Download Tuberculosis y VIH

Detección y Manejo de la Tuberculosis
Latente en Pacientes con VIHSIDA
Dr. Rafael R. Valdez Vázquez
Infectólogo
Subdirector de Epidemiología e Infectología HGMGG
Miembro del Grupo Nacional Asesor en Fármaco-resistencia en Tuberculosis
CENAPRECE Secretaría de Salud
Mayo 2015
Diagnóstico y Tratamiento TB Latente
(TTBL) en pacientes con VIHSIDA
 Asociación entre dos infecciones
 Tuberculosis como Carga de Enfermedad en
personas que viven con VIHSIDA
 Diagnóstico de Tuberculosis Latente
 PPD, IGRAs
 Tratamiento de Tuberculosis Latente
 Recomendaciones basadas en diferentes niveles
de evidencia
 Conclusiones
Tuberculosis y VIHSIDA
“Compañeros en la
tragedia humana…”
JG Bartlett, JID 2007
 La tuberculosis, una de las enfermedades humanas
más antiguas; el VIH, una de las más nuevas…
 Juntos amenazan el control de ambas infecciones.
THE LANCET Infectious Diseases Vol 4 Sept 2004
EL ORIGEN DE M. Tuberculosis
 Entendiendo la Pandemia más Antigua en la
Historia de La Humanidad
Demostraci
ón de M.
Evidencia
de M.
Tuberculosis
en Homo
erectus de
Tuberculosis Borneo
en el
antes de su
Pleistoceno contacto
1.8
con el
Millones de hombre
años AP
europeo
Hallazgos de
Mtb en restos
del neolítico
9000 años
AP
Tuberculosis
existe en
América
desde la
época precolombina
Tuberculosis
se propagó
en el
antiguo
Egipto y
Roma
Nefertiti 1360 AC
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Tuberculosis




1882: Decubrimiento del agente causal por Robert Koch
1943: Primer anti-TB (STM)
1998: secuenciación el genoma de M. tuberculosis
Ha sido una enfermedad curable por 40 años
 30% de la población mundial está infectada
 Cada segundo, una nueva infección
 1.7 millones de muertes/ año
 Mayor número de muertes por un solo agente en la
Historia de la Humanidad
Tuberculosis y VIH/ SIDA
VIH/ SIDA
 Logros científicos impresionantes en poco tiempo (26
años)
 1987: primer ARV (AZT)
 1996: TARAA
 >40 millones de personas infectadas
 4.3 millones de nuevas infecciones
 2.9 millones de muertes en el 2010
Tuberculosis en el Mundo, 2013
• OMS estima 9 millones casos nuevos
TBTF: 56% Asia y 29% África: India
con 24% y China 11%.
• Mediterráneo 8%, Europa con 4% y
América con 3%.
• 3.3 millones fueron mujeres
• 550,000 niños
• 1.1 millón (13%) son VIH, 75% en la
v
región de África.
• 480,000 (3.5%) casos nuevos de
MDR-TB.
Fuente: Global Tuberculosis Control/WHO Report 2014
Tuberculosis en América, 2013
 218,875 casos TBTF notificados
Total:
218,875
 90% en 11 países: BRA., PER., MEX.,
HAI., COL., USA., ARG., BOL., VEN.,
 ECU., y Guat.,
 129,469 (55.9%) bacilíferos
 159,784 (69%) con estatus conocido
v
de VIH positivos
 3,800 multirresistentes
90%
Brasil
Perú
México
71%
Haití
Colombia
Fuente: Global Tuberculosis Control/ WHO Report 2014
Casos nuevos de Tuberculosis con Enfermedades
Asociadas, México, 2014*
Tuberculosis Todas Formas
Fuente: Plataforma Única de Información/SUIVE/DGE/SS. *2014 preliminar.
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Interacción entre ambas infecciones
 Vínculo biológico entre ambas
 Epidemiología: ambas concentradas áreas de
pobreza
 Limitaciones para el diagnóstico, control y
tratamiento de las infecciones
Representan una falla en las medidas de
salud pública
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Interacción desafortunada: TB



VIH
Incrementa carga viral
Exacerba la enfermedad por VIH
Incrementa mortalidad (2 veces)
Goletti D, et al. I Immunol 1996; 157: 1271 -1 278
Mortalidad en pacientes con VIHSIDA
en tres centros Hospitalarios en el DF
 Estudio retrospectivo, observacional
 Revisión de expedientes
 Pacientes VIH + fallecidos entre 01 enero 2010 al
30 jun 2013
 Muertes prevenibles: fallecimientos hospitalarios
que ocurrieron en pacientes con menos de 6
meses de TARAA o sin tratamiento y que tuvieran
cifras de linfocitos T CD4+ al diagnóstico o al
internamiento inferiores a 350 cel/mm3 y/o
enfermedades oportunistas como causa de la
hospitalización
Resultados
Institución de origen, n(%):
N (%)
- INCan
38 (29.7)
- Gea
34 (26.6)
- INCMNSZ
56 (43.7)
Género, n(%):
Hombre
113 (88.3)
Edad al diagnóstico de VIH, mediana (rango):
34 (13-70)
Edad al momento de la defunción
38 (15-70)
Grupo de exposición de VIH:
- heterosexual
28 (22.8)
- homosexual/bisexual
57 (46.3)
- transexual
19 (15.5)
- otros
7 (5.7)
- no especificado
12 (9.8)
Resultados
35
32
30
25
20
19
%
17.9
15
10.7
10
6
6
4.8
5
3.6
0
Linfoma No
hodgkin
Sarcoma de
Kaposi
Tuberculosis
Pneumocystosis
Criptococosis
Histoplasmosis MAC diseminado Otras infecciones
oportunistas
Las condicionantes de crecimiento de Mtb
Favorecen la replicación del VIH?
 La replicación del VIH se incrementa en
los sitios celulares infectados por Mtb
 Niveles elevados de p24 y carga viral en
células LBA de pulmones con TB Vs sin TB
 Mayor replicación de VIH en macrófagos y
CD4 estimulados co-infectados Mtb/VIH que
en macrófagos solo infectados con VIH
Regulación de la TBL por el
sistema inmune
 Activación y
agregación de M
 Lisis de MTB, necrosis,
no proliferación de
MTB extracelular
Macrófago activado
E=Cel epitelioide
L=Cel. Langerhans
Monocito
 Infección latente
 Escasas poblaciones de
MTB en status
quiescente
Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309
Regulación de la TBL por el
sistema inmune
 Defecto inmune
 CD4/CD8, M, defectos en R
citocinas
Monocitos
 Diseminación
hematógena
 Reactivación con daño
tisular ej. Cavitación
 Transmisión de la
enfermedad
Clin Microbiol Rev.2002;15:294-309
Proliferación de MTB y diseminación
Linfática local y broncógena
C
C
Necrosis y cavitación
Tuberculosis.2003;83:98-106
Ausencia de activación de M por
las células T (ej. VIH/SIDA)
Diseminación hematógena
Tuberculosis.2003;83:98-106
Mecanismos por los cuales el VIH
potencia la epidemia de TB
 Promueve la reactivación y progresión a TB activa
 Latente (factor de riesgo mas importante)
 Adquisición reciente
 Incrementa las tasas de recurrencia
 Carga bacteriana inestimable
 Reinfección exógena
 El incremento de los casos de TB en población
VIH/SIDA favorece la transmisión a la población
general
Riesgo de desarrollar TB activa
 VIH/SIDA 170 veces mas
 Silicosis 30 veces mas
 Diabetes Mellitus 10-20 veces mas
 Otras inmudeficiencias 4-16 veces mas
Disminución de la Carga de TB en Personas
que viven con VIH/SIDA
Búsqueda
intensiva de
casos
Control de
Infección
TX TB
Latente con
Isoniazida
Abordaje habitual para la prevención de
Tuberculosis en pacientes con VIHSIDA
Objetivos del tratamiento de la Tuberculosis
Latente TTBL
•Prevenir reactivacion de Infección
latente
•Prevenir la progresión rápida de un
infección de adquisición reciente
2011
WHO 2011
 Adultos y Adolescentes con VIH/SIDA deben ser estudiados
para TB con un algoritmo clínico
• Que incluya síntomas como tos, diaforesis, pérdida de peso.
Si se ha descartado TB se les debe ofrecer TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•PPD no es un requerimiento para iniciar TTBL
Recomendación de alto nivel de evidencia
•Personas con VIH/SIDA y tienen un PPD + se benefician mas
de TTBL
WHO 2011
 Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce su
estaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberían
recibir al menos 6 meses de TTBL, independientemente del grado
de inmunosupresión. (Recomendación Sólida basada en alto nivel
de evidencia).
 Adolescentes y adultos con VIH en quienes se desconoce su
estaus de PPD y es improbable que tenga Tb activa deberían
recibir al menos 36 meses de TTBL, independientemente del
grado de inmunosupresión en regiones con alta prevalencia y alto
riesgo de Re-infección (Recomendación codicionada basada en
mediano nivel de evidencia)
 La presencia de
 Tos de cualquier Duración
 Fiebre de cualquier Duración
 o Sudores Nocturnos en 3 de las últimas 4
Semanas
 93% Sensible y 36% Específico para
Tuberculosis.
Manifestaciones clínicas TB en
pacientes con VIH
 Con CD4 >200-300 Síntomas similares al resto de
la población
 Con CD4 < 200 Cuadro clínico más inespecífico





Síntomas generales (fiebre, astenia, perdida de peso)
Linfadenopatía
Hepato-Espelenomegalia
Afectación pulmonar “atípica”
Diseminación rápida
 60% formas extrapulmonares
Performance of the Best Rule
(one of the current cough, fever, night sweats
or weight loss)
NPV (95% CI)
Setting
Sen
(%)
Spe
(%)
LR(%)
Community
76
61
0.39
98.0 (97.4 - 98.4)
Clinical
89
38
0.50
97.4 (96.7 - 98.8)
CD4 < 200
94
27
0.45
97.7 (95.8 - 99.5)
CD4> 200
83
34
0.49
97.6 (95.3 - 98.7)
5% TB prevalence
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Top 5 Best Performing Rules (1 of m) in all
subjects with abnormal CXR ( n = 2805)
NPV (95% CI)
Combination
Rule
Sen
(%)
Spe
(%)
LR-
CC, F, NS, WL, X
93
40
0.17
99.1 (98.4 - 99.5)
CC, F, NS, X
92
50
0.16
99.2 (98.5 - 99.5)
H, F, NS, WL, X
92
43
0.2
99.0 (98.2 - 99.4)
H. F, NS, WL, X
91
44
0.2
99.0 (98.2 - 99.4)
CC, NS, W, LX
91
45
0.2
99.0 (98.2 – 99.4)
5% TB prevalence
CC: cough in the last 24 hours; F: Fever; H: Haemoptysis; NS: Night sweats; WL: Weight loss
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Diagnóstico

Síntomas

Dependen del grado de inmunosupresión
Pulmonar: 70-90%
Extrapulmonar: 40-80%
Bacteriemia por M. tuberculosis: 20-40%
SNC: 5-10%
Wendel K, Sterling TR. AIDS Clin Care 2002;14: 9-18
Aarón L. Clin Microbiol Rev 2004;10(5):388-398
De Jong B.D. Annu Rev Med 2004:55: 283-301
Tuberculosis y VIH/ SIDA
Diagnóstico
LiLiLinfadenopatía generalizada
Diagnóstico de Tuberculosis
Latente
 PPD
 Pruebas de Liberación de Interferon
Gamma (IGRA´s)
 Combinación de pruebas
Prueba de la Tuberculina
PPD (Derivado proteico purificado)
 Es una manifestación de hipersensibilidad
frente a proteínas de M. tuberculosis
 Puede ser ocasionada por BCG y
micobacterias ambientales
 El PPD representa una reacción inflamatoria
de la dermis, en donde se aplica la
tuberculina
Pruebas para detectar ITL
¿Tuberculina (PPD) ?
¿IGRA’s?
Razones para no asumir que un PPD es
por efecto de BCG en adolescentes y
adultos
 Las tasas de PPD + (>10mm) por efecto de
BCG no son del 100%
 El tamaño promedio del PPD después de 5
años post-BCG es menor a 10mm
 La reacción al PPD por efecto de BCG
disminuye con la edad
Targeted Tuberculin Testing and Treatment of
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
Latent Tuberculosis Infection ATS/CDC
161 2000
 Se comparó la respuesta al PPD en niños vacunados al nacer vs. no
vacunados
 A los 4.5 meses de edad, casi la mitad de los niños vacunados
presentaron una reacción de >5 mm vs. 0 mm en los no vacunados
 Se confirma que la vacunación reciente con BCG afecta la
reactividad al PPD
PLoS ONE, 2010; 5: e12287
 Los IGRAs por el contrario tienen una alta especificidad y
no se afectan por la aplicación de la BCG
 Utilizan los antígenos micobacterianos culture filtrate
product 10 (CFP10) y el early secretory antigen target-6
(ESAT-6). El QFT-GIT incluye un tercer antígeno
tuberculoso, el TB7.7
 Estos antígenos sólo se encuentran en 4 especies de
micobacterias: tuberculosis, szulgai, kansasii y marinum
ATS/CDC
AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE VOL
161 2000
¿EN QUE CONSISTEN LOS
ENSAYOS PARA DETECCIÓN
DE LIBERACIÓN DE
INTERFERÓN- (IF-)?
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
 Hasta hace relativamente poco, la única
prueba disponible para detectar la ITL era la
prueba de tuberculina
 Actualmente existen tambien los ensayos para
detección de liberación de interferón- (IF-)
Ensayos de interferón-  (IFN-)
 Las células T de las personas infectadas
liberan IFN- cuando se exponen a los
antígenos micobacterianos
Eur Respir J 2006; 28:1-3
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
 Los genes que codifican para dos sitios
antigénicos, el ESAT6 y el CFP10 no existen
en M. Bovis, BCG y la mayoría de las MNT
 Estos antígenos pueden estar presentes en
algunas MNT patógenas:
 M. kansasii
 M. marinum
 M. szulgai
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
 Durante esta última década se han
comercializado dos pruebas para el
diagnóstico de la ITL:
 QuantiFERON-Gold TB (Cellestis, Victoria,
Australia)
 T-SPOT.TB (Oxford Immunotec, Oxford, United
Kingdom)
Ensayos para liberación de interferón-
(IGRA’s)
 QFT utiliza un ensayo de ELISA para medir la
producción de interferón-γ (IF- γ) por las
células T circulantes en sangre total, ante
estímulo antigénico específico
 T-SPOT.TB utiliza la técnica de Elispot para
medir el número de células mononucleares de
sangre periférica que producen IF- γ ante
estímulo antigénico específico
Los IGRA’s son más
específicos que la prueba
tuberculínica en poblaciones
inmunizadas con BCG
Desventajas de los IGRA’s
 COSTO
 Necesidad de un laboratorio específicamente
equipado
 Manejo cuidadoso de la muestra para
mantener la viabilidad de los linfocitos
¿CUAL ES SU DESEMPEÑO
EN INFECCIÓN
TUBERCULOSA LATENTE?
Ann Intern Med. 2007;146:340
Ann Intern Med. 2007;146:340
IGRA’S E INFECCIÓN
POR VIH
 201 pacientes con VIH y sospecha de TB o  riesgo de ITL
 El VPN del TB ELISPOT fue de 98.2%
 59 estudios (QF-T y T-Spot.TB)
 Ninguna de las pruebas puede distinguir (hasta el
momento) entre TB activa e ITL
 Ninguna prueba tiene una elevada sensibilidad
 Los IGRA’s son más específicos que la prueba
tuberculínica en poblaciones inmunizadas con
BCG
 Los resultados entre los IGRAS y el PPD suelen ser
discordantes
Ann Intern Med. 2007;146:340
PLoS ONE 2011; 6:e17984
 Se debe ser cauto en la interpretación de estos
resultados pues no existe un estándar de oro
para ITL
Ann Intern Med. 2007;146:340
v
Disminución de la Carga de TB en Personas
que viven con VIH/SIDA
Búsqueda
intensiva de
casos
Control de
Infección
TX TB
Latente con
Isoniazida
Eficacia del Tratamiento de la TBL,
“Reducción de la incidencia”
PPD Status
RR (95% CI)
Positive
0.38 (0.25, 0.57)
Negative
0.89 (0.64, 1.24)
TOTAL
0.68 (0.54, 0.85)
Cochrane Review 2010
- 11,026 VIH +
- Incidencia Promedio : 2.28 casos/100 person-año (PA)
- Entre los pacientes que no recibieron TARAA ni TTBL la
incidencia fue de 4.01/100 PY.
- Pacientes que recibieron TARAA la incidencia fue de
1.90/100 PA
- Aquellos Tratados TTBL la tasa fue 1.27/100 PY
- La inciecnia de los que recibienron TARAA y TTBL la
incidencia fue 0.80/100 PA
TTBL y TARAA tiene efectos aditivos
Brazil (N=9502)1
South Africa (N=2778)2
HRadj (95% CI)
HRadj (95% CI)
Naïve
1
1
ART only
0.55 (0.45 - 0.68)
0.36 (0.25 – 0.51)
IPT only
0.36 (0.15 - 0.89)
0.87 (0.55 – 1.36)
ART and IPT
0.23 (0.12- 0.45)
0.11 (0.02 – 0.78)
TARAA es la prioridad
1Golub,
AIDS 2007; 2Golub AIDS 2009
TTBL con 3 RH. Argumentos BTS
 RH mejor que RZ en disminuir BK en ratones
 2RZ = 6H = 12H = 3RH en VIH +
 3RH = 2RZ = 6H en VIH +
 3RH = 6H en VIH –
 2RZ peor tolerado que 3RH
3RH es igual de efectivo y mejor tolerado y más cómodo que 2RZ
BTS. Thorax 2000.
Tolerability among HIV-positive persons of three months of onceweekly rifapentine + INH (3HP) versus 9 months of daily INH (9H)
for treatment of latent tuberculosis infection: the PREVENT TB Study
(TBTC Study 26/ACTG 5259) T. Sterling1, C. Benson2, N. Shang3,
J. Miro4, B. Grinsztejn5, R. Chaisson6, A. Lucchetti7, J. Sanchez8, N.
Scott3, E. Villarino3, AIDS Clinical Trials Group, Tuberculosis Trials
Consortiu
- 393 pacientes VIH +
207 3HP ; 186 9H
- 89% 3HP completaron Tx VS 65% 9H (P<0.001)
- Eventos adversos graves 4 Vs 11% 3HP VS 9H
Ensayos clínicos controlados has
demostrado la Eficacia de TTBL en
reducir la incidencia
de TB en pacientes que viven con
VIH/SIDA infectados con TB
2011
TB screening and IPT algorithm
Personas que viven con VIH
Buscar TB en cualquiera de los siguientes
casos** Tos, Fiebre, Pérdida de peso,
Sudoración nocturnaS
No
Evaluar contraindicaciones para TTBL
No
TTBL
Si
Diferir
TTBL
Evualción para Tb activa regularmente
Si
Investigar TB u otras enfermedades
Otro Diagnóstico
Tx específico y
considerar TTBL
No TB
Seguimiento y
considerar TTBL
TB
Tratamiento
para TB
Activa
Risk of INH Resistance with IPT
• 13 studies
• N=18,095 IPT
• N=17,985 ctrl.
• Similar results
HIV+ and HIV1Balcells
ME, Emerg Infect Dis 2006
RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL
ESTUDIO Thibela TB 1:
 126 mineros desarrollaron TB después de TTBL
 89/103 con HIV
 Media de CD4 196 cells/mm3
 Pruebas de susceptibilidad disponibles en 71 (58 casos
nuevos y 13 retratamientos)
1 -Van Halsema, AIDS, 2010
RESISTENCIA A INH DESPUES DE TTBL
THIBELA STUDY
Van Halsema, AIDS 2010
Las tasas de resistencia a INH y de MDR no fueron
mayores en los pacientes que recibieron TTBL
Recomendaciones Guías México
 Esquemas Recomendados
 H 300mg diarios x 9 meses es óptimo
 H 6 Meses Aceptable
 R 4 meses Aceptable
 HR 3 meses Aceptable
 ZR No recomendable
 Toxicidad Hepática grave
 Requiere de monitoreo estrecho
 Recordar que es muy eficaz
¿Por qué INH 6 ó 9 meses?
 Recomendación surgida de un estudio clínico aleatorizado
para comparar la efectividad de INH a 3, 6 y 12 meses
 INH es más efectiva a 12 meses comparado con 6 meses
 El sub análisis no mostró diferencia alguna entre 9 y 12
meses
 El costo efectividad y adherencia es mejor 6 meses
comparado con 12 meses
Efecto de INH en pacientes con infección
por VIH y TBL
 Isoniacida versus placebo evita el desarrollo de tuberculosis
 Riesgo de TB en pacientes con VIH
 7.5 por 100 personas año (placebo)
 2.2 por 100 personas año (INH)
 El riesgo de desarrollar tuberculosis en pacientes con VIH y sin
tratamiento con IHN es 2.4 veces mas (RR 3.4 IC 95% 1.1 –
10.6)
Pape, Lancet 1993
Las 4 “Is” para reducir la carga de
enfermedad por TB en pacientes con
VIHSIDA
 Intesificar el Dx temprano de TB en pacientes con
VIHSIDA
 Isoniazida como tratamiento preventivo
 Incorporar medidas para evitar la transmisión de
Tb en los diferentes escenarios en que se
encuentre el paciente con VIHSIDA
 Immediato aceso a TARAA
Información al paciente
 Asegurar que el paciente comprenda los beneficios del
TTBL (reducción de +50% de posibilidad de desarrollar la
enfermedad)
 Reforzar dicha información en cada visita
 Promover el apego al tratamiento
 El paciente debe reconocer los signos de alarma
relacionados a Tb activa
 Informar sobre potenciales efectos adversos y dar apoyo
en caso de que ocurran
Unit 5: Infection Control and Prevention of
TB
 Hipertensión Arterial
 Condición asintomática
 Muchas complicaciones
graves
 Muerte Discapacidad
 Tratamiento por años
 Tratamiento Costoso
 Potenciales efectos
adversos graves
 Requiere Monitorización y
seguimiento
 No hay debate de que
debe recibir TX
 Tuberculosis Latente
 Condición asintomática
 Muchas complicaciones
graves
 Muerte Discapacidad
 Tratamiento x 6-9 meses
 Tratamiento muy barato
 Potenciales efectos
adversos graves
 Requiere de Monitoreo y
seguimiento
 ¿PORQUE HAY DEBATE
DE DAR TRATAMIENTO
PARA TBL?
GRACIAS
[email protected]
Las tasas de Fracaso y Recaidas son menores en tratamiento
diario mas que tres veces por semana en paciente con
VIH/SIDA
Meta-analysis of 6 RCTs and 21 cohort studies in PLVIH with
microbiologically confirmed TB
Adjusted Risk Ratios (95% CI)
Initial Phase
schedule
Failure
Relapse
Death during
treatment
Daily
1 (reference)
1 (reference)
1 (reference)
Thrice weekly
4.0 (1.5 – 10.4)
4.8 (1.8 – 12.8)
1.3 (0.7 – 2.3)
0.02
0.002
0.42
P value
Adjusted for treatment schedule, receipt of ART, age,
proportion with drug resistance
Khan et al, Clin Infect Dis 2010
Cambios Futuros ?
Diario mejor que 3 x semana
8 meses con Rifampicina mejor que 6
Clinical Infectious diseases May 2010:
Recomendaciones OMS 2010
Siempre que sea posible, la frecuencia
óptima en las dosis para casos nuevos con
tuberculosis pulmonar es diaria durante
todo el curso del tratamiento
Recomendaciones OMS 2010
Pacientes con VIH y en aquellos escenarios
 TB patients with known HIV+ status and those in
donde
la prevalencia
VIH es
alta, daily TB
HIV prevalent
settingsde
should
receive
treatment
at least
during the
intensive
phase
deben
recibir
tratamiento
anti-TB
diario
al
menos durante la fase intensiva.
 For the continuation phase, the optimal dosing
frequency is daily for these patients
Para la Fase de continuación, la frecuencia
óptima es diaria para estos pacientes
Strong/High grade of evidence
HIV prevalent settings: countries, administrative units, or facilities where
HIV prevalence >1% among adult pregnant women, > 5% among TB
patients
HIV WHO 2010 Guidelines