanas 2 y 24 que evaluaron una dosis de darunavir de 380 mg dos veces al
día.
Interacciones farmacológicas
[Vea también "Contraindicaciones" (4), "Advertencias y precauciones" (5.5) e
"Interacciones farmacológicas" (7).]
El darunavir administrado conjuntamente con ritonavir es un inhibidor de CYP3A
y CYP2D6. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentos
que son metabolizados principalmente por CYP3A y CYP2D6 puede resultar en un
aumento de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, lo cual
podría incrementar o prolongar su efecto terapéutico y los eventos adversos.
Darunavir y ritonavir son metabolizados por CYP3A. Es de esperarse que los
medicamentos que inducen la actividad de CYP3A aumenten la eliminación de
darunavir y ritonavir, reduciendo las concentraciones plasmáticas de darunavir
y ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con otros
medicamentos que inhiben CYP3A puede reducir la eliminación de darunavir y
ritonavir y resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de
darunavir y ritonavir.
Se realizaron estudios de interacciones farmacológicas con darunavir y otros
medicamentos con los cuales se podría administrar de manera conjunta y
algunos fármacos usados habitualmente en investigaciones para descubrir
interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la administración conjunta de
darunavir en los valores de ABC, Cmáx y Cmín se resumen en la tabla 12 (efecto de
otros medicamentos en el darunavir) y en la tabla 13 (efecto de darunavir en
otros medicamentos). Para obtener información sobre las recomendaciones
clínicas, vea "Interacciones farmacológicas" (7).
Se han realizado varios estudios de interacción con una dosis distinta de la
recomendada del medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir;
sin embargo, los resultados pueden aplicarse a la dosis recomendada del
medicamento administrado en forma conjunta o de darunavir.
Tabla 12: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de
darunavir en presencia de medicamentos administrados conjuntamente
Cociente de la media de mínimos
cuadrados (90% IC)
de los parámetros
farmacocinéticos de darunavir
con y sin medicamento
administrado conjuntamente
Sin efecto = 1.00
Dosis y programa
Medicamento
Medicamento
administrado
administrado
Darunavir/
conjuntamente
conjuntamente
ritonavir
N PK
Cmáx
Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH
1.02
Atazanavir
300 mg q.d.*
400/100 mg b.i.d. † 13 ↔
(0.96-1.09)
400/100 mg b.i.d. 9 ↑
1.11
Indinavir
800 mg b.i.d.
(0.98-1.26)
14 ↓
0.79
Lopinavir/
400/100 mg b.i.d.
1200/100 mg
(0.67-0.92)
ritonavir
b.i.d.‡
15 ↓
0.79
533/133.3 mg b.i.d.
1200 mg b.i.d.‡
(0.64-0.97)
Saquinavir,
1000 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 14 ↓
0.83
cápsula
(0.75-0.92)
de gel duro
Administración conjunta con otros antirretrovirales para el VIH
Didanosina
400 mg q.d.
600/100 mg b.i.d. 17 ↔
0.93
(0.86-1.00)
300/100 mg b.i.d. 12 ↓
0.85
Efavirenz
600 mg q.d.
(0.72-1.00)
Etravirina
200 mg b.i.d.
600/100 mg b.i.d. 15 ↔
1.11
(1.01-1.22)
Nevirapina
200 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 8 ↑
1.40 §
(1.14-1.73)
Rilpivirina
150 mg q.d.
800/100 mg q.d. 15 ↔
0.90
(0.81-1.00)
Fumarato de
300 mg q.d.
300/100 mg b.i.d. 12 ↑
1.16
disoproxilo
(0.94-1.42)
de tenofovir
Administración conjunta con otros medicamentos
Carbamazepina
200 mg b.i.d.
600/100 mg b.i.d. 16 ↔
1.04
(0.93-1.16)
Claritromicina
500 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 17 ↔
0.83
(0.72-0.96)
Ketoconazol
200 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 14 ↑
1.21
(1.04-1.40)
Omeprazol
20 mg q.d.
400/100 mg b.i.d. 16 ↔
1.02
(0.95-1.09)
Paroxetina
20 mg q.d.
400/100 mg b.i.d. 16 ↔
0.97
(0.92-1.02)
Ranitidina
150 mg b.i.d.
400/100 mg b.i.d. 16 ↔
0.96
(0.89-1.05)
600/100 mg b.i.d. 11 ↑
1.42
Rifabutina
150 mg q.o.d.¶
(1.21-1.67)
Sertralina
50 mg q.d.
400/100 mg b.i.d. 13 ↔
1.01
(0.89-1.14)
||
0.60
Telaprevir
750 mg cada
600/100 mg b.i.d. 11 ↓
(0.56-0.64)
8 horas
0.53
600/100 mg b.i.d. 15 ↓
(0.47-0.59)
1125 mg cada
12 horas
ABC
Cmín
1.03
(0.94-1.12)
1.24
(1.09-1.42)
0.62
(0.53-0.73)
0.59
(0.50-0.70)
0.74
(0.63-0.86)
1.01
(0.88-1.16)
1.44
(1.13-1.82)
0.49
(0.39-0.63)
0.45
(0.38-0.52)
0.58
(0.47-0.72)
1.01
(0.95-1.07)
0.87
(0.75-1.01)
1.15
(1.05-1.26)
1.24 §
(0.97-1.57)
0.89
(0.81-0.99)
1.21
(0.95-1.54)
1.07
(0.95-1.21)
0.69
(0.54-0.87)
1.02
(0.90-1.17)
1.02 §
(0.79-1.32)
0.89
(0.68-1.16)
1.24
(0.90-1.69)
0.99
(0.90-1.08)
0.87
(0.75-1.01)
1.42
(1.23-1.65)
1.04
(0.96-1.13)
1.02
(0.95-1.10)
0.95
(0.90-1.01)
1.57
(1.28-1.93)
0.98
(0.84-1.14)
0.60
(0.57-0.63)
0.49
(0.43-0.55)
0.85
(0.73-1.00)
1.01
(0.81-1.26)
1.73
(1.39-2.14)
1.08
(0.93-1.25)
1.07
(0.96-1.19)
0.94
(0.90-0.99)
1.75
(1.28-2.37)
0.94
(0.76-1.16)
0.58
(0.52-0.64)
0.42
(0.35-0.51)
N = número de sujetos con datos
* q.d. = una vez al día
†
b.i.d. = dos veces al día
‡
Los parámetros farmacocinéticos del darunavir en este estudio se compararon con los
parámetros farmacocinéticos después de la administración de darunavir/ritonavir
600/100 mg b.i.d.
§
Cociente basado en una comparación entre estudios.
¶
q.o.d. = cada segundo día
||
N = 14 para Cmáx
Tabla 13: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de medicamentos
administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ritonavir
Cociente de la media de mínimos
cuadrados (90% IC) de los
parámetros farmacocinéticos
de medicamentos administrados
conjuntamente con y sin
darunavir
Sin efecto = 1.00
Dosis y programa
Medicamento
Medicamento
administrado
administrado
Darunavir/
conjuntamente
conjuntamente
ritonavir N PK
Cmáx
Administración conjunta con otros inhibidores de la proteasa del VIH
0.89
Atazanavir
300 mg q.d.* /100 mg 400/100 mg 13 ↔
(0.78-1.01)
ritonavir q.d. al
b.i.d. †
administrarse solo
300 mg q.d. al
administrarse con
darunavir/ritonavir
Indinavir
800 mg b.i.d./100 mg 400/100 mg 9 ↑
1.08
ritonavir b.i.d. al
b.i.d.
(0.95-1.22)
administrarse solo
800 mg b.i.d. al
administrarse con
darunavir/ritonavir
1200/100 mg 14 ↔
0.98
Lopinavir/ritonavir
400/100 mg b.i.d.‡
b.i.d.
(0.78-1.22)
533/133.3 mg b.i.d.‡
1200 mg 15 ↔
1.11
b.i.d.
(0.96-1.30)
ABC
Cmín
1.08
1.52
(0.94-1.24) (0.99-2.34)
1.23
2.25
(1.06-1.42) (1.63-3.10)
1.09
1.23
(0.86-1.37) (0.90-1.69)
1.09
1.13
(0.96-1.24) (0.90-1.42)
T:35 in
INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA: CONTENIDO*
INFORMACIÓN SOBRE PRESCRIPCIÓN COMPLETA
1 INDICACIONES Y MODO DE USO
1.1 Pacientes adultos
1.2 Pacientes pediátricos
2 DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
2.1 Pacientes adultos
2.2 Pacientes pediátricos (de 3 a menos de 18 años de edad)
2.3 Pacientes con insuficiencia hepática
3 FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES
3.1 PREZISTA suspensión oral de 100 mg/mL
3.2 PREZISTA tabletas de 75 mg
3.3 PREZISTA tabletas de 150 mg
3.4 PREZISTA tabletas de 400 mg
3.5 PREZISTA tabletas de 600 mg
4CONTRAINDICACIONES
5 ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
5.1 Generales
5.2 Hepatotoxicidad
5.3 Reacciones cutáneas graves
5.4 Alergia a sulfonamida
5.5 Interacciones farmacológicas
5.6 Diabetes mellitus e hiperglucemia
5.7 Redistribución de grasa
5.8 Síndrome de reconstitución inmune
5.9 Hemofilia
5.10 Resistencia y resistencia cruzada
5.11 Pacientes pediátricos
6 REACCIONES ADVERSAS
6.1 Experiencia de estudios clínicos: Adultos sin tratamiento previo
6.2 Experiencia de estudios clínicos: Adultos con tratamiento previo
6.3 RAM graves
6.4 Pacientes con coinfección de virus de hepatitis B o C
6.5 Experiencia de estudios clínicos: Pacientes pediátricos
6.6 Experiencia posterior a la comercialización
7 INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
7.1 Potencial de que PREZISTA/ritonavir afecte a otros medicamentos
7.2 Potencial de que otros medicamentos afecten al darunavir
7.3 Interacciones farmacológicas establecidas y otras potencialmente
significativas
8 USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
8.1 Embarazo
8.3 Madres lactantes
8.4 Uso pediátrico
8.5 Uso geriátrico
8.6 Insuficiencia hepática
8.7 Insuficiencia renal
10SOBREDOSIS
11DESCRIPCIÓN
12 FARMACOLOGÍA CLÍNICA
12.1 Mecanismo de acción
12.2 Farmacodinamia
12.3 Farmacocinética
12.4 Microbiología
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad
13.2 Toxicología o farmacología animal
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Descripción de estudios clínicos en adultos
14.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo
14.3 Sujetos adultos con tratamiento previo
14.4 Pacientes pediátricos
16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO
17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
17.1 Información sobre la terapia con PREZISTA
17.2 Instrucciones de uso
17.3 Hepatotoxicidad
17.4 Reacciones cutáneas graves
17.5 Interacciones farmacológicas
17.6 Redistribución de grasa
PREZISTA® (darunavir)
T:23.75 in
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
PREZISTA® (darunavir)
Tabla 13: Interacciones farmacológicas: Parámetros farmacocinéticos de medicamentos
administrados conjuntamente en presencia de darunavir/ritonavir (continuación)
Los índices de respuesta evaluados conforme al fenotipo de darunavir en la
base se muestran en la tabla 15. Estos grupos base de fenotipos se basan en las
poblaciones selectas de pacientes de los estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y
TMC114-C215, y no se pretende que representen puntos decisivos definidos de
susceptibilidad clínica para PREZISTA/ritonavir. Los datos se proporcionan para
dar información al personal clínico sobre la probabilidad de éxito virológico
basada en la sensibilidad al darunavir previa al tratamiento.
razones distintas de eventos adversos o muerte y falta o pérdida de eficacia
(siempre que su última carga viral disponible fuera detectable [ARN de VIH-1 ≥
50 copias/mL]).
†
Período de las semanas 42 a 54.
‡
Pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso o
fallecimiento en cualquier momento entre el día 1 y el final del período, si no se
obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período
especificado.
§
La categoría "Otros" comprende: retiró su consentimiento, pérdida al
seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue <
50 copias/mL.
El incremento medio con respecto a la base de los recuentos de células CD4+
fue similar en ambos brazos de tratamiento (108 células/mm3 y 112 células/mm3
en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y en el brazo de
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, respectivamente).
caucásicos, un 30% negros, un 9% hispanos y un 8% otros. El nivel base medio
de ARN de VIH-1 en plasma fue de 4.64 log10 copias/mL, y la mediana del
recuento base de células CD4+ fue de 330 células/mm3 (rango: 6 a 1505 células/
mm3). En general, el 38% de los sujetos pediátricos tuvieron niveles base de
ARN de VIH-1 en plasma ≥ 100,000 copias/mL. La mayoría de los sujetos
pediátricos (79%) tuvieron al menos un NNRTI y el 96% de los sujetos pediátricos
habían usado previamente al menos un PI.
Setenta y siete sujetos pediátricos (96%) completaron el período de 24 semanas.
De los pacientes que suspendieron el tratamiento, uno lo hizo debido a un
evento adverso. Otros 2 pacientes suspendieron el tratamiento por otras
razones, uno debido a incumplimiento y el otro por cambio de lugar de
residencia.
La proporción de sujetos pediátricos con ARN de VIH-1 inferior a 400 copias/mL
e inferior a 50 copias/mL fue del 64% y 50%, respectivamente. El incremento
medio en el recuento de células CD4+ con respecto a la base fue de 117 células/
mm3.
Estudio TMC114-C228
Los sujetos pediátricos con tratamiento previo de 3 a menos de 6 años de edad y
peso de 10 kg o más a menos de 20 kg, recibieron PREZISTA suspensión oral con
ritonavir suspensión oral más un régimen de fondo consistente en dos o más
medicamentos antirretrovirales no inhibidores de proteasa activos. Veintiún
sujetos recibieron al menos una dosis de PREZISTA/ritonavir.
Los 21 sujetos tenían una edad mediana de 4.4 años (rango de 3 a menos de 6
años), y fueron un 48% de sexo masculino, un 57% negros, un 29% caucásicos y
un 14% otros. El nivel base medio de ARN de VIH-1 en plasma fue de 4.34 log10
copias/mL, la mediana del recuento base de células CD4+ fue de 927 x 106
células/l (rango: 209 a 2,429 x 106 células/l) y la mediana del porcentaje base de
CD4+ fue del 27.7% (rango: 15.6% a 51.1%). En términos generales, 24% de los
sujetos tenían un nivel base de ARN de VIH-1 en plasma mayor o igual a
100,000 copias/mL. Todos los sujetos habían usado 2 o más NRTI, el 62% de los
sujetos había usado 1 o más NNRTI y el 76% había usado al menos un PI de VIH.
Veinte sujetos (95%) completaron el período de 24 semanas. Un sujeto suspendió
el tratamiento en forma prematura debido a vómito que se consideró
relacionado con el ritonavir.
La proporción de sujetos pediátricos con ARN de VIH-1 inferior a 50 copias/mL e
inferior a 400 copias/mL fue del 57% y 81%, respectivamente. El cambio medio en
el porcentaje de CD4+ con respecto a la base fue del 4%. El cambio medio en el
recuento de células CD4+ con respecto a la base fue de 109 x 106 células/L.
Las recomendaciones de dosis de los dos estudios se basaron en lo siguiente:
• Exposiciones similares de darunavir en plasma en niños, comparado con
adultos.
• Índices similares de respuesta virológica y perfil de seguridad en niños,
comparado con adultos.
• N
o tenga ningún tipo de relación sexual sin protección. Siempre
practique el sexo seguro, utilizando un condón de látex o poliuretano
para reducir la probabilidad de contacto sexual con semen,
secreciones vaginales o sangre.
Pregunte a su médico si tiene dudas sobre cómo evitar la transmisión
del VIH a otras personas.
¿Quiénes no deben tomar PREZISTA?
No tome PREZISTA con ninguno de los siguientes medicamentos:
• alfuzosina (Uroxatral®)
• dihidroergotamina (D.H.E. 45®, Embolex®, Migranal®), ergonovina,
ergotamina (Cafergot®, Ergomar®) metilergonovina
• cisaprida
• pimozida (Orap®)
• midazolam oral, triazolam (Halcion®)
• el suplemento herbal hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
• los medicamentes para reducir el colesterol lovastatina (Mevacor®,
Altoprev®, Advicor®) o simvastatina (Zocor®, Simcor®, Vytorin®)
• rifampina (Rifadin®, Rifater®, Rifamate®, Rimactane®)
• sildenafilo (Revatio®) únicamente cuando se usa para el tratamiento
de hipertensión arterial pulmonar.
Pueden ocurrir problemas graves si usted o su niño toman cualquiera
de estos medicamentos con PREZISTA.
¿Qué debo informar a mi médico antes de tomar PREZISTA?
PREZISTA tal vez no sea apropiado para usted. Antes de tomar
PREZISTA, informe a su médico si usted:
• tiene problemas hepáticos, incluso hepatitis B o C
• es alérgico a medicamentos con sulfonamida
• tiene hiperglucemia (diabetes)
• tiene hemofilia
• está embarazada o planea quedar embarazada. Se desconoce si
PREZISTA podría dañar al bebé por nacer.
Registro del uso de antirretrovirales durante el embarazo: Usted y
su médico deben decidir si es conveniente que tome PREZISTA. Si
toma PREZISTA durante el embarazo, hable con su médico para
saber cómo puede formar parte del registro del uso de
antirretrovirales durante el embarazo. El propósito del registro es
darle seguimiento a su salud y la salud de su bebé.
• amamanta o piensa amamantar. No amamante. No sabemos si
PREZISTA puede llegar al bebé a través de la leche materna, ni si
podría dañar al bebé. Además, las madres con VIH-1 no deberán
amamantar, porque el VIH-1 puede llegar al bebé a través de la
leche materna.
Informe a su médico acerca de todos los medicamentos que toma,
incluidos los medicamentos recetados y no recetados, vitaminas y
suplementos herbales. El uso de PREZISTA y de ciertos otros
medicamentos podría afectar unos a otros y causar efectos
secundarios graves. PREZISTA puede afectar la manera en que
funcionan otros medicamentos, y otros medicamentos pueden afectar
la manera en que funciona PREZISTA.
En particular, informe a su médico si está tomando:
• medicamentos para el tratamiento del VIH
• anticonceptivos basados en estrógeno. PREZISTA podría disminuir la
eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógeno. Deberá
tomar precauciones adicionales para el control de la natalidad,
como el uso de un condón.
• medicamentos para el corazón, como bepridil, lidocaína (Xylocaine
Viscous®), quinidina (Nuedexta®), amiodarona (Pacerone®,
Cardarone®), digoxina (Lanoxin®), flecainida (Tambocor®),
propafenona (Rythmol®)
• warfarina (Coumadin®, Jantoven®)
• medicamentos para convulsiones, como carbamazepina (Carbatrol®,
Equetro®, Tegretol®, Epitol®), fenobarbital, fenitoína (Dilantin®,
Phenytek®)
• medicamentos antidepresivos, como trazadona y desipramina
(Norpramin®)
• claritromicina (Prevpac®, Biaxin®)
• medicamentos para infecciones fúngicas, como ketoconazol
(Nizoral®), itraconazol (Sporanox®, Onmel®), voriconazol (VFend®)
• colchicina (Colcrys®, Col-Probenecid®)
• rifabutina (Mycobutin®)
• medicamentos para el tratamiento de presión arterial, ataque
cardiaco, insuficiencia cardiaca o para reducir la presión ocular,
como metoprolol (Lopressor®, Toprol-XL®), timolol (Cosopt®,
Betimol®, Timoptic®, Isatolol®, Combigan®)
• midazolam administrado por inyección
• medicamentos para enfermedades cardiacas, como felodipina
(Plendil®), nifedipina (Procardia®, Adalat CC®, Afeditab CR®),
nicardipina (Cardene®)
• esteroides, como dexametasona, fluticasona (Advair Diskus®,
Veramyst®, Flovent®, Flonase®)
• bosentan (Tracleer®)
• medicamentos para el tratamiento de hepatitis C crónica, como
telaprevir (Incivek™)
• medicamentos para el colesterol, como pravastatina (Pravachol®),
atorvastatina (Lipitor®), rosuvastatina (Crestor®)
• medicamentos para evitar fallas de trasplantes de órganos, como
ciclosporina (Gengraf®, Sandimmune®, Neoral®), tacrolimus
(Prograf®), sirolimus (Rapamune®)
• salmeterol (Advair®, Serevent®)
• medicamentos para abstinencia de narcóticos, como metadona
(Methadose®, clorhidrato de dolofina), buprenorfina (Butrans®,
Buprenex®, Subutex®), buprenorfina/naloxona (Suboxone®)
• medicamentos para el tratamiento de esquizofrenia, como
risperidona (Risperdal®), tioridazina
• medicamentos para el tratamiento de disfunción eréctil o
hipertensión pulmonar, como sildenafilo (Viagra®, Revatio®),
vardenafilo (Levitra®, Staxyn®), tadalafilo (Cialis®, Adcirca®)
• medicamentos para el tratamiento de la ansiedad, depresión o
trastorno de pánico, como sertralina (Zoloft®), paroxetina (Paxil®)
Esta no es una lista completa de los medicamentos que debe informar a
su médico si los está tomando. Pregunte al médico o el farmacéutico si
no tiene certeza de si su medicamento es uno de los detallados arriba.
Sepa cuáles son los medicamentos que está tomando. Prepare una lista
para mostrársela al médico o farmacéutico cuando reciba un nuevo
medicamento. No comience a tomar nuevos medicamentos mientras
tome PREZISTA sin antes hablar con su médico.
¿Cómo debo tomar PREZISTA?
• Tome PREZISTA cada día, exactamente como se lo prescriba su
médico.
• Debe tomar ritonavir (NORVIR®) al mismo tiempo que PREZISTA.
• No cambie la dosis de PREZISTA ni suspenda el tratamiento sin
antes hablar con su médico.
• Tome PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) con alimentos.
• Trague las tabletas de PREZISTA enteras, con una bebida. Si tiene
dificultades para tragar las tabletas de PREZISTA, también está
disponible PREZISTA suspensión oral. Su médico le ayudará a
determinar si las tabletas o la solución oral de PREZISTA son lo
apropiado para usted.
• PREZISTA suspensión oral debe administrarse con la jeringa de
dosificación oral provista. Agite bien la suspensión antes de cada
uso.
• Si su niño toma PREZISTA, el médico del niño determinará la dosis
apropiada según el peso del niño. El médico del niño le dirá cuánto
PREZISTA (tabletas o suspensión oral) y cuánto ritonavir (NORVIR®)
(cápsulas, tabletas o solución) debe tomar su niño. Su niño deberá
tomar PREZISTA con ritonavir dos veces al día, con alimentos. Si su
niño no tolera la solución de ritonavir oral, solicite asesoría al
médico de su niño.
• Si toma demasiado PREZISTA, de inmediato llame a su médico o
vaya a la sala de emergencias del hospital más cercano.
¿Qué debo hacer si omito una dosis?
Personas que toman PREZISTA una vez al día:
• Si omite una dosis de PREZISTA y han pasado menos de 12 horas,
tome de inmediato la dosis de PREZISTA que omitió. Luego, tome la
siguiente dosis de PREZISTA a la hora programada.
• Si omite una dosis de PREZISTA y han pasado más de 12 horas,
deberá esperar y tomar la siguiente dosis de PREZISTA a la hora
normal programada.
Personas que toman PREZISTA dos veces al día
• Si omite una dosis de PREZISTA y han pasado menos de 6 horas,
tome de inmediato la dosis de PREZISTA que omitió. Luego, tome la
siguiente dosis de PREZISTA a la hora programada.
• Si omite una dosis de PREZISTA y han pasado más de 6 horas,
deberá esperar y tomar la siguiente dosis de PREZISTA a la hora
normal programada.
Si omite una dosis de PREZISTA, no duplique la siguiente dosis. No
tome ni menos ni más cantidad que la dosis prescrita de PREZISTA en
ningún momento.
¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de PREZISTA?
PREZISTA puede causar efectos secundarios, como los siguientes:
• Vea “¿Cuál es la información más importante que debo conocer
acerca de PREZISTA?”.
• Diabetes e hiperglucemia. Algunas personas que toman inhibidores
de proteasa, como PREZISTA, pueden tener altos niveles de
glucemia, desarrollar diabetes o empeorar su diabetes. Informe a su
médico si nota un aumento en la sed o la orina con mayor
frecuencia al estar tomando PREZISTA.
• Cambios en la grasa corporal. Estos cambios pueden ocurrir en
personas que reciben terapia antirretroviral. Los cambios pueden
ser un aumento en la grasa de la espalda superior y el cuello
(“joroba de búfalo”), el pecho y alrededor de la espalda, el pecho y
el área del estómago. También puede haber pérdida de grasa en las
piernas, brazos y rostro. Se desconocen la causa exacta y los
efectos de estas afecciones en la salud a largo plazo.
• Pueden ocurrir cambios en su sistema inmune (síndrome de
reconstitución inmune) al comenzar a tomar medicamentos contra
el VIH. Su sistema inmune puede fortalecerse y comenzar a combatir
infecciones que han permanecido ocultas en su cuerpo durante
largo tiempo. Llame de inmediato a su médico si comienza a
presentar nuevos síntomas después de comenzar a tomar el
medicamento contra el VIH.
• Mayor hemorragia para hemofílicos. Algunas personas con
hemofilia tienen mayor hemorragia al tomar inhibidores de proteasa,
como PREZISTA.
Algunos de los efectos secundarios más comunes de PREZISTA son:
INSTRUCCIONES DE USO
PREZISTA® (pre-ZIS-ta)
(darunavir)
SUSPENSIÓN ORAL
Asegúrese de leer, entender y seguir estas instrucciones de uso, para
que mida y tome PREZISTA suspensión oral correctamente. Pregunte a
su médico o farmacéutico si tiene dudas.
Cada caja de PREZISTA suspensión oral contiene:
• 1 frasco de PREZISTA suspensión oral
• Jeringa de dosificación oral
• 1 adaptador para jeringa oral
1000 mg b.i.d./100 mg 400/100 mg 12 ↔
ritonavir b.i.d. al
b.i.d.
administrarse solo
1000 mg b.i.d. al
administrarse con
darunavir/ritonavir
Administración conjunta con otros antirretrovirales para el VIH
Didanosina
400 mg q.d.
600/100 mg 17 ↔
b.i.d.
Efavirenz
600 mg q.d.
300/100 mg 12 ↑
b.i.d.
Etravirina
100 mg b.i.d.
600/100 mg 14 ↓
b.i.d.
Nevirapina
200 mg b.i.d.
400/100 mg 8 ↑
b.i.d.
Rilpivirina
150 mg q.d.
800/100 mg 14 ↑
q.d.
Fumarato de
300 mg q.d.
300/100 mg 12 ↑
disoproxilo de
b.i.d.
tenofovir
Maraviroc
150 mg b.i.d.
600/100 mg 12 ↑
b.i.d.
Maraviroc
150 mg b.i.d.
600/100 mg 10 ↑
b.i.d. con
200 mg b.i.d.
etravirina
Administración conjunta con otros medicamentos
300/100 mg 15 ↑
Atorvastatina
40 mg q.d. al
administrarse solo
b.i.d.
10 mg q.d. al
administrarse con
darunavir/ritonavir
Buprenorfina/
8/2 mg a 16/4 mg q.d. 600/100 mg 17 ↔
naloxona
b.i.d.
Norbuprenorfina
17 ↑
Saquinavir,
cápsula de gel
duro
Carbamazepina
200 mg b.i.d.
Carbamazepina
epoxida
Claritromicina
500 mg b.i.d.
Dextrometorfano
30 mg
Dextrorfano
Digoxina
Etinilestradiol (EE)
Noretindrona (NE)
0.4 mg
Ortho-Novum 1/35
(35 µg EE /1 mg NE)
Ketoconazol
200 mg b.i.d.
R-metadona
55-150 mg q.d.
Omeprazol
40 mg dosis única
5-hidroxi
omeprazol
Paroxetina
20 mg q.d.
Pravastatina
40 mg dosis única
Rifabutina
150 mg q.o.d. al
administrarse con
PREZISTA/ritonavir
300 mg q.d. al
administrarse solo
50 mg q.d.
25-O-desacetilrifabutina
Sertralina
Sildenafilo
S-warfarina
¶
100 mg (dosis única)
administrado solo
25 mg (dosis única)
al administrarse con
darunavir/ritonavir
10 mg dosis única
7-OH-S-warfarina
Telaprevir
750 mg cada 8 horas
600/100 mg 16 ↑
b.i.d.
16 ↓
400/100 mg 17 ↑
b.i.d.
600/100 mg 12 ↑
b.i.d.
↓
600/100 mg 8 ↑
b.i.d.
600/100 mg 11 ↓
b.i.d.
11 ↓
400/100 mg 15 ↑
b.i.d.
600/100 mg 16 ↓
b.i.d.
600/100 mg 12 ↓
b.i.d.
↓
400/100 mg 16 ↓
b.i.d.
600/100 mg 14 ↑
b.i.d.
600/100 mg 11 ↑
b.i.d.#
0.94
0.94
0.82
(0.78-1.13) (0.76-1.17) (0.52-1.30)
0.84
(0.59-1.20)
1.15
(0.97-1.35)
0.68
(0.57-0.82)
1.18
(1.02-1.37)
1.79
(1.56-2.06)
1.24
(1.08-1.42)
0.91
(0.75-1.10)
1.21
(1.08-1.36)
0.63
(0.54-0.73)
1.27
(1.12-1.44)
2.30
(1.98-2.67)
1.22
(1.10-1.35)
1.17
(1.01-1.36)
0.51
(0.44-0.61)
1.47
(1.20-1.82)
2.78
(2.39-3.24)
1.37
(1.19-1.57)
2.29
4.05
8.00
(1.46-3.59) (2.94-5.59) (6.35-10.1)
1.77
3.10
5.27
(1.20-2.60) (2.57-3.74) (4.51-6.15)
0.56
0.85
1.81
(0.48-0.67) (0.76-0.97) (1.37-2.40)
0.92§
(0.79-1.08)
1.36
(1.06-1.74)
1.43
(1.34-1.53)
0.46
(0.43-0.49)
1.26
(1.03-1.54)
2.27
(1.59-3.26)
0.87
(0.77-0.98)
1.15
(0.89-1.48)
0.68
(0.61-0.74)
0.90
(0.83-0.97)
2.11
(1.81-2.44)
0.76
(0.71-0.81)
0.66
(0.48-0.90)
0.93
(0.71-1.21)
0.64
(0.59-0.71)
1.63
(0.95-2.82)
0.72
(0.55-0.93)
0.89§
(0.78-1.02)
1.46
(1.15-1.85)
1.45
(1.35-1.57)
0.46
(0.44-0.49)
1.57
(1.35-1.84)
2.70
(1.80-4.05)
0.96
(0.90-1.03)
1.36
(0.81-2.27)
0.56
(0.50-0.63)
0.86
(0.75-0.98)
3.12
(2.65-3.68)
0.84
(0.78-0.91)
0.58
(0.50-0.66)
0.84
(0.77-0.92)
0.61
(0.56-0.66)
1.81
(1.23-2.66)
0.93
(0.80-1.09)
0.98§
(0.82-1.16)
1.71
(1.29-2.27)
1.54
(1.41-1.68)
0.48
(0.45-0.51)
2.74
(2.30-3.26)
0.38
(0.27-0.54)
0.70
(0.51-0.97)
9.68
(6.44-14.55)
0.85
(0.77-0.94)
0.63
(0.55-0.73)
1.64
(1.48-1.81)
11 ↑
4.77
9.81
27.1
(4.04-5.63) (8.09-11.9) (22.2-33.2)
400/100 mg 13 ↓
0.56
0.51
0.51
b.i.d.
(0.49-0.63) (0.46-0.58) (0.45-0.57)
400/100 mg 16 ↑
0.62
0.97
b.i.d.
(0.55-0.70) (0.86-1.09)
600/100 mg 12 ↓
0.92
0.79
b.i.d.
(0.86-0.97) (0.73-0.85)
12 ↑
1.42
1.23
(1.24-1.63) (0.97-1.57)
||
0.64
0.65
0.68
600/100 mg 11 ↓
(0.61-0.67) (0.61-0.69) (0.63-0.74)
b.i.d.
N = número de sujetos con datos; - = no hay información disponible
* q.d. = una vez al día
†
b.i.d. = dos veces al día
‡
Los parámetros farmacocinéticos del lopinavir en este estudio se compararon con los
parámetros farmacocinéticos después de la administración de lopinavir/ritonavir
400/100 mg b.i.d.
§
El cociente es para buprenorfina; la Cmáx media y el ABC24 de naloxona fueron similares
al administrar buprenorfina/naloxona con o sin PREZISTA/ritonavir
¶
q.o.d. = cada segundo día
#
En comparación con rifabutina 300 mg q.d.
||
N = 14 para Cmáx
Se realizó un estudio de cóctel con 12 voluntarios sanos para evaluar el efecto
farmacocinético de estado estable de darunavir/ritonavir en la actividad de
CYP2D6 (con dextrometorfano como sustrato de sonda), CYP2C9 (con warfarina
como sustrato de sonda) y CYP2C19 (con omeprazol como sustrato de sonda).
Los resultados farmacocinéticos se presentan en la tabla 13.
Sustituciones primarias de PI IAS (2008): D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V,
I50L/V, I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M
La presencia en la base de dos o más de las sustituciones V11I, V32I, L33F, I47V,
I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V estuvo asociada con una reducción en la
respuesta virológica a PREZISTA/ritonavir. En sujetos que no tomaron enfuvirtida
de novo, la proporción de sujetos que lograron una carga viral inferior a 50
copias/mL de ARN de VIH-1 en plasma a las 96 semanas fue del 59%, 29% y 12%
cuando el genotipo en la base tenía 0-1, 2 y 3 o más de estas sustituciones,
respectivamente.
Se mostró que el fenotipo de darunavir en la base (cambio en la susceptibilidad
con respecto a la referencia) era un factor predictivo del resultado virológico.
13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, disminución de la fertilidad
Carcinogénesis y mutagénesis
Se evaluó el potencial carcinogénico del darunavir mediante la administración
por sonda gástrica oral a ratones y ratas durante un período de hasta 104
semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1000 mg/kg a ratones y
dosis de 50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observó un aumento relacionado con la
dosis en la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares en machos y
hembras de ambas especies, así como un incremento en los adenomas
celulares foliculares de la tiroides en ratas machos. Los hallazgos
hepatocelulares observados en roedores se consideran de relevancia limitada
para seres humanos. La administración repetida de darunavir a ratas causó
inducción de enzimas microsomales hepáticas y un aumento en la eliminación
de la hormona tiroidea, lo cual predispone a las ratas, pero no a los seres
humanos, a neoplasmas tiroideos. Con las dosis más altas probadas, las
exposiciones sistémicas al darunavir (basadas en el ABC) fueron de un factor de
0.4 a 0.7 (ratones) y de 0.7 a 1 (ratas) con respecto a las observadas en seres
humanos con las dosis terapéuticas recomendadas (600/100 mg dos veces al día
o 800/100 mg una vez al día).
El darunavir no fue mutagénico ni genotóxico en una serie de ensayos in vitro e
in vivo que comprendieron mutación bacteriana inversa (Ames), aberración
cromosómica en linfocitos humanos y pruebas de micronúcleo in vivo en
ratones.
Disminución de la fertilidad
No se observaron efectos en la fertilidad ni en el desarrollo embrionario
temprano con el darunavir en ratas, y el darunavir no ha mostrado potencial
teratogénico en ratones o ratas (en presencia o ausencia de ritonavir) y en
conejos.
13.2 Toxicología o farmacología animal
En ratas juveniles, las dosis únicas (20 mg/kg a 160 mg/kg a edades de 5 a 11
días) o múltiples de darunavir (40 mg/kg a 1000 mg/kg a los 12 días de edad)
causaron mortalidad. Estas mortalidades se asociaron con convulsiones en
algunos animales. En este intervalo de edades, las exposiciones en plasma,
hígado y cerebro dependieron de la edad y fueron considerablemente mayores
que las observadas en ratas adultas. Estos resultados se atribuyeron a la
ontogenia de las enzimas hepáticas CYP450 que participan en el metabolismo
del darunavir y a la inmadurez de la barrera hematocefálica. No se observaron
mortalidades relacionadas con el tratamiento en ratas juveniles después de una
dosis única de darunavir a 1000 mg/kg a partir de los 26 días de edad, ni después
de dosis repetidas de 500 mg/kg de los 23 a 50 días de edad. Las exposiciones y
el perfil de toxicidad en los animales de mayor edad (día 23 o día 26) fueron
similares a lo observado en ratas adultas. Debido a las incertidumbres
relacionadas con el índice de desarrollo de la barrera hematocefálica humana y
de las enzimas hepáticas, no debe administrarse PREZISTA/ritonavir a pacientes
pediátricos menores de 3 años de edad.
14 ESTUDIOS CLÍNICOS
14.1 Descripción de estudios clínicos en adultos
La evidencia de la eficacia de PREZISTA/ritonavir se basa en el análisis de datos
de 192 semanas de un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3, en
sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento previo (TMC114-C211) y
datos de 96 semanas de un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase 3,
con sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo
(TMC114-C214). Además, se incluyen datos de 96 semanas de 2 estudios
aleatorizados, controlados, de fase 2b, TMC114-C213 y TMC114-C202, con
sujetos adultos infectados con VIH-1 con tratamiento antirretroviral previo.
14.2 Sujetos adultos sin tratamiento previo
Estudio TMC114-C211
El estudio TMC114-C211 es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase
3, que compara PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con lopinavir/
ritonavir 800/200 mg por día (administrado como un régimen de dos veces al día
o de una vez al día) en sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento
antirretroviral previo. En ambos brazos se utilizó un régimen de fondo fijo,
consistente en 300 mg de fumarato de disoproxilo de tenofovir (TDF) una vez al
día y 200 mg de emtricitabina (FTC) una vez al día.
Los sujetos infectados con VIH-1 elegibles para este estudio tenían niveles de
ARN de VIH-1 en plasma iguales o superiores a 5000 copias/mL. La
aleatorización se estratificó mediante una selección de la carga viral en plasma
(ARN de VIH-1 inferior a 100,000 copias/mL o igual o superior a 100,000 copias/
mL) y la selección del recuento de células CD4+ (inferior a 200 células/mm 3 o
igual o superior a 200 células/mm3). La respuesta virológica se definió como
carga viral confirmada de ARN de VIH-1 en plasma inferior a 50 copias/mL. Los
análisis comprendieron 689 sujetos en el estudio TMC114-C211 que completaron
192 semanas de tratamiento o lo suspendieron antes.
Las características demográficas y de base se equilibraron entre el brazo de
PREZISTA/ritonavir y el brazo de lopinavir/ritonavir (vea la tabla 16). La tabla 16
compara las características demográficas y de base de los sujetos en el brazo
de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y los sujetos en el brazo de
lopinavir/ritonavir 800/200 mg dos veces al día en el estudio TMC114-C211.
Tabla 16: Características demográficas y de base de los sujetos en el estudio
TMC114-C211
Estudio aleatorizado TMC114-C211
PREZISTA/ritonavir
lopinavir/ritonavir
800/100 mg una vez al 800/200 mg por día +
día + TDF/FTC
TDF/FTC
N = 343
N = 346
Características demográficas
Mediana de edad (años)
34
33
(rango, años)
(18-70)
(19-68)
Sexo
Masculino
70%
70%
Femenino
30%
30%
Raza
Blanca
40%
45%
Negra
23%
21%
Hispana
23%
22%
Asiática
13%
11%
Características de base
4.86
4.84
Nivel plasmático medio base de
ARN de VIH-1 (log10 copias/mL)
228
218
Mediana de recuento inicial de
(4-750)
(2-714)
células CD4+ (células/mm3)
(rango, células/mm3)
Porcentaje pacientes con carga
34%
35%
viral base ≥ 100,000 copias/mL
41%
43%
Porcentaje de pacientes con
recuento base de células CD4+
3
< 200 células/mm
Los resultados de la semana 192 para los sujetos en el brazo de PREZISTA/
ritonavir 800/100 mg una vez al día en el estudio TMC114-C211 se presentan en la
tabla 17.
Tabla 17: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio
TMC114-C211 a las 192 semanas
PREZISTA/ritonavir
lopinavir/ritonavir
800/100 mg una vez al 800/200 mg por día
día + TDF/FTC
+ TDF/FTC
N = 343
N = 346
Éxito virológico
ARN de VIH-1 < 50 copias/mL
70%*
61%
12%
15%
Falla virológica†
Sin datos virológicos en el período
de la semana 192‡
Razones
Suspendió el estudio debido a un
evento adverso o fallecimiento§
5%
13%
Suspendió el estudio por ¶
otras razones
13%
12%
Faltan datos durante el período†
pero está en el estudio
<1%
0%
N = número total de sujetos con datos
* 95% IC: 1.9; 16.1
†
Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento antes de la semana 192 por
falta o pérdida de eficacia, pacientes con carga viral ≥ 50 copias/ml en el
período de 192 semanas y pacientes con cambios en el régimen de fondo que
no están permitidos por el protocolo.
‡
Período de las semanas 186 a 198.
§
Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso
o fallecimiento en cualquier momento entre el día 1 y el final del período, si no
se obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período
especificado.
¶
La categoría "Otros" comprende: retiró su consentimiento, pérdida al
seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue
< 50 copias/mL.
En el estudio TMC114-C211 a las 192 semanas de tratamiento, la mediana del
incremento con respecto a la base de los recuentos de células CD4+ fue de
258 células/mm3 en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y de
263 células/mm3 en el brazo de lopinavir/ritonavir 800/200 mg por día. De los
sujetos con PREZISTA/ritonavir con respuesta virológica confirmada de < 50
copias/mL en la semana 48, 81% permanecieron indetectables en la semana 192,
comparado con el 68% con lopinavir/ritonavir. En el análisis de 192 semanas, se
demostró la superioridad estadística del régimen de PREZISTA/ritonavir sobre el
régimen de lopinavir/ritonavir regimen para las poblaciones ITT y OP.
14.3 Sujetos adultos con tratamiento previo
Estudio TMC114-C229
El estudio TMC114-C229 es un estudio aleatorizado, abierto, que compara
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg
dos veces al día en sujetos infectados con VIH-1 con tratamiento previo y
prueba de selección de resistencia genotípica que no mostró sustituciones
asociadas con la resistencia al darunavir (es decir, V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,
I54L, I54M, T74P, L76V, I84V, L89V), y una selección de carga viral superior a
1,000 copias/mL de ARN de VIH-1. Ambos brazos utilizaron un régimen de fondo
optimizado consistente en 2 o más antirretrovirales seleccionados por el
investigador.
Los sujetos infectados con VIH-1 elegibles para este estudio tuvieron un régimen
de terapia antirretroviral altamente activa (HAART) durante un período mínimo
de 12 semanas. La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada
de ARN de VIH-1 en plasma inferior a 50 copias/mL. Los análisis comprendieron
590 sujetos que completaron 48 semanas de tratamiento o lo suspendieron
antes.
La tabla 18 compara las características demográficas y de base de los sujetos
en el brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y los sujetos en el
brazo de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en el estudio
TMC114-C229. No se observaron desequilibrios entre los 2 brazos.
Tabla 18: Características demográficas y de base de los sujetos en el estudio
TMC114-C229
Estudio aleatorizado TMC114-C229
PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir
800/100 mg una vez
600/100 mg dos
al día + OBR
veces al día + OBR
N = 294
N = 296
Características demográficas
Mediana de edad (años)
40
40
(rango, años)
(18-70)
(18-77)
Sexo
Masculino
61%
67%
Femenino
39%
33%
Raza
Blanca
35%
37%
Negra
28%
24%
Hispana
16%
20%
Asiática
16%
14%
Características de base
4.19
4.13
Nivel plasmático medio base de
ARN de VIH-1 (log10 copias/mL)
219
236
Mediana de recuento inicial de
(24-1306)
(44-864)
células CD4+ (células/mm3)
(rango, células/mm3)
Porcentaje pacientes con carga
13%
11%
viral base ≥ 100,000 copias/mL
43%
39%
Porcentaje de pacientes con
recuento base de células CD4+
3
< 200 células/mm
Mediana del factor de cambio de
0.50
0.50
darunavir (rango)*
(0.1-1.8)
(0.1-1.9)
Mediana del número de mutaciones
asociadas con resistencia†:
Mutaciones de PI
3
4
Mutaciones de NNRTI
2
1
Mutaciones de NRTI
1
1
Porcentaje de sujetos susceptibles
88%
86%
a todos los PI disponibles en la base
Porcentaje de sujetos con número
de mutaciones primarias de
inhibidor de proteasa en la base†:
0
84%
84%
1
8%
9%
2
5%
4%
≥3
3%
2%
Mediana del número de ARV
previamente usados‡:
NRTI
3
3
NNRTI
1
1
PI (excepto ritonavir de baja dosis)
1
1
*Basado en el fenotipo (Antivirogram®)
†
Johnson VA, Brun-Vézinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance
mutations in HIV-1: December 2008. Top HIV Med 2008; 16(5): 138-145
‡
Únicamente contando ARV, con excepción de ritonavir de baja dosis
Los resultados de la semana 48 para los sujetos en el brazo de PREZISTA/
ritonavir 800/100 mg una vez al día en el estudio TMC114-C229 se presentan en la
tabla 19.
Tabla 19: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio
TMC114-C229 a las 48 semanas
Estudio aleatorizado TMC114-C229
PREZISTA/ritonavir PREZISTA/ritonavir
800/100 mg una vez
600/100 mg dos
al día + OBR
veces al día + OBR
N = 294
N = 296
Éxito virológico
69%
69%
ARN del VIH-1 < 50 copias/mL
Falla virológica*
26%
23%
Sin datos virológicos en el período
de la semana 48†
Razones
3%
4%
Suspendió el estudio debido a un
evento adverso o fallecimiento‡
2%
3%
Suspendió el estudio por otras
razones§
0%
< 1%
Faltan datos durante el período†
pero está en el estudio
N = número total de sujetos con datos
*Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento antes de la semana 48 por
falta o pérdida de eficacia, con carga viral ≥ 50 copias en el período de la
semana 48, pacientes con cambio en el régimen de fondo no permitido por el
protocolo (siempre que el cambio ocurriera antes de la primera manifestación
de un evento adverso que resultara en la suspensión permanente del
medicamento del estudio) y pacientes que suspendieron el tratamiento por
Estudio TMC114-C214
El estudio TMC114-C214 es un estudio aleatorizado, controlado, abierto, de fase
3, que compara PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día con lopinavir/
ritonavir 400/100 mg dos veces al día en sujetos adultos infectados con VIH-1
con tratamiento antirretroviral previo, sin tratamiento previo con lopinavir/
ritonavir. Ambos brazos utilizaron un régimen de fondo optimizado (OBR)
consistente en 2 o más antirretrovirales (NRTI con o sin NNRTI).
Los sujetos infectados con VIH-1 elegibles para este estudio tuvieron ARN de
VIH-1 en plasma superior a 1000 copias/mL y un régimen de terapia
antirretroviral altamente activa (HAART) durante un período mínimo de 12
semanas. La respuesta virológica se definió como carga viral confirmada de
ARN de VIH-1 en plasma inferior a 400 copias/mL. Los análisis comprendieron
595 sujetos en el estudio TMC114-C214 que completaron 96 semanas de
tratamiento o lo suspendieron antes.
Las características demográficas y de base se equilibraron entre el brazo de
PREZISTA/ritonavir y el brazo de lopinavir/ritonavir (vea la tabla 20). La tabla 20
compara las características demográficas y de base de los sujetos en el brazo
de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y los sujetos en el brazo de
lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en el estudio TMC114-C214.
Tabla 20: Características demográficas y de base de los sujetos en el estudio
TMC114-C214
Estudio aleatorizado TMC114-C214
PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir
600/100 mg dos
400/100 mg dos
veces al día + OBR veces al día + OBR
N = 298
N = 297
Características demográficas
40
41
Mediana de edad (años)
(rango, años)
(18-68)
(22-76)
Sexo
Masculino
77%
81%
Femenino
23%
19%
Raza
Blanca
54%
57%
Negra
18%
17%
Hispana
15%
15%
Asiática
9%
9%
Características de base
4.33
4.28
Nivel plasmático medio base de
ARN de VIH-1 (log10 copias/mL)
235
230
Mediana base de recuento de
(3-831)
(2-1096)
células CD4+ (células/mm3)
(rango, células/mm3)
Porcentaje pacientes con carga
viral base ≥ 100,000 copias/mL
19%
17%
Porcentaje de pacientes con
recuento base de células CD4+
40%
40%
< 200 células/mm3
Mediana del factor de cambio de
0.60
0.60
darunavir (rango)
(0.10-37.40)
(0.1-43.8)
Mediana del factor de cambio de
0.70
0.80
lopinavir (rango)
(0.40-74.40)
(0.30-74.50)
Mediana del número de mutaciones
asociadas con resistencia*:
Mutaciones de PI
4
4
Mutaciones de NNRTI
1
1
Mutaciones de NRTI
2
2
Porcentaje de sujetos con número
de mutaciones primarias de
inhibidor de proteasa en la base*:
≤1
78%
80%
2
8%
9%
≥3
13%
11%
Mediana del número de ARV
previamente usados†:
NRTI
4
4
NNRTI
1
1
PI (excepto ritonavir de baja dosis)
1
1
Porcentaje de sujetos resistentes‡ a
todos los PI§ disponibles en la base,
excepto darunavir
2%
3%
* Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance
mutations in HIV-1: Fall 2006. Top HIV Med 2006; 14(3): 125-130
†
Únicamente contando ARV, excepto ritonavir de baja dosis
‡
Basado en el fenotipo (Antivirogram®)
§
PI comercialmente disponibles en el momento de inscripción en el estudio
Los resultados de la semana 96 para los sujetos en el brazo de PREZISTA/
ritonavir 600/100 mg dos veces al día en el estudio TMC114-C214 se presentan en
la tabla 21.
Tabla 21: Resultado virológico del tratamiento aleatorizado del estudio
TMC114-C214 a las 96 semanas
PREZISTA/ritonavir lopinavir/ritonavir
600/100 mg dos
400/100 mg dos
veces al día + OBR veces al día + OBR
N = 298
N = 297
Éxito virológico
ARN de VIH-1 < 50 copias/mL
58%
52%
Falla virológica*
26%
33%
Sin datos virológicos en el período
de la semana 96†
Razones
Suspendió el estudio debido a un
evento adverso o fallecimiento‡
7%
8%
Suspendió el estudio por otras
§
razones
8%
7%
Faltan datos durante el período†
pero está en el estudio
1%
< 1%
N = número total de sujetos con datos
* Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento antes de la semana 96 por
falta o pérdida de eficacia, pacientes con carga viral ≥ 50 copias en el período
de 96 semanas y pacientes con cambios en el OBR que no permitidos por el
protocolo.
†
Período de las semanas 90 a 102.
‡
Incluye pacientes que suspendieron el tratamiento debido a un evento adverso
o fallecimiento en cualquier momento entre el día 1 y el final del período, si no
se obtuvieron datos virológicos sobre el tratamiento durante el período
especificado.
§
La categoría "Otros" comprende: retiró su consentimiento, pérdida al
seguimiento, etc., si la carga viral en el momento de suspender el estudio fue
< 50 copias/mL.
En el estudio TMC114-C214 a las 96 semanas de tratamiento, la mediana del
incremento con respecto a la base de los recuentos de células CD4+ fue de
81 células/mm3 en el brazo de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y
de 93 células/mm3 en el brazo de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.
Estudios TMC114-C213 y TMC114-C202
Los estudios TMC114-C213 y TMC114-C202 son estudios aleatorizados,
controlados, de fase 2b, con sujetos adultos con alto nivel de resistencia a PI,
consistentes en 2 partes: una parte inicial parcialmente ciega de determinación
de dosis, y una segunda parte a largo plazo en la cual todos los sujetos
aleatorizados a PREZISTA/ritonavir recibieron la dosis recomendada de
600/100 mg dos veces al día.
Los sujetos infectados con VIH-1 elegibles para estos estudios tuvieron ARN de
VIH-1 en plasma superior a 1000 copias/mL, tratamiento previo con PI, NNRTI y
NRTI, al menos una mutación primaria de PI (D30N, M46I/L, G48V, I50L/V,
V82A/F/S/T, I84V, L90M) en la selección, y estaban en un régimen estable con PI
durante un mínimo de 8 semanas en la selección. La aleatorización se estratificó
por número de mutaciones de PI, carga viral durante la selección y uso de
enfuvirtida.
Se evaluó el índice de respuesta virológica en sujetos que recibieron PREZISTA/
ritonavir más un OBR, contra un grupo de control que recibió un régimen de PI
seleccionado por el investigador más un OBR. Antes de la aleatorización, el
investigador seleccionó los PI y OBR según las pruebas de resistencia
genotípica y los antecedentes de ARV. El OBR consistió en un mínimo de 2 NRTI
con o sin enfuvirtida. Los PI seleccionados en el brazo de control fueron:
lopinavir en un 36%, (fos)amprenavir en un 34%, saquinavir en un 35% y
atazanavir en un 17%; el 98% de los sujetos de control recibieron un régimen de
PI reforzado con ritonavir, en el cual un 23% de los sujetos de control utilizaron
PI de doble refuerzo. Aproximadamente un 47% de todos los sujetos utilizaron
enfuvirtida, y el 35% del uso fue en sujetos sin tratamiento previo con ENF. La
respuesta virológica se definió como una reducción mínima en la carga viral de
ARN de VIH-1 en plasma de 1 log10 con respecto a la base.
En el análisis agrupado de TMC114-C213 y TMC114-C202, las características
demográficas y de base estuvieron equilibradas entre el brazo de PREZISTA/
ritonavir y el brazo de PI comparador (vea la tabla 22). La tabla 22 compara las
características demográficas y de base de los sujetos en el brazo de PREZISTA/
ritonavir 600/100 mg dos veces al día y los sujetos en el brazo de PI comparador
en el análisis agrupado de los estudios TMC114-C213 y TMC114-C202.
Tabla 22: Características demográficas y de base de los sujetos en los estudios
TMC114-C213 y TMC114-C202 (análisis agrupado)
Estudios aleatorizados TMC114-C213 y
TMC114-C202
PREZISTA/ritonavir
PI comparadores
600/100 mg dos
+ OBR
veces al día + OBR
N = 124
N = 131
Características demográficas
Mediana de edad (años)
43
44
(rango, años)
(27-73)
(25-65)
Sexo
Masculino
89%
88%
Femenino
11%
12%
Raza
Blanca
81%
73%
Negra
10%
15%
Hispana
7%
8%
Características de base
Nivel plasmático medio base de
4.61
4.49
ARN de VIH-1 (log10 copias/mL)
Mediana de recuento inicial de
153
163
células CD4+ (células/mm3)
(rango, células/mm3)
(3-776)
(3-1274)
Porcentaje pacientes con carga
viral base > 100,000 copias/mL
24%
29%
Porcentaje de pacientes con
recuento base de células CD4+
67%
58%
< 200 células/mm3
Mediana del factor de cambio de
darunavir
4.3
3.3
Mediana del número de mutaciones
asociadas con resistencia*:
Mutaciones de PI
12
12
Mutaciones de NNRTI
1
1
Mutaciones de NRTI
5
5
Porcentaje de sujetos con número
de mutaciones primarias de
inhibidor de proteasa en la base*:
≤1
8%
9%
2
22%
21%
≥3
70%
70%
Mediana del número de ARV
previamente usados†:
NRTI
NNRTI
6
6
PI (excepto ritonavir de baja
1
1
dosis)
5
5
63%
61%
Porcentaje de sujetos resistentes† a
todos los PI disponibles‡ en la base,
excepto tipranavir y darunavir
Porcentaje de sujetos con uso
previo de enfuvirtida
20%
17%
* Johnson VA, Brun-Vezinet F, Clotet B, et al. Update of the drug resistance
mutations in HIV-1: Fall 2006. Top HIV Med 2006; 14(3): 125-130
†
Basado en el fenotipo (Antivirogram®)
‡
PI comercialmente disponibles en el momento de inscripción en el estudio
Los resultados de la semana 96 para los sujetos con la dosis recomendada de
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día en los estudios agrupados
TMC114-C213 y TMC114-C202 se presentan en la tabla 23.
Tabla 23: Resultados del tratamiento aleatorizado hasta la semana 96 de los
estudios TMC114-C213 y TMC114-C202 (análisis agrupado)
Estudios aleatorizados TMC114-C213 y
TMC114-C202
PREZISTA/ritonavir
PI comparadores
600/100 mg dos
+ OBR
veces al día + OBR
N = 124
N = 131
57%
10%
Respondedores virológicos
(39%)
(9%)
Reducción confirmada mínima de
1 log10 de ARN de VIH-1 inferior a
la base en la semana 96
(< 50 copias/mL en la semana 96)
Fallas virológicas
29%
80%
Falta de respuesta inicial*
8%
53%
17%
19%
Reboteador†
4%
8%
Nunca suprimido‡
Fallecimiento o suspensión por
9%
3%
eventos adversos
Suspensión por otras razones
5%
7%
* Sujetos que no lograron, como mínimo, una reducción confirmada de 0.5 log10
en ARN de VIH-1 con respecto a la base en la semana 12
†
Sujetos con respuesta inicial (reducción confirmada de 1 log10 en la carga
viral), pero sin una reducción confirmada de 1 log10 en la carga viral en la
semana 96
‡
Sujetos que nunca lograron una reducción confirmada de 1 log10 en la carga
viral antes de la semana 96
En los estudios agrupados TMC114-C213 TMC114-C202 después de 48 semanas
de tratamiento, la proporción de sujetos con ARN de VIH-1 inferior a 400 copias/
mL en el brazo que recibió PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, en
comparación con el brazo de PI comparador, fue del 55.0% y 14.5%,
respectivamente. Además, la media de los cambios en el ARN de VIH-1 en
plasma con respecto a la base fue de –1.69 log10 copias/mL en el brazo que
recibió PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y de
–0.37 log10 copias/mL para el brazo de PI comparador. El incremento medio con
respecto a la base de los recuentos de células CD4+ fue mayor en el brazo que
recibió PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día (103 células/mm3) que en
el brazo de PI comparador (17 células/mm3).
14.4 Pacientes pediátricos
El perfil farmacocinético, la seguridad y la actividad antiviral de PREZISTA/
ritonavir se evaluaron en 2 estudios aleatorizados, abiertos, multicéntricos.
Estudio TMC114-C212
Los sujetos pediátricos con tratamiento previo de 6 a menos de 18 años de edad
y peso mínimo de 20 kg se estratificaron según su peso (20 kilos a menos de
30 kg, 30 kg a menos de 40 kg, 40 kg o más) y recibieron tabletas de PREZISTA
con cápsulas o solución oral de ritonavir más un régimen de fondo consistente
en dos o más medicamentos antirretrovirales no inhibidores de proteasa. Se
aleatorizaron 80 pacientes, quienes recibieron al menos una dosis de PREZISTA/
ritonavir. Se permitió que los sujetos pediátricos con riesgo de suspender la
terapia debido a intolerancia de la solución oral de ritonavir (por ejemplo,
aversión al sabor) cambiaran a la formulación en cápsula. De los 44 sujetos
pediátricos que tomaron la solución oral de ritonavir, 23 cambiaron a la
formulación de cápsula de 100 mg y excedieron la dosis de ritonavir basada en
el peso sin cambios observados en la seguridad.
Los 80 sujetos pediátricos aleatorizados tenían una edad mediana de 14 aos
(rango de 6 a menos de 18 años), y fueron un 71% de sexo masculino, un 54%
16 PRESENTACIÓN, ALMACENAMIENTO Y MANEJO
PREZISTA (darunavir) suspensión oral de 100 mg/mL es un líquido de color
blanco a blancuzco provisto en frascos de color ámbar de dosis múltiples, que
contiene etanolato de darunavir equivalente a 100 mg de darunavir por mL,
envasado con una jeringa de 6 mL con graduaciones de 0.2 mL para dosificación
oral.
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 75 mg se proveen como tabletas
blancas, en forma de cápsula, recubiertas con una película, que contienen
etanolato de darunavir equivalente a 75 mg de darunavir por tableta. Cada
tableta está marcada en relieve con la leyenda “75” en un lado y “TMC” en el
otro.
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 150 mg se proveen como tabletas
blancas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen etanolato
de darunavir equivalente a 150 mg de darunavir por tableta. Cada tableta está
marcada en relieve con la leyenda “150” en un lado y “TMC” en el otro.
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 400 mg se proveen como tabletas de
color anaranjado claro, de forma ovalada, recubiertas con una película, que
contienen etanolato de darunavir equivalente a 400 mg de darunavir por tableta.
Cada tableta está grabada con la leyenda “400MG” en un lado y con “TMC” en
el otro.
Las tabletas de PREZISTA (darunavir) de 600 mg se proveen como tabletas
anaranjadas de forma ovalada, recubiertas con una película, que contienen
etanolato de darunavir equivalente a 600 mg de darunavir por tableta. Cada
tableta está grabada con la leyenda “600MG” en un lado y con “TMC” en el otro.
PREZISTA se envasa en frascos con la siguiente configuración:
Suspensión oral de 100 mg/mL, frascos de 200 mL (NDC 59676-565-01)
Tabletas de 75 mg, frascos de 480 unidades (NDC 59676-563-01)
Tabletas de 150 mg, frascos de 240 unidades (NDC 59676-564-01)
Tabletas de 400 mg, frascos de 60 unidades (NDC 59676-561-01)
Tabletas de 600 mg, frascos de 60 unidades (NDC 59676-562-01)
Almacenamiento:
PREZISTA suspensión oral
• Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten oscilaciones a 15 °C-30 °C (59 °F-86 °F).
• No refrigere ni congele. Evite la exposición al calor excesivo.
• Almacene en el envase original.
• Agite bien antes de cada uso.
PREZISTA tabletas
• Almacene a 25 °C (77 °F); se permiten oscilaciones a 15 °C-30 °C (59 °F-86 °F).
17 INFORMACIÓN DE ORIENTACIÓN PARA EL PACIENTE
[Vea las etiquetas para el paciente aprobadas por la FDA (información para el
paciente)]
Se incluye una declaración a los pacientes y a los profesionales de la salud en
la etiqueta del frasco del producto: ALERTA: Determine primero qué
medicamentos NO deben tomarse con PREZISTA. Puede obtener información
para pacientes en el inserto para pacientes en el envase de PREZISTA.
17.1 Información sobre la terapia con PREZISTA
PREZISTA no es una cura para la infección por VIH-1 y los pacientes podrían
seguir padeciendo enfermedades asociadas con la infección por VIH-1, incluso
infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de
un médico cuando utilicen PREZISTA.
Deberá aconsejarse a los pacientes que eviten hacer cosas que puedan
transmitir la infección por VIH-1 a otras personas.
• No comparta agujas ni otro equipo para inyecciones.
• No comparta artículos personales que pudieran tener sangre o líquidos
corporales, tales como cepillos dentales o navajas de afeitar.
• No tenga ningún tipo de relación sexual sin protección. Siempre practique
el sexo seguro, utilizando un condón de látex o poliuretano para reducir la
probabilidad de contacto sexual con semen, secreciones vaginales o sangre.
• No amamante. No sabemos si PREZISTA puede llegar al bebé a través de la
leche materna, ni si podría dañar al bebé. Además, las madres con VIH-1 no
deberán amamantar porque el VIH-1 puede llegar al bebé a través de la
leche materna.
17.2 Instrucciones de uso
Debe informarse a los pacientes que tomen PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) con
alimentos todos los días, en la forma prescrita. Se debe instruir a los pacientes a
tragar las tabletas enteras con una bebida como agua o leche. PREZISTA
siempre debe usarse con ritonavir (NORVIR®) en combinación con otros
medicamentos antirretrovirales. Los pacientes no deben alterar la dosis de
PREZISTA o de ritonavir (NORVIR®), suspender el uso de ritonavir (NORVIR®) ni
suspender la terapia con PREZISTA sin antes consultar con su médico.
Pacientes que toman PREZISTA una vez al día
Si un paciente omite una dosis de PREZISTA o de ritonavir (NORVIR®) y han
pasado más de 12 horas, deberá informársele al paciente que espere y que tome
la siguiente dosis de PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) a la hora normal
programada. Si el paciente omite una dosis de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®) y
han pasado menos de 12 horas, deberá informársele al paciente que tome
PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) de inmediato y que tome la siguiente dosis de
PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) a la hora normal programada. Si se omite una
dosis de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®), el paciente no debe duplicar la
siguiente dosis. Informe al paciente que no deberá tomar ni más ni menos que la
dosis prescrita de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®).
Pacientes que toman PREZISTA dos veces al día
Si un paciente omite una dosis de PREZISTA o de ritonavir (NORVIR®) y han
pasado más de 6 horas, deberá informársele al paciente que espere y que tome
la siguiente dosis de PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) a la hora normal
programada. Si el paciente omite una dosis de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®) y
han pasado menos de 6 horas, deberá informársele al paciente que tome
PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) de inmediato y que tome la siguiente dosis de
PREZISTA y ritonavir (NORVIR®) a la hora normal programada. Si se omite una
dosis de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®), el paciente no debe duplicar la
siguiente dosis. Informe al paciente que no deberá tomar ni más ni menos que la
dosis prescrita de PREZISTA o ritonavir (NORVIR®).
17.3Hepatotoxicidad
Deberá informarse a los pacientes que se han informado casos de hepatitis
inducida por medicamentos (por ejemplo, hepatitis aguda, hepatitis citolítica)
con PREZISTA administrado conjuntamente con 100 mg de ritonavir. Monitoree
la función hepática antes del tratamiento y durante éste, especialmente en
pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, o en pacientes con
aumento de las transaminasas antes del tratamiento. Se han informado casos de
lesiones hepáticas, incluidas algunas muertes, después de la comercialización.
Deberá informarse a los pacientes sobre los signos y síntomas de problemas
hepáticos. Algunos de estos pueden ser ictericia de la piel o de los ojos, orina
oscura (color té), heces de color pálido, náuseas, vómito, pérdida del apetito o
dolor, molestia o sensibilidad en el cuadrante superior derecho del abdomen.
17.4 Reacciones cutáneas graves
Deberá informarse a los pacientes que se han informado reacciones de la piel,
de intensidad leve a grave, incluso síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica, con PREZISTA administrado conjuntamente con 100 mg de
ritonavir. Deberá informarse a los pacientes que suspendan de inmediato el uso
de PREZISTA/ritonavir si se presentan signos o síntomas de reacciones graves
de la piel. Algunos ejemplos de estas reacciones son sarpullido grave o
acompañado por fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o de
articulaciones, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia.
17.5 Interacciones farmacológicas
PREZISTA/ritonavir puede interactuar con varios medicamentos; por lo tanto,
debe aconsejarse a los pacientes que informen a su médico del uso de cualquier
otro medicamento recetado o de venta libre o productos herbales, como la
hierba de San Juan.
Deberá indicarse a las pacientes que reciben anticonceptivos basados en
estrógeno que utilicen métodos anticonceptivos alternativos durante la terapia
con PREZISTA/ritonavir, ya que los niveles hormonales pueden disminuir.
17.6 Redistribución de grasa
Los pacientes deben ser informados de la posibilidad de que ocurra una
redistribución o acumulación de grasa corporal en pacientes que reciben
terapia antirretroviral, incluso con PREZISTA/ritonavir, y que no se conocen en
este momento las causas y efectos a largo plazo en la salud de estas
afecciones.
Fabricado por:
PREZISTA suspensión oral
Janssen Pharmaceutica, N.V.
Beerse, Bélgica
PREZISTA tabletas
Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778
Fabricado para:
Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP, Titusville, NJ 08560
NORVIR® es una marca registrada de su respectivo propietario.
PREZISTA® es una marca registrada de Janssen Pharmaceuticals.
© Janssen Pharmaceuticals, Inc. 2006
985206
Información para el paciente
PREZISTA (pre-ZIS-ta)
(darunavir)
Suspensión oral
PREZISTA (pre-ZIS-ta)
(darunavir)
Tabletas
Lea esta información para el paciente antes de comenzar a tomar
PREZISTA y cada vez que vuelvan a surtir la receta. Puede haber nueva
información. Esta información no reemplaza la conversación con su
médico acerca de su afección o su tratamiento.
También lea el folleto de información para el paciente de NORVIR®
(ritonavir).
¿Cuál es la información más importante que debo conocer acerca de
PREZISTA?
• PREZISTA puede interactuar con otros medicamentos y causar
efectos secundarios graves. Es importante saber cuáles son los
medicamentos que no deben tomarse con PREZISTA. Vea la sección
“¿Quiénes no deben tomar PREZISTA?”
• PREZISTA puede causar problemas hepáticos. Algunas personas
que toman PREZISTA en combinación con NORVIR® (ritonavir) han
desarrollado problemas hepáticos que pueden ser mortales. Su
médico debe realizarle análisis de sangre antes de comenzar y
durante el tratamiento combinado con PREZISTA. Si usted tiene una
infección crónica de hepatitis B o C, su médico deberá realizar
análisis de sangre más a menudo, ya que usted tiene un mayor
riesgo de desarrollar problemas hepáticos.
• Informe a su médico si presenta alguno de los siguientes signos y
síntomas de problemas hepáticos.
• Orina oscura (color de té)
• Amarilleo de la piel o de la esclerótica (parte blanca) de los ojos
• Heces de color pálido
• Náuseas
• Vómito
• Dolor o sensibilidad en el costado derecho, debajo de las costillas
• Pérdida de apetito
PREZISTA puede causar reacciones cutáneas o sarpullido, que pueden
ser graves o potencialmente mortales. A veces, estas reacciones
cutáneas y sarpullido pueden ser graves y necesitar tratamiento en un
hospital. Si tiene sarpullido, comuníquese de inmediato con su médico.
Sin embargo, suspenda el tratamiento combinado de PREZISTA y
ritonavir y comuníquese de inmediato con su médico si sufre cambios
en la piel con los siguientes síntomas:
• fiebre
• cansancio
• dolor muscular o de articulaciones
• ampollas o lesiones en la piel
• lesiones o úlceras bucales
• ojos rojos o inflamados, como conjuntivitis
El sarpullido fue más frecuente en pacientes que tomaban una
combinación de PREZISTA y raltegravir que en pacientes que tomaban
estos medicamentos en forma separada, pero por lo general fue leve.
Vea “¿Cuáles son los posibles efectos secundarios de PREZISTA?”
para obtener más información sobre los efectos secundarios.
¿Qué es PREZISTA?
PREZISTA es un medicamento recetado contra el VIH que se utiliza con
ritonavir y otros medicamentos contra el VIH para el tratamiento de
adultos y niños de 3 años de edad y mayores que tienen infección por
virus de inmunodeficiencia humana (VIH-1). PREZISTA es un tipo de
medicamento conocido como inhibidor de proteasa. El VIH es el virus
que causa el SIDA (síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
Al usarse con combinación con otros medicamentos contra el VIH,
PREZISTA puede ayudar a reducir la cantidad de VIH en la sangre (lo
que se denomina “carga viral”). PREZISTA también puede ayudar a
aumentar el número de glóbulos blancos llamados células CD4
(linfocitos T) que sirven para combatir otras infecciones. La reducción
de la cantidad de VIH y el incremento del recuento de células CD4
(linfocitos T) puede mejorar su sistema inmune. Esto puede reducir su
riesgo de muerte o de infecciones que podrían ocurrir cuando el
sistema inmune está debilitado (infecciones oportunistas).
Los niños menores de 3 años no deben tomar PREZISTA.
PREZISTA no cura la infección por VIH ni el SIDA, y usted podría seguir
padeciendo enfermedades asociadas con la infección por VIH-1,
incluso infecciones oportunistas. Deberá permanecer bajo el cuidado
de un médico cuando utilice PREZISTA.
Evite hacer cosas que puedan transmitir la infección por VIH-1.
• No comparta agujas ni otro equipo para inyecciones.
• No comparta artículos personales que pudieran tener sangre o
líquidos corporales, tales como cepillos dentales o navajas de
afeitar.
•
diarrea
•
dolor de cabeza
•
náuseas
•
dolor abdominal
• sarpullido
• vómito
Informe a su médico si tiene algún efecto secundario que le moleste o
que no desaparezca.
Estos no son todos los posibles efectos secundarios de PREZISTA. Para
obtener más información, pregunte a su médico.
Llame a su médico para consultarlo sobre los efectos secundarios.
Puede informar de los efectos secundarios a la FDA, al 1-800-FDA-1088.
¿Cómo debo almacenar PREZISTA?
• Almacene la suspensión oral y las tabletas de PREZISTA a
temperatura ambiente [25°C (77°F)].
• No refrigere ni congele PREZISTA suspensión oral.
• Mantenga PREZISTA lejos del calor intenso.
• PREZISTA suspensión oral debe almacenarse en el envase original.
Mantenga PREZISTA y todos los medicamentos fuera del alcance de
los niños.
Información general sobre PREZISTA
A veces se recetan medicamentos para propósitos diferentes a los
mencionados en el folleto de información para el paciente. No utilice
PREZISTA para una afección para la que no fue recetado. No
administre PREZISTA a otras personas, aunque tengan la misma
afección que usted. Esto podría causarles daños.
En este folleto se presenta la información más importante acerca de
PREZISTA. Si desea obtener más información, hable con su médico.
Puede solicitar al médico o farmacéutico información sobre PREZISTA
que se redactó para profesionales médicos.
Para obtener más información, llame al 1-800-526-7736.
¿Cuáles son los ingredientes de PREZISTA?
Ingrediente activo: darunavir
Ingredientes inactivos:
PREZISTA suspensión oral: hidroxipropilcelulosa, celulosa
microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, metilparabeno sódico,
ácido cítrico monohidrato, sucralosa, sabor enmascarante, sabor a
crema de fresa, ácido clorhídrico (para ajuste del pH) y agua purificada.
PREZISTA tabletas de 75 mg y 150 mg: dióxido de silicio coloidal,
crospovidona, estereato de magnesio y celulosa microcristalina. El
recubrimiento de película contiene: OPADRY® blanco (glicol de
polietileno 3350, alcohol de polivinilo parcialmente hidrolizado, talco y
dióxido de titanio).
PREZISTA tabletas de 400 mg y 600 mg: dióxido de silicio coloidal,
crospovidona, estereato de magnesio y celulosa microcristalina. El
recubrimiento de película contiene: OPADRY® anaranjado (amarillo
FD&C núm. 6, glicol de polietileno 3350, alcohol de polivinilo
parcialmente hidrolizado, talco y dióxido de titanio).
Esta información para el paciente ha sido aprobada por la
Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos.
Fabricado por:
PREZISTA suspensión oral
Janssen Pharmaceutica, N.V.
Beerse, Bélgica
PREZISTA tabletas
Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778
Fabricado para:
Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP, Titusville,
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NORVIR® es una marca registrada de su respectivo propietario.
PREZISTA® es una marca registrada de Janssen Pharmaceuticals.
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Modificado: Febrero de 2012
985206
Barril
Émbolo
Jeringa
Frasco
Adaptador
Información importante para el uso:
• Agite bien PREZISTA suspensión oral antes de cada uso.
• PREZISTA suspensión oral debe administrarse con la jeringa de
dosificación oral provista, para asegurar que mida la cantidad
correcta. La jeringa de dosificación oral provista con PREZISTA
suspensión oral no debe usarse con otros medicamentos.
1. Agite el frasco.
• Agite bien el frasco antes de cada uso (vea la figura A).
Figura A: Agitación del frasco
2. Abra el frasco de PREZISTA suspensión oral.
• Abra el frasco presionando la tapa hacia abajo y girándola en el
sentido indicado por la flecha (contrario a las manecillas del
reloj) (vea la figura B).
Figura B: Apertura del frasco
3. La primera vez que use un frasco de PREZISTA suspensión oral:
• Inserte el adaptador de jeringa oral en el frasco. Presione el
adaptador hasta que quede al ras con la parte superior del frasco
(vea la figura C).
• No extraiga el adaptador de jeringa oral del frasco después de
insertarlo.
Figura C: Inserción del adaptador
4. Inserte la jeringa de dosificación oral.
•Presione el émbolo de la jeringa completamente hacia abajo.
•Inserte la jeringa en la abertura del adaptador de jeringa oral
hasta que quede firme en su sitio (vea la figura D).
Figura D: Inserción de la jeringa
5. Extraiga la cantidad prescrita de PREZISTA suspensión oral.
• Ponga el frasco boca abajo. Tire suavemente del émbolo de la
jeringa hasta que la parte inferior del émbolo quede alineado con
las marcas de la jeringa correspondientes a la dosis prescrita
(vea la figura E). Si se forman burbujas de aire en la jeringa,
vacíe la suspensión oral de la jeringa de vuelta al frasco. Luego,
repita los pasos 4 y 5.
Figura E: Extracción de la suspensión oral
6. Ponga el frasco boca arriba y extraiga la jeringa del frasco, tirando
en forma recta hacia arriba de la jeringa de dosificación oral (vea
la figura F).
Figura F: Extracción de la jeringa
7. Tome la dosis de PREZISTA.
•Coloque la punta de la jeringa de dosificación oral en la boca.
•Presione el émbolo de la jeringa hacia la boca (vea la figura G).
Figura G: Toma de la dosis de PREZISTA
8. Cierre el frasco con la tapa después de usarlo (vea la figura H).
Figura H: Cierre del frasco
9. Extraiga el émbolo del barril, enjuague ambas piezas con agua y
permita que sequen al aire después de cada uso (vea la figura I).
Figura I: Enjuague de la jeringa
10. Vuelva a armar la jeringa de dosificación oral después de secarla
al aire, y guárdela con PREZISTA suspensión oral (vea la figura J).
Figura J: Rearmado de la jeringa
¿Cómo debo almacenar PREZISTA?
•Almacene PREZISTA suspensión oral y la jeringa de dosificación oral
a temperatura ambiente [25°C (77°F)].
•No refrigere ni congele PREZISTA suspensión oral.
•Mantenga PREZISTA suspensión oral lejos del calor intenso.
•Almacene PREZISTA suspensión oral en el envase original.
Mantenga PREZISTA y todos los medicamentos fuera del alcance de
los niños.
Estas instrucciones de uso han sido aprobadas por la Administración
de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA).
Fabricado por:
Janssen Pharmaceutica, N.V.
Beerse, Bélgica
Fabricado para:
Janssen Therapeutics, una división de Janssen Products, LP, Titusville,
NJ 08560
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28PRZ0019R11
Publicado en diciembre de 2011
T:35 in
12.4Microbiología
Mecanismo de acción
El darunavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Inhibe selectivamente la
división de las poliproteínas Gag-Pol codificadas de VIH-1 en células infectadas,
evitando la formación de partículas de virus maduro.
Actividad antiviral
El darunavir exhibe actividad contra cepas de laboratorio y aislados clínicos de
VIH-1 y cepas de laboratorio de VIH-2 en líneas de células T con infección
aguda, células mononucleares de sangre periférica humana y monocitos y
macrófagos humanos con mediana de valores de EC50 de 1.2 a 8.5 nM (0.7 a 5.0
ng/mL). El darunavir presenta actividad antiviral en cultivos de células contra un
amplio panel de VIH-1 de grupo M (A, B, C, D, E, F, G), y aislados primarios de
grupo O con valores de EC50 de menos de 0.1 a 4.3 nM. El valor de EC50 del
darunavir aumenta con un factor mediano de 5.4 en presencia de suero humano.
El darunavir no presentó antagonismo al ser estudiado en combinación con los
PI amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir,
saquinavir y tipranavir; los N(t)RTI abacavir, didanosina, emtricitabina,
lamivudina, estavudina, tenofovir, zalcitabina y zidovudina; los NNRTI
delavirdina, efavirenz, etravirina y nevirapina; y el inhibidor de fusión enfuvirtida.
Resistencia
Cultivo de células: Se han seleccionado aislados de VIH-1 con susceptibilidad
reducida al darunavir en cultivos de células y obtenidos de sujetos tratados con
darunavir/ritonavir. El virus resistente al darunavir derivado en cultivo de células
de VIH-1 silvestre tuvo una reducción con un factor de 21 a 88 en la
susceptibilidad al darunavir y desarrolló de 2 a 4 de las siguientes sustituciones
de aminoácidos, S37D, R41E/T, K55Q, H69Q, K70E, T74S, V77I o I85V, en la
proteasa. La selección de VIH-1 resistente al darunavir en cultivos de células de
nueve cepas de VIH-1 con múltiples mutaciones asociadas con la resistencia a
PI resultó en el surgimiento general de 22 mutaciones en el gen de la proteasa,
con codificación para las sustituciones de aminoácidos L10F, V11I, I13V, I15V,
G16E, L23I, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, F53L, L63P, A71V, G73S, L76V, V82I,
I84V, T91A/S y Q92R, de las cuales L10F, V32I, L33F, S37N, M46I, I47V, I50V, L63P,
A71V y I84V fueron las más comunes. Estos virus resistentes al darunavir tenían
al menos ocho sustituciones de la proteasa y presentaron reducciones del orden
de 50 a 641 en la sensibilidad al darunavir, con valores de EC50 finales entre 125
nM y 3461 nM.
Estudios clínicos de PREZISTA/ritonavir en sujetos con tratamiento previo: En un
análisis agrupado de los brazos de PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al
día de los estudios TMC114-C213, TMC114-C202, TMC114-C215, y los brazos de
control de los estudios de etravirina TMC125-C206 y TMC125-C216, las
sustituciones de aminoácidos V32I y I54L o M se presentaron con mayor
frecuencia en PREZISTA/ritonavir en 41% y 25%, respectivamente, de los sujetos
con tratamiento previo que tuvieron falla virológica, ya sea por rebote o por
nunca haberse suprimido (menos de 50 copias/mL). Otras sustituciones que se
presentaron con frecuencia en los aislados de fallas virológicas de PREZISTA/
ritonavir ocurrieron en las posiciones de aminoácidos V11I, I15V, L33F, I47V, I50V
y L89V. Estas sustituciones de aminoácidos estuvieron asociadas con una
reducción en la susceptibilidad al darunavir; el 90% de los aislados con falla
virológica tuvieron una reducción del orden de 7 en la susceptibilidad al
darunavir en el momento de la falla. La mediana del fenotipo de darunavir (factor
de cambio con respecto a la referencia) de los aislados con falla virológica fue
de un factor de 4.3 en la base y de un factor de 85 en la falla. También se
observaron sustituciones de aminoácidos en los sitios de división de la proteasa
en la poliproteína Gag de algunos aislados con fallas virológicas de PREZISTA/
ritonavir. En el estudio TMC114-C212 con sujetos pediátricos con tratamiento
previo, las sustituciones de aminoácidos V32I, I54L y L89M se desarrollaron con
mayor frecuencia en fallas virológicas de PREZISTA/ritonavir.
En el análisis de 96 semanas según el tratamiento del estudio de fase 3
TMC114-C214, el porcentaje de fallas virológicas (nunca suprimido, rebotes y
suspensión antes de lograr la supresión) fue del 21% (62/298) en el grupo de
sujetos que recibieron PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día,
comparado con el 32% (96/297) de los sujetos que recibieron lopinavir/ritonavir
400/100 mg dos veces al día. Una revisión de los sujetos que fallaron con
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día y que tenían genotipos y
fenotipos posteriores a la base, mostró que 7 sujetos (7/43; 16%) habían
desarrollado sustituciones de PI en el tratamiento con darunavir/ritonavir, dando
como resultado una reducción en la susceptibilidad al darunavir. Seis de los 7
tenían sustituciones asociadas con la resistencia al PI en la base, y fenotipos de
darunavir en la base mayores que 7. Las sustitiones de PI emergentes más
comunes en estas fallas virológicas fueron V32I, L33F, M46I o L, I47V, I54L, T74P
y L76V. Estas sustituciones de aminoácidos estuvieron asociadas con una
reducción con un factor de 59 a 839 en la susceptibilidad al darunavir en el
momento de la falla. Una revisión de los sujetos individuales con fallas en el
brazo comparador con lopinavir/ritonavir y que tenían genotipos y fenotipos
posteriores a la base, mostró que 31 sujetos (31/75; 41%) habían desarrollado
sustituciones en el tratamiento con lopinavor, dando como resultado una
reducción en la susceptibilidad al lopinavir (factor mayor que 10), y las
sustituciones más comunes que emergieron en el tratamiento fueron L10I o F,
M46I o L, I47V o A, I54V y L76V. De los 31 sujetos con falla virológica de lopinavir/
ritonavir, 14 tenían susceptibilidad reducida (factor mayor que 10) al lopinavir en
la base.
En el análisis de 48 semanas del estudio de fase 3 TMC114-C229, el número de
fallas virológicas (incluidas las suspensiones después de la semana 4 antes de
lograr la supresión) fue del 26% (75/294) en el grupo de sujetos que recibieron
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día, comparado con el 19% (56/296) de
los sujetos que recibieron PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Una
revisión de los aislados de los sujetos que fallaron con PREZISTA/ritonavir
800/100 mg una vez al día y que tuvieron genotipos posteriores a la base mostró
que 8 sujetos (8/60; 13%) tenían aislados que desarrollaron sustituciones
asociadas con la resistencia a PI definidas por IAS-USA, comparado con 5
sujetos (5/39; 13%) con PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día. Los
aislados de 2 sujetos desarrollaron sustituciones asociadas con la resistencia a
PI con reducción en la susceptibilidad al darunavir; 1 aislado de sujeto en el
brazo de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día desarrolló sustituciones
V32I, M46I, L76V e I84V asociadas con una reducción con un factor de 24 en la
susceptibilidad al darunavir, y 1 aislado de sujeto en el brazo de PREZISTA/
ritonavir 600/100 mg dos veces al día desarrolló sustituciones L33F e I50V
asociadas con una reducción con un factor de 40 en la susceptibilidad al
darunavir. En los grupos de PREZISTA/ritonavir 800/100 mg una vez al día y
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día, aislados de 7 (7/60, 12%) y 4
(4/42, 10%) fallas virológicas, respectivamente, desarrollaron una reducción en
la sensibilidad a un NRTI incluido en el régimen de tratamiento.
Estudios clínicos de PREZISTA/ritonavir en sujetos sin tratamiento previo: En el
análisis de 192 semanas según el tratamiento, con censura de quienes lo
suspendieron antes de la semana 4, del estudio de fase 3 TMC114-C211, el
porcentaje de fallas virológicas (nunca suprimido, rebotes y suspensión antes de
lograr la supresión) fue del 22% (64/288) en el grupo de sujetos que recibieron
PREZISTA/ritonavir 800/100 mg dos veces al día, comparado con el 29% (76/263)
de los sujetos que recibieron lopinavir/ritonavir 800/200 mg dos veces al día. En
el brazo de PREZISTA/ritonavir, se identificaron sustituciones emergentes
asociadas con la resistencia al PI en 11 de las fallas virológicas con datos
genotípicos posteriores a la base (n = 43). Sin embargo, ninguna de las fallas
virológicas de darunavir tuvo una reducción en la susceptibilidad al darunavir
(factor mayor que 7) en el momento de la falla. En el brazo comparador de
lopinavir/ritonavir, se identificaron sustituciones emergentes asociadas con la
resistencia al PI en 17 de las fallas virológicas con datos genotípicos posteriores
a la base (n = 53), pero ninguna de las fallas virológicas de lopinavir/ritonavir
tuvo una susceptibilidad reducida al lopinavir (cambio con un factor mayor que
10) en la falla. La sustitución de transcriptasa inversa M184V o la resistencia a
emtricitabina, que se incluyó en el régimen de fondo fijo, se identificaron en 4
fallas virológicas en el brazo de PREZISTA/ritonavir y 7 fallas virológicas del
brazo de lopinavir/ritonavir.
Resistencia cruzada
Se ha observado resistencia cruzada entre PI. Darunavir tiene una
susceptibilidad reducida menor que 10 veces en cultivos de células contra el
90% de 3309 aislados clínicos resistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir,
lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir o tipranavir, lo que muestra que los
virus resistentes a estos PI son aún susceptibles a darunavir.
Los virus resistentes a darunavir no fueron susceptibles a amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir o saquinavir en cultivos de
células. Sin embargo, seis de nueve virus resistentes a darunavir seleccionados
en cultivos de células de virus resistentes a PI mostraron un cambio de un orden
menor que 3 en los valores de EC50 para el tipranavir, lo cual es indicativo de
resistencia cruzada limitada entre darunavir y tipranavir. En los estudios
TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215, 34% (64/187) de los sujetos en el
brazo de darunavir/ritonavir cuyos aislados de base tuvieron una susceptibilidad
reducida a tipranavir (cambio de tipranavir de un orden mayor que 3) lograron
niveles de ARN de VIH-1 inferiores a 50 copias/mL en suero en la semana 96. De
los virus aislados de sujetos con falla virológica con PREZISTA/ritonavir
600/100 mg dos veces al día (cambio de un orden mayor que 7), el 41% aún era
susceptible al tipranavir y el 10% era susceptible al saquinavir, mientras que
menos del 2% era susceptible a los otros inhibidores de proteasa (amprenavir,
atazanavir, indinavir, lopinavir o nelfinavir).
En el estudio TMC114-C214, las 7 fallas virológicas de darunavir/ritonavir con
susceptibilidad reducida a darunavir en el momento de la falla también eran
resistentes a los PI aprobados (fos)amprenavir, atazanavir, lopinavir, indinavir y
nelfinavir en el momento de la falla. Seis de estas 7 eran resistentes a saquinavir
y 5 eran resistentes a tipranavir. Cuatro de estas fallas virológicas ya eran
resistentes a PI en la base.
La resistencia cruzada entre darunavir e inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de los nucleósidos/nucleótidos, inhibidores de la transcriptasa inversa
no análogos de los nucleósidos, inhibidores de fusión, antagonistas del
correceptor CCR5 o inhibidores de la integrasa es poco probable, ya que los
agentes virales son diferentes.
Análisis del genotipo/fenotipo inicial y del resultado virológico
El análisis genotípico o fenotípico del virus base puede ayudar a determinar la
susceptibilidad al darunavir antes de iniciar la terapia con PREZISTA/ritonavir
600/100 mg dos veces al día. El efecto del genotipo y fenotipo base en la
respuesta virológica a las 96 semanas se analizó en análisis según el
tratamiento utilizando datos agrupados de los estudios de fase 2b (estudios
TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215) (n = 439). Los resultados se
confirmaron con datos genotípicos y fenotípicos adicionales de los brazos de
control de los estudios de etravirina TMC125-C206 y TMC125-C216 en la semana
24 (n = 591).
Se observaron respuestas virológicas reducidas en sujetos con 5 o más
sustituciones primarias en la base asociadas con la resistencia a inhibidores de
proteasa definidas por IAS (D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V,
I54L/M, L76V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S, L90M) (vea a la tabla 14).
Tabla 14: Respuesta a PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día por
número base de sustituciones primarias asociadas con resistencia a PI:
análisis según el tratamiento de los estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y
TMC114-C215
Estudios TMC114-C213, TMC114-C202, TMC114-C215
< 50 copias/mL en la semana 96
N = 439
Número de sustituciones
General
ENF de novo
Reutilizada/sin
primarias de PI definidas
ENF
por IAS
Todo
44% (192/439)
54% (61/112)
40% (131/327)
0-4
50% (162/322)
58% (49/85)
48% (113/237)
5
22% (16/74)
47% (9/19)
13% (7/55)
9% (3/32)
17% (1/6)
8% (2/26)
≥6
Tabla 15: Respuesta (ARN de VIH-1 < 50 copias/mL en la semana 96) a
PREZISTA/ritonavir 600/100 mg dos veces al día por fenotipo de darunavir en la
base y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis según el tratamiento de los
estudios TMC114-C213, TMC114-C202 y TMC114-C215
Proporción de sujetos con
< 50 copias/mL en la semana 96
N = 417
Fenotipo DRV en la base
Todo
ENF de novo
Reutilizada/sin
ENF
General
175/417 (42%)
61/112 (54%)
131/327 (40%)
0-7
148/270 (55%)
44/65 (68%)
104/205 (51%)
7/17 (41%)
9/36 (25%)
>7 - 20
16/53 (30%)
> 20
11/94 (12%)
6/23 (26%)
5/71 (7%)