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XXXII Congreso Nacional de la Sociedad Española de Trombosis y Hemostasia
Reseñar que en esta serie todos los diagnósticos de TEP previos o simultáneos al diagnóstico de la neoplasia fueron a partir de
enero de 2014, probablemente en relación a un incremento en la
realización de pruebas diagnósticas para la búsqueda de una neoplasia oculta en los pacientes diagnosticados de TEP idiopático.
IMIB-Arrixaca. Murcia. (2) Grupo de Investigación CB15/00055 del Centro de
Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Instituto
de Salud Carlos III (ISCIII). Madrid. (3) Servicio de Hematología y Hemoterapia.
Hospital Virgen de la Salud. Toledo
Introducción: La antitrombina (AT) es un relevante anticoagulante endógeno cuya deficiencia, causada principalmente por
mutaciones en SERPINC1, incrementa significativamente el riesgo trombótico. El estudio de casos con deficiencia de AT podría
ayudar a identificar nuevos dominios estructurales o funcionales
en AT, podría aportar información relevante de formas minoritarias de AT, así como identificar nuevos factores clínicos que incrementen el riesgo trombótico.
Objetivo: Identificar el mecanismo responsable de la deficiencia de AT y los factores protrombóticos en una familia con
gemelos dicigóticos.
Métodos: La actividad funcional, niveles antigénicos y la
afinidad por heparina de AT se determinaron mediante métodos
cromogénicos, ELISA y cross-inmunoelectroforesis, respectivamente. Se secuenciaron los exones y la región promotora de
SERPINC1. La AT plasmática se evaluó en geles de SDS y nativos (en presencia y ausencia de urea), mediante western blot.
Se expresaron proteínas recombinantes, generadas mediante
mutagénesis dirigida, en células HEK-EBNA. La AT secretada
al medio de cultivo e intracelular se estudió mediante western
blot y ensayos funcionales. Se realizaron modelos estructurales
in silico.
Resultados: Se estudiaron 4 miembros de una familia con deficiencia de AT tipo II (anti-FXa: 52%; anti-FIIa: 50%; Ag: 86%)
incluyendo un niño prematuro (con menor actividad: 25%) y gemelos dicigóticos, uno de los cuales desarrolló trombosis venosa
cerebral neonatal desencadenada por el uso de fórceps durante
el parto, ocasionándole graves secuelas neurológicas. El 30%
de la AT plasmática presentó baja afinidad por heparina, mayor
movilidad electroforética en geles nativos y mayor estabilidad en
geles de urea, características que corresponden con la AT latente.
No observamos polímeros ni dímeros unidos por puentes disulfuro. Los sujetos con deficiencia eran portadores de la mutación
p.Met283Val en heterocigosis. Esta mutación es nueva, afecta a
un residuo de la hebra 3C, conservado en la superfamilia de las
serpinas. Sin embargo, la variante p.Met283Ile fue identificada en
un paciente con deficiencia tipo II de AT. La expresión recombinante de ambas variantes mostró una tasa normal de secreción al
medio. Las ATs recombinantes no formaban dímeros unidos por
puentes disulfuro, eran mayoritariamente hiperestables y sin actividad anticoagulante, aunque una pequeña proporción formaba
complejos trombina-AT.
Clínicamente, pese a la alta proporción de AT latente en plasma (50 µg/ml), una molécula con potente actividad antiangiogénica, los portadores de esta mutación no presentaron defectos
vasculares.
Conclusiones: Identificamos un nuevo residuo, Met283, localizado en la hebra 3C de AT involucrado en la estabilidad estructural de la AT y potencialmente de todas las serpinas. Mutaciones en este residuo podrían indirectamente abrir la hebra
A central favoreciendo la transición a latente incluso en condiciones fisiológicas. De hecho, los portadores de la mutación
Figura 1. Estratificación del riesgo tromboembólico en pacientes en tratamiento activo antineoplásico según score Khorana (n = 40).
La mayoría de pacientes (96,2%) fueron tratados solo con
enoxaparina a dosis terapéuticas (1 mg/kg/12 horas), salvo 2 tratados con heparina no fraccionada y 1 con un fármaco anticoagulante oral de acción directa dentro de un ensayo clínico.
Conclusión: En nuestra serie el 85% de los pacientes diagnosticados de TEP en el curso del tratamiento antineoplásico tenían un score de Khorana de riesgo intermedio o alto.
Basado en el tipo de neoplasia, las cifras de hemoglobina,
leucocitos y plaquetas pre-quimioterapia y el índice de masa
corporal, al inicio del tratamiento, su aplicación es desigual
entre centros y su uso no está respaldado de manera firme por
las guías actuales.
El que haya un porcentaje tan elevado de pacientes con TEP
clasificados como de riesgo intermedio o alto invita a la reflexión
y hace necesarios ensayos clínicos comparando la incidencia de
ETEV entre pacientes con similares scores Khorana randomizados a HBPM o a placebo.
CO-171 Consecuencias conformacionales y clínicas
de la mutación pleiotrópica p.Met283Val en
SERPINC1. Relevancia de los niveles altos
de antitrombina latente en plasma
De la Morena-Barrio M. E. (1,2), Sandoval E. (3), Toderici M. (3),
Navarro-Fernández J. (3), Rodríguez-Alen A. (3), Revilla N. (3),
López-Gálvez R. (3), Miñano A. (3), Padilla J. (3), Cuesta J. (3),
Corral J. (1,2), Vicente V. (1,2)
(1) Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Universitario
Morales Meseguer. Centro Regional de Hemodonación. Universidad de Murcia,
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