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NOMBRE DEL PRODUCTO
DACOGEN® (decitabina) inyectable
FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
Cada vial de dosis única de 20 ml contiene 50 mg de decitabina. Después de la reconstitución
aséptica con 10 ml de agua estéril para inyectable, cada ml del concentrado de solución para
infusión contiene 5 mg de decitabina.
DACOGEN® (decitabina) inyectable es un polvo liofilizado estéril de color blanco a casi blanco.
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.
INFORMACIÓN CLÍNICA
Indicaciones
DACOGEN® está indicado para:
 el tratamiento de pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) incluidos
aquellos con tratados previamente y no tratados, SDM de novo y secundarios de todos los
subtipos franceses/estadounidenses/británicos (FAB por su sigla en inglés) y de grupos
Intermedio 1, Intermedio 2 y Alto Riesgo del Sistema Internacional de Puntaje Pronóstico
(IPSS).
 el tratamiento de pacientes adultos con diagnóstico reciente de leucemia mieloide aguda
(LMA) de novo o secundaria según la Organización Mundial de la Salud (OMS).
No se ha demostrado la eficacia de DACOGEN® en pacientes menores de 65 años.
Posología y forma de administración
DACOGEN® se debe administrar bajo la supervisión de médicos con experiencia en el uso de
agentes quimioterapéuticos.
Administración
Existen dos regímenes recomendados para la administración de DACOGEN®. Un régimen de
dosificación de 5 días en el tratamiento de LMA y un régimen de dosificación de 3 días o 5 días
en el tratamiento de SMD. Con cualquiera de los regímenes, se recomienda el tratamiento de los
pacientes durante un mínimo de 4 ciclos; sin embargo, la obtención de una respuesta puede llevar
más de 4 ciclos. En estudio de Fase 3 de LMA, el tiempo medio de respuesta (remisión completa
[RC] o RC con una recuperación incompleta de plaquetas [CRp]) fue de 4,3 meses. En el caso de
SMD, el tiempo medio de respuesta (RC + RP) en los estudios de Fase 2 de SMD con el régimen
de dosificación de 5 días fue de 3,5 ciclos. En el estudio de Fase 3 de SMD con el régimen de
dosificación de 3 días, el tiempo medio de respuesta fue de 3 ciclos. El tratamiento puede
continuar siempre y cuando el paciente muestre respuesta, siga beneficiándose o presente una
enfermedad estable, es decir, en ausencia de progresión manifiesta.
Si después de 4 ciclos, los valores hematológicos del paciente (por ejemplo, el recuento de
plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos), no han vuelto a los niveles previos al tratamiento o
si tiene lugar el avance de la enfermedad (aumento de recuentos de blastos periféricos o
disminución de los recuentos de blastos medulares), el paciente puede considerarse como que no
responde al tratamiento y se deben considerar opciones terapéuticas alternativas a DACOGEN®.
Por lo general no se recomiendan medicamentos previos para la prevención de las náuseas y los
vómitos, pero se pueden administrar si así se requiere.
Régimen de tratamiento para la leucemia mieloide aguda
En un ciclo de tratamiento, DACOGEN® se administra en una dosis de 20 mg/m2 de superficie
corporal por infusión intravenosa durante 1 hora repetida diariamente durante 5 días
consecutivos (es decir, un total de 5 dosis por ciclo de tratamiento). La dosis diaria total no debe
exceder de 20 mg/m2 y la dosis total por ciclo de tratamiento no debe superar los 100 mg/m2. El
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ciclo se deberá repetir cada 4 semanas dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la
toxicidad observada. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe reanudarse tan pronto como sea
posible. Es posible utilizar este régimen en un entorno ambulatorio.
Régimen de tratamiento para los síndromes mielodisplásicos
Régimen de tratamiento mediante dosificación durante 3 días para SMD
En un ciclo de tratamiento, DACOGEN® se administra en una dosis fija de 15 mg/m2 de
superficie corporal durante un período de 3 horas cada 8 horas durante 3 días consecutivos (es
decir, un total de 9 dosis por ciclo de tratamiento). El ciclo se repite cada aproximadamente
6 semanas dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada. La dosis
diaria total no debe exceder de 45 mg/m2 y la dosis total por ciclo de tratamiento no debe superar
los 135 mg/m2. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe reanudarse tan pronto como sea
posible.
Régimen de tratamiento mediante dosificación durante 5 días para SMD
En un ciclo de tratamiento, DACOGEN® se administra en una dosis de 20 mg/m2 de superficie
corporal por infusión intravenosa durante 1 hora repetida diariamente durante 5 días
consecutivos (es decir, un total de 5 dosis por ciclo de tratamiento). La dosis diaria total no debe
exceder de 20 mg/m2 y la dosis total por ciclo de tratamiento no debe superar los 100 mg/m2. El
ciclo se deberá repetir cada 4 semanas dependiendo de la respuesta clínica del paciente y la
toxicidad observada. Si se olvida una dosis, el tratamiento debe reanudarse tan pronto como sea
posible. Es posible utilizar este régimen en un entorno ambulatorio.
Tratamiento de mielosupresión y complicaciones relacionadas
La mielosupresión y los eventos adversos relacionados con la mielosupresión (trombocitopenia,
anemia, neutropenia y neutropenia febril) son frecuentes tanto en los pacientes con LMA y SMD
tratados como en los no tratados. Las complicaciones de la mielosupresión incluyen infecciones
y hemorragias. El tratamiento se puede modificar en pacientes que evidenciaron mielosupresión
y complicaciones asociadas de la forma que se describe a continuación:
En LMA
El tratamiento puede retrasarse a discreción del médico encargado del tratamiento, si el paciente
experimenta complicaciones asociadas a la mielosupresión, tales como las descritas a
continuación.

Neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5°C y recuento absoluto de neutrófilos <1000/µl

Infección viral, bacteriana o fúngica activa (es decir, que requiere antiinfecciosos
intravenosos o amplia atención de apoyo)

Hemorragia (gastrointestinal, genito-urinaria, pulmonar con plaquetas <25000/µl o
cualquier hemorragia del sistema nervioso central)
El tratamiento con DACOGEN® puede reanudarse una vez que estas condiciones han mejorado o
se han estabilizado mediante un tratamiento adecuado (terapia anti-infecciosa, transfusiones o
factores de crecimiento).
No se recomienda la reducción de la dosis.
Régimen de dosificación de 5 días en el caso de SMD
No se recomienda la reducción de la dosis en este contexto clínico a fin de optimizar el beneficio
del paciente, la dosis se debe retrasar de la siguiente manera:
 Modificaciones al régimen de dosis en los primeros 3 ciclos
Durante los primeros ciclos de tratamiento, las citopenias de grado 3 y 4 son comunes y pueden
no representar la progresión de SMD. Las citopenias previas al tratamiento pueden no mejorar
hasta después del ciclo 3.
Durante los primeros 3 ciclos, para optimizar el beneficio del paciente en el contexto de
neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos <1000/μl), se debe hacer todo lo posible
DACOGEN® Injection, 50 mg, IPI 3 and 5 Day regimens and AML - September 2012, Version 1
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para mantener el tratamiento a dosis completa en el intervalo de ciclo de tratamiento estándar. Se
puede administrar profilaxis antimicrobiana concomitante según las directrices institucionales
hasta la recuperación de los granulocitos por encima de los 500/µl. Los médicos también deben
considerar la necesidad de la administración temprana de factores de crecimiento durante este
tiempo para la prevención o el tratamiento de infecciones en pacientes con SMD.
Del mismo modo, para optimizar los beneficios para el paciente en el ámbito de la
trombocitopenia moderada (recuento de plaquetas <25000/μl), se debe hacer lo posible para
mantener el tratamiento a dosis completa en el intervalo del ciclo de tratamiento estándar con la
administración concomitante de transfusiones de plaquetas en caso de episodios hemorrágicos.
 Modificaciones al régimen de dosis después del Ciclo 3
La dosis se debe retrasar en el caso de las siguientes toxicidades consideradas como las menos
posiblemente relacionadas con el tratamiento:
 Complicaciones severa asociadas con la mielosupresión (infecciones que no se resuelven
con la terapia antiinfecciosa correspondiente, sangrado que no se detiene con un
tratamiento adecuado)
 Mielosupresión prolongada definida como una médula hipocelular (5% o menos de
celularidad) sin evidencia de progresión de la enfermedad durante 6 semanas o más
después del comienzo de un curso de terapia
Si la recuperación (recuento absoluto de neutrófilos > 1000/μl y plaquetas > 50000/μl) requiere
más de 8 semanas, el paciente debe discontinuar el tratamiento con el fármaco y se evaluará la
progresión de la enfermedad (por aspirado de médula ósea) dentro de los 7 días después de la
finalización de las 8 semanas. Para los pacientes que han sido tratados durante al menos 6 ciclos
y que continúan obteniendo beneficios de la terapia, se puede permitir una demora prolongada
más allá de las 8 semanas, en ausencia de progresión, a discreción del médico tratante.
Régimen de dosificación de 3 días en el caso de SMD
 Modificaciones al régimen de dosis en los primeros 3 ciclos
Durante los primeros ciclos de tratamiento, las citopenias de grado 3 y 4 son comunes y pueden
no representar la progresión de SMD. Las citopenias previas al tratamiento pueden no mejorar
hasta después del ciclo 3.
Durante los primeros 3 ciclos, para optimizar el beneficio del paciente en el contexto de
neutropenia moderada (recuento absoluto de neutrófilos <1000/μl), se debe hacer todo lo posible
para mantener el tratamiento a dosis completa en el intervalo de ciclo de tratamiento estándar. Se
puede administrar profilaxis antimicrobiana concomitante según las directrices institucionales
hasta la recuperación de los granulocitos por encima de los 500/µl. Los médicos también deben
considerar la necesidad de la administración temprana de factores de crecimiento durante este
tiempo para la prevención o el tratamiento de infecciones en pacientes con SMD.
Del mismo modo, para optimizar los beneficios para el paciente en el ámbito de la
trombocitopenia moderada (recuento de plaquetas <25000/μl), se debe hacer lo posible para
mantener el tratamiento a dosis completa en el intervalo del ciclo de tratamiento estándar con la
administración concomitante de transfusiones de plaquetas en caso de episodios hemorrágicos.
 Modificaciones de dosis después del Ciclo 3
Si la recuperación hematológica (recuento absoluto de neutrófilos > 1000/μl y plaquetas
> 50000/μl) de un ciclo de tratamiento previo con DACOGEN®, con citopenia(s) persistente(s)
que se considera(n) relacionada(s) con la administración del fármaco, demanda más de
6 semanas, entonces se debe retrasar el próximo ciclo de tratamiento con DACOGEN ® y se debe
reducir la dosis de acuerdo con el algoritmo a continuación. Todas las reducciones de dosis que
se producen deben permanecer en vigor durante el plazo de la quimioterapia; no debe haber
reintensificación de dosis.
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
En el caso de la recuperación que requiere más de 6 semanas pero menos de 8 semanas,
la dosis de DACOGEN® debe retrasarse durante hasta 2 semanas y la dosis debe
reducirse a 11 mg/m2 cada 8 horas (33 mg/m2/día, 99 mg/m2/ciclo) al reiniciar la terapia.
 En el caso de la recuperación que requiere más de 8 semanas pero menos de 10 semanas,
la dosis de DACOGEN® debe retrasarse durante hasta 2 semanas y la dosis debe
reducirse a 11 mg/m2 cada 8 horas (33 mg/m2/día, 99 mg/m2/ciclo) al reiniciar la terapia,
luego se debe mantener en los ciclos subsiguientes tal como se indique clínicamente.
 Si la recuperación requiere más de 10 semanas, el paciente debe discontinuar el
tratamiento con el fármaco y se evaluará la progresión de la enfermedad (por aspirado de
médula ósea) dentro de los 7 días después de la finalización de las 10 semanas. Sin
embargo, para los pacientes que han sido tratados durante al menos 6 ciclos y que
continúan obteniendo beneficios de la terapia, se puede permitir una demora prolongada
más allá de las 10 semanas, en ausencia de progresión, a discreción del médico tratante.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
No se han establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha evaluado la
necesidad de ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Si se produce el
agravamiento de la función hepática, se debe controlar cuidadosamente a los pacientes (consulte
las Secciones Advertencias y precauciones y Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, los datos de los
ensayos clínicos que incluyeron pacientes con deterioro leve-moderado indicaron que no había
necesidad de un ajuste de la dosis. Los pacientes con insuficiencia renal severa se excluyeron de
estos ensayos (consulte la Sección Propiedades farmacocinéticas).
Forma de administración
DACOGEN® se administra mediante infusión intravenosa. No es necesario un catéter venoso
central. Para obtener instrucciones sobre la reconstitución y dilución del medicamento antes de la
administración, vea las Secciones Instrucciones de uso y manipulación e Instrucciones para su
desecho.
Contraindicaciones
 Hipersensibilidad conocida a la decitabina o a cualquiera de los excipientes (consulte la
Sección Lista de excipientes)
 Lactancia (consulte la Sección Embarazo, lactancia y fertilidad)
Advertencias y precauciones
Mielosupresión
La mielosupresión y las complicaciones de la mielosupresión, incluidas las infecciones y las
hemorragias que ocurren en pacientes con SMD o LMA, puede agravarse con el tratamiento con
DACOGEN®. La mielosupresión causada por DACOGEN® es reversible. El recuento sanguíneo
completo y de plaquetas se debe realizar con regularidad, según esté clínicamente indicado y
antes de cada ciclo de tratamiento. En presencia de mielosupresión o sus complicaciones, el
tratamiento con DACOGEN® se puede interrumpir, se puede reducir la dosis o se pueden
implementar medidas de apoyo tal como se recomienda en las Secciones Posología y forma de
administración y Reacciones adversas.
Insuficiencia hepática
No se ha establecido el uso de DACOGEN® en pacientes con insuficiencia hepática. Se debe
tener precaución en la administración de DACOGEN® a pacientes con insuficiencia hepática y
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los pacientes se deben controlar con detenimiento (consulte las Secciones Posología y forma de
administración y Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia renal
No se ha estudiado el uso de DACOGEN® en pacientes con insuficiencia renal severa. Se debe
tener precaución en la administración de DACOGEN® a pacientes con insuficiencia renal severa
(Aclaramiento de creatinina [CrCl] <30 ml/min) y los pacientes se deben controlar con
detenimiento (consulte la Sección Posología y forma de administración).
Insuficiencia cardíaca
Se excluyeron de los estudios aquellos pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca
congestiva severa o enfermedad cardíaca clínicamente inestable y, por lo tanto, no se estableció
la seguridad y eficacia de DACOGEN® en estos pacientes.
Interacciones
No se han llevado a cabo estudios clínicos formales de interacción farmacológica con decitabina.
Existe el potencial de interacción farmacológica con otro agentes que también son activados por
la fosforilación secuencial (a través de las actividades de la fosfoquinasa intracelular) o
metabolizados por enzimas implicadas en la inactivación de la decitabina (por ejemplo, la
citidina desaminasa). Por lo tanto, se debe tener precaución si estos medicamentos se combinan
con DACOGEN®.
Impacto de fármacos administrados en forma conjunta sobre la decitabina
No se prevén interacciones farmacológicas metabólicas mediadas por CYP450 ya que el
metabolismo de la decitabina no está mediado por este sistema sino por la desaminación
oxidativa.
El desplazamiento de la decitabina a partir de su unión a proteínas plasmáticas por fármacos
administrados en forma conjunta es poco probable dada la unión insignificante a proteínas
plasmáticas in vitro (1%) por parte de la decitabina. Los datos in vitro indican que la decitabina
es un pobre sustrato de glicoproteína p (Pgp) y, por lo tanto, no es propensa a la interacción con
los Inhibidores de la Pgp
Impacto de la decitabina sobre fármacos administrados en forma conjunta
Dado su baja unión in vitro a proteínas plasmáticas (1%), es poco probable que la decitabina
desplace fármacos administrados en forma conjunta de su unión a proteínas plasmáticas. Los
estudios in vitro muestran que la decitabina no inhibe ni induce las enzimas del CYP 450 hasta
más de 20 veces la máxima concentración plasmática terapéutica observada (Cmax). Por lo tanto,
no se prevén interacciones metabólicas mediadas por CYP y es improbable que interactúe con
fármacos metabolizados por estas vías. La decitabina ha demostrado ser un inhibidor débil del
transporte mediado por Pgp in vitro y por lo tanto no se espera que afecte el transporte mediado
por Pgp de fármacos administrados en forma conjunta (consulte la Sección Propiedades
farmacocinéticas).
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
Se debe advertir a las mujeres en edad fértil de utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar
quedar embarazadas durante el tratamiento con DACOGEN®. Se desconoce el período de tiempo
después del tratamiento con DACOGEN® en el cual es seguro quedar embarazada. No existen
datos adecuados sobre el uso de DACOGEN® en mujeres embarazadas. Los estudios han
demostrado que la decitabina es teratogénica en ratas y ratones (consulte la Sección
INFORMACIÓN NO CLÍNICA). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Con base
en los resultados de estudios en animales y su mecanismo de acción, no se debe utilizar
DACOGEN® durante el embarazo a menos que sea evidentemente necesario. Si se utiliza este
fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con
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DACOGEN®, se debe informar a la paciente sobre el daño potencial al feto. Se debe aconsejar a
las pacientes mujeres en edad fértil que consulten con respecto a la criopreservación de ovocitos
antes de la iniciación del tratamiento con DACOGEN®.
Uso en varones
A los hombres se les debe advertir no procrear mientras reciben DACOGEN® y durante 3 meses
después de la finalización del tratamiento (consulte la Sección INFORMACIÓN NO CLÍNICA).
Debido a la posibilidad de infertilidad como consecuencia del tratamiento con DACOGEN ®, los
hombres deben buscar asesoramiento sobre la conservación de esperma antes de cualquier
tratamiento.
Uso durante la lactancia
No se conoce si la decitabina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. DACOGEN ®
está contraindicado durante la lactancia, por lo que si se requiere el tratamiento con
DACOGEN®, se debe interrumpir la lactancia (consulte Sección Contraindicaciones).
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas durante el tratamiento con DACOGEN®. Se debe advertir a los pacientes que pueden
experimentar efectos indeseables, como anemia, durante el tratamiento. Por lo tanto, se
recomienda precaución cuando conducen u operan maquinaria.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas a los medicamentos más importantes y que ocurren con frecuencia tanto
en los Regímenes de 5 días y 3 días son la mielosupresión y aquellas que se producen como
consecuencia de la mielosupresión.
Datos de estudios clínicos
A lo largo de esta sección se informan las reacciones adversas a los medicamentos. Las
reacciones adversas a los medicamentos son eventos adversos que se consideran razonablemente
asociados con el uso de DACOGEN® en base a la evaluación completa de la información
disponible sobre eventos adversos. No se puede determinar con fiabilidad una relación causal
con DACOGEN® en casos individuales. Además, dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo
en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas a los medicamentos observadas
en los ensayos clínicos de uno en particular no pueden compararse directamente con las tasas en
los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica
clínica.
Reacciones adversas a los medicamentos (RAM)
Se evaluó la seguridad de DACOGEN® en 682 sujetos de ensayos clínicos de LMA y SMD
(D-0007, DACO-016, DACO-017, DACO-020, EORTC-06011 y ID03-0180). En estos ensayos
clínicos, DACOGEN® se administró con el Régimen de dosis de 5 días y 3 días. Las reacciones
adversas a los medicamentos notificadas durante estos estudios clínicos se resumen a
continuación en la Tabla 1. Las reacciones adversas a los medicamentos se enumeran por
categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente forma: Muy
común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10) y no común (≥ 1/1 000 a < 1/100).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAM se presentan por orden de gravedad decreciente.
Tabla 1:Reacciones adversas a medicamentos identificadas con DACOGEN
Órgano o sistema (SOC)
Frecuencia
(todos los
grados)
Infecciones e infestaciones
Muy comunes
Comúnes
Reacción adversa a
medicamentos
neumonía*
infección del tracto urinario*
shock séptico*
®
Frecuencia
Todos los
Grados 3-4a
a
grados
(%)
(%)
20
17
10
4
3
2
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Trastornos de la sangre y
del sistema linfático
Trastornos del sistema
inmunológico
Trastornos del sistema
nervioso
Trastornos respiratorios,
torácicos y mediastínicos
Trastornos
gastrointestinales
Muy comunes
sepsis*
sinusitis
neutropenia febril*
neutropenia*
trombocitopeniab*
8
5
29
32
35
7
1
27
30
33
Comúnes
Comúnes
33
14
1
4
20
12
1
<1
Muy comunes
anemia
leucopenia
pancitopenia*
hipersensibilidad incluida
reacción anafilácticac
cefalea
20
1
Muy comunes
epistaxis
15
2
Muy comunes
diarrea
vómitos
estomatitis
31
19
10
2
1
2
náuseas
38
1
Trastornos de la piel y del
No comúnes
dermatosis neutrofílica febril
<1
<1
tejido subcutáneo
aguda (síndrome de Sweet)
Trastornos generales y
Muy comunes pirexia
40
6
alteraciones en el lugar de
administración
a
Criterios de terminología común para el grado eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer
b
Incluye hemorragia asociada con trombocitopenia, incluyendo casos fatales
c
Incluye los términos preferidos hipersensibilidad, hipersensibilidad al medicamento, reacción anafiláctica,
shock anafiláctico, reacción anafilactoide, shock anafilactoide.
* Incluye eventos con un desenlace fatal
Descripción de reacciones adversas a medicamentos seleccionadas
Reacciones hematológicas adversas a los medicamentos
Las reacciones hematológicas adversas a los medicamentos informadas más comúnmente
relacionadas con el tratamiento con DACOGEN® incluyeron neutropenia febril,
trombocitopenia, neutropenia, anemia y leucopenia.
Se informaron reacciones adversas a los medicamentos relacionadas con infecciones graves,
como el shock séptico, sepsis y neumonía en pacientes que reciben DACOGEN®.
Se informaron reacciones adversas a los medicamentos relacionadas con la hemorragia grave,
tales como la hemorragia del SNC (1%) y hemorragia gastrointestinal (2%), en el contexto de la
trombocitopenia severa en los pacientes que recibieron DACOGEN®.
Las reacciones hematológicas adversas a los medicamentos deben ser manejadas través del
control rutinario de los recuentos sanguíneos completos y tratamientos de apoyo, tal como sea
necesario. Los tratamientos de apoyo incluyen la administración de antibióticos profilácticos o
apoyo de factores de crecimiento (por ejemplo, GCSF) para la neutropenia y transfusiones por
anemia o trombocitopenia de acuerdo con las directrices institucionales. En los casos que la
administración de decitabina debe retrasarse, consulte la Sección Posología y forma de
administración.
Experiencia posterior a la comercialización
No se identificaron RAM adicionales en el análisis de la base de datos de seguridad posteriores a
la comercialización.
Sobredosis
No hay experiencia directa sobre sobredosis en seres humanos y no hay antídoto específico Sin
embargo, los datos de los primeros estudios clínicos en la bibliografía publicada en dosis
DACOGEN® Injection, 50 mg, IPI 3 and 5 Day regimens and AML - September 2012, Version 1
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20 veces superiores a las dosis terapéuticas actuales, informaron el aumento de la
mielosupresión, incluida la neutropenia y trombocitopenia prolongada. La toxicidad es probable
que se manifieste como exacerbación de las reacciones adversas a los medicamentos, sobre todo
mielosupresión (consulte la Sección Reacciones adversas). El tratamiento de la sobredosis debe
ser de apoyo.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente antineoplásico e inmunomodulador, análogos de la
pirimidina. Código ATC: L01BC08
La decitabina (5-aza-2-deoxicitidina) es un análogo de nucleósido citosina que inhibe
selectivamente las metiltransferasas de ADN a dosis bajas, dando como resultado la
hipometilación del gen promotor que puede genera la reactivación de los genes supresores de
tumores, la inducción de la diferenciación celular o senescencia celular seguida de la muerte
celular programada.
Experiencia clínica
Estudios clínicos en SMD
Estudio de Fase 2 (DACO-020): Régimen de dosificación de 5 días
Se llevó a cabo un estudio abierto, de un solo grupo, multicéntrico (DACO-020) para evaluar la
eficacia de DACOGEN® en pacientes con SMD con cualquiera de los subtipos FAB. En este
estudio, 99 pacientes con puntajes pronóstico Intermedio 1, Intermedio 2 o de alto riesgo de IPSS
recibieron DACOGEN® de acuerdo al régimen de dosis de 5 días de 20 mg/m2 mediante infusión
intravenosa durante 1 horas al día, los días 1 a 5 cada 4 semanas (1 ciclo). Los resultados fueron
consistentes con los resultados del estudios de Fase 3 y se resumen en la Tabla 2.
®
Tabla 2: Eficacia de DACOGEN en el estudio de Fase 2 DACO-020
®
Parámetro
DACOGEN (N=99)
Tasa de respuesta total (RC+RCm+RP)
33 (33%)
Remisión completa (RC)
17 (17%)
Remisión completa medular (RCm)
16 (16%)
Tasa de mejora total (RC+RCm+RP+MH)
51 (52%)
RC= remisión completa; RCm= remisión completa medular;
RP= remisión parcial; MH= mejora hematológica;
Fuente: DACO-020 CSR
Estudio de Fase 3 (D-0007): Régimen de dosificación de 3 días
Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico y con control (D-0007) para
evaluar DACOGEN® en 170 sujetos con SMD que cumplen los criterios de clasificación FAB y
puntajes pronóstico Intermedio 1, Intermedio 2 y de Alto riesgo de IPSS. DACOGEN® se
administró en un régimen de dosis de 3 días a 15 mg/m2, por infusión intravenosa continua
durante 3 hora repetida cada 8 horas durante 3 días consecutivos de cada ciclo de 6 semanas.
En el estudio clínico de Fase 3, se observaron RC y RP en todos los subgrupos de IPSS. Sin
embargo, un efecto beneficioso mayor fue evidente en los subgrupos de pacientes clasificados
como Int-2 y de Alto riesgo, consulte la Tabla 3.
Tabla 3: Eficacia por subgrupos IPSS en el Estudio D-0007
DACOGEN®
Subgrupo IPSS
Todos los pacientes
Int-2 y Alto riesgo
Tasa de
respuesta total
(RC+RP)
15/89 (17%)
11/61 (18%)
Atención de apoyo
Tiempo medio
(días) para
LMA o muerte
340
335
Tasa de respuesta
total (RC+RP)
0/81
0/57
DACOGEN® Injection, 50 mg, IPI 3 and 5 Day regimens and AML - September 2012, Version 1
Tiempo medio
(días) para
LMA o muerte
219
189
8
Int-2
7/38 (18%)
371
0/36
263
Alto riesgo
4/23 (17%)
260
0/21
79
LMA= Leucemia mieloide aguda; RC= remisión completa; IPSS= Sistema de puntaje pronóstico
internacional; Int-2= Intermedio-2; RP= remisión parcial
Fuente: D-0007 CSR
Estudios clínicos en LMA
Se estudió el uso de DACOGEN® en un estudio de Fase 3 abierto, aleatorizado, multicéntrico
(DACO-016) en sujetos con diagnóstico reciente de LMA de novo o secundaria según la
clasificación de la OMS. DACOGEN® (n = 242) se comparó con el tratamiento de elección (TC,
n = 243) que consistía en la elección del paciente con asesoramiento del médico de cualquier
atención de apoyo solamente (n = 28, 11,5%) o 20 mg/m2 de citarabina por vía subcutánea una
vez al día durante 10 días consecutivos repetidos cada 4 semanas (n = 215, 88,5%). DACOGEN®
se administró como una infusión intravenosa de 1 hora de 20 mg/m2 una vez al día durante 5 días
consecutivos repetida cada 4 semanas.. La edad mediana de la población con intención de tratar
(ITT) fue de 73 años (rango de 64 a 91 años). Treinta y seis por ciento de los sujetos tenían una
citogenética de riesgo bajo al inicio del estudio. El resto de los sujetos tuvieron una citogenética
de riesgo intermedio. El criterio de valoración primario del estudio fue la supervivencia global.
El criterio de valoración secundario fue la tasa de remisión completa evaluada por expertos
independientes. La supervivencia sin progresión y la supervivencia sin eventos fueron criterios
de valoración terciarios.
La supervivencia global mediana en la población ITT fue de 7,7 meses en los pacientes tratados
con DACOGEN® en comparación con 5,0 meses para los pacientes en el grupo TC (índice de
riesgo [IR] 0,85, IC 95%: 0,69; 1,04, p = 0,1079). La diferencia no alcanzó una importancia
estadística; sin embargo, hubo una tendencia a la mejoría en la supervivencia con una reducción
del 15% en el riesgo de muerte para los sujetos en el grupo de DACOGEN® (Figura 1). Cuando
se censuró por una terapia posterior potencialmente modificada de la enfermedad (es decir, la
quimioterapia de inducción o agente de hipometilación) el análisis de la supervivencia global
mostró una reducción del 20% en el riesgo de muerte para los sujetos en el grupo de
DACOGEN® (IR = 0,80, IC 95%: 0,64; 0,99, valor p= 0,0437).
DACOGEN® Injection, 50 mg, IPI 3 and 5 Day regimens and AML - September 2012, Version 1
9
Overall Survival
Figura 1.
(Study
DACO-016,
Intent-to-Treat
Analysis
Set)
Supervivencia
global
(Población
con intención
a tratar)
100
N
DACOGEN
242
DACOGEN
TC TOTAL
Total TC 243
Muertes
(%) Mediana
N
Death
(%) Median
197
242(81)197 (81) 7,7 7.7
199
243(82)199 (82) 5,0 5.0
IR95%
(IC 95%)
CI
(6,2,9.2)
9,2)
(6.2,
(4,3,6.3)
6,3)
(4.3,
Percent of Subjects Alive
Porcentaje de sujetos vivos
80
IRCI):
(IC 95%):
0,85
(0,69, 1,04)
HR (95%
0.85 (0.69,
1.04)
Valor pp-value:
de log-rank:
Logrank
0.1079 0,1079
60
40
20
0
0
Cantidad de sujetos
No.riesgo
of Subjects at Risk
en
DACOGEN
242
DACOGEN
242
TotalTotal
TC
243
TC
243
6
12
18
Time
(Months)
Tiempo (meses)
24
30
36
137
107
65
55
28
19
12
7
1
4
0
0
os.itt.s Wed Jan 12 17:56:26 2011
En un análisis con un 1 año adicional de datos de supervivencia de mayores, el efecto de
DACOGEN® en la supervivencia global demostró una mejoría clínicamente significativa en
comparación con el brazo de TC (7,7 meses frente a 5,0 meses, respectivamente, IR = 0,82; IC
95%: 0,68, 0,99, valor p nominal= 0,0373, Figura 2).
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Figura 2.
Análisis de los datos de supervivencia
global de mayores (Población con intención a
Overall Survival
tratar)
(Study DACO-016, Intent-to-Treat Analysis Set)
100
N Muertes (%) Mediana
IR (IC 95%)
95%9,2)
CI
DACOGEN 242 219N(90) Death (%)7,7Median
(6,2,
DACOGEN
242
(6.2, 6,3)
9.2)
TC TOTAL
243 227
(93) 219 (90) 5,0 7.7
(4,3,
Total TC
243 227 (93)
5.0
(4.3, 6.3)
Percent of Subjects Alive
Porcentaje de sujetos vivos
80
IR (IC
0,82 (0,68, 0,99)
HR (95%
CI):95%):
0.82 (0.68, 0.99)
Valor p de log-rank:
0,0373
Logrank p-value: 0.0373
60
40
20
0
0
Cantidad de sujetos
en riesgo
No. of Subjects at Risk
DACOGEN
DACOGEN 242
242
243
TC Total
TotalTC
243
6
12
18
24
Time (Months)
Tiempo (meses)
30
36
42
48
137
107
78
68
50
35
28
20
11
10
2
4
0
2
0
0
os.itt.ad.s Wed Jan 19 17:18:43 2011
Clinical Study Report Addendum, clinical cut-off of 29 October 2010.
A partir del análisis inicial en la población con intención a tratar, se logró una diferencia
estadísticamente significativa en la tasa de remisión completa (RC + RCp) a favor de los sujetos
en el grupo de DACOGEN®, 17,8% (43/242) en comparación con el grupo de TC, 7,8%
(19/243); diferencia de tratamiento de 9,9% (IC 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. El tiempo medio
para mejor respuesta y la duración mediana de mejor respuesta en los pacientes que lograron una
RC o RCp fueron de 4,3 meses y 8,3 meses, respectivamente. La supervivencia sin progresión
fue significativamente mayor en los pacientes del grupo de DACOGEN®, 3,7 meses (IC 95%:
2,7; 4,6) en comparación con los sujetos en el grupo de TC, 2,1 meses (IC 95%: 1,9; 3,1);
IR = 0,75; IC 95%: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Estos resultados así como también otros criterios de
valoración se muestran en la Tabla 4.
Tabla 1:
Resultados
RC + RCp
Otros criterios de valoración de eficacia para el estudio DACO-016
(población ITT)
DACOGEN®
n = 242
43 (17,8%)
TC (grupo
combinado)
n = 243
19 (7,8%)
valor p
0,0011
OR=2,5
(1,40; 4,78) b
DACOGEN® Injection, 50 mg, IPI 3 and 5 Day regimens and AML - September 2012, Version 1
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RC
EFSa
38 (15,7%)
3,5
(2,5; 4,1) b
18 (7,4%)
2,1
(1,9; 2,8) b
0,0025
IR=0,75
(0,62; 0,90)b
PFSa
3,7
(2,7; 4,6) b
2,1
(1,9; 3,1) b
0,0031
IR=0,75
(0,62; 0,91)b
RC = remisión completa; RCp= remisión completa con recuperación incompleta de
plaquetas, EFS = supervivencia sin eventos, PFS = supervivencia sin progresión,
OR = cociente de probabilidades, IR = índice de riesgo
- = No evaluable
a
b
Informado como la mediana de los meses
Intervalo de confianza del 95%
Las tasas de supervivencia global y de remisión completa en los subgrupos relacionados con la
enfermedad especificados previamente (es decir, el riesgo citogenético, la calificación del
Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], la edad, el tipo de LMA y el recuento basal de
blastos medulares) fueron consistentes con los resultados de la población total del estudio.
Se estudió el uso de DACOGEN® como terapia inicial en un estudio de Fase 2 abierto, de un
solo grupo (DACO-017) en 55 sujetos >60 de años de edad con LMA según la clasificación de la
OMS. El criterio de valoración primario fue la tasa de remisión completa evaluada por expertos
independientes. El criterio de valoración secundario del estudio fue la supervivencia global.
DACOGEN® se administró como una infusión intravenosa de 1 hora de 20 mg/m2 una vez al día
durante 5 días consecutivos repetida cada 4 semanas.. En el análisis de ITT, se observó una tasa
de RC de 23,6% (IC 95%: 13,2% a 37%) en 13/55 sujetos tratados con DACOGEN®. El tiempo
medio de RC fue de 4,1 meses y la mediana de duración de la RC fue de 18,2 meses. La mediana
de supervivencia global en la población con intención a tratar fue de 7,6 meses (IC 95%: 5,7;
11,5).
Propiedades farmacocinéticas
Los parámetros farmacocinéticos (PK) de población de la decitabina se combinaron a partir de
3 estudios clínicos [DACO-017 (n = 11), DACO-020 (n = 11) y DACO-016 (n = 23)] empleando
el régimen de 5 Días (20 mg/m2 x 1 hora x 5 días cada 4 semanas) y 1 estudio, DACO-018
(n = 12), utilizando el régimen de 3 Días (15 mg/m2 x 3 horas cada 8 horas x 3 días cada
6 semanas) en pacientes con SMD o LMA. En el régimen de 5 días, se evaluó la PK de la
decitabina al quinto día del primer ciclo de tratamiento. La dosis total por ciclo fue de
100 mg/m2. En el régimen de 3 días, se evaluó la PK de la decitabina luego de la primera dosis
de cada día de administración en el primer ciclo de tratamiento. La dosis total por ciclo fue de
135 mg/m2.
Distribución
Se describió la farmacocinética de la decitabina tras la administración intravenosa como una
infusión de 1 hora (Régimen de 5 días) o de 3 horas (Régimen de 3 días ) por un modelo lineal
de dos compartimientos, que se caracteriza por la rápida eliminación del fármaco desde el
compartimiento central y por distribución relativamente lenta desde el compartimento periférico.
Para un paciente típico (peso 70 kg/área de superficie corporal de 1,73 m2) los parámetros PK de
la decitabina se enumeran en la Tabla 5 a continuación.
Tabla 5: Resumen del análisis de farmacocinética en la población para un paciente típico (Régimen de
5 días y de 3 días)
Régimen de 5 días
Régimen de 3 días
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Parámetro
Cmax (ng/ml)
Valor previsto
107
IC 95%
88,5 – 129
Valor previsto
42,3
IC 95%
35,2 – 50,6
AUCcum (ng.h/ml)
580
480 – 695
1161
972 – 1390
t1/2 (min)
68,2
54,2 – 79,6
67,5
53,6 – 78,8
Vdss (l)
116
84,1 – 153
49,6
34,9 – 65,5
CL (l/h)
298
249 – 359
201
168 – 241
AUC= área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática; CL= aclaramiento corporal total; C max= concentración máxima
observada; t1/2= vida media de eliminación terminal; Vdss= volumen medio de distribución en estado estacionario
La decitabina exhibe PK lineal y después de la infusión intravenosa, se alcanzan las
concentraciones en estado estacionario a las 0,5 horas. Basado en el modelo de simulación, los
parámetros farmacocinéticos fueron independientes del tiempo (es decir, no cambiaron entre
ciclos) y no se observó acumulación con este régimen de dosificación. La unión a proteína
plasmática de la decitabina es insignificante (<1%). El Vdss de decitabina en pacientes con
cáncer es la gran distribución que indica el fármaco en los tejidos periféricos. No hubo evidencia
de dependencias de la edad, el aclaramiento de creatinina, la bilirrubina total o la enfermedad.
Metabolismo
Intracelularmente, la decitabina se activa a través de la fosforilación secuencial mediante las
actividades de fosfoquinasa en el trifosfato correspondiente, que luego se incorpora por la ADN
polimerasa. Conforme a los datos de metabolismo in vitro, los resultados del estudio de balance
de masas en seres humanos indican que el sistema del citocromo P450 no está involucrado en el
metabolismo de la decitabina. La principal vía metabólica es probablemente a través de la
desaminación por la citidina desaminasa en el hígado, riñón, epitelio intestinal y la sangre. Los
resultados del estudio de balance de masas en seres humanos mostraron que la decitabina
inalterada en plasma representó aproximadamente el 2,4% de la radiactividad total en el plasma.
No se cree que los principales metabolitos circulantes sean farmacológicamente activos. La
presencia de estos metabolitos en la orina, junto con el aclaramiento corporal total elevado y la
baja excreción urinaria del fármaco inalterado en la orina (aproximadamente el 4% de la dosis)
indican que la decitabina se ve sensiblemente metabolizada in vivo. Asimismo, los datos in vitro
indican que la decitabina es un pobre sustrato de glicoproteína p (Pgp).
Eliminación
El aclaramiento plasmático medio tras la administración intravenosa en pacientes con cáncer fue
de > 200 l/h con una moderada variabilidad entre individuos (el coeficiente de variación [CV] es
de aproximadamente 50%). La excreción de fármaco inalterado parece desempeñar sólo un papel
menor en la eliminación de decitabina.
Los resultados de un estudio de balance de masas con decitabina 14C radiactiva en pacientes con
cáncer mostraron que el 90% de la dosis administrada de la decitabina (4% del fármaco
inalterado) se excreta en la orina.
Información adicional sobre poblaciones especiales
No se han estudiado formalmente los efectos de la insuficiencia renal o hepática, el género, la
edad o la raza en la farmacocinética de la decitabina. La información sobre poblaciones
especiales se deriva de los datos farmacocinéticos de los 4 estudios mencionados anteriormente.
Pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético poblacional mostró que la PK de la decitabina no depende de la edad
(rango estudiado de entre 40 a 87 años, mediana 70 años).
Sexo
El análisis de PK de la decitabina no mostró ninguna diferencia clínicamente significativa entre
hombres y mujeres.
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13
Raza
La mayoría de los pacientes estudiados eran caucásicos. Sin embargo, el análisis farmacocinético
de población de la decitabina indicó que la raza no tuvo ningún efecto evidente sobre la
exposición a la decitabina.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de decitabina no se estudió formalmente en pacientes con insuficiencia
hepática. Los resultados de un estudio de balance de masa en humanos y los experimentos in
vitro mencionados anteriormente indican que es poco probable que las enzimas CYP intervengan
en el metabolismo de la decitabina. Asimismo, la escasez de datos a partir del análisis
farmacocinético de población no indicó ninguna dependencia importante de los parámetros de
PK en la concentración total de bilirrubina a pesar de una amplia gama de niveles totales de
bilirrubina. Por lo tanto, la exposición a la decitabina no es probable que se vea afectada en
pacientes con insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de decitabina no se estudió formalmente en pacientes con insuficiencia renal.
El análisis farmacocinético de población sobre los datos limitados de la decitabina no indicó
ninguna dependencia importante de parámetros de PK en el aclaramiento de creatinina
normalizada, un indicador de la función renal. Por lo tanto, la exposición a la decitabina no es
probable que se vea afectada en pacientes con insuficiencia renal.
INFORMACIÓN NO CLÍNICA
No se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con decitabina. La evidencia derivada
de la bibliografía indica que la decitabina tiene un potencial cancerígeno. Los datos disponibles
provenientes de estudios in vitro e in vivo proporcionan evidencia suficiente de que la decitabina
tiene potencial genotóxico. Los datos de la bibliografía indican también que la decitabina tiene
efectos adversos en todos los aspectos del ciclo reproductivo, incluyendo la fertilidad, el
desarrollo embriofetal y el desarrollo postnatal. Estudios de toxicidad de varios ciclos con dosis
repetidas en ratas y conejos indicaron que la toxicidad principal fue la mielosupresión, incluidos
los efectos sobre la médula ósea, lo que fue reversible al suspender el tratamiento. También se
observó toxicidad gastrointestinal en varones y atrofia testicular que no revirtió durante los
períodos de recuperación programados. La administración de decitabina a ratas recién
nacidas/juveniles mostró un perfil de toxicidad general comparables a las ratas mayores. El
desarrollo neuroconductual y la capacidad reproductiva no se vieron afectadas cuando se trataron
a las ratas recién nacidas/juveniles con niveles de dosis que induce la mielosupresión.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
 Dihidrógeno fosfato de potasio
 Hidróxido de sodio
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros
medicamentos. DACOGEN® no debe infundirse a través del mismo acceso/línea intravenosa con
otros medicamentos.
Período de validez
Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.
Precauciones especiales de conservación
Vial no abierto: No conservar a más de 25C.
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Solución reconstituida del medicamento: A menos de que se utilice dentro de los 15 minutos
luego de la reconstitución, la solución diluida debe prepararse utilizando líquidos de infusión
fríos (2C a 8C) y almacenarse a entre 2C y 8C durante un máximo de 7 horas hasta la
administración.
Mantenga fuera de (la vista y) del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
Cajas: Un vial de un solo uso de veinte ml que contiene 50 mg de decitabina.
Instrucciones de uso y manipulación
Este medicamento es para un solo uso. Se debe evitar el contacto de la piel con la solución y se
deben usar guantes de protección. Se deben adoptar procedimientos estándar para tratar con
agentes contra el cáncer. DACOGEN® debe constituirse asépticamente con 10 ml de agua estéril
para inyección. Tras la reconstitución, cada ml contiene aproximadamente 5,0 mg de decitabina
con un pH de entre 6,7 y 7,3. Inmediatamente después de la reconstitución, la solución debe
diluirse aún más con inyección de cloruro sódico al 0,9%, 5% de inyección de dextrosa o
inyección de Ringer lactada hasta alcanzar una concentración final de fármaco de 0,1 a
1,0 mg/ml. A menos de que se utilice dentro de los 15 minutos luego de la reconstitución, la
solución diluida debe prepararse utilizando líquidos de infusión fríos (2°C a 8°C) y almacenarse
a entre 2°C y 8°C durante un máximo de 7 horas hasta la administración. Cualquier producto no
utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las normas locales.
Instrucciones para su desecho
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las
normas locales.
FABRICADO POR
Consulte el embalaje exterior.
Centro de atención al cliente
Por correo electrónico: [email protected]
Por teléfono: 000-405-296638
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
14 de septiembre de 2012, basado en CCDS con fecha 16 de agosto de 2012
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