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Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
1. Introducción
La inmunoterapia específica (SIT) consiste en la administración de un producto alergénico con fines
terapéuticos.
Su principio básico es la administración a un paciente alérgico de un producto que contiene una dosis
controlada del alérgeno sospechoso de ser responsable de la patología alérgica del paciente, con la
finalidad de provocar en este una reacción inmunológica de tolerancia que tenga como consecuencia
controlar los síntomas de su enfermedad alérgica.
Este principio se ha mantenido prácticamente inalterado desde que Noon lo estableciera en 1911, tras
publicar su trabajo en el que administrando dosis progresivamente crecientes del alérgeno conseguía
disminuir la sintomatología de los pacientes afectos por fiebre del heno.
La SIT forma parte de la estrategia de tratamiento de la rinitis alérgica en todos los consensos y guías
clínicas actuales, y en 1997 la Organización Mundial de la Salud reconoce y recomienda la SIT como la
única estrategia de tratamiento etiológico de la enfermedad alérgica, capaz de modificar el curso natural
de esta enfermedad.
Lectura recomendada
1.
Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. A WHO
position paper. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ. J Allergy Clin Immunol. 1998
Oct;102(4 Pt 1):558-62
2. ¿Qué es una vacuna para el tratamiento de la alergia?
Una vacuna terapéutica con alérgenos es un producto alergénico dirigido al tratamiento de un paciente
diagnosticado de una enfermedad alérgica.
Un producto alergénico es un producto biológico en el que se incluyen extractos de alérgenos y otros
componentes, que se administran a un paciente para el diagnóstico, prevención o tratamiento de
enfermedades alérgicas.
Un extracto alergénico es una preparación de alérgenos obtenida mediante la extracción de componentes
activos de una materia prima, utilizando un solvente adecuado.
La principal diferencia entre las vacunas con extractos alergénicos y otros tipos de vacunas como las del
calendario vacunal infantil, por ejemplo, es que su administración no se realiza previa al diagnóstico de la
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enfermedad (finalidad preventiva) sino una vez diagnosticada la enfermedad alérgica (finalidad terapéutica
o prevención secundaria.
3. Tipos de vacunas para el tratamiento de la alergia
En función de los componentes añadidos al extracto alergénico en el proceso de fabricación del producto
alergénico que constituye la vacuna se distinguen diferentes tipos de vacunas:
 3.1. Productos alergénicos acuosos: Se presentan en solución o liofilizados para reconstituir en
solución. Permiten su administración inyectada o por vía oral. Sus inconvenientes son una
mayor probabilidad de producir efectos adversos que los que se describirán a continuación y la
pérdida de potencia con el paso del tiempo por problemas de estabilidad.
 3.2. Productos alergénicos modificados: Son extractos acuosos a los que se realiza una
modificación física o química, o combinaciones de ambas, para mejorar su seguridad, los
tiempos de las pautas de administración o la eficacia, así como su estabilidad. Se han descrito
las siguientes modificaciones de los extractos acuosos:
 3.2.1. Preparados DEPOT o de liberación retardada: Mediante la modificación física de
los extractos acuosos por la que se adsorben a hidróxido de aluminio, fosfato cálcico,
tirosina, etc., se consigue retardar la liberación del preparado en el sitio de la
inyección, lo que permite alargar el intervalo entre la administración de las dosis.
Estos productos alergénicos sólo pueden administrarse por vía parenteral.
 3.2.2. Alergoides: La modificación química mediante aldehídos (glutaraldehídos o
formaldehidos) consigue formar los denominados polimerizados o alergoides, que
persiguen reducir la alergenicidad sin modificar la inmunogenicidad, reduciendo así
los efectos adversos de las vacunas sin cambiar su potencial terapéutico.
 3.2.3. Despigmentación: Otra modificación química es la despigmentación, a través de la
reducción controlada del pH de los extractos acuosos para eliminar sus pigmentos.
Estos preparados después se modifican con aldehídos para convertirlos en alergoides.
Se ha comprobado que mantienen su capacidad inmunógena tanto in vivo como in
vitro.
 3.2.4. Modificaciones combinadas: La mezcla de modificaciones físicas y químicas es ya
habitual, para conseguir vacunas con el menor índice de efectos adversos
manteniendo su capacidad inmunógena: modificaciones con formaldehido y
adsorbidas a hidróxido de aluminio, o modificaciones con glutaraldehido y adsorbidas
a tirosina, etcétera.
4. Composición de las vacunas alergénicas: ¿Cómo se mide la cantidad
de alérgeno que contiene la vacuna?
Este es uno de los problemas fundamentales en la actualidad en el mundo de la inmunoterapia con
alérgenos: hasta la fecha no existe un protocolo de estandarización a nivel internacional, pero se están
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realizando importantes esfuerzos para establecer este modelo y desarrollar materiales de referencia para
cuantificar los productos alergénicos y comparar así niveles de alérgenos entre los diferentes preparados
de distintos fabricantes
A falta de una metodología estandarizada, existen hoy en día diferentes maneras de cuantificar los
extractos:
 4.1. En peso/volumen: Expresa el peso de materia prima (en gramos) del que se ha extraído el
extracto en relación al volumen de fluido utilizado como solvente. Un extracto etiquetado
como 1/100 implica que contiene la cantidad de alérgenos extraída de un gramo de materia
prima con 100 mililitros de solvente.
 4.2. En unidades de nitrógeno proteico (UNP): dado que la mayoría de los alérgenos son
proteínas, una forma de cuantificar los extractos es medir la cantidad de nitrógeno proteico
que contienen. Esta cuantificación no diferencia entre componentes alergénicos activos e
inertes.
 4.3. En unidades de tipo biológico: que expresan la capacidad alergénica del extracto en función
a la respuesta que produce en un grupo de pacientes, normalmente utilizando una prueba
cutánea. En los Estados Unidos de Norteamérica, la Food and Drug Administration’s (FDA’s)
Center for Biologics Evaluations and Research (CBER) ha regulado la estandarización de la
cuantificación en unidades biológicas, estableciendo unos controles de referencia para los
diferentes extractos. Las unidades estandarizadas se denominan BAU (bioequivalent allergic
units) y resultan de comparar el extracto a estandarizar con el extracto de referencia,
utilizando los resultados de eritema de la prueba cutánea intradérmica en un grupo de
pacientes alérgicos. En Europa no existe una normativa de estandarización vinculante
legalmente, aunque si se han editado recomendaciones por la Agencia Europea del
Medicamento (EMA) que probablemente se convertirán en requisitos legales en poco tiempo.
La mayoría de los fabricantes utilizan las recomendaciones de las guías nórdicas pero han
creado unidades de cuantificación propias que hacen imposible la comparación entre
diferentes extractos. En la mayoría de los casos la metodología para determinar estas
unidades es la comparación con un control de histamina del resultado de habón mediante
prueba cutánea intraepidérmica con el extracto problema, en un grupo de pacientes con
alergia comprobada. Así se definen unidades como BU (unidades biológicas), HEP (prick
equivalente a histamina), STU (unidades de tratamiento estándar), SQ-U (unidades de calidad
estándar), SBU (unidades biológicas estándar), y un largo etcétera, en función del fabricante e
incluso del tipo de extracto.
 4.4. En unidades de masa: Se expresa la concentración del alérgeno principal por volumen o
masa del extracto. La mayoría de los organismos internacionales recomiendan cuantificar la
potencia de los extractos expresando el contenido en unidades de masa (microgramos) del
alérgeno mayor, dado que se ha comprobado que correlaciona bien con la potencia biológica
global del extracto. Sin embargo, en la actualidad esta cuantificación es complicada dado que
no hay una metodología estandarizada para la medición del alérgeno, por lo que los resultados
que los diferentes fabricantes están ofreciendo son de uso limitado para comparar diferentes
extractos. El proyecto CREATE (Certified References for Allergens and Test Evaluations),
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financiado por la Unión Europea, está intentando crear estos estándares que unifiquen este
sistema de cuantificación.
En Estados Unidos la FDA’s CBER ha estandarizado la cuantificación de algunos extractos en base al
contenido de alérgeno mayor, como ocurre con el extracto de alérgenos de gato y de ambrosía.
Lectura recomendada
1.
2.
Chapman MD, Ferreira F, Villalba M, Cromwell O, Bryan D, Becker WM, et al. The
European Union CREATE project: a model for international standardization of
allergy diagnostics and vaccines. J Allergy Clin Immunol. 2008 Nov;122(5):882-9
e2.
Larenas-Linnemann D, Cox LS. European allergen extract units and potency: review
of available information. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Feb;100(2):137-45
5. ¿Cómo pueden administrarse las vacunas terapéuticas con
alérgenos?
Hay dos aspectos fundamentales a la hora de analizar cómo se administran las vacunas con alérgenos:
uno es la vía de administración y otro las pautas de dosificación en el tiempo. Ambos aspectos determinan
la eficacia y seguridad de esta forma de tratamiento.
5.1. Vía de administración
La vía de administración tradicional de la inmunoterapia específica es la inoculación vía parenteral,
preferentemente subcutánea. Con esta vía de administración se tienen datos publicados en múltiples
ensayos clínicos que corroboran su eficacia clínica así como cambios inmunológicos. Sin embargo, se han
propuesto otras vías de administración que persiguen otros objetivos como son el de mejorar la seguridad
de la administración de la inmunoterapia o el de mejorar su eficacia clínica, utilizando una vía de
presentación de los antígenos más semejante a la natural o más fisiológica. Estás vías son la
administración tópica nasal, la oral deglutida o la tópica oral/sublingual:
 La administración de la inmunoterapia específica tópica nasal ha demostrado ser efectiva, pero su
uso no se ha extendido debido a los efectos adversos por irritación local de la mucosa nasal,
aunque sigue en investigación.
 La inmunoterapia administrada por vía oral deglutida está hoy en desuso para el tratamiento de
la alergia causada por alérgenos inhalados, aunque tiene su papel en los procedimientos de
desensibilización en alergia alimentaria o a medicamentos.
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 La vía de administración tópica oral/sublingual es una forma emergente de aplicar la
inmunoterapia específica, con una importante proyección de futuro dada su seguridad y los
avances que se están realizando para mejorar su eficacia, siendo, cada vez más, una
alternativa válida a la tradicional inmunoterapia inyectada.
 También se están ensayando otras formas novedosas como la inyección intraganglionar, que
parece reducir el tiempo de tratamiento sin afectar a la seguridad e incluso mejorando la
eficacia.
Las ventajas e inconvenientes de cada una de las formas habituales de administración se especifican en la
tabla siguiente, pero pueden resumirse en menores costes y efectos adversos para la vía tópica
oral/sublingual, pero mejor control del cumplimiento y más pruebas científicas de eficacia en la vía
parenteral.
Vía Parenteral (subcutánea)
Eficacia corto y largo plazo
Documentada
Prevención del asma (niños)
Documentada
Fase de aumento de dosis
Días/semanas/meses
Lugar administración
Centro médico
Vigilancia tr+as administración Necesaria por personal
sanitario
Cumplimiento
Controlado por personal
sanitario
Costes/uso de recursos
Precisa control sanitario
Vía tópica oral/sublingual
Documentada
Documentada
Días/ninguna
Cualquiera
No precisa
No controlado
No
5.2. Pauta de dosificación
Independientemente de cuál sea la vía de administración de la inmunoterapia, se distinguen dos fases en
la aplicación del tratamiento: una primera fase de inicio o incremento de la dosis administrada, hasta
alcanzar la dosis óptima, y una segunda fase de mantenimiento o desarrollo del tratamiento, en la que la
aplicación de este se repite a determinados intervalos de tiempo durante un determinado periodo que
puede llegar a ser hasta de cinco años.
En función de la duración de la fase inicial o de incremento de la dosis se distinguen varios tipos de
inmunoterapia: la rápida (de días de duración), la agrupada (de semanas de duración) y la convencional
(de meses de duración).
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En la actualidad se dispone de muy pocos estudios que hayan valorado el efecto dosis respuesta de la
mayoría de las vacunas terapéuticas disponibles para inmunoterapia específica, por lo que los modelos de
administración son en su mayoría empíricos, basados en el diseño inicial de Noon de comenzar
administrando diluciones 1:1.000 ó 1:10.000 del extracto final para ir aumentando progresivamente esta
concentración, de forma más o menos rápida hasta alcanzar una dosis máxima, que se calcula también de
forma empírica en la mayoría de los protocolos de administración, basándose en un factor de corrección
de la concentración del extracto que produce la pápula patrón en el proceso de estandarización del
extracto.
La mayoría de las presentaciones comerciales de las vacunas de inmunoterapia se realiza en tres
concentraciones (tres viales) orientados a su administración siguiendo una pauta convencional.
 5.2.1. Las pautas convencionales habitualmente recomendadas por los fabricantes de los
extractos terapéuticos para inmunoterapia consisten en la administración semanal de dosis
crecientes empezando por el vial menos concentrado hasta alcanzar el vial de máxima
concentración, con una duración de la fase de inicio que ronda los tres meses. A partir de este
momento los fabricantes recomiendan la administración mensual de la dosis máxima durante
un tiempo que oscila entre 3 y 5 años. Estas recomendaciones no están basadas en estudios
científicos para el establecimiento de la dosis óptima a alcanzar, la pauta de inicio más efectiva
y segura, la frecuencia de administración ideal de la pauta de mantenimiento o la duración de
ésta. En la mayoría de los casos sólo disponemos de algún estudio observacional para
determinar la seguridad y algún estudio de eficacia, en el mejor de los casos, para determinar
la utilidad terapéutica del extracto. Con respecto a la duración óptima de la fase de
mantenimiento o desarrollo de la inmunoterapia, la recomendación de extenderla de 3 a 5
años está basada principalmente un único estudio, ya clásico en inmunoterapia, en el que se
demostró que tras tres años de tratamiento no se observaban diferencias entre el grupo que
mantenía la inmunoterapia más años frente al que la discontinuaba, aunque quedan por
comprobar si podría variarse la duración de esta fase de mantenimiento con otras opciones de
tratamiento como son las pautas agrupadas o los intervalos menores a un mes entre las
administraciones de las dosis, por ejemplo.
Uno de los problemas fundamentales reside en la falta de uniformidad en los procedimientos
de estandarización de los diferentes fabricantes de extractos terapéuticos, lo que hace muy
difícil hacer comparaciones entre ellos y por lo tanto, extrapolar datos de eficacia y seguridad
de vacunas de diferentes fabricantes, incluso de diferentes extractos del mismo fabricante, por
lo que se deberían exigir estudios individualizados de seguridad y eficacia de cada vacuna,
para recomendar la pauta de administración ideal.
 5.2.2 Las pautas agrupadas persiguen una reducción del tiempo necesario para alcanzar la
dosis máxima, y han conseguido demostrar la misma seguridad que las pautas convencionales
alcanzando efectos terapéuticos en un tiempo mucho menor. El esquema de administración en
estas pautas consiste en suministrar varias dosis en cada visita semanal, separadas por un
intervalo de tiempo corto (normalmente 30 minutos), lo que permite alcanzar la dosis máxima
o de mantenimiento en semanas (2 a 6). Se está creando una nomenclatura para estas pautas
que consiste en indicar el número de visitas y el número de dosis por visitas o el total de dosis
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administradas (4x2 para una pauta agrupada de 4 visitas semanales con 2 dosis por visita, o
4/8 para la misma pauta).
 5.2.3. Las pautas rápidas administran las dosis correspondientes a la fase de inicio en días (de
1 a 3), aplicando varias dosis separadas por cortos intervalos de tiempo cada día. Para las
vacunas inoculadas vía subcutánea, en general, la tolerancia de estas pautas es claramente
peor y más arriesgada que las pautas agrupadas o las convencionales, por lo que se
recomienda su uso en medio hospitalario. Sin embargo, para las vacunas administradas por vía
tópica oral/sublingual las pautas rápidas y ultra-rápidas parecen ser un esquema de
tratamiento seguro y muy válido, incluso más eficaz que las otras pautas.
 5.2.4. Pautas pre-estacionales: Por último con respecto a las modalidades de tratamiento hay
que señalar que para alérgenos de presentación estacional (pólenes y algunos hongos) se han
propuesto diferentes formas de administración que pretenden simplificar las pautas,
manteniendo una buena seguridad y un buen cumplimiento por el paciente. Estos esquemas
son el pre estacional con o sin prolongación co estacional, que consisten en comenzar a
administrar la inmunoterapia en su fase de inicio en un periodo previo a la fecha prevista de la
aparición del alérgeno en el medio ambiente (en función de los datos aerobiológicos de que se
disponga) utilizando una pauta agrupada o no.
Una vez alcanzada la dosis de mantenimiento, cuando aparece en el medio ambiente el
alérgeno, se puede escoger por suspender la pauta, tratándose de una pauta pre estacional
exclusivamente, disminuir la dosis administrada o mantenerla (denominándose entonces pauta
co estacional con o sin descenso de dosis). Se han publicado muchos estudios de seguridad en
relación a estas pautas, por lo que se recomienda individualizar estas estrategias de
tratamiento según el paciente y el extracto seleccionado, lo que conlleva un buen
conocimiento de la vacuna concreta que se está manejando, en cuanto a su composición en
alérgenos y eficacia y seguridad.
6. ¿Cuándo y en quién usar vacunas terapéuticas con extractos para el
tratamiento de la rinitis alérgica?
El éxito del tratamiento con inmunoterapia específica depende de haber realizado previamente un correcto
diagnóstico del paciente, hacer una indicación correcta del producto alergénico a utilizar y escoger la
forma de administración (vía de administración y pauta temporal) idónea para el paciente y finalmente de
la calidad de las vacunas. En esto último influye de forma determinante el que exista un adecuado
protocolo de estandarización y cuantificación de los extractos.
La guía clínica de manejo de la rinitis alérgica de la Academia Europea de Alergología e Inmunología
Clínica (Documento ARIA) recomienda el tratamiento con vacunas terapéuticas de la rinitis alérgica cuando
los síntomas son moderados o graves o bien persistentes en el tiempo. La indicación está matizada por los
siguientes aspectos recogidos en el documento de posicionamiento de la Organización Mundial de la Salud
en relación a la utilización de vacunas terapéuticas para la alergia:
1.
Presencia de una enfermedad mediada por Ig E, demostrada mediante pruebas cutáneas
positivas o determinación de Ig E específica plasmática.
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2.
Documentar que la sensibilización está implicada en el desarrollo de los síntomas. La
exposición a los alérgenos a los que el paciente está sensibilizado debe estar relacionada con
la aparición de los síntomas. En algunos casos se requerirá una prueba de provocación con los
alérgenos relevantes para documentar esto.
3.
Caracterizar los otros desencadenantes de los síntomas que pueden estar implicados.
4.
Gravedad y duración de los síntomas:
a.
Síntomas subjetivos
b.
Parámetros objetivos (absentismo laboral o escolar, por ejemplo)
c.
Función pulmonar (esencial en asmáticos: excluir paciente con asma no controlado).
Se recomienda monitorizar la función pulmonar con la medida del pico de flujo
espiratorio.
5.
Respuesta de los síntomas a la farmacoterapia
6.
Disponibilidad de vacunas de alta calidad o estandarizadas
7.
Contraindicaciones:
8.
9.
a.
Tratamiento con betabloqueantes
b.
Algunas enfermedades inmunológicas
c.
Imposibilidad del paciente para asegurar un buen cumplimiento
d.
No iniciar la inmunoterapia con aeroalergenos durante el embarazo.
Factores sociológicos:
a.
Costes
b.
Ocupación del paciente candidato
Existencia de pruebas científicas que avalen la utilización de la inmunoterapia para el paciente
seleccionado (disponibilidad de estudios científicos de calidad para la opción de tratamiento)
El mismo documento especifica las indicaciones según la vía de administración, y para las vacunas
administradas por vía subcutánea subraya que la indicación es para los siguientes pacientes:
 Pacientes con síntomas inducidos predominantemente por la exposición al alérgeno.
 Pacientes con síntomas prolongados durante la estación o con síntomas inducidos por sucesivas
estaciones polínicas.
 Pacientes con rinitis y síntomas de vías respiratorias bajas durante la exposición a picos de
alérgeno.
 Pacientes en los cuales los antihistamínicos o dosis moderadas de glucocorticoides no controlan
los síntomas.
 Pacientes que no quieren mantener un tratamiento constante o a largo plazo.
 Pacientes en los que la farmacoterapia induce efectos no deseados.
Con respecto a las vacunas administradas por vía sublingual, se especifican las siguientes indicaciones:
 Pacientes cuidadosamente seleccionados con rinitis, conjuntivitis o asma causado por alergia al
polen o a ácaros.
 Pacientes insuficientemente controlados con farmacoterapia convencional.
 Pacientes que han presentado reacciones sistémicas con la inmunoterapia subcutánea.
 Pacientes con mal cumplimiento o que rechazan la inmunoterapia subcutánea.
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Sin embargo, estas indicaciones han quedado matizadas finalmente en la revisión más reciente de la Guía
de manejo de la rinitis alérgica de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (Documento
ARIA) realizada siguiendo el estricto sistema de elaboración de guías clínicas GRADE, que permite formular
recomendaciones con la máxima transparencia en cuanto a qué respaldo científico tienen estas
recomendaciones.
En esta publicación se restringen las indicaciones de la inmunoterapia con vacunas alergénicas a las
siguientes:
 La inmunoterapia específica subcutánea puede usarse en adultos con rinitis alérgica estacional y
persistente causada por ácaros del polvo doméstico sin asma concomitante y la
recomendación tiene un valor alto para aliviar la enfermedad pero bajo para evitar efectos
adversos y costes.
 La inmunoterapia específica subcutánea puede usarse en niños con rinitis alérgica sin asma
concomitante, y la recomendación tiene un valor alto para reducir los síntomas y en la
prevención del desarrollo de asma, pero un valor bajo en evitar efectos adversos y costes.
 La inmunoterapia específica por vía sublingual puede usarse en adultos con rinitis causada por
pólenes o ácaros del polvo doméstico sin asma concomitante y tiene un valor alto para aliviar
los síntomas pero un valor bajo para evitar efectos adversos y costes. Se subraya que los
efectos adversos locales son frecuentes y que en función de las preferencias del paciente la
opción más razonable puede ser diferente.
 La inmunoterapia específica por vía sublingual puede usarse en niños con rinitis alérgica causada
por pólenes sin asma concomitante, pero no es recomendable si la causa es ácaros del polvo
doméstico debido al bajo valor para conseguir una pequeña reducción de los síntomas nasales
en este caso. En el caso de pólenes la recomendación tiene un relativamente alto valor en
una pequeña reducción de síntomas nasales, pero un valor bajo en evitar efectos adversos y
costes.
 La inmunoterapia específica por vía nasal puede usarse en adultos y niños con rinitis alérgica
causada por pólenes, con un valor relativamente alto para reducir los síntomas pero un valor
bajo para evitar efectos adversos locales y costes.
 En pacientes con rinitis alérgica y asma concomitantes se recomienda el tratamiento con
inmunoterapia específica subcutánea y sublingual, con un valor alto en la reducción de
síntomas pero bajo respecto a evitar efectos adversos y limitar los costes del tratamiento.
Todas estas recomendaciones se realizan bajo el carácter de recomendaciones condicionales (y no
robustas, debido al bajo nivel de calidad científica de los estudios que las avalan) lo que implica que
aunque la mayoría de los pacientes preferirían esta opción, algunos no; desde el punto de vista de los
clínicos reconoce que hay diferentes opciones que deben ser individualizadas a cada paciente; y desde el
punto de vista de las autoridades sanitarias que se requiere un debate sustancial y la participación de
todos los estamentos interesados.
Lectura recomendada
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
1.
2.
3.
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration
with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Bousquet J, y cols;
World Health Organization; GA(2)LEN; AllerGen. Allergy. 2008 Apr;63 Suppl 86:8160
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma update (ARIA 2008). The perspective
from Spain. Mullol J. Y cols. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008;18(5):327-34
Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revisión. Brozek
JL y cols; Global Allergy and Asthma European Network; Grading of
Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. J
Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):466-76
7. ¿Qué datos de eficacia y seguridad debemos conocer de la
inmunoterapia especifica con vacunas terapéuticas?
 7.1. Eficacia: La eficacia de cualquier intervención sanitaria se demuestra según la calidad y
cantidad de las pruebas científicas disponibles. El máximo nivel de calidad científica se asume
hoy que reside en el metanálisis de ensayos clínicos con homogeneidad, que implica que
existen un buen número de estos ensayos clínicos bien realizados que coinciden en demostrar
que una intervención sanitaria es eficaz y segura para el grupo de pacientes a los que la
queremos dirigir. La heterogeneidad disminuye la robustez de la recomendación final porque
implica que las características que definen la calidad de los estudios no son homogéneas entre
ellos, dificultando el análisis global y aumentando la posibilidad de cometer un error en la
conclusión de este análisis.
Es importante subrayar en cuanto a la inmunoterapia que, a diferencia de la evaluación de la
eficacia de un medicamento, la inmunoterapia engloba un número muy elevado (casi infinito)
de productos alergénicos diferentes, por lo que, aunque se puede resumir que el
procedimiento de inmunoterapia con vacunas con alérgenos es eficaz en el tratamiento de las
enfermedades alérgicas, es necesario demostrar esta eficacia y seguridad de forma
individualizada con los diferentes productos alergénicos disponibles, en función de su
composición, vía de administración y pauta, y de la indicación específica para la que se utiliza.
Se han publicado varios metanálisis de suficiente calidad metodológica que avalan la
recomendación de realizar tratamiento con vacunas de alérgenos en rinitis y asma, tanto
sublinguales como subcutáneas. Estos metanálisis concluyen que la inmunoterapia específica
con vacunas de alérgenos es útil para mejorar los síntomas de los pacientes con rinitis y asma
y para reducir el uso de medicamentos necesario para el control de su enfermedad alérgica.
Además se ha demostrado que el tratamiento con vacunas con alérgenos es el único capaz de
alterar el curso natural de la enfermedad alérgica previniendo la aparición de nuevas
sensibilizaciones y el desarrollo de asma en los pacientes con rinitis.
 7.2. Seguridad de la inmunoterapia específica: En general, y como se concluye de la mayor
parte de los metanálisis mencionados en anteriores apartados, la inmunoterapia específica con
extractos alergénicos es una forma de tratamiento segura, con índices de efectos adversos no
superiores a otros tipos de tratamientos. Sin embargo, la posibilidad remota de que se
presenten reacciones adversas agudas, potencialmente mortales, hace que la seguridad sea
una preocupación fundamental a la hora de indicar esta forma de tratamiento de las
enfermedades alérgicas.
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
Las reacciones adversas con inmunoterapia específica se han clasificado en locales o
sistémicas. Las reacciones locales pueden ser inmediatas si aparecen en los primeros 30
minutos tras la administración de la dosis, o tardías si aparecen después de este tiempo.
 7.2.1 Las reacciones locales no parecen ser un factor de riesgo para las reacciones
sistémicas, salvo que se presenten con mucha frecuencia, pero un porcentaje elevado
de reacciones sistémicas suelen ir precedidas por una reacción local. Las reacciones
adversas locales son muy comunes pero de poca importancia y autolimitadas en la
mayor parte de los casos, no requiriendo más medidas que el tratamiento local (frio o
aplicación tópica de corticoides si se prolongan) para su manejo. Se ha estimado una
tasa de reacciones locales en un intervalo entre el 26% y el 86% de las dosis
administradas en el caso de la inmunoterapia administrada por vía subcutánea.
 7.2.2. Las reacciones adversas sistémicas se clasifican en cinco grados, del uno al cinco
(tabla reacciones adversas de la inmunoterapia), según un reciente documento de
consenso de la Organización Mundial de Alergia (WAO).
Grado 1
Grado 2
Grado 3
Grado 4
Grado
5
Vía respiratoria Muerte
Síntomas/signos Síntomas/signos de Aparato
de un aparato más de un aparato respiratorio inferior
Insuficiencia
(respiratorio,
O
Asma (caída del respiratoria con o
digestivo)*
40% del PEF o del sin pérdida de
Aparato
FEV1
que
no conciencia
Cutáneo
respiratorio
responde
a
Prurito
inferior
broncodilatadores) O
generalizado,
Asma:
tos, Aparato
Cardiovascular
urticaria,
sibilancias,
erupción,
respiratorio
Hipotensión con
sensación de calor acortamiento de la superior
o sin pérdida de
respiración
o calidez**
(disminución
del Edema de laringe, conciencia
O
40% del PEF o del úvula o lengua, con
FEV1,
que o sin estridor.
Angioedema
responde
a
(excepto laríngeo, broncodilatadores
lengua o úvula)
O
O
Gastrointestinal
Aparato
Retortijones,
respiratorio
vómitos o diarrea
superior
Rinitis
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
U
(estornudos,
rinorrea, picor o
congestión nasal) Otros
O
Retortijones
uterinos
Picor de garganta
(carraspera)
O
Tos
percibida
como de origen
alto, no en los
pulmones, laringe
o traquea
Conjuntiva
Eritema, prurito o
lagrimeo
Otros
Nauseas,
sabor
metálico o cefalea
Los pacientes pueden sentir riesgo de muerte inminente, especialmente en grados 2, 3 o 4.
Nota: Los niños con anafilaxia raras veces transmiten sensación de muerte inminente y su cambio de comportamiento puede ser un signo de
anafilaxia (por ejemplo, volverse muy inactivo o irritable o malhumorado.
La puntuación incluye un sufijo que muestra si se ha administrado epinefrina (adrenalina) y cuando en relación con el comienzo de los
síntomas de la reacción sistémica: a ≤5 min, b >5 min≤10 min, c>10 min ≤20 min, d>20 min, z: epinefrina (adrenalina) no administrada.
El grado final de la reacción no se clasificará hasta que el evento esté finalizado, independientemente de la medicación administrada.
El informe final debe incluir el primer síntomas/signo y el tiempo que transcurre desde la administración de la inmunoterapia*** y un sufijo
que refleja cuando se administra la epinefrina (adrenalina): por ejemplo Grado 2 a; rinitis: 10 min.
Si los signos o síntomas no están incluidos en la tabla anterior o la diferenciación entre una reacción sistémica y un cuadro vasovagal, que
puede aparecer ante cualquier intervención médica, es difícil, debe incluirse un comentario en la valoración de la reacción sistémica.
*Cada grado se basa en la gravedad e implicación de cada órgano. Los órganos se definen como cutáneo, conjuntiva, aparato respiratorio
superior, inferior, gastrointestinal, cardiovascular y otros. Una reacción desde un único órgano como el cutáneo, conjuntiva, respiratorio
superior (sin asma), gastrointestinal o cardiovascular se clasifica como grado 1. Los síntomas /signos de más de un aparato o el asma,
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alérgica con inmunoterapia específica
algunos síntomas/signos gastrointestinales y ginecológicos, y los cardiovasculares se clasifican como grado 2 o 3. La insuficiencia
respiratoria o la hipotensión con o sin pérdida de conciencia definen el grado 4 y la muerte el grado 5. El grado se determina según el juicio
clínico del médico.
**Estos síntomas pueden progresar rápidamente a una reacción adversa más grave.
***Los signos o síntomas que ocurren a los minutos de la administración pueden ser indicativos de anafilaxia grave.

El porcentaje de reacciones sistémicas en vacunas administradas por vía subcutánea
en pautas convencionales es aproximadamente del 0,2% (0,026% a 0,37% en
EE.UU. y 0,01% a 0,3% en Europa).
Los signos y síntomas más frecuentes en las reacciones sistémicas son rinitis y
rinoconjuntivitis, prurito generalizado y tos. La dificultad para respirar, urticaria y
asma son también síntomas frecuentes. Otros síntomas y signos pueden ser
malestar, astenia, fiebre, dolor de cabeza, vértigo, mareo, picor en la garganta,
dificultad para tragar disnea, sensación de opresión en el pecho, dolor abdominal,
nausea, vómitos y eritema generalizado.
En España, el comité de inmunoterapia de la Sociedad Española de Alergología e
Inmunología Clínica tiene recogidas todas las reacciones mortales que se han
producido desde el año 1987 (publicadas en el capítulo del tratado de Alergología de
esta Sociedad hasta 2006) describiéndose un total de 10 reacciones mortales, 7
mujeres, entre 13 y 56 años de edad. En 9 pacientes se produjo en la fase de
mantenimiento, en 6 pacientes con un extracto de ácaros del polvo doméstico, en 2
pacientes con un extracto de gramíneas, en 1 de alternaría y en otro de Salsola Kali.
El 50% de los pacientes presentaba asma inestable en el momento de administrar la
inmunoterapia y sólo se tiene constancia de que 3 permanecieron 30 minutos en
observación tras la administración de la vacuna. Dos pacientes se la administraron en
su propio domicilio. Dos pacientes estaban en tratamiento con betabloqueantes. Sólo
un paciente recibió adrenalina en el momento de la reacción.
Los factores de riesgo identificados como predisponentes para sufrir reacciones
sistémicas graves durante la administración de inmunoterapia son el asma grave,
inestable o no controlado, fundamentalmente un volumen espiratorio máximo en el
primer segundo (FEV1) inferior al 70% del previsible en los valores de referencia, la
administración de las inyecciones durante el pico de la estación polínica y el error de
dosificación.
La administración de antihistamínicos previa a la aplicación de la inmunoterapia ha
demostrado reducir el riesgo de reacciones sistémicas, aunque se discute su
indicación por la posibilidad de enmascarar una reacción sistémica leve que pueda
avisar de una más grave en el próximas dosificaciones.
Asimismo, tras la administración de cualquier dosis de inmunoterapia subcutánea se
recomienda un periodo de observación mínimo de 30 minutos, como medida
preventiva ante la aparición de una reacción sistémica.
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
Las medidas de tratamiento a tomar ante una reacción sistémica quedan reflejadas
en la tabla siguiente:

Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
 En el caso de las vacunas administradas por vía tópica oral/sublingual, las reacciones
adversas son mucho menos frecuentes y leves que en el caso de la administración
subcutánea. Las reacciones que podrían considerarse sistémicas son normalmente
digestivas, leves y autolimitadas. La reacción adversa más frecuente es el prurito oral
y no requiere tratamiento. En las últimas revisiones se ha estimado una tasa inferior
al 20% de los pacientes (menos de un 1 por 1000 de las dosis administradas),
considerada insignificante frente a la de la inmunoterapia subcutánea. Además se ha
comprobado que no parece depender de la dosis administrada. Esto hace de esta vía
de administración una opción preferente de futuro, dado su magnífico índice
terapéutico.
Lectura recomendada
1.
2.
Compalati E. y cols. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art
according to current meta-analyses. Ann Allergy Asthma Immunol. 2009
Jan;102(1):22-8
Cox L y cols. Speaking the same language: The World Allergy Organization
Subcutaneous Immunotherapy Systemic Reaction Grading System. J Allergy Clin
Immunol. 2010 Mar;125(3):569-74, 74 e1-74 e7
8. ¿Qué cambios se producen en el organismo al administrar vacunas
alergénicas y cuál es su mecanismo de acción?
Las enfermedades alérgicas son causadas por reacciones inflamatorias del organismo en respuesta a
antígenos medioambientales a priori inocuos. La reacción alérgica se produce en un individuo previamente
sensibilizado frente a uno o varios alérgenos, cuando en el siguiente contacto del alérgeno con la
inmunoglobulina IgE unida a su receptor de alta afinidad induce la liberación de mediadores inflamatorios
que causan los síntomas agudos de la enfermedad. La liberación de citocinas y quimiocinas determina el
reclutamiento de más células (macrófagos, eosinófilos, basófilos y linfocitos T) que originan la respuesta
tardía y el infiltrado celular característicos de la cronicidad de la enfermedad.
El proceso inflamatorio en las enfermedades alérgicas se caracteriza por una mayor presencia de linfocitos
T de tipo 2 o Th2 capaces de producir principalmente interleucinas IL-4, IL-5 e IL-13. La presencia de
estas citocinas favorece la síntesis de IgE por parte del linfocito B y el reclutamiento y maduración de
mastocitos, eosinófilos y basófilos. Este proceso inflamatorio es utilizado, en condiciones normales, por el
organismo para la defensa frente a parásitos extracelulares. En contraposición, la respuesta de tipo 1 o
Th1 se caracterizada por la mayor producción de interferón gamma (IFN-γ) e interleucina 2 (IL-2) y la
inducción de inmunoglobulinas IgG e IgA. Esta última es utilizada por el organismo para luchar frente a
patógenos intracelulares.
Además de caracterizar la respuesta del organismo frente a patógenos extra- e intra-celulares se ha
asociado la respuesta Th2 a enfermedades alérgicas y la respuesta Th1 a patología autoinmune. Desde
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
esta perspectiva es posible atribuir la patología alérgica al desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2 con
una inclinación hacia la producción de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.50
Desde hace unos años se ha observado la presencia de poblaciones de células del sistema inmunitario
capaces de regular el proceso inflamatorio. Diferentes tipos de linfocitos T reguladores (Treg) juegan un
papel fundamental en la inducción y mantenimiento de la respuesta inflamatoria tanto Th1 como Th2. Los
linfocitos Treg, constitutivos o inducidos, son capaces, en respuesta a la estimulación antigénica, de
disminuir el proceso inflamatorio en enfermedades alérgicas mediante la producción de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-β), a través del contacto celular o mediante ambos mecanismos.
La mayoría de tratamientos utilizados en la actualidad para las enfermedades alérgicas
están
encaminados a disminuir el proceso inflamatorio subyacente o los efectos del mismo. Los fármacos β-2
adrenérgicos, α-adrenérgicos o adrenalina actúan sobre el efecto que el proceso inflamatorio alérgico
induce en los diferentes órganos diana (broncoconstricción, rinorrea, vasodilatación e hipotensión). Otros
fármacos, como los antihistamínicos, antileucotrienos, estabilizadores de la membrana del mastocito,
corticoides e inmunosupresrores actúan a diferentes niveles del proceso inflamatorio alérgico.
Se desconoce el mecanismo a través del cual la inmunoterapia especifica disminuye el proceso
inflamatorio en pacientes con alergia, sin embargo, se ha observado que es capaz de inducir tolerancia y
la producción de anticuerpos específicos del alérgeno, IgA e IgG, no inductores de alergia.
Tras la exposición repetida frente al alérgeno se observa una disminución del reclutamiento de mastocitos,
basófilos y eosinófilos al foco inflamatorio. La inmunoterapia específica es también capaz de incrementar
la relación de citocinas Th1/Th2 así como la función de linfocitos T reguladores. Se ha observado que los
linfocitos de sangre periférica de pacientes alérgicos sometidos a inmunoterapia específica tenían una
menor capacidad de activación en respuesta al antígeno administrado y un cambio en el patrón de
citocinas de Th2 hacia Th1. Sin embargo, estudios posteriores han otorgado un papel principal al
incremento de la población de linfocitos T reguladores capaces de producir IL-10 y TGF-β más que al
cambio en el perfil de citocinas. Estas citocinas antinflamatorias aumentan y contribuyen a mejorar la
capacidad moduladora de los linfocitos reguladores y la producción de IgA, IgG1 e IgG4.
Curso de tratamiento de la rinitis
alérgica con inmunoterapia específica
*Imagen tomada de la referencia Jutel M, Akdis CA. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Allergy.
2011 Jun;66(6):725-32.
La inmunoterapia específica por vía tópica oral/sublingual es una forma prometedora de administración de
las vacunas alergénicas; a su posible mecanismo de acción sistémico se une la posibilidad de provocar un
efecto sobre el sistema inmunológico a nivel local, por la misma vía de acceso que utilizan los
neumoalergenos que es la mucosa aerodigestiva. Hoy se sabe que esta mucosa se constituye como una
parte fundamental del sistema inmunológico, al que informa y regula continuamente, por lo que actuar
sobre esta mucosa respiratoria puede ser una vía fundamental para mejorar la eficacia y seguridad de la
inmunoterapia específica. Se ha demostrado que la mucosa oral esconde una sofisticada red inmunológica
que contienen gran cantidad de células muy activas, entre ellas células presentadoras de antígenos como
las células dendríticas, que están muy implicadas en los mecanismos constitutivos para desarrollar la
tolerancia inmunológica. Además, se conocen cada vez mejor, aunque queda mucho por descubrir, que en
la mucosa de la vía aerodigestiva superior se ubican unas estructuras del sistema inmunológico de vital
importancia, tradicionalmente conocidas como inmunidad innata. Estos sistemas se configuran como redes
complejas y están íntimamente comunicados con los sistemas de inmunidad adaptativa, determinando en
gran medida los mecanismos de tolerancia o los tipos de respuesta del sistema inmune adaptativo. La
inmunoterapia específica administrada por vía oral podría actuar conjuntamente sobre este apartado del
sistema inmune, mejorando sus cualidades de eficacia y seguridad.
Lectura recomendada
1.
2.
Jutel M, Akdis CA. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy.
Allergy. 2011 Jun;66(6):725-32
Novak, N y cols. Immunological mechanism of sublingual allergen-specific
immunotherapy. Allergy. 2011 Jun;66(6):725-32