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Epilepsia de difícil control
Nuevos Esquemas Terapéuticos
DR. ILDEFONSO RODRÍGUEZ LEYVA
Facultad de Medicina de la Universidad Autónoma de San Luis Potosí.
Centro Integral de Epilepsia del Hospital Central de San Luis Potosí.
Programa Prioritario de Epilepsia.
DEFINICIÓN
Se considera que una epilepsia es de difícil control o refractaria
a tratamiento farmacológico cuando provoca la imposibilidad del paciente
para llevar un estilo de vida acorde a su capacidad individual por la
presencia de crisis, efectos secundarios del tratamiento y/ó problemas
psicosociales (22). Otros autores consideran este problema como la
presencia de crisis repetidas por años en un paciente que recibe un
tratamiento adecuado a dosis altas y que no logra controlar su enfermedad (7). En si podría ser un paciente con crisis epilépticas, que no es
controlado con fármacos bien seleccionados un año después de su inicio, a pesar de un adecuado diagnóstico y cuidadosa monitorización
del tratamiento (12).
INCIDENCIA
De un 17 a un 40 % de los pacientes con epilepsia pueden resultar
refractarios al tratamiento farmacológico (6).
Se puede considerar más alta la resistencia al tratamiento en los
primeros cinco años de edad y en aquellos pacientes que no responden
a monoterapia o biterapia bien seleccionada.
FACTORES DE REFRACTORIEDAD
Cuando las crisis tienen un inicio en el primer año de la vida, tie-
nen una frecuencia alta, una etiología sintomática, se asocian a alguna
Tabla 3.1. Síndromes Específicos Asociados a Epilepsia Refractaria
OHTAHARA
EPILEPSIA MIOCLÓNICA SEVERA DE LA INFANCIA
WEST
LENNOX GASTAUT
STURGE WEBER
ENCEFALITIS DE RASMUSSEN
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anormalidad estructural, tienen una larga duración en su tiempo de
evolución o han provocado una importante discapacidad psicosocial,
con un coeficiente intelectual (CI) y tienen un electroencefalograma con
paroxismos multifocales, paroxismos interictales, enlentecimiento en
registro de base.
Las crisis que más se asocian a difícil respuesta al tratamiento
son las atónicas o las ausencias atípicas.
FISIOPATOGENIA
Las razones por las que una epilepsia puede ser refractaria a
tratamiento son múltiples, posiblemente las más importantes son anormalidades ontogénicas de maduración, otra posibilidad es que existan alteraciones gliales o neuronales especialmente relacionadas con problemas de displasias o heterotopias neuronales que mediante una descarga
repetitiva sincrónica neuronal anormal facilitan la presencia de un fenómeno de Kindling en el paciente que finalmente lleva a una reorganización
neuronal que también puede estar asociada a otros problemas como
la hipoxia.
Es posible que en estos pacientes existan también mecanismos
genéticos que llevan a una inadecuada penetración, farmacocinética
y farmacodinamia de los medicamentos antiepilépticos.
Otro planteamiento que se asocia y posiblemente facilite la presencia de una epilepsia refractaria es el hecho de una distribución inadecuada de neuronas inhibitorias (21).
DIAGNÓSTICO
Cuando estamos enfrentando un paciente con epilepsia refractaria,
una obligación es confirmar el diagnóstico, sobre todo sabiendo que
hasta el 40 % de los pacientes que se ven en un Centro de Epilepsia
pueden tener:
CRISIS NO EPILÉPTICAS que vienen a ser verdaderamente en
ocasiones un reto diagnóstico, quienes manejamos pacientes epilépticos hemos tenido alguna vez la triste experiencia de pacientes que
llegan hasta intubarse por un supuesto estado epiléptico cuando en
realidad tienen PSEUDOCRISIS. Además de las crisis psicogénicas
tenemos que descartar que el paciente no tenga otras posibilidades de
crisis no epilépticas como la hipoglicemia, la supresión por alcohol u
otras drogas, un síndrome del seno carotídeo enfermo, etc. De igual
manera tenemos la obligación de descartar especialmente en los niños,
si tienen un síndrome epiléptico o no.
Se consideran crisis paroxísticas no provocadas por actividad
sincrónica neuronal anormal focal o generalizada y pueden ser clasificadas como:
a) FISIOLOGICAS: hipoperfusión (TIA vertebrobasilar), hipoglicemia,
alteraciones del movimiento (corea, atetosis, distonía), alteraciones del sueño (narcolepsia, terrores nocturnos, cataplexia, parálisis del sueño).
b) NO FISIOLOGICAS (pseudocrisis): ataques de pánico, ansiedad
e hiperventilación.
Una vez que hemos determinado que efectivamente el paciente
tiene una epilepsia o un síndrome epiléptico refractario hacemos una
revaloración farmacológica que nos permita de acuerdo al tipo de crisis,
patrón electroencefalográfico, manejos previos, costo, efectos indeseables, etc. seleccionar el fármaco más adecuado, el cual prescribiremos
a las dosis recomendadas, ya que es común que nos lleguen pacientes
con epilepsia mioclónica o con ausencias tratados con fenitoína o carbamazepina, que no solamente son una mala elección, sino que hasta
pueden empeorar las crisis del paciente. Existen una serie de factores
que pueden modificar la respuesta del paciente al fármaco seleccionado,
entre ellos el uso de otros fármacos concomitantes (antihistamínicos,
antidepresivos, antipsicóticos, hipoglicemiantes), la deprivación de sueño, el exceso de ejercicio, vivir situaciones de estrés, o tener factores
que favorecen ansiedad, aunque poco frecuente está claramente demostrado que la exposición a los cambios de luminosidad de la televisión,
videojuegos, computadoras, asistir a discotecas pueden ser elementos
disparadores para algunos pacientes. El abuso o la abstinencia de alcohol, y en la actualidad por desgracia a cocaína, o fármacos como las
benzodiacepinas.
ABORDAJE DIAGNÓSTICO
Clínicamente debemos obligarnos a realizar una historia clínica
más detallada que nos permita distinguir entre crisis y pseudocrisis o
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ambas en el mismo paciente, diferenciar entre crisis de ausencia y
parciales complejas (frontal, temporal), reconocer entre epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia parcial.
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El estudio diagnóstico del paciente con crisis refractarias nos obliga a ser más cuidadosos en la monitorización de fármacos, en el registro
minucioso y prolongado de la actividad eléctrica cerebral del paciente
espontánea o inducida por deprivación de sueño, drogas o incluso con
la utilización de sustancias facilitadoras de crisis, preferentemente dicho
registro debe ser con videoelectroencefalograma y mapeo digital, aunque en pocos sitios es factible realizar un estudio anatómico y funcional
como el SPECT o el PET sería ideal para este tipo de pacientes, además
desde luego de un buen estudio de imagen con tomografía computada
o preferentemente con resonancia magnética de cráneo.
TRATAMIENTO
El primer punto en el tratamiento de la epilepsia refractaria es definir si realmente es resistente al medicamento, especialmente considerando si se ha usado el medicamento apropiado a las dosis adecuadas y
si el manejo es con polifarmacia, que la combinación sea la mejor selección de acuerdo a cada caso, la dieta cetogénica y la cirugía (callosotomía,
lobectomía, corticotomía, estimulación de nervio vago) son alternativas
que deben también considerarse.
Puede ser que enfrentemos la situación de tener un paciente con
Lennox Gastaut que está siendo manejado con CBZ o DFH de manera
inadecuada por el tipo de problema que tiene y esta puede ser causa
de falla terapeútica.
Idealmente debemos iniciar con monoterapia, los fármacos que
podemos usar en esta dependerán como hemos mencionado en los
capítulos previos del tipo de crisis que tiene el paciente, por ejemplo
para crisis de inicio parcial, podemos usar: CBZ, DFH, OXC, LTG, FBM,
VPA, GBP, TGB, TPM.
Una vez que hemos seleccionado uno de estos fármacos, se ha
administrado a dosis adecuadas con los parámetros indicados previamente y el paciente no responde (15 a 20 %), se deben descartar otras
causas de resistencia, como el hecho de haber pensado en crisis cuando en realidad son pseudocrisis o haber equivocado el diagnóstico de
crisis parciales cuando en realidad son crisis mioclónicas y estamos
dando un fármaco inadecuado para ellas (CBZ, GBP), aquí resulta el
estudio de imagen obligado y algunas técnicas especiales como el
FLAIR en la resonancia magnética pueden hacer más certera la búsqueda de una lesión específica. El video-electroencefalograma puede ayu-
Tabla 3.2. Puntos Clave
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Definir si son crisis epilépticas (descartar pseudocrisis, crisis fisio-lógicas): video-EEG.
Determinar tipo de crisis (parcial simple, compleja o generalizada: tónica, mioclónica, atónica,
tónico-clónica, astática).
Definir si existe una alteración estructural: Resonancia Magnética (técnicas especiales como
FLAI).
Está tomando otros fármacos que le bajen el umbral para crisis (tricíclicos, teofilina, butirofenonas,
fenotiacinas).
Toma alcohol.
Tiene deprivación de sueño.
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dar considerablemente a definir específicamente el tipo de crisis que
tiene el paciente, también debemos estar seguros de que realmente
toma el medicamento y que evita situaciones como la privación de sueño o el tomar alcohol u otros fármacos que pueden favorecer la presencia
de crisis.
Entre los puntos clave que hemos mencionado para la selección
adecuada del antiepiléptico, están a) el mecanismo de acción, b) la eficacia, 3) farmacocinética, 4) efectos adversos y desde luego siempre
habrá que individualizar cada paciente de acuerdo a sus características
propias (Tabla 3.1). Actualmente contamos con la suficiente información
para seleccionar por ejemplo un fármaco de nueva generación para un
determinado tipo de síndrome epiléptico, es el caso que mencionábamos
de Lennox Gastaut, de entrada una buena alternativa podría ser topiramato que sería muy superior en este caso a la fenitoina y a la carbamazepina.
La polifarmacia racional cuando es necesaria obliga a seleccionar
un medicamento que tenga un mecanismo de acción diferente. Una
combinación sinergista que resulta en mucho mejor resultado que la
administración individual y que incluso reduce las dosis de cada uno
de los fármacos usados en monoterapia es la de LMG más VPA, especialmente en pacientes con crisis parciales complejas, crisis de ausencia,
epilepsia mioclónica juvenil e incluso en epilepsia tónico-clónica refractaria
a tratamiento convencional. Lamotrigina, topiramato y zonisamida parecen ser las de mejores ventajas para el síndrome de Lennox Gastaut
y levetiracetam parece ser una opción excelente en terapia de adición
tanto en crisis parciales de inicio como en epilepsia generalizada refracteria.
Cuando se evalúan crisis parciales, la CBZ parece ser el líder,
pero no tiene diferencias en funcionalidad respecto a DFH, LMG, OXC.
Para crisis de ausencia la selección es etosuccimida, seguido de valproato y lamotrigina. Para otras crisis generalizadas incluyendo las mioclónicas
el valproato es la selección inicial, lamotrigina, clonazepam, topiramato,
zonisamida y levetiracetam muestran resultados que no son estadísticamente diferentes.
Para poder establecer un manejo adecuado se requiere de un
diagnóstico preciso, la selección correcta de fármaco para el síndrome
epiléptico o la crisis epiléptica que tiene el paciente nos lleva a hacer
varias consideraciones.
En primer lugar hay fármacos inefectivos para ciertas crisis epilépticas pudiendo incluso empeorarlas (carbamazepina y fenitoína en crisis
de ausencia, tónicas y mioclónicas. La gabapentina y la vigabatrina
pueden provocar incluso salvas de crisis mioclónicas).
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Estamos obligados a hacer un abordaje adecuado: idealmente
iniciar siempre con monoterapia, para fines prácticos si no hay control
podemos considerar que el paciente tiene crisis refractarias.
DIETA CETOGÉNICA
Terapia que ha resurgido para crisis refractarias. Se utiliza desde
1921, sin embargo, tiene un valor nutricional cuestionable porque es
llevar al paciente a una restricción calórica con una relación grasas/carbohidratos entre 2:1 y 5:1. Aunque su mecanismo no está completamente
reconocido, modifica la transmisión sináptica y función de neurotransmisores, alterando el medio extracelular y metabolismo energético del paciente que es sometido a esta dieta.
El nivel de cetonas séricas no correlaciona con el control de crisis,
pero es necesaria la cetosis para conseguirlo.
Se dice que puede lograrse un control de crisis hasta de un 50%
de reducción después de 12 meses de estar sometido a la dieta, lo que
nos lleva a considerar que el control puede ser más alto que con los
nuevos fármacos (24).
Desgraciadamente la dieta cetogénica tiene efectos indeseables
como desnutrición, cálculos renales, hiperlipidemia, y no se conocen
efectos a largo plazo. Además se requiere hospitalización inicial. Es
una dieta muy difícil de cumplir por lo que se usa principalmente en niños que por su condición neurológica no pueden protestarla.
CIRUGÍA
Requiere identificar el paciente y el procedimiento más adecuado
para el paciente que tiene epilepsia refractaria. Se utiliza más en epilepsia focal que en generalizada. Es necesario hacer un abordaje diagnóstico
preciso: telemetría, RM, PET, SPECT y en muchas ocasiones corticografía.
Se puede localizar hasta en el 75 % de los casos las regiones
generadoras de descarga.
PROCEDIMIENTOS UTILIZADOS
Callosotomía: Es especialmente útil en las crisis secundariamente
generalizadas, ya que al cortar el cuerpo calloso se evita la propagación
de la crisis y por tanto la generalización de las mismas. Es especialmente
útil en pacientes con crisis acinéticas y en el síndrome de Lennox Gastaut.
Hemisferectomía: En pacientes con epilepsia parcial por un síndrome hemisférico por una lesión vascular hemisférica o en el síndrome
de Rasmussen.
Lobectomía Temporal Anterior: Sería el procedimiento a elegir
en pacientes con crisis parciales complejas refractarias, con esclerosis
hipocampal (especialmente derecha o que no afecte lenguaje).
Corticotomía Subpial Múltiple: Para paciente con crisis refractarias
multifocales.
ESTIMULACIÓN DEL NERVIO VAGO
En un estudio de seguimiento después de 3 años, hubo una reducción del 20 al 30% de presentación de las crisis en el 30% de los
pacientes que fueron sometidos a este procedimiento con el afán de
controlar crisis refractarias (5). Aunque sus mecanismos de acción no
están completamente definidos, en animales se ha mostrado desincronización de las regiones corticales interconectadas lo que llevaría a romper la descarga sincrónica neuronal anormal que ocurre en la epilepsia,
aunque no se ha logrado demostrar por EEG.
Este procedimiento resulta paliativo en relación a los nuevos fármacos sin sus efectos indeseables.
Su efectos indeseables están en relación a la posibilidad de asociarse a arritmias cardíacas.
No se ha demostrado una disminución marcada en el número de
pacientes con epilepsia refractaria.
Se deben seguir buscando nuevas opciones terapeúticas. La esperanza en el futuro además de la prevención es contar con manejo
más específico, lo que implica un estudio y evaluación más cuidadosa
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de
E los pacientes con epilepsia.
El desarrollo de nuevas modalidades terapeúticas más eficaces
N
y menos tóxicas: terapia génica, estimulación, nuevos fármacos.
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