Download Abordaje del paciente con intolerancia a las estatinas – Dra. María

ABORDAJE DEL PACIENTE CON
INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS
Dra. María Eugenia Casanova V
MEDICINA INTERNA
CALI, JUNIO 17-18 DE 2016
Declaración de conflicto de intereses
Ninguno
IMPORTANCIA DEL TEMA

Existe un interés académico y social en las estatinas, en especial sus efectos
adversos

Han surgido los agentes no asociados a estatinas que son eficaces en la
reducción en forma segura del c-LDL y del riesgo en combinación con estatinas
.

Los datos siguen mostrando que el logro de un c-LDL aun mas bajo puede estar
asociado con reducción adicional del riesgo residual .

Hoy en día están disponibles nuevos agentes diferentes a las estatinas, como
los biológicos

ESTOS HECHOS SON PARTICULARMENTE RELEVANTES EN EL PACIENTE
CON INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS DADO QUE LOS EFECTOS
ADVERSOS LIMITAN LA CALIDAD DE VIDA, DETERIORAN LA ADHERENCIA
Y LIMITAN EL BENEFICIO TERAPÉUTICO DE LA REDUCCIÓN DEL LDL-C

Se requieren enfoques pragmáticos para lidiar con la INTOLERANCIA A LAS
ESTATINAS
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
DEFINICIÓN
NO HAY UNA DEFINICION UNIVERSALMENTE
ACEPTADA DE INTOLERANCIA A LAS
ESTATINAS QUE PUEDA SER USADOS POR
LOS CLINICOS, INVESTIGADORES,
ASEGURADORES Y AUTORIDADES
REGULATORIA COMO TAMPOCO HAY
INSTRUMENTOS VALIDADOS PARA
VALORARLA
LA INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS ES UNA DE LAS
PRINCIPALES CAUSAS DE POBRE ADHERENCIA CON
GRAN IMPACTO EN EL BENEFICIO CV MOSTRADO
POR ESTAS
Pobre adherencia a estatinas aumenta
mortalidad
3807 ptes: 603 descontinuaron
>3 veces todas las causas de
mortalidad
>4 veces la mortalidad Cardiaca
Am J Cardiol 2015;115:1e7
INTOLERANCIA A LAS ESTATINAS (SAS)

La prevalencia de síntomas asociados a las estatinas
varia dependiendo de la fuente de la data y la definición
usada para registrarla.

Los estudios observacionales han reportado hasta el
20% de SAS

Los RCTs reportan hasta el 3-6% de SAS y los SAMS
han sido similares ha placebo.
Clinical Experience vs Randomized Clinical Trials:
The Elephant in the Room regarding Goal-Inhibiting Statin
Intolerance (GISI)
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.00
Síndrome clínico caracterizado por:
a.
b.
c.

Incapacidad a tolerar al menos dos estatinas (Una a dosis baja y otra a
cualquier dosis).
Síntomas objetivos (reales o percibidos) o anormalidades en el
laboratorio, los cuales son temporalmente relacionados al tratamiento con
estatinas.
Síntomas reversibles con la suspensión de las estatinas, pero
reproducibles al cambiarla cuando otras causas han sido excluidas
(hipotiroidismo, interacción medicamentosa, enf. concurrentes, cambios en
actividad física y enf. muscular subyacente).
Las dosis bajas de estatinas son definidas como Rosuvastatina 5mg,
Atorvastatina 10mg, Lovastatina 20mg y Pravastatina 40mg.
Journal of Clinical Lipidology, Vol 15,
“Goal-inhibiting statin intolerance” (GISI) es:





Un síndrome clínico caracterizado por síntomas y/o anormalidades de
biomarcadores que
Previenen el uso de estatinas a largo plazo y la adherencia y es
Documentado por exposición , suspensión y re exposición usando al menos
dos estatinas que incluya atorvastatina y rosuvastatina, y
No debido a interacciones medicamentosas o factores de riesgo no tratados
que lleva a
Falla en mantener las metas definidas por las guías nacionales.
“Goal-inhibiting statin Resistance” (GISR) :

Esta presente en pacientes que son adherentes pero no alcanzan un
adecuado nivel o disminución de los lípidos con las dosis máximas de
estatinas toleradas
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
EFECTOS ADVERSOS AL USO DE
ESTATINAS
SAMS
Endocr
ino
Hígado
Renal
SNC
ESTATIN
AS
Oftal
mológ
ico
Gastr
ointes
tinal
Óseo
Piel
Repro
ductivo
Curr opin Lipidol 2015, 26: 492505
GUIAS CLINICAS PARA EVALUACION Y TTO: SAS Y
SAMS
Síntomas
CK
Cúando considerar SAMS?
Síntomas
Musculares
Normal
Síntomas
Musculares
> ULN y <4 x ULN
>4 <10 X ULN
Mialgia; puede estar relacionado
con las estatinas. Causalidad
incierta
Considere exceso de ejercicio;
puede estar relacionado con las
estatinas
Síntomas
Musculares
>10 X ULN
Llamado miositis o miopatías
incluso en ausencia de biopsia de
músculo; Asociado con estatinas o
una enfermedad muscular de base
Síntomas
Musculares
Ninguno
>40 X ULN
Ninguno
>4 X ULN
Rabdomiolisis cuando asociado con
compromiso renal/mioglobinuria
Puede estar relacionado con las
estatinas, cheque tiroides, y
ejercicio
Significado clínico desconocido
> ULN y <4 X ULN
European Heart Journal (2015) 36, 1012–102
TÉRMINO
MIOPATÍA
LABORATORIO
CLÍNICA
NA
CUALQUIER ENFERMEDAD
MUSCULAR
Mialgia
CK ≤ ULN
Dolor muscular/debilidad
Miositis
CK > ULN
Dolor muscular/debilidad
(la verdadera miositis
requiere bx)
CK > 10 times ULN
(CK > 10,000 U/L)
Dolor muscular/debilidad +
disfunción renal
Leve , grado 1
CK > ULN, ≤ 5 veces ULN
Puede o no tener miositis
Leve , grado 2
CK > 5 veces ULN, ≤ 10 veces Puede o no tener miositis
ULN
Moderada
CK > 10 veces ULN, ≤ 50
veces ULN
Puede o no tener rabdomiolisis
Severa
CK > 50 veces ULN
Puede o no tener rabdomiolisis
MIOPATÍA
SINTOMÁTICA
Rabdomiolisis
HyperCKemia
Canadian Journal of Cardiology (2016), doi:
10.1016/j.cjca.2016.01.003
INCIDENCIA Y PREVALENCIA

SÍNTOMAS MUSCULARES ASOCIADOS A LAS
ESTATINAS (SAMS): UNA DE LAS
PRINCIPALES RAZONES PARA NO
ADHERENCIA O DISCONTINUACION DE LAS
ESTATINAS
PRIMO STUDY
Estudio observacional de SAMS en una población no seleccionada de
7944 pacientes dislipidémicos recibiendo terapia estatínica a altas
dosis:
En general 832 (10.5%) reportaron síntomas musculares
% de pacientes con
síntomas
musculares
Estatina
Dosis (mg/dL)
OR
(95% IC)
Valor p
Pravastatina
40
10.9
Atorvastatina
40-80
14.9
1.28 (1.02-1.60)
0.035
Simvastatina
40-80
18.2
1.78 (1.39-2.29)
<0.001
Fluvastatina
80
5.1
0.33 (0.26-0.42)
<0.001
Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-
Tiempo de mialgia en el PRIMO Study
Bruckert E, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2005; 19: 403-
Incidiencia de SAMS en un RTC:
Statins on Skeletal Muscle Function and Performance
(STOMP)
% of patients
10
9
8
7
6
5
4
3
2
1
0
Atorvastatin
Placebo
9.4%
P=0.054
4.6%
Myalgia
Evaluación hecha antes y después del uso de atorvastatina 80
mgo placebo, administrados por 6 meses a 420 personas sanas,
que nunca habían usado estatina, valoro ck, fuerza muscular
Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96-103
9
Parker BA et al. Circulation 2013; 127:96
Connie B.Newman, Jonathan A. Tobert, Statin Intolerance Reconciling Clinical Trials and Clinical Experience, JAMA March 10, 201
Mecanismo y Fisiopatologia
European Heart Journal (2015) 36, 1012–
Mecanismo y fisiopatologia
European Heart Journal (2015) 36, 1012–
1
Existe una indicacion para la terapia
estatinica ?
2
¿El paciente tiene carateristicas que limiten o
impidan su uso?
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
CARACTERISTCAS
DEL PACIENTE
INTERACCION
MEDICAMENTOSA
COOMORBILIDADES
GENETICA
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
CARACTERÍSTICAS DEL
PACIENTE







COOMORBILIDADES

Edad avanzada(mayor de 80
años))
Sexo femenino
IMC bajo, fragilidad
Consumo de jugo de pomelo
Historia de dolor
muscular/articular/tendon/prev
Calambres inexplicados
Historia de elevación de CK






.

Hipotiroidismo
Enfermedad renal crónica
Alcoholismo
Enfermedad hepática
aguda
Enfermedad multisistemica
Diabetes mellitus
Enfermedades musculares
(McArdle, deficiencia de
myoadenylato deaminasa)
Cirugía mayor
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Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1568
Factores Predisponentes para Eventos
Adversos Asociados a Estatinas :
POLIMORFISMO GENÉTICO
MEDICAMENTOS











Drogas ilicitas (cocaina,,
amphetamines)
Antisipcoticos
Gemfibrozilo
Acido Nicotinicos
Amidodarona
Verapamil
Warfarina
Ciclosporina
Macrolidos
Antifungicos
Inhibidores de proteasas
Isoensymas del citocromo
P
 Variantes del gene
SLCO1B1
 Polimorfismo en ABCB1,
ABCG2
 Polimorfismo en el
receptor de ryanodina
(RYR1)
 Mutacion Lipin-1
.
 Mutacion glicina
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Adaptedamidinotrasferasa
from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-156

Mecanismos de Interacciones
Medicamentosas
3
¿Las metas de dieta, peso y ejercicio se han incluido
dentro del plan terapeutico? ¿Han utilizado
suplementos para evitar mialgias tomando estatinas?
¿QUE PODRÍA ALIVIAR LOS SÍNTOMAS
?
Coenzyme
Q10
Glucosamine
Vitamina D
Arroz de
levadura roja
Berberol
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.0
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:15
4
¿Qué estatinas ha usado y le han causado síntomas o
aumento de marcadores biológicos que alteren la
adherencia o el alcanze de metas
INTOLERANCI
A
PARCIAL
COMPLETA
Tolera la estatinas
a cierta dosis
No tolera ninguna
estatina
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-1
Atorvastatina
10-80 mg
Diario/intermitente
Rosuvastatina
5-40 mg
Diario/intermitente
Intolerancia Parcial o
Completa
Intolerancia Parcial o
Completa
Atorvastatina
10-80 mg
Diario/intermitente
Rosuvastatina
5-40 mg
Diario/intermitente
Intolerancia Parcial o Completa a
Atorvastatina y/o Rosuvastatina
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.0
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:15
5
Si es necesario , cual de los agentes no estatinicos
pueden ayudar alcanzar este objetivos con o sin
terapia dual para evitar polifarmacia ?
CUANDO NO SE LOGRA EL OBJETIVO CON LAS
ESTATINAS :
¿Qué opciones tenemos?
DISPONIBLES : Reducción máxima del LDLc a dosis completa 20%
•
•
•
•
Ezetimibe
Resinas
Niacina
Fibratos
ACCESO LIMITADO
•
•
•
•
Inhibidores de PCSK9
Lomitapide
Mipomersen
Aferesis de LDL-C

Mancini et al, DOI:
Intolerancia Parcial o Completa a
Atorvastatina y/o Rosuvastatina
LDL-C ≤ 20%
LDL-C > 20%
Opciones:
Añadir multiples medicamentos
secuencialmente
Añada ezetimibe
(Considere otro medicamento
basado en las carácterísticas
del paciente y necesidades )
(ezetimibe, resina, niacina)
Inhibidor de PCSK9
Lomitapide si HoFH
Aferesis si esta disponible
Polifarmacia
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-15
SAMS
SI
NO
CK ≤ 10 VECES
ULN=
HiperCKemia
leve
PARE LA
ESTATIN
A
RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK <ULN
u sin Sx
REINICIE o use
una dosis menos
EVALUE Sintomas
y enzimas en 3-6
semanas
CK >10 VECES
ULN= HiperCKemia
Moderda/Severa
PARE
ESTATINA
EVALUE si
hay
rabdomiolisis
HDRTATE
RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK
<ULN u sin Sx
CONSIDERE
Referir a un
especialista para
evaluar
riesgo/benefico de
uso de estatinas
CONSIDERE Terapia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas
CONTINUE haciendo énfasis en dieta y hàbitos de vida saludable
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-15
SAMS
SI
NO
CK ≤
ULN
CK > ULN
CK ≤ 10 VECES
ULN=
HiperCKemia
leve
CK ≤ 5 veces
ULN
hiperCKemi
a leve
Grado I
PARE LA
ESTATIN
A
CONTINUE
Igual y
aumente
dosis si
requiere
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK
<ULN u sin Sx
RECONSIDERE
Factores de riesgo
para SAMS
SEGUIMIENTO
hasta que CK <ULN
u sin Sx
REVALORE
enzimas en 612 semanas o
antes si
aparecen Sx
CONSIDERE
Referir a un
especialista para
evaluar
riesgo/benefico de
uso de estatinas
REINICIE o use
una dosis menos
EVALUE Sintomas
y enzimas en 3-6
semanas
CK >10 VECES
ULN= HiperCKemia
Moderda/Severa
PARE
ESTATINA
EVALUE si
hay
rabdomiolisis
HDRTATE
RECONSIDERE
 NO SE
REQUIER
E MAS
EVALUAC
IONES
 SOLO SI
SX
REVALORE
SEGUN
ESTE
ALGORITM
O
CONSIDERE Terpia no estatinica adjunta o reemplace para lograr metas
CONTINUE haciendo énfasis en dieta
y hàbitos de vida saludable
.
Mancini et al, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol. 2013;29:1553-
The GAUSS-3 Trial
JAMA. 2016 Apr 19;315(15):1580-9
OBJETIVO
Identificar pacientes con síntomas musculares
confirmados con re exposición a estatinas y
comparar la eficacia en reducción de los lípidos
por 2 terapias no estatínicas, ezetimibe y
evolocumab
DISEÑO DEL ESTUDIO
FASE A: Pacientes que presentaron SAMS
Valores de LDL-C durante el tiempo de la Fase
B
Fase B: Efectos adversos y descontinuación del
medicamento
Ezetimibe
(n=73)
Evolocumab
(n=145)
Total muscle-related events
21 (28.8%)
30 (20.7%)
Myalgia, muscle pain or weakness
17 (23.3%)
25 (17.2%)
Investigator reported CK Increase
1 (1.4%)
4 (2.8%)
Discontinuation of Treatment for Any Reason
Discontinuation of oral treatment
14 (19.2%)
23 (15.9%)
Discontinued SC drug treatment
4 (5.5%)
7 (4.8%)
Discontinuation of Treatment for Muscle Symptoms
Discontinued oral drug treatment
5 (6.8%)
11 (7.6%)
Discontinued SC drug treatment
0 (0%)
1 (0.7%)
Fase B: Tiempo de aparción de algun SAMS
Efectos adversos específicos:

Diabetes de novo

Enfermedad hepatocelular
.
Mancini et al, DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/j.cjca.2016.01.003
Adapted from Mancini G.B. et al. Can J Cardiol.
Efectos de las estatinas en las enzimas
hepáticas

Aumento de transaminasas ALT > AST, durante los primeros 3
meses
 Frecuentemente
regresan al valor basal sin ajuste de dosis
 Puede no volver a aumentar con la re exposición con la misma
estatina

Elevaciones persistentes >3x LSN ocurren en <1% de la
población general y 2%-3% en los pacientes con dosis de 80
mg/dl o en combinación con ezetimibe

La elevación de transaminasas sola no esta asociada con
cambios histopatológicos

La toxicidad por medicamentos es poco probable si la
bilirrubina es <2x LSN Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–
128
Falta de beneficio del monitoreo rutinario

Es un efecto de clase y no representan toxicidad
hepática en ausencia de elevación de bilirrubinas

El perfil bioquímico hepático no se recomienda ni por la
FDA ni por la NLA

Las estatinas disminuyen el riesgo CV en ptes con
enfermedad hepática leve , no parece empeorar la enf
hepatica, y puede mejorar el problema hepático.
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 117–128
Diabetes y estatinas
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100
En Resumen..
El uso de estatina esta asociado con un modesto aumento en el riesgo
(10%-12%) para DM2 de novo, comparado con placebo
La terapia intensiva con estatinas parece que aumenta el riesgo de
diabetes mas que la terapia moderada
El riesgo de aparición de diabetes es mayor en aquellos con factores de
riesgo
El beneficio CV de la terapia estatinica sobrepasa el riesgo potencial para
desarrollo de diabetes
No cambios en la practica clínica han sido recomendados, medir la Hg
glicosilada en pacientes con riesgo antes y al año de iniciada la terapia.
Endocrinol Metab Clin N Am 45 (2016) 87–100
Conclusiones
Fuerte soporte para el uso de terapia estatinica y disminución de eventos CV.
Los médicos no deben abandonar el uso de terapia estatinica secundaria a
intolerancia, porque hay múltiples formas para encontrar un régimen
tolerable pues “poca estatina es mejor que nada de estatina”
Se debe seguir las guías nacionales o internacionales avaladas
En el paciente intolerante se tienen terapias no estatinicas que pueden
alcanzar reducciones adiccionales del CLDL con pocos síntomas y en
especial los pacientes de alto riesgo CV que no alcanzan las metas.
Los inhibidores PCSK pueden ser prometedores , se necesitan estudios para
su utilidad en reducir eventos
Resultados: REPORTE DE PACIENTES QUE
SE CONFIRMÓ SAMS
ESTRATEGIA UTILIZADA
No se prescribió
estatina
49%
Pacientes que no
toleraron estatinas a
la dosis recomendada
Se prescribíó estatina
a una dosis menos
52%
Se prescribío otra
terapia para disminuir
lípidos
38%
No se prescribíó otra
terapia
11%
Se prescribío otra
terapia para disminuir
lípidos
28%
No se prescribíó otra
terapia
23%
Conclusiones