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IASLC 7ª Conferencia Latinoamericana de Cáncer Pulmonar (LALCA 2016)
25–27 de agosto de 2016, Ciudad de Panamá, Panamá
Individualizar el tratamiento
de CPCNP avanzado
Simposio Satélite Independiente presidido por Carlos Gil Ferreira
14:00-15:00, Panamá Salón 1, nivel 4, El Riu Plaza Hotel
Sábado 27 de agosto de 2016
Resumen Científico
Este programa es posible gracias al patrocinio educativo independiente de Eli Lilly and Company.
Índice
3
Mensaje de bienvenida
4
Biografías de los oradores
6
Manejo de pacientes con CPCNP no escamoso sin mutaciones
EGFR/ALK
Mauricio Cuello
10
Explorando la vía del CPCNP escamoso avanzado
Johan Vansteenkiste
13
Comentarios de cierre
Individualizar el tratamiento de CPCNP avanzado
IASLC 7ª Conferencia Latinoamericana de Cáncer Pulmonar (LALCA 2016)
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Mensaje de bienvenida
Estimados colegas,
Gracias por haber asistido al simposio satélite titulado “Individualizar el tratamiento
de CPCNP avanzado” en la 7a Conferencia Latinoamericana sobre Cáncer de Pulmón
(LALCA 2016) de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón
(IASLC).
La ciudad de Panamá brindó un marco cosmopolita y cargado de cultura para albergar
a esta conferencia que reunió a una comunidad especial de profesionales de la
medicina de todas las regiones de América Latina. El objetivo de este simposio fue
posibilitar el manejo del CPCNP escamoso y no escamoso y la implementación de los
nuevos descubrimiento en la práctica clínica. También abordó los desafíos a los que se
enfrentan los médicos en la región de América Latina en un panorama de tratamiento
cada vez más complejo.
Durante la sesión, el personal académico especializado nos guió a través de esta
complejidad ubicando los últimos desarrollos sobre CPCNP avanzado en el contexto
del tratamiento. Presentaron sus ideas sobre cómo podemos utilizar nuestro
conocimiento biológico no solo para mejorar el tratamiento, sino también para
maximizar los resultados del tratamiento a través de la comprensión de los diferentes
enfoques.
Esperamos que haya encontrado este simposio educativo y que contribuya a mejorar
su comprensión sobre este campo en evolución.
Atentamente,
Carlos Gil Ferreira
Carlos Gil Ferreira
Presidente
Individualizar el tratamiento de CPCNP avanzado
IASLC 7ª Conferencia Latinoamericana de Cáncer Pulmonar (LALCA 2016)
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Biografías de los oradores
Carlos Gil Ferreira
(Presidente)
Instituto D’Or de Investigación y Educación, Río de Janeiro, Brasil
Carlos Gil Ferreira MD, PhD se capacitó como oncólogo médico en el Instituto Nacional de
Cáncer de Brasil (INCA) en 1997. Aplicó a un programa de doctorado en oncología molecular y
una especialización en oncología torácica en la Universidad Libre de Ámsterdam hasta el 2001.
Nuevamente en Brasil, fue director de Investigación Clínica en el INCA entre el 2001 y el 2011,
donde estableció el Banco Nacional de Tumores y ADN. Dentro del Ministerio de Salud, trabajó
como fundador y presidente de la Red Nacional de Investigación Clínica de Cáncer (RNPCC) de
Brasil y la Red Nacional de Descubrimiento de Fármacos (REDEFAC) de Brasil entre el 2012 y el
2015.
Actualmente, Dr. Ferreira es el CMO y director de la División Torácica (Programa Neotórax)
de Oncología D´Or y director de la rama de Oncología del Instituto D´Or de Investigación y
Educación en Río de Janeiro. El Dr. Ferreira se involucra profundamente en las iniciativas para
aumentar el acceso a las pruebas moleculares y los fármacos contra el cáncer para los pacientes
con cáncer pulmonar en Brasil y América Latina mediante la conducción de las discusiones entre
las diferentes partes involucradas a nivel mundial: el gobierno, las empresas farmacéuticas y de
diagnóstico, las agencias regulatorias, los pagadores, los círculos académicos y los involucrados
mediante el capital de riesgo.
El Dr. Ferreira es el co-presidente del Comité de Becas y Desarrollo Profesional de la IASLC y
miembro del Comité de Asuntos Internacionales de la Asociación Americana de Investigación
del Cáncer (AACR). Ha publicado más de 120 trabajos de investigación y capítulos de libros en
publicaciones revisadas por pares.
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Mauricio Cuello
Hospital de Clínicas Montevideo, Uruguay
Dr. Mauricio Cuello se recibió de médico en la Universidad de la República, UdelaR, Montevideo,
Uruguay, en el 2000. En el 2004, se especializó en oncología médica en el Hospital de Clínicas
UdelaR.
Realizó una especialización en oncología torácica en el Hospital Germans Trias i Pujol, Badalona,
Barcelona, España, entre el 2004 y el 2009.
Desde el 2011, Dr. Cuello ha sido profesor adjunto del Departamento de Oncología del Hospital
de Clínicas, Montevideo, Uruguay.
Entre sus actividades en investigación, se incluye ser el coordinador del Grupo Oncológico
Cooperativo Uruguayo (GOCUR) y director de la Unidad de Enfermedad Respiratoria Oncológica
en el departamento de Oncología del Hospital de Clínicas, UdelaR, desde 2011. También es el
subdirector del Instituto Nacional del Cáncer desde el 2015.
En su carrera profesional, el Dr. Cuello fue el coordinador clínico del Departamento de Oncología
del Instituto Dexeus, Barcelona, España, entre el 2007 y el 2011, y Gerente de ensayos clínicos en
Boehringer Ingelheim, Barcelona, España, entre el 2009 y el 2011.
Johan Vansteenkiste
Hospital Universitario de Leuven, Bélgica
Johan Vansteenkiste es profesor de medicina interna en la Facultad de Medicina de la
Universidad Católica de Leuven, Bélgica, y director de la Clínica de la Unidad de Oncología
Respiratoria y su Unidad de Ensayos Clínicos en el Hospital Universitario de Leuven.
El profesor Vansteenkiste estudió medicina en la Universidad de Leuven antes de convertirse en
neumólogo y oncólogo certificado por el consejo. Recibió capacitación adicional en oncología
respiratoria en la Escuela Europea de Oncología en Milán, Italia, y en endoscopia respiratoria
en el Centro de Láser en Marsella, Francia, antes de obtener su doctorado en la Universidad de
Leuven en 1996.
El profesor Vansteenkiste es miembro activo de diferentes sociedades internacionales, como
por ejemplo, la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), la IASLC, la Sociedad Americana
de Oncología Clínica (ASCO), la Sociedad Europea de medicina Respiratoria (ERS), entre otras.
Fue secretario de la Asamblea de Oncología Torácica de la ERS y miembro del Consejo Directivo
Educativo de la ERS entre el 2009 y el 2012. Fue miembro de la junta directiva de la IASLC entre
el 2009 y el 2013. Es miembro del Grupo Educativo Pulmonar y Grupo de Normas de la ESMO y
presidió la Conferencia Europea de Cáncer de Pulmonar en abril del 2015.
Es el investigador principal o co-investigador de varios ensayos clínicos en el área de cáncer
pulmonar. Es editor asociado de los Annals of Oncology, miembro del consejo editorial
de muchas otras publicaciones científicas y autor o coautor de más de 250 trabajos de
investigación revisados por pares y capítulos de libros.
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Manejo de pacientes con CPCNP no escamoso sin
mutaciones EGFR/ALK
Haga clic aquí
para escuchar
un audioclip de
la presentación
de Mauricio
Cuello.
Mauricio Cuello
Hospital de Clínicas–Udelar,
Montevideo, Uruguay
El Dr. Mauricio Cuello abrió el simposio con un debate
sobre las opciones de tratamiento para los pacientes
con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP;
en inglés non-small-cell lung cáncer, NSCLC)) no escamoso
sin mutaciones del receptor del factor de crecimiento
epidérmico (epidermal growth factor receptor, EGFR)
o translocaciones de quinasa del linfoma anaplásico
(Anaplastic lymphoma kinase, ALK) con enfoque especial
en la perspectiva de Latinoamérica y en la contribución
desde ella.
El cáncer de pulmón es un “problema muy grave”
en Latinoamérica, declaró. En una población de
600 millones en países latinoamericanos y del Caribe,
un millón de casos nuevos de cáncer se diagnostican
cada año1. De entre ellos, 85.000 son casos de cáncer de
pulmón, lo que lo convierte en un “problema de salud
importante” en estos países.
Dicho esto, Cuello cree que la incidencia es subestimada
debido a la falta de adecuados registros de cáncer en
la región y debido a que una parte sustancial de la
población se encuentra excluida de los sistemas de
atención de la salud.
Panorama genético del CPCNP
Los estudios pasados han demostrado que la etnia
hispana está relacionada con buenos pronósticos y
Saeed et al descubrieron que los hispanos son más
propensos a albergar subtipos histológicos asociados
con pronósticos favorables, como carcinomas
bronquioloalveolares, que los albergados por las
etnias no hispanas2. La explicación subyacente de
esta predilección es “muy compleja”, explicó Cuello, y
posiblemente incluye factores ambientales, como fumar
y también factores genéticos y epigenéticos.
Influencia de la etnia hispana en el CPCNP
Mortality (HR)
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
BAC
AdenoCA
AMST
SqCC
NOS
LCC
NHW
Black
HW
0.5
1
1.5
0.5
1
1.5
0.5
1
1.5
0.5
1
1.5
0.5
1
1.5
0.5
1
1.5
Figura 1: Distribución de los subtipos histológicos del cáncer de células no pequeñas por etnia.
Abreviaturas: AdenoCA, adenocarcinoma; AMST, adenocarcinoma with mixed subtype (adenocarcinoma de subtipo mixto); BH, blancos hispanos; BNH,
blancos no hispanos; CBA, carcinoma bronquioloalveolar; LCC, large cell carcinoma (carcinoma de células grandes); NEOM, no especificado de otra
manera; SqCC, squamous cell carcinoma (carcinoma de células escamosas).
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El panorama genético del CPCNP en Latinoamérica
es heterogéneo y refleja la heterogeneidad de una
población compuesta de personas descendientes
de amerindios, europeos, africanos y mestizos. En
el estudio más reciente3, Arrieta et al descubrieron
que la frecuencia de las mutaciones del EGFR en
Latinoamérica era del 26 %, que se encuentra en el
medio de la tasa del 40 % informada en poblaciones
asiáticas y del 15 % en caucásicos. Sin embargo, la
frecuencia entre los diversos países fue desde el 14 %
en Argentina al 51 % en Perú.
Cuello dirigió la atención a dos afiches presentados
en la Conferencia Latinoamericana sobre Cáncer
de Pulmón (LALCA) 20164,5, que hacen referencia a
las frecuencias de mutación del EGFR en Brasil y en
hispanos que viven en EEUU, ambos con una tasa de
aproximadamente 25 %, que es congruente con los
resultados del estudio de Arrieta y su equipo.
Asimismo, 4 % de todos los casos no escamosos en
Latinoamérica albergan translocaciones del ALK6.
Pero, aunque la tasa de mutaciones sea alta, la mayor
parte de los pacientes se tratan como negativos para el
caso de mutaciones dirigibles, no se sabe si es porque,
de hecho, no poseen esas mutaciones o porque no
realizamos pruebas para establecer su presencia con
la misma frecuencia con la que se realizan en otras
poblaciones, explicó el orador.
Tratamiento de primera línea
Con el objetivo de analizar las opciones de tratamiento
en la población latinoamericana, Cuello presentó el
caso clínico de un hombre caucásico de 67 años. El
paciente era fumador que padecía tos persistente
y pérdida de peso con un grado de actividad
(performance status, PS) de 0. Con una radiografía de
tórax, se identificó una masa hiliar izquierda y, con la
broncoscopia, se confirmó un adenocarcinoma con
metástasis hepática múltiple. El tumor principal era
de tipo salvaje para EGFR y tampoco contaba con
reorganizaciones del ALK o ROS1. Asimismo, no había
suficiente tejido para realizar pruebas adicionales “una
situación muy frecuente en mi experiencia”, declaró el
orador.
Cuando preguntó al público cuál sería su opción de
tratamiento de primera línea, la mayor parte optó
por cisplatino y pemetrexed, ya sea sin (34 %) o con
(28 %) bevacizumab. Aproximadamente, un quinto de
los presentes eligió carboplatino y pemetrexed (con
o sin bevacizumab; 21 %) y una proporción similar
(17 %) expresó que preferirían incluir al paciente en un
ensayo clínico. Nadie votó por las opciones restantes
de cisplatino, ya sea con gemcitabina o vinorelbina y
cetuximab.
La combinación de cisplatino y pemetrexed se
comparó con la combinación de cisplatino y
gemcitabina en un estudio de no inferioridad
realizado por Scagliotti y coinvestigadores7.
Encontraron una “diferencia muy interesante” en
lo que respecta a la histología, de forma tal que la
sobrevida general y sin progresión (overall survival,
OS; progression-free survival, PFS) eran sustancialmente
mayor en el grupo de pemetrexed comparado con el
grupo de cisplatino entre los pacientes con histología
no escamosa.
Pero, lo que hace que cisplatino y pemetrexed sea una
opción particularmente popular en Latinoamérica es
que “es bien tolerada”, explicó Cuello. Por ejemplo, las
tasas de diversos eventos adversos hematológicos
(p. ej., neutropenia, anemia y trombocitopenia)
y no hematológicos (p. ej., neutropenia febril,
alopecia y náuseas) de grado 3 o 4 relacionados
con el tratamiento fueron sustancialmente menores
en pacientes tratados con pemetrexed que en los
tratados con gemcitabina8. “En un entorno con
diversas limitaciones económicas, es importante
contar con un fármaco bien tolerado”.
Otro desafío en los países latinoamericanos es que
el PS de una gran proporción de los pacientes (40 %)
es de 2. Para identificar el mejor régimen para estos
pacientes, Zukin et al asignaron en forma aleatoria a
205 pacientes con CPCNP avanzado y PS 2 para recibir
el tratamiento de primera línea de pemetrexed ya
sea con carboplatino o sin este9. La OS y la PFS de
los participantes tratados con la terapia combinada
habían mejorado sustancialmente, con medianas
de tiempo de 9,3 meses comparadas con las de
5,3 meses y 5,8 meses comparadas con 2,8 meses,
respectivamente. Asimismo, el perfil de seguridad de
la terapia combinada fue “excelente”, explicó Cuello.
Agregó que, siendo el primer ensayo clínico en
originarse en Latinoamérica, fue particularmente
importante porque mostró la posibilidad de
desarrollar ensayos en “nuestro continente”.
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Terapia de mantenimiento
El paciente fue tratado con cuatro ciclos de cisplatinopemetrexed, que llevó a la desaparición de la masa hiliar
y a la reducción de la metástasis hepática. No sufrió
efectos colaterales de grado 3 ni superior. ¿Cuál sería
el próximo paso con este paciente?, preguntó Cuello al
público.
Por lejos, la opción más popular fue continuar con
pemetrexed, ya sea como monoterapia (68 % de los
votos) o combinado con bevacizumab (21 % de los
votos).
La terapia de mantenimiento cuenta con diversos
beneficios: se ha demostrado que prolonga tanto el
tiempo hasta la progresión de la enfermedad como
también la OS. El tratamiento con un protocolo
de mantenimiento también puede aumentar la
proporción de pacientes que reúnen los requisitos para
tratamientos de segunda línea cuando la enfermedad
efectivamente empeora. Pero, ¿cuál es el mejor régimen
para pacientes con CPCNP no escamoso sin mutaciones
dirigibles?
Un análisis sistemático de 22 publicaciones evaluó
diversas opciones de mantenimiento, incluidas
la quimioterapia y los inhibidores de la tirosina
quinasa (tyrosine kinase inhibitor, TKI) del EGFR, pero
no bevacizumab, dado que no existían controles
adecuados10. El estudio demostró un “claro beneficio”
a favor de pemetrexed en comparación con no
administrarlo en pacientes con CPCNP con etapa IIIB o
IV, con mejoras en la PFS y en la OS.
Cuello resaltó otro afiche presentado en la LALCA
2016, un metanálisis bayesiano de Gilberto Lopes11,
que “desde algún punto de vista confirma estos
resultados” ya que descubrió que se podían alcanzar
la OS y la PFS óptimas en pacientes con CPCNP no
escamoso avanzado ya sea si se cambia o continúa con
pemetrexed o se cambia a un TKI del EGFR.
Sin embargo, cabe destacar que el beneficio del
mantenimiento con los TKI del EGFR se restringe a
pacientes con mutaciones10 y, por lo tanto, estos agentes
no serían una buena opción en pacientes que no
cuenten con mutaciones del EGFR dirigibles.
El orador también destacó que el mantenimiento con
bevacizumab ha sido evaluado en diversos ensayos12,
con “un beneficio muy marginal”. No obstante, el agente
se utiliza en la práctica clínica en algunos países.
Otra pregunta apremiante es si se pueden seleccionar
personas que se beneficiarían más de la continuación
con pemetrexed. Al momento, la mayor parte de la
investigación ha demostrado beneficios de la OS en
todos los grupos y que, además del PS, no existen
factores clínicos o de valor inicial que se puedan utilizar
como marcadores.
Dicho esto, un estudio reciente ha remarcado el uso
de la expresión de la timidilato sintasa (TS) como un
posible marcador13. En total, 144 pacientes colombianos
recibieron pemetrexed, carboplatino y bevacizumab
como tratamiento de primera línea, seguido por el
tratamiento de mantenimiento con pemetrexed y
bevacizumab. La OS mediana en toda la cohorte del
estudio fue de 21,4 meses.
Sin embargo, los investigadores descubrieron que
los tiempos medianos de la OS disminuían en forma
escalonada con un aumento de los niveles de la
proteína TS, con grandes diferencias entre los grupos.
En particular, los pacientes con expresión de la proteína
TS por debajo del 10 % presentaron una OS mediana de
32,4 meses mientras que aquellos con niveles del 40 % o
más presentaron una OS mediana de 13,2 meses.
Tratamiento de segunda línea
Volviendo al caso, el orador explicó que el paciente
recibió 8 ciclos de pemetrexed como tratamiento de
mantenimiento después de los cuales sufrió progresión
de la enfermedad hepática y el PS cambió a 1. El
paciente se rehusó a someterse a otra biopsia.
En esta etapa, el 33 % del público indicó que trataría al
paciente con un inhibidor de puntos de control mientras
que el 21 % eligió docetaxel y ramucirumab. Cada una
de las tres opciones restantes (TKI de agente único,
docetaxel solo o docetaxel con nintedanib) fue elegida
por el 15 % de los presentes.
Cuando trató las opciones de tratamiento de segunda
línea en mayor detalle, Cuello destacó que docetaxel
ha sido el tratamiento de referencia de pacientes
con CPCNP avanzado durante más de una década
desde el histórico ensayo de Shepherd et al14. Pero,
en la actualidad, existen otros agentes terapéuticos
disponibles para esta población de pacientes.
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Por ejemplo, el ensayo LUME-Lung 1 demostró que si
se agrega nintedanib en vez de placebo a docetaxel se
reduce el riesgo de mortalidad sustancialmente un 25 %
en pacientes con CPCNP y adenocarcinoma que han
iniciado el tratamiento de primera línea hace menos
de 9 meses15. El nintedanib casi duplicó las tasas de la
OS de 2 años a un 20,7 % comparado con el 10,4 % del
grupo placebo.
El agente antiangiogénico ramucirumab también
administrado junto con docetaxel tuvo una OS “mucho
mayor” comparado con la combinación de placebo y
docetaxel en pacientes con CPCNP no escamoso a una
mediana de 11,1 y 9,7 meses, respectivamente16.
Asimismo, diversos inhibidores de la PD-1 y de la PD-L1
han ayudado a mejorar la OS de aproximadamente 3
meses en comparación con los grupos de control17–19,
pero el problema en Latinoamérica es el acceso,
explicó Cuello. Continuó: “Ante las limitaciones
económicas, los ensayos de comparación de los agentes
disponibles serían útiles así como lo serían datos de
farmacoeconomía reales”.
Conclusiones
En el caso de los pacientes con CPCNP no escamoso
sin mutaciones dirigibles, el cisplatino sigue siendo
el tratamiento de preferencia y pemetrexed “el mejor
compañero”. Esta también es la única combinación en el
entorno del cáncer de pulmón para la que existen datos
disponibles específicamente de Latinoamérica. Cuello
remarcó la importancia de los datos locales y realizó un
llamamiento a la conducción de más ensayos clínicos en
“nuestro continente”.
Referencias
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http://canceratlas.cancer.org/the-burden/cancer-in-latinamerica-and-caribbean/. Se accedió el 8 de septiembre de 2016
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“Si estamos convencidos de que la población es
diferente, debemos integrar esta información en el
diseño de ensayos clínicos”, concluyó.
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un audioclip de
la presentación
de Johan
Vansteenkiste.
Johan Vansteenkiste
University Hospital KU Leuven,
Belgium
Los carcinomas de células escamosas (squamous cell
carcinoma, SCC) y los adenocarcinomas son diferentes
desde el punto de vista histológico; los primeros, en
general, son epiteliales y los últimos, glandulares. También
existen diferencias inmunohistoquímicas, por ejemplo, los
SCC expresan los p63 y las CK5/6, mientras que el perfil de
los adenocarcinomas es positivo para TTF1 y CK71.
Sin embargo, las diferencias “exceden el microscopio”,
explicó Johan Vansteenkiste, dado que los pacientes
también difieren clínicamente. Los pacientes con
adenocarcinoma suelen ser jóvenes, no fumadores y en
buenas condiciones físicas de salud; por el contrario, las
personas que presentan una histología escamosa son
mayores, fumadores compulsivos y, en general, sufren
de importantes comorbilidades. Hasta hace poco, los
pacientes con SCC también han tenido menos opciones de
tratamiento dado que no se benefician de la terapia con
pemetrexed o bevacizumab; y no existen en la actualidad
oncogenes dirigibles conocidos2.
Se han emitido nuevas versiones de las pautas de
tratamiento del CPCNP a lo largo de los años3–5, pero
las diferencias en lo que respecta a las opciones de
tratamiento para los pacientes con SCC no son muchas,
situación que es “típica en el caso de una enfermedad
en la que no se ha avanzado mucho hasta el momento”,
declaró Vansteenkiste. Pero espera ver cambios en la última
versión que se publicará en unos meses y trató alguna de
las nuevas opciones mediante la descripción del caso de
un paciente.
Tratamiento de primera línea para un
paciente con SCC
Un paciente de 71 años de edad presentaba disnea,
fatiga, anorexia y pérdida de peso. El paciente había
sido fumador con neuropatía diabética. Mediante un
examen clínico, se estableció un grado de actividad
(PS) de 1 y, mediante la radiografía de tórax, se
estableció la existencia de una masa hiliar izquierda.
Con la broncoscopia, se detectó la presencia de un
tumor en el lóbulo superior izquierdo. Mediante
un análisis molecular, se obtuvieron pruebas de
histología escamosa (es decir, TTF1 negativo y p63
positivo). El tumor había metastatizado a las glándulas
suprarrenales y al hígado, pero no al cerebro.
En ese momento, junio de 2013, el paciente recibía
un régimen doble de quimioterapia basado en
carboplatino. La quimioterapia con agente único se
descartó dado que las personas con PS 1, en general,
no son candidatos para la monoterapia y se descartó
el régimen triple de quimioterapia dado que no brinda
un beneficio de sobrevida superior al brindado por
el régimen doble6. Asimismo, el carboplatino, y no el
cisplatino, fue el tratamiento de preferencia debido a la
presencia de la neuropatía diabética.
Sin embargo, Vansteenkiste preguntó al público cómo
tratarían a este paciente en este momento, agosto
de 2016, “en el maravilloso mundo del reembolso
universal”. El público se dividió casi en partes iguales
entre cuatro opciones: régimen doble de quimioterapia
basado en platino, carboplatino y paclitaxel ligado a
la albúmina (nab-paclitaxel), cisplatino y gemcitabina
junto con necitumumab e inscribir al paciente en un
ensayo clínico con terapia dirigida. Solo el 4 % de los
asistentes al simposio eligieron la quimioterapia de
agente único.
Paclitaxel ligado a albúmina
El orador analizó las opciones en detalle. Primero, se
refirió al ensayo de fase III que comparó nab-paclitaxel
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con paclitaxel ligado a solvente, ambos administrados
junto con carboplatino a pacientes con CPCNP
avanzado7,8. El criterio de valoración primario fue
la mejora en la tasa de respuesta objetiva (objective
response rate, ORR) que Vansteenkiste considera
“extraordinaria” para un estudio tan grande y, aunque
se haya alcanzado, la diferencia entre los grupos
fue dada principalmente por el subgrupo de SCC
(41 contra 24 %). Asimismo, el perfil de toxicidad de
nab-paclitaxel fue mejor que el del agente ligado al
solvente, con muchos menos efectos secundarios
hematológicos y neuropatías.
Sin embargo, la sobrevida general (overall survival, OS)
y la sobrevida sin progresión (progression-free survival,
PFS) no variaron sustancialmente entre los grupos de
tratamiento, ya sea en la cohorte del estudio general
como en el subgrupo con SCC. Además, el orador
destacó algunos problemas clave con el diseño del
ensayo y los hallazgos. Por ejemplo, tres parámetros
difirieron entre los grupos: la forma de paclitaxel era
diferente, la dosis y el esquema de administración
de dosis de nab-paclitaxel y de paclitaxel ligado
a solvente eran también diferentes. Lo que lleva
a preguntar “¿qué se compara exactamente?”.
Asimismo, la ORR del grupo de nab-paclitaxel solo
fue un 8 % mayor que la del grupo ligado a solvente.
Vansteenkiste preguntó si esta diferencia era
pertinente ante la ausencia de un beneficio en la OS y
en la PFS. Y, ¿qué tan confiables son las comparaciones
de toxicidad en un ensayo no ciego?
Inhibidores del EGFR
Otra opción terapéutica que se evaluó en el marco
del tratamiento de primera línea del CPCNP es
cetuximab, inhibidor del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (epidermal growth factor
receptor, EGFR). En el ensayo FLEX, se descubrió que
agregar cetuximab a cisplatino y vinorelbina reducía el
riesgo de muerte sustancialmente un 13 % y el mayor
beneficio se observó en participantes con histología
escamosa9,10. Sin embargo, la tasa de neutropenia
febril fue “muy alta” en el grupo con cetuximab y, dado
el perfil de beneficio-riesgo desfavorable, el agente no
recibió aprobación reglamentaria.
Por el contrario, necitumumab, también inhibidor
del EGFR, ha sido aprobado para el tratamiento de
pacientes con SCC que no han recibido tratamiento
previo con quimioterapia, tanto en EE. UU. como
en Europa11,12. La aprobación se basó en el ensayo
SQUIRE de fase III en el que se inscribieron
1093 pacientes con SCC y se las asignó en forma
aleatoria para que recibieran cisplatino y gemcitabina
con o sin necitumumab13. El necitumumab mejoró
sustancialmente la OS con una OS mediana de 11,5
meses comparada con una de 9,9 meses y un cociente
de riesgos de 0,84.
Los investigadores observaron cierta influencia
de la expresión del EGFR. En particular, el cociente
de riesgos en pacientes con niveles altos del EGFR
tumoral fue de 0,75 comparado con el de los pacientes
con niveles bajos de 0,90, pero este resultado no fue
significativo en el nivel de la interacción. Vansteenkiste
destacó que un efecto similar de la expresión del EGFR
se observó también en el ensayo FLEX10.
En cuanto a la toxicidad, los problemas que se
observan con cetuximab no se observaron con
necitumumab: la incidencia de la neutropenia febril
de grado 4 fue inferior al 1 %. Y, aunque se observó
un aumento de la hipomagnesemia de grado 3-4,
era un resultado esperado como efecto de clase que
puede administrarse con una supervisión cuidadosa y
suplementos, según sea necesario. El tratamiento con
necitumumab también se asoció con una incidencia
“un poco” elevada de eventos tromboembólicos de
grado 3 o 4, predominantemente, del tipo venoso13.
Tratamiento de recidiva para pacientes
con SCC
Durante la presentación del caso, Vansteenkiste
explicó al público que la tolerancia del paciente a la
quimioterapia de primera línea fue buena y que la
condición mejoró. Sin embargo, después de 10 meses,
su salud se deterioró y una exploración por tomografía
computada mostró avance en el hígado, aunque el
tumor torácico permanecía estable.
Dado que el PS del paciente era de “1,5” y su “estado
era razonable”, se consideró que la mejor atención
de apoyo no era una opción viable. Y, dado que
no reunía los requisitos para un ensayo clínico y la
inmunoterapia no estaba disponible, se le administró
docetaxel.
Una vez más, el orador pidió al público que evaluara
las opciones terapéuticas para este paciente en agosto
de 2016, sin limitaciones económicas. La mayor parte
de los presentes (58 %) eligió la inmunoterapia,
mientras que el 19 % optó por docetaxel y
ramucirumab, y aproximadamente el 8 % eligió
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mPFS, m
(95 % CI)
Nivolumab
(n = 135)
Docetaxel
(n = 137)
3,5
(2,1, 4,9)
2,8
(2,1, 3,5)
Cociente de riesgo = 0,62 (95 % CI: 0,47, 0,81); P = 0,0004
Figura 2: Curva de sobrevida sin progresión en el ensayo CheckMate 017.
Abreviaturas: PFS, sobrevida sin progresión.
monoterapia con docetaxel, ensayo clínico con agente
dirigido y mejor terapia de apoyo. Vansteenkiste
describió a las opciones como “razonables” y explicó
que el entorno para el tratamiento de segunda línea
es el momento de analizar la posibilidad de un ensayo
clínico con un agente molecularmente dirigido en
pacientes con SCC.
selección, 62 % no reunía los requisitos para inclusión
porque no contaban con análisis de PD-L1, porque los
tumores eran PD-L1 negativo o por otras razones, y
permanecieron en el tratamiento con quimioterapia.
Esta proporción “no es insignificante”, observó
Vansteenkiste y estos pacientes necesitan opciones
distintas a la inmunoterapia.
Inhibidores de puntos de control inmunes
El primer estudio en poner la inmunoterapia en
primer plano fue el ensayo CheckMate 017 de fase III,
en el que se demostró la superioridad de nivolumab
sobre docetaxel en pacientes con recidiva con CPCNP
escamoso14. Aunque describió los hallazgos sobre la
OS como “impresionantes”, Vansteenkiste destacó la
importante reducción en el gráfico de la PFS, en el que
no se observó ningún beneficio en aproximadamente
el 50 % de los pacientes, independientemente
del grupo de tratamiento. Cree que aunque la
inmunoterapia es una importante incorporación a
los armamentos médicos contra la SCC, “no debemos
dejar de investigar otras posibilidades”.
Inhibidores de la angiogénesis
Los pacientes con SCC con recidiva tienen otra nueva
opción: ramucirumab, el inhibidor de la angiogénesis,
que combinado con docetaxel mejora la sobrevida
en CPCNP avanzado16, como lo explicó anteriormente
el Dr. Cuello. A diferencia de otros agentes antiangiogénesis evaluados en el SCC, que “en general
no han sido amistosos”, ramucirumab tiene un perfil
de seguridad más favorable. Los efectos secundarios
relacionados con hemorragia o trombosis han sido
problemáticos en el pasado. Sin embargo, en el
ensayo REVEL16, la mayor parte de estas toxicidades
se equilibraron entre los grupos de ramucirumab y
placebo. Solo la incidencia de sangrado y hemorragia
fue mayor con ramucirumab, pero esto se relacionó
con eventos de grado 1-2. Desde entonces, el
agente fue aprobado tanto por la Administración de
Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos
como por la Agencia Europea de Medicamentos17,18.
Otro problema es la elegibilidad de pacientes para los
ensayos de inmunoterapia. Por ejemplo, en el ensayo
de fase III en el que se investigaba pembrolizumab15,
de los 2699 pacientes a los que se realizó pruebas de
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Conclusiones
Vansteenkiste explicó que, aunque el avance en
el entorno del SCC ha sido menor que en el del
adenocarcinoma, diversos agentes terapéuticos nuevos
se han puesto recientemente a disposición de pacientes
con SCC.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
Y, por primera vez, la OS mediana del tratamiento de
primera línea del SCC se ha acercado a 1 año.
12.
El orador cree que “el buen criterio clínico y el uso
adecuado de estos nuevos agentes aumentará la
perspectiva de estos pacientes”. Sin embargo, todavía
existe un largo camino por recorrer para que la terapia
dirigida sea una realidad para esta población de
pacientes.
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de septiembre de 2016
Comentarios de cierre
El Presidente agradeció a los oradores por el panorama
general, pero advirtió que las respuestas del público a
las preguntas realizadas por el profesor Vansteenkiste
no reflejan el entorno latinoamericano dado que a los
presentes se les pidió que no tuvieran en cuenta las
limitaciones económicas.
Ferreira explicó que el mensaje para llevarse de la
exposición del Dr. Cuello es que se necesitan datos
locales de Latinoamérica, en especial, datos sobre
economía del sector sanitario, para que se puedan
incorporar las nuevas estrategias terapéuticas y de
diagnóstico.
Le preguntó a Vansteenkiste cuáles son las opciones
de tratamiento de segunda línea para un paciente
cuya “enfermedad avanza rápidamente”. Vansteenkiste
contestó que, en general, ese rápido avance es “una
muy mala noticia” pero que afortunadamente no es una
situación común. Para ese paciente, se preferiría docetaxel
a nivolumab o ramucirumab, explicó.
La conclusión clave de la presentación del profesor
Vansteenkiste es la esperanza del que finalmente se
avanza en el tratamiento del SCC no tanto como se
necesita, pero “la meta final comienza a verse”, observó
el Presidente.
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