Download Mujer de 39 años, sin antecedentes médicos ni quirúrgicos de

Trombosis venosa de repetición como marcador evolutivo de neoplasia
pancreática secundaria a Síndrome de Peutz-Jeghers
Martinez Monsalve A.(1), Masegosa Medina (2), Capilla Montes M.(3), Landaluce Chaves M (4).
(1) MIR
Servicio A y C.Vascular Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. (2) Jefe de servicio
(3) Adjunto del servicio (4) Adjunto del servicio
RESUMEN
Introducción: Presentamos un caso de trombosis venosa de repetición en una
paciente oncológica de 39 años, en la que coexisten múltiples elementos sinérgicos en el
desarrollo de este tipo de cuadros.
Caso clínico: Mujer de 39 años, heterocigota para la mutación C677T del gen
que codifica la Metiltetradehidrofolato reductasa del metabolismo de la Homocisteína y
diagnosticada de un síndrome de Peutz Jeghers. Dicho síndrome, impide la absorción de
determinadas vitaminas, necesarias para la profilaxis de trombosis venosa en casos de
hiperhomocisteinemia, desembocando además en un cáncer de páncreas, que representa
la neoplasia más trombogénica conocida en la actualidad. El desarrollo de trombosis
venosas de repetición y sus complicaciones en esta paciente, fue resistente al
tratamiento, a pesar de haber controlado aparentemente su patología neoplásica y seguir
las recomendaciones de consenso actuales en cuanto al manejo de ETEV en pacientes
oncológicos.
Conclusión: En este contexto de múltiples factores protrombóticos potenciados
entre sí, se evidencia la ineficacia del tratamiento profiláctico de la trombosis venosa
establecido por consenso. Ni el uso de warfarina, ni de heparinas de bajo peso a altas
dosis, es suficiente para la prevención efectiva de episodios trombóticos en pacientes
oncológicos con otros factores de riesgo asociados y coadyuvantes. Además, podemos
considerar la ETEV de repetición como marcador de persistencia de enfermedad en
pacientes neoplásicos con aparente control de su patología de base.
PALABRAS CLAVE: Peutz Jeghers, enfermedad tromboembólica venosa
paraneoplásica, Hiperhomocisteinemia, profilaxis tromboembólica oncológica
INTRODUCCIÓN
La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), no solo constituye una de las
patologías más frecuentes en la práctica clínica habitual de los servicios de urgencias,
sino que cada día parece aumentar su incidencia y la complejidad en su manejo
profiláctico y/o terapéutico. Podemos hablar de ETEV en varios contextos, desde un
paciente completamente sano en cuanto a comorbilidad se refiere, hasta casos de
trombofilia, estados de hipercoagulabilidad asociados a fármacos, síndromes de
inmovilidad e incluso cuadros de origen paraneoplásico. En muchas ocasiones, la propia
ETEV es el elemento que permite llegar al diagnóstico que subyace en el paciente, hasta
ese momento asintomático. Como es de esperar, el manejo de estos cuadros, dependen
en gran medida de la causa desencadenante, la cual requiere un diagnóstico previo y un
conocimiento amplio de su fisiopatología para conseguir un tratamiento adecuado a
cada situación. Las guías internacionales de terapéutica, marcan la pauta a seguir en
profilaxis y tratamiento de ETEV en pacientes oncológicos, pero hay que individualizar
cada paciente y su situación para conseguir una efectiva actuación terapéutica sobre
ellos y una baja incidencia de complicaciones, lo que no siempre es posible.
CASO CLÍNICO
Mujer de 39 años, con antecedente de dispepsia y epigastralgias ocasionales, que
cedieron tras tratamiento erradicador de H.Pylori meses antes. Además, un episodio
aislado de trombosis venosa superficial tratada con AINES, es su único antecedente
reseñable. Refiere 2 embarazos y 2 partos sin complicaciones. Tiene 2 hijos, uno de los
cuales está en estudio por hallazgo casual de poliposis intestinal.
En Septiembre de 2007, la paciente acude a urgencias por episodio de edema y
dolor en miembro inferior derecho, siendo diagnosticada de trombosis venosa profunda
(TVP) en vena femoral izquierda. En el transcurso del estudio, a pesar de no presentar
clínica respiratoria se solicita un angioTC, visualizándose un tromboembolismo
pulmonar (TEP) en arteria pulmonar principal izquierda. Además, como hallazgo
casual, se detecta una lesión de 2´5 cm en cola de páncreas, así como múltiples defectos
de repleción en asas de yeyuno sugestivos de pólipos intestinales. Tras estos hallazgos,
se solicita estudio de trombofilia y se remite la paciente al servicio de Cirugía para ser
valorada.
Un mes más tarde, hecho el diagnostico de adenocarcinoma ductal pancreático,
la paciente es intervenida quirúrgicamente realizándose una pancreatectomía total, con
esplenectomía y resección linfática amplia. Durante el mismo acto quirúrgico, se
resecan 30 cm de Yeyuno por la presencia de múltiples pólipos, que son enviados para
análisis anatomopatológico.
En el estudio de trombofilia realizado, se detecta una heterocigosis para el gen
de la Metiltetradehidrofolato reductasa (MTHFR), implicada en el metabolismo de la
Homocisteína, presentando una mutación C677T, lo que se relaciona con niveles
elevados de Homocisteína en sangre y riesgo de trombosis. Además, se cuantifican
niveles altos de Factor VIII de la coagulación (288%). A la vista de los resultados, se
inicia tratamiento profiláctico de la Hiperhomocisteinemia, con suplementos de Vit B6,
B12 y Ácido fólico, así como dieta rica en frutas y verduras. Del mismo modo, se
realizó una batería para despistaje de patología auntoinmune, siendo estrictamente
normal (ANA, ANCA Ac ENA negativos).
La anatomía patológica del material obtenido durante la cirugía, confirma el
diagnóstico de adenocarcinoma pancreático grado IV, con un nódulo metastásico
pulmonar y afección de cadenas linfáticas paraaórticas. Además, el análisis de los
pólipos intestinales resecados, indicó que se trataba de Hamartomas, lo que permitió
diagnosticarla de Sd. Peutz-Jeghers, diagnóstico que se hizo extensible a uno de sus
hijos que se encontraba previamente en estudio por hallazgo casual de poliposis
intestinal.
De forma paralela al inicio de su ciclo quimioterápico con Gemcitabina, y a
pesar de estar en tratamiento con dicumarínicos, en Noviembre de 2007, la paciente
presenta nuevo episodio de TVP en MII. Su analítica de urgencias, mostraba entonces
un insuficiente grado de anticoagulación (INR 1,32) y un Dímero D de 3980, siendo el
resto de parámetros normales. La ecografía, permite apreciar una trombosis de vena
safena externa, safena interna y cayado safenofemoral. Desde entonces, tras consultar
con hematología, se sustituye el tratamiento con Dicumarínicos a uno con Heparina de
bajo peso molecular a dosis altas (Enoxaparina 1´5 mg/24h), más adecuado para
pacientes oncológicos. Además, se añaden Bioflavonoides (Hidrosmina 400mg/8h) y
medias elásticas de compresión fuerte. A pesar de estar en tratamiento con suplementos
vitamínicos y dieta, sus niveles de Vit B12 fueron de 150 pg/ml (bajos) y de á.Fólico de
2.9 (bajos). La Homocisteinemia sin embargo, estaba en rango normal.
En Enero de 2008, tras un TC de control solicitado por Oncología, se detecta un
nuevo TEP asintomático, localizado en la arteria pulmonar derecha y en segmentarias
de ese mismo lado. La paciente, refiere cumplir escrupulosamente su tratamiento con
Heparina de bajo peso. Su analítica urgente, muestra una ligera anemia de 11´7 g/dl de
Hemoglobina y un Dímero D de 1660 como únicos datos llamativos. La coagulación
permaneció en el rango de la normalidad. Respecto al tumor de base, no se apreció
progresión de enfermedad respecto a estudios previos, presentando todos los
marcadores tumorales serológicos normales (CA 19.9 de 16 UI/ml, CA 125 de 30.7 y
CEA 1´9 ng/ml) observando sin embargo, la desaparición del nódulo pulmonar
previamente diagnosticado. Ante el segundo episodio de TEP, y la ineficacia del
tratamiento anticoagulante, se decide la colocación de un filtro de vena Cava (figura 1),
que se realiza durante ese mismo ingreso, siendo dada de alta la paciente sin
complicaciones. El tratamiento anticoagulante, se sigue manteniendo con Heparina de
bajo peso a dosis de 1´5 mg/24h (Enoxaparina).
Se continuó normalmente el protocolo quimioteràpico, con ciclos de
Gemcitabina-Tarceva hasta un total de 13, alcanzándose una estabilización mantenida
del tumor (PET en Abril de 2008, no detecta focos de hipercaptación)
Durante 5 meses, la paciente solo presentó 2 episodios de trombosis venosa
superficial en el brazo derecho, en relación con extracciones sanguíneas y sin ninguna
otra sintomatología.
De nuevo, en Junio de 2008, la paciente acude a urgencias por un episodio de
edema y empastamiento en la pierna derecha. Considerando sus antecedentes, se
solicitan eco-Doppler y angioTC, que muestran una TVP femoral derecha, así como una
trombosis del segmento de Cava inferior distal al filtro instaurado en Enero, lo cual
tampoco había dado clínica previamente.
Figura 1. Rx tórax Enero 2008. Colocación de filtro de vena Cava.
Desde Junio de 2008, la paciente sigue su tratamiento habitual con Heparina de
bajo peso a dosis anticoagulantes, refiriendo que ha sufrido hasta 4 nuevos episodios de
edema y dolor en miembros inferiores, por los que no acudió al servicio de urgencias.
En su última analítica, los niveles de Homocisteína son de 5,4 micromoles/litro, el INR
de 1´29 y el TTPA de 31 seg. En un TC de control por parte del servicio de oncología,
en Octubre de 2008, se cataloga a la paciente como “enfermedad estable”. A parte de
los episodios trombóticos y aparición de aftas bucales, la paciente no refiere ninguna
otra sintomatología, acudiendo a revisiones en consultas externas de nuestro servicio y
del servicio de oncología.
Finalmente, en Febrero de 2009, un último Tc de control detecta “progresión de
enfermedad”, con crecimiento de adenopatías mediastínicas y paraaórticas, con lo que el
pronóstico de la paciente cambia radicalmente al que había mantenido hasta la fecha
(figura 2).
Figura 2. TC Control febrero 2009. Imagen de vena Cava trombosada en el interior del esqueleto
del filtro instaurado. Adenopatías paraaorticas izquierdas aumentadas, que indican progresión de
enfermedad.
DISCUSIÓN
La ETEV, representa la segunda causa de mortalidad, tras la propia neoplasia, en
pacientes con cáncer (1), una asociación conocida desde el siglo XIX (síndrome de
Trousseau). En estudios epidemiológicos prospectivos, la presencia de cáncer conlleva
un riesgo 4 veces superior de ETV(2)(3), que aumenta hasta 7 veces con el tratamiento
quimioterápico (4). El tumor más asociado a la ETV, es el de páncreas (5), siendo el
riesgo todavía mayor en los pacientes con enfermedad metastásica y en los
hospitalizados. Además de su patología de base, los tratamiento quimioterápico en
muchos casos, provocan aumento de los niveles de activadores de la coagulación,
disminuyendo los anticoagulantes fisiológicos (7).
En el caso que presentamos, se asocian varios procesos interrelacionados entre
sí, los cuales coadyuvan en la recurrencia de su ETEV a pesar de mantener un
tratamiento anticoagulante correcto.
El Síndrome de Peutz-Jeghers, se relaciona con un alto riesgo de desarrollo de
carcinoma pancreático, que a su vez es el más relacionado con la ETEV de origen
paraneoplásico. Además, dicho síndrome provoca una malabsorción de vitaminas B6,
B12 y á.fólico, que se administran profilácticamente en casos de alteraciones en los
niveles de homocisteína (8), como el que tenía riesgo de padecer la paciente debido a su
mutación genética, aunque finalmente no se llegó a confirmar. En el caso de que, la
paciente hubiera presentado niveles altos de Homocisteína, se plantea la duda de si
debiera haber recibido tratamiento endovenoso con suplementos de B6, B12 y fólico, al
no ser capaz de absorberlos de forma entérica.
Según el documento de Consenso de la American College of Chest Physicians
para el manejo de la trombosis venosa, la anticoagulación de estos pacientes debe
utilizarse siempre que estén inmovilizados o deban ser intervenidos, al igual que en los
no oncológicos. No obstante, el manejo en estos casos es complejo, porque es
conveniente recordar, que las hemorragias son también, al menos seis veces más
frecuentes que en pacientes sin neoplasia activa (9)(10)(12)(13.
Se plantean entonces, varios problemas a la hora de tratar a los pacientes tanto
hospitalariamente como de forma ambulatoria. Dentro del hospital, parece claro que las
HBPM son las más adecuadas al ser más seguras y eficaces y, sobre todo, más fáciles de
manejar. Ambulatoriamente, hoy por hoy los anticoagulantes orales son la norma, pero
los criterios actuales parecen ir cambiando a favor del uso de heparinas de bajo peso
molecular (HBPM), principalmente en pacientes oncológicos como es el caso que nos
ocupa, puesto que se ha demostrado una menor tasa de retrombósis con HBPM, así
como un riesgo de sangrado también inferior que con dicumarínicos (14)(15).
Según las últimas publicaciones, la profilaxis antitrombótica con heparinas de
bajo peso molecular o pentasacárido, solas o en combinación con medidas físicas,
debería considerarse de forma sistemática en estos pacientes cuando concurren otros
factores de riesgo de TEV (inmovilización, cirugía, quimioterapia, trombofilias), a pesar
de todo, continúan siendo infrautilizadas. Las dosis recomendadas ( Tabla 1), son
aquellas necesarias para alcanzar una anticoagulación efectiva en condiciones normales,
y ajustadas al peso del paciente.
Tabla 1.
De forma independiente al tratamiento antitrombótico que se aplique, es
importante reseñar que a pesar de contar con diversa pruebas (TC, marcadores
analíticos, PET, etc) que hablaban a favor de un control y estabilización de la
enfermedad neoplásica, se siguieron produciendo numerosos episodios de ETEV a pesar
de seguir un tratamiento anticoagulante correcto. Esto, podría hacer que nos
planteáramos considerar la ETEV como un marcador de persistencia o progresión
neoplásica presente o futura. Este extremo, viene reforzado por la evolución que siguió
nuestra paciente, a la cual se le apreció en el último TC de revisión, una progresión de la
enfermedad que había permanecido aparentemente controlada desde la cirugía exerética
inicial.
Para finalizar, como conclusiones podríamos extraer las siguientes:
1- El síndrome de Peutz-Jeghers incrementa el riesgo de cáncer de páncreas,
además de provocar una malabsorción de vitaminas B6, B12 y ácido fólico.
2- El cáncer de páncreas es el tumor más trombogénico conocido.
3- La ETEV paraneoplásica, puede actuar como evento clínico de debut de una
neoplasia subyacente.
4- La ETEV paraneoplásica, actúa como marcador evolutivo de la enfermedad de
base, independientemente del resultado de otras pruebas de control.
5- En pacientes oncológicos, el tratamiento a largo plazo (3-6meses) de ETEV con
heparina de bajo peso molecular presenta menor riesgo de retrombosis que con
dicumarínicos.
6- La ETEV paraneoplásica, es resistente tanto a la profilaxis como al tratamiento
con dicumarínicos o Heparinas de bajo peso molecular.
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