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EVEROLIMUS
EN ASTROCITOMA DE CÉLULAS
GIGANTES (SEGA)
ASOCIADO A ESCLEROSIS
TUBEROSA
Diciembre 2015
Índice





¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
Complejo
Esclerosis
Tuberosa
Complejo Esclerosis
Tuberosa:
Generalidades

Esclerosis Tuberosa es una enfermedad




Hereditaria (autosómica dominante)
Multisistémica (puede afectar a cualquier órgano)
Se caracteriza por el desarrollo de tumores/ hamartomas1
Los órganos mas frecuentemente afectados son el
cerebro, la piel, la retina, el corazón, los riñones y los
pulmones1
Cerebro
1. Crino. N Engl J Med 2006;355:1345-56.
2. Franz. eMedicine Neurology 2010; 1-60.
Piel
Retina
Riñón
Corazón
Complejo Esclerosis Tuberosa (Piel)
Máculas hipopigmentadas ( ≥3)
Angiofibromas faciales (≥3)
Placa fibrosa
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Manifestaciones
dermatológicas
Complejo Esclerosis
Tuberosa (Piel)
Manifestaciones
dermatológicas
Fibromas ungueales (≥2)
Lesiones cutáneas en confeti
Criterios
Mayores
Complejo
Esclerosis Tuberosa (Piel)
Placa de Shagreen
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Criterios Mayores
Complejo
Esclerosis Tuberosa (Corazón)
Rabdomiomas cardiacos
•
•
•
•
Suele ser el primer hallazgo
Prevalencia: 50%
Regresión
Asintomaticos +/- arritmias
( WPW)
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Manifestaciones
Manifestacionesoculares
oftalmológicas
Lesiones en retina en 87% de los
pacientes con CET
• Hamartomas retinianos (35-50%):
FACOMAS
• >1 es criterio mayor
• No suelen afectar visión
excepto si afectan a la mácula
• Se dan a cualquier edad
• Existen formas planas y formas
en racimos
• Mancha acrómica retiniana (39%)
• Zona de hipopigmentación
Manifestaciones renales
Suponen la segunda causa de morbimortalidad.
Importancia en el adulto
1. Angiomiolipomas. 75-80% de los pacientes con
CET mayores de 10 años. Su prevalencia
aumenta con la edad
2. Quistes renales. 14-36%
3. Carcinoma de células renales. 2-3% de los
pacientes con CET, es la misma incidencia que la
población general pero a edades mas tempranas.
TSC2 mayor riesgo
de malignización
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Criterios Mayores
Complejo
Esclerosis Tuberosa (Pulmón)
Linfangioleiomiomatosis (LAM)
o Mujeres 30-40 años, 80%
o Infiltración del tejido muscular
liso pulmonar
o Neumotórax de repetición
o 1/3 asociac angiomiolipomas
o Etiología: posible mutación
somática de TSC2
2.Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria Update: Recomendations of the 2013 Internatioal Tuberous Sclerosis Complex Consensus
Conference. Hope Northrup MD, Darey A. Krueger MD PhD. Pediatric Neurology 49 ( 2013) 243-254
Índice





¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
Complejo Esclerosis Tuberosa:
Anomalías neuropatológicas en TSC
Anomalías neuropatológicas
 Túberes corticales 70%
 Nódulos subependimarios 90%
 Astrocitomas de células gigantes (SEGA) 5-20%
(Primera causa de mortalidad)
 Quistes subcorticales
 Líneas de migración de sustancia blanca
 Áreas de displasia cortical focal
Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA)
(Subependymal Giant Cell Astrocytoma)
 Son tumores benignos (no siempre)
 Generalmente de crecimiento lento
 Frecuentemente asientan cerca del
agujero de Monro
 Compuestos por grandes astrocitos
 Clasificados como gliomas de grado I
 También reciben el nombre de tumores subependimales
de células gigantes
Astrocitomas de Células Gigantes (SEGA)
 Aparecen en 5 - 20% de los pacientes con CET
 Se suelen originar a partir de un NSE en foramen de
Monro, posiblemente debido a la proteína ERK1
 Pueden crecer a cualquier edad incluso en
recién nacidos, pero tienden a crecer mas rápidamente
en la pubertad y hasta los 25 años
 Es una de las principales causas de fallecimiento en ET
1
kinasa extracelular reguladora de señal
Diagnóstico
del
SEGA
Controles en el Paciente con CET
RM craneal

RM al diagnóstico de CET

RM cada 1-3 años hasta los 25 años en pacientes
asintomáticos sin SEGA

RM cada 3-6 meses en pacientes con SEGA
asintomático
Criterios Neuroimagen





NÓDULOS
SUBEPENDIMARIOS
Lesiones nodulares en la
superficie ependimaria de
los ventrículos
Tendencia a la calcificación
Hiperintensos en T1
Hipointensos en T2
Captación de contraste
variable
Criterios Neuroimagen
SEGA





Lesiones próximas al
Monro
Hipo/isointensos en T1
Hiperintensos en T2
Calcificación variable
Realce intenso
SEGA: Clínica
Astrocitomas de células gigantes (SEGAS)
Cuadro de hidrocefalia aguda (obstrucción agujero
de Monro)
 Hipertensión intracraneal progresiva: vómitos,
cefalea, disminución del nivel de conciencia,
disminución de agudeza visual, ceguera, triada de
Cushing …
 Cambios sutiles:
 Alteraciones de la personalidad
 Cambio en el patrón de las crisis convulsivas
 Déficit neurológicos focales nuevos
 Náuseas, pérdida de peso, pérdida de visión,
cefalea…

Índice





¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis
Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
Complejo
Esclerosis
Tuberosa
Complejo Esclerosis
Tuberosa:
Generalidades
80%
Cromosoma 9q34
27% Gen TSC1
Proteína Hamartina
73%
Cromosoma 16p13
Gen TSC2
Proteína Tuberina
GENES
SUPRESORES
DE TUMORES
Reguladores de
la vía mTOR
20% No se encuentra alteración TSC1/TSC2
2/3 Mutaciones de novo
2% Mosaicismo germinal
TSC
Fisiopatología
Complejo
Esclerosis Tuberosa
En la actualidad en el Complejo Esclerosis Tuberosa
se concede un papel etiopatogénico primordial a la
vía de la mTOR cinasa1,2,3
Complejo
Esclerosis
Tuberosa
Complejo Esclerosis
Tuberosa:
Generalidades


La formación de tumores en el CET tras la alteración de
la vía mTOR, se cree que es debida al modelo de
tumorogénesis conocido como los “dos golpes de
Knudson”
Los genes TSC1 y TSC2 son genes supresores
tumorales. Es necesaria la inactivación de uno o de los
dos alelos de los genes TSC1 o TSC2 para el desarrollo
de tumores
1.
2.
Primero se produciría una mutación en la línea germinal que
inactivaría uno de los alelos
Después se produciría una mutación a nivel somático en el
otro alelo que causaría la pérdida de la heterocigosidad que
conlleva una pérdida completa de la función
Complejo
Esclerosis
Tuberosa
Complejo Esclerosis
Tuberosa:
Generalidades

Esta pérdida de heterocigosidad se
encuentra
frecuentemente
en
los
angiomiolipomas renales y en los
rabdomiomas cardiacos, pero es raro
encontrarla en los SEGA y en los túberes
Complejo
Esclerosis
Tuberosa
Complejo Esclerosis
Tuberosa:
Generalidades
Otras hipótesis:

Inactivación post-transaccional del complejo TSC1-TSC2
por medio de la activación de la Akt cinasa que causaría
el stop de toda la vía

Inactivación del complejo hamartina-tuberina por la
cinasa ERK 1

Alteración de la estabilidad del complejo TSC1-TSC2 por
cinasas como DAPK. La manipulación de esta cinasa
actúa como un mediador positivo en la vía de
translacción mTOR1 como respuesta al factor
estímulante del crecimiento1
1. Grajkowska Folia Neuropathol 2010;48:139-149
TSC
Fisiopatología
Complejo
Esclerosis Tuberosa
Índice





¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos
Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
Tratamiento
del SEGA
Paciente con Esclerosis
Tuberosa
asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía?.
TRATAMIENTO CLÁSICO
DIAGNÓSTICO Rx DE SEGA
ASINTOMÁTICO
SINTOMÁTICO
CIRUGÍA
CADA 3 MESES
Revisión clínica
Revisión oftalmológica
RM
CRECIMIENTO o SINTOMATOLOGÍA
Tratamiento
del
SEGA
Tratamiento
de los
astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización
• “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología”
• Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños
o con deficiencia cognitiva
2010 World Journal
of Pediatrics
Mejores resultados si se realiza cirugía precoz
Dificultad de resección si deforman agujero de Monro
Inutilidad de DVP si hidrocefalia
IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA
Tratamiento
del
SEGA
Tratamiento
de los
astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)
• Tumores difíciles de resecar por gran vascularización
• “Clásicamente solo se resecaban si crecían o daban sintomatología”
• Dificultad para valorar la sintomatología en niños pequeños
o con deficiencia cognitiva
2010 World Journal
of Pediatrics
PUNTO DE VISTA DEL
CIRUJANO
Mejores resultados si se realiza cirugía precoz
Dificultad de resección si deforman agujero de Monro
Inutilidad de DVP si hidrocefalia
IMPORTANCIA DD ENTRE NSE/SEGA
Tratamiento del SEGA

Complicaciones/Secuelas de la cirugía:
 Déficit motores permanentes (6-12,5%)
 Hemorragias o colecciones subdurales (10-20%)
 Déficits cognitivos
 Resección incompleta
 Hidrocefalia aguda tras intervención quirúrgica 
muerte
Tratamiento
del
SEGA
Tratamiento
de los
astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)

EN CONTRA DE LA CIRUGÍA

Sun P, Krueger D, Liu J. OutcomesSurgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas
(SEGAs) and changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res
Opin 2012 Apr; 28(4)657-63

Estudio retrospectivo de 47 pacientes US demuestra la
falta de eficacia de la cirugía de SEGA en reducir los
síntomas asociados. Al contrario, la prevalencia de
convulsiones, hidrocefalia, alteración visual, cefalea,
autismo, infarto o hemiparesia parece aumentar durante los
siguientes 12 meses.

Sun P, Krueger D, Liu J. Surgical resectionof subependymal giant cell astrocytomas (SEGAs) and
changes in SEGA related conditions: a US national database study. Curr. Med Res Opin 2012
Apr;;28(4)651-6
34% complicaciones quirúrgicas
24% Reintervenciones en el primer año
SEGA. Tratamiento: ¿cirugía?. Hospital Niño Jesús

Caso 1 CFC
 Remitido
a los 5 años por epilepsia refractaria
(1995)
 RM craneal: túberes y NSE
 Cirugía de epilepsia 2000  Libre de crisis
15 años
EXITUS
2005
2002
2003
2004
2005
Caso 2 OSG
14/11/07: Cefalea, vómitos edema de papila
Última RM craneal (25/10/06): Túberes y NSE (menos de un año)
IQ urgente
El paciente se interviene
Pero, el 06/06/08  Recidiva
tumoral
02/03/09  Crecimiento, hidrocefalia. IQ de nuevo
Resto tumoral
Inicio de Rapamicina abril 2009
09/05/11: Crecimiento del resto tumoral
Tratamiento del SEGA
TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR
o La idea de un tratamiento etiopatogénico en el
CET ilusiona a médicos y enfermos
o 2009 Franz publica enfermos tratados con
sirolimus
o 2010 Krueger publica un estudio de 28 pacientes
con CET y SEGA tratados con everolimus.
o En el 75% se reduce el tumor a los 6 meses de
tratamiento
Estudio fase II de Everolimus en SEGA
No. de pacientes
Mediana de edad (rango), años
Rango de edad, n (%)
3 a <12 años
>12 to <18
≥18 años
28
11 (3-34)
16 (57%)
6 (21%)
6 (21%)
Respuesta en volumen del SEGA principal
La mediana de reducción del volumen del SEGA a los 6 meses fue 0.93 cm 3
(P<0.001)*
No. de pacientes:
28
26
27
26
18
8
≥30% reducción:*
—
65%
78%
77%
67%
75%
*Por revisión central
Franz D y col. Presentado en ASCO 2010
Respuesta en el volumen total de los SEGA
No. of pts:
28
26
27
26
18
8
≥30% reduction:†
—
65%
78%
77%
67%
75%
*13 patients had a 2nd smaller SEGA (12 with a SEGA in the contralateral ventricle).
†By central review.
Franz et al. NEJM. In press; Data on File.
Reducción del volumen de SEGA
y Resolución de Hidrocefalia
Basal
Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c
3 meses de everolimus
Tratamiento del SEGA
TRATAMIENTO CON INHIBIDORES mTOR
o 2013 Exist-1 ensayo de fase III, controlado doble
ciego, aleatorizado de everolimus frente a placebo en
pacientes con CET que presentan SEGA
o Resultados:
o Disminución > 50% en 35% de los SEGA tras 6-9
meses de tratamiento
o Seguridad de su uso durante 29 meses
o Ningún SEGA crece durante el tratamiento
o Efectos secundarios : SUSCEPTIBILIDAD A
INFECCIONES
Reacciones Adversas (RA) (1/2)*
Todos grados
Grados 3-4 *
Estomatitis
22 (79)
1 (4)
Infección tracto respiratorio superior
22 (79)
0
Sinusitis
11 (39)
1 (4)
Otitis media
10 (36)
0
Pirexia
8 (29)
0
Dermatitis acneiforme
7 (25)
0
Diarrea
6 (21)
0
Vómitos
2 (7)
0
Celulitis
6 (21)
0
Tiña corporal
4 (14)
0
*Acontecimientos adversos relacionados con everolimus en ≥10% de los pacientes; todas las
infecciones se consideraron por protocolo relacionadas con el tratamiento; evaluado según CTC v3.0
Krueger et al. N Eng J Med, November, 2010: 1801-10c
Índice

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
¿Qué es la Esclerosis Tuberosa?
¿Qué son los Astrocitomas de células
gigantes (SEGA)?
Tumorogénesis en la Esclerosis Tuberosa
¿Cuál es el papel de los inhibidores
mTOR en el tratamiento de los SEGA
relacionados con Esclerosos Tuberosa?
Tratamiento de los SEGA relacionados
con Esclerosis Tuberosa
Tratamiento
del SEGA
con inhibidores
mTOR
Paciente con Esclerosis
Tuberosa
asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía?  Perfil del paciente

FDA y la EMEA han aprobado el uso de
everolimus en pacientes con SEGAs no
susceptibles de tratamiento quirúrgico
 En
España Everolimus está aprobado y financiado
su uso comercial en pacientes con esclerosis
tuberosa y SEGA
Tratamiento
del SEGA
con Everolimus
Paciente con Esclerosis
Tuberosa
asociada a SEGA:
¿intervención farmacológica o cirugía?  Perfil del paciente
4,5 mg/m2 superficie corporal
 Tasa de respuesta de 70-80%
 Eficacia objetivable a los 2-3 meses de iniciado
tratamiento y mantenida en el tiempo
 Prácticamente ningún paciente en tratamiento
presenta crecimiento de SEGA
 Los niveles sanguíneos deben mantenerse 515ng/ml
 Efectos adversos aceptables
 Dosis
Tratamiento
del
SEGA
Tratamiento
de los
astrocitomas de células
gigantes (SEGAS)


SEGA con síntomas agudos el tratamiento de elección es la
resección quirúrgica
SEGA en crecimiento pero asintomático
CIRUGÍA
 SEGAs unilaterales que se piensa que son fácilmente
resecables
 Pacientes sin otras comorbilidades
 INHIBIDORES de mTOR
 SEGA asintomático
 Contraindicación de cirugía general
 Cuando la resección completa es improbable
 Lesiones bilaterales/múltiples
 Afectación multisistémica
