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Edición Española
Vol. 4, N.º 1. 2015
Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association
Formación médica continuada
Terapias futuras de la hipertensión arterial pulmonar: actualización
sobre los nuevos enfoques y fármacos en proceso de desarrollo
Monitorización hemodinámica ambulatoria para la atención
sanitaria de la hipertensión arterial pulmonar
La endarterectomía pulmonar: evaluación de la operabilidad,
descripción de la intervención quirúrgica y asistencia posquirúrgica
Grandes casos en HTP
Resuelto el rompecabezas de la etiología de la hipertensión pulmonar
Mesa redonda
Nuevos tratamientos y nuevos retos
en el manejo de la hipertensión pulmonar
©2015 Ediciones Mayo, S.A. Todos los derechos reservados
Vivir más allá de cuatro paredes
Comience el tratamiento con Volibris® en sus
pacientes adultos con hipertensión arterial
pulmonar (HAP) en clases funcionales II y III1*
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hepáticas. Se han notificado, poco frecuentes, casos de hepatitis autoinmune, así como visión borrosa y alteraciones
visuales cuya frecuencia exacta es desconocida.
• Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y hacerles un seguimiento mensual de los
niveles de ALT y AST.
• Volibris® es teratogénico y por tanto mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa
pre-tratamiento y usar medidas anticonceptivas fiables durante el tratamiento con Volibris®. Se recomienda realizar
pruebas de embarazo mensuales.
• Volibris® está contraindicado en el embarazo, lactancia materna, mujeres en edad fértil que no utilicen un método
anticonceptivo fiable, pacientes con insuficiencia hepática grave (con o sin cirrosis), pacientes con valores basales de
AST y/o ALT >3xULN y pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar secundaria.
Referencias:
1. Ficha Técnica Volibris®. 09/2014. GSK
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Official Journal of the Pulmonary Hypertension Association
Edición Española
Vol. 4, N.º 1. 2015
Coordinadora de la Unidad de HP
del Hospital «12 de Octubre».
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Sumario
Traducción: Llorenç Serrahima
©2014 by the Pulmonary Hypertension
Association
2Editorial
©2015 de la edición española,
Ediciones Mayo, S.A.
SECC
A C R E D ITIÓ N
ADA
P. Escribano Subias
1,5
Formación médica continuada
Terapias futuras de la hipertensión arterial
3
CRÉDIT
pulmonar: actualización sobre los nuevos enfoques
y fármacos en proceso de desarrollo
This issue was translated with
permission of the Pulmonary
Hypertension Association. The
Pulmonary Hypertension Association
assumes no liability regarding the
accuracy of the translation.
OS
Esta edición ha sido publicada con
permiso de la Pulmonary Hypertension
Association. La Pulmonary
Hypertension Association no asume
ninguna responsabilidad respecto a la
correcta traducción.
I.R. Preston
9
onitorización hemodinámica ambulatoria para la atención
M
sanitaria de la hipertensión arterial pulmonar
A. Raina, R.L. Benza
14
Directora de la Edición Española:
Dra. Pilar Escribano Subias
a endarterectomía pulmonar: evaluación de la operabilidad,
L
descripción de la intervención quirúrgica y asistencia posquirúrgica
Edita:
D. Poch, V. Pretorius
21
Aribau 168-170 / 08036 Barcelona
Condado de Treviño nº 9 / 28033 Madrid
©Fotografía portada: Jana Blašková/
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ISSN: 2014-7368
Depósito legal: B.17.606-2012
Impreso en España – Printed in Spain
Advances in Pulmonary Hypertension
está disponible online en:
www.PHAOnlineUniv.org/journal
www.edicionesmayo.es
Grandes casos en HTP
esuelto el rompecabezas de la etiología
R
de la hipertensión pulmonar
E.R. Fenstad, B.L. Bick, R.P. Frantz
24
Mesa redonda
uevos tratamientos y nuevos retos en el manejo
N
de la hipertensión pulmonar
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Advances in Pulmonary Hypertension
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1
Editorial
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 2
En los últimos años se han ido produciendo cambios notables en el conocimiento de la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de la hipertensión pulmonar (HP),
tanto en el área de la hipertensión arterial pulmonar (HAP)
como en el campo de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC). Estas novedades están a punto de
incorporarse a la práctica clínica y de modificar de forma
significativa el manejo de los pacientes con HP.
Nos encontramos en un momento especialmente interesante porque estas recientes investigaciones, además de
integrarse en el mundo real, también nos permiten vislumbrar nuevas vías de tratamiento para nuestros pacientes.
El proceso de desarrollo de un fármaco puede ser un camino largo y arduo. Recorrer el camino desde lo que sólo es
una «molécula prometedora» hasta que ésta se convierte
en un tratamiento comercializable puede durar de 8 a 15
años, y consumir una cifra de recursos de entre 500 y
2.000 millones de dólares1,2. Además, entre los pasos previos para que ello sea posible son imprescindibles: tener
éxito en los ensayos preclínicos tras una solicitud de nuevo fármaco de investigación (IND) a la Food and Drug
Administration/European Medicines Agency (FDA/
EMEA), realizar ensayos clínicos de fases 1, 2 y 3 que
cumplan los criterios de seguridad y eficacia, y finalmente, una solicitud del fabricante a la FDA/EMEA para
comercializar el nuevo fármaco. Cualquiera de estos pasos
puede acabar mal por miles de motivos, lo que explica que
sólo una molécula de cada 10.000 que entran en la fase
preclínica alcance la fase de fármaco comercial3,4.
Por eso constituye un logro increíble que en los últimos
18 años se hayan aprobado 10 tratamientos contra la HAP.
Esto evidencia el grado de innovación, dedicación y compromiso de los investigadores, médicos, socios del sector,
legisladores y, por supuesto, pacientes, para trabajar codo
con codo en pos del objetivo común de curar la HP, logrando el gran éxito de convertir esta enfermedad huérfana y
casi siempre mortal en una patología tratable, con un
amplio arsenal de opciones terapéuticas. De hecho, el año
2013 alcanzó el primer puesto en la lista de hechos increíbles, porque no sólo se aprobaron tres tratamientos nuevos, sino que también fue un año con varios «primeros»:
primer fármaco (macitentan) en ser aprobado con un ensayo clínico fundamental que aplicó una variable de decisión
principal basada en la morbilidad y la mortalidad; primer
tratamiento (riociguat) que usó la vía del estimulador soluble de la guanilato ciclasa; primer tratamiento (treprostinil
oral) con un prostanoide oral, y primer tratamiento (riociguat) aprobado contra una patología distinta de las HP del
grupo 1 en HPTC. La HP es una enfermedad compleja con
disfunciones en múltiples vías, por lo que el éxito en el
lanzamiento de varios medicamentos en un periodo relativamente corto no implica que la investigación y el desarrollo vayan a quedar totalmente eclipsados por el entusiasmo que generan los nuevos fármacos. Se están
estudiando nuevas moléculas y vías de tratamiento, y en
este número de Advances in Pulmonary Hypertension la
2
Dra. Preston nos ofrece un vistazo de hacia dónde apunta
el futuro del campo de investigación en la HP.
La HPTC puede considerarse uno de los subtipos de HP
más infradiagnosticados. Clasificada por la Organización
Mundial de la Salud como una HP de grupo 4, la HPTC
es una enfermedad especialmente difícil de definir desde
el punto de vista epidemiológico, y también su mecanismo
y su fisiopatología son difíciles de explicar claramente.
Los Dres. Poch y Pretorius revisan la evaluación de la
operabilidad, el procedimiento quirúrgico de la endarterectomía pulmonar y sus resultados. Para determinar la
operabilidad no basta con evaluar la localización de las
lesiones tromboembólicas: también es necesario tomar
una decisión clínica sobre si la carga de trombos guarda
relación con el grado de desequilibrio hemodinámico. Asimismo, se impone diagnosticar cualquier comorbilidad
que pueda afectar al resultado de la intervención. En este
artículo también se subraya que la evaluación de la operabilidad sólo debería hacerse en centros con experiencia;
la descripción que se ofrece de la técnica quirúrgica permite al lector entender por qué esta intervención sólo han
de realizarla cirujanos con experiencia en la cirugía de la
tromboembolia pulmonar. En manos expertas esta intervención proporciona una mejora hemodinámica y funcional sostenida y significativa, con un riesgo de mortalidad
aceptable. Las complicaciones posquirúrgicas más habituales son la hipoxemia y las lesiones de reperfusión pulmonar, que un equipo multidisciplinar puede tratar de
forma idónea.
Finalmente, si bien la comunidad de HP da la bienvenida
a los nuevos tratamientos, no se puede desestimar la complejidad que entraña el hecho mismo de su disponibilidad.
¿Cómo se escoge un tratamiento concreto? ¿Quién debe
participar en la toma de la decisión? ¿Cómo controlamos
la respuesta al tratamiento? ¿Cómo organizamos la asistencia de los pacientes con HP? ¿Es realmente la endarterectomía pulmonar una opción terapéutica en España?
Todas estas preguntas son debatidas en profundidad por
los médicos que participan en la atención integral de los
pacientes con HP en la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital 12 de Octubre.
Bibliografía
1. Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg
SR, et al. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s
grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery. 2010; 9: 203-214.
2. Pharmaceutical Research and Manufacturers of America Publication. 21 de
diciembre de 2000. Disponible en: http://www.phrma.org.
3. R&D costs are on the rise. Medical Marketing and Media. 2003; 38(6): 14.
4. Klees JE, Joines R. Occupational health issues in the pharmaceutical
research and development process. Occup Med. 1997; 12(1): 5-27.
Dra. Pilar Escribano Subias
Coordinadora de la Unidad de Hipertensión Pulmonar.
Hospital «12 de Octubre». Madrid.
Profesora asociada de Cardiología
de la Universidad Complutense de Madrid
Advances in Pulmonary Hypertension
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 3-8
Ioana R. Preston
División de Enfermedades
Pulmonares, Cuidados Críticos
y Sueño. Centro Médico Tufts.
Boston (Massachusetts)
FMC
Terapias futuras de la hipertensión arterial
pulmonar: actualización sobre los nuevos
enfoques y fármacos en proceso de desarrollo
La investigación en hipertensión pulmonar en general, y en hipertensión arterial pulmonar
en particular, ha sido extraordinariamente activa en los últimos años. El arsenal terapéutico actual abarca numerosas moléculas que han demostrado ser capaces de modular y
mejorar los cambios patológicos de las rutas de la endotelina, el óxido nítrico y la prostaciclina. Además, se están desarrollando nuevas moléculas dirigidas a dianas de las rutas
de la remodelación vascular pulmonar debida a la inflamación, la fibrosis y el estrés
oxidativo. En esta revisión se resumen los hitos alcanzados más recientemente y los
últimos ensayos clínicos (algunos con un nuevo diseño) para el tratamiento de la hipertensión pulmonar y de la hipertensión arterial pulmonar.
Abordaje de las rutas de
señalización establecidas
Un nuevo antagonista de los receptores
de la endotelina: macitentan
Hasta hace poco solamente disponíamos de dos antagonistas de los receptores de la endotelina (ARE) para tratar
la hipertensión arterial pulmonar (HAP): bosentan y
ambrisentan.
Macitentan es un nuevo ARE con una semivida larga, un
potente perfil de inhibición de los receptores de la endotelina y un perfil lipófilo también potente, lo que sugiere
una mayor afinidad por los tejidos1. La eficacia de macitentan oral ha sido evaluada en el ensayo clínico SERAPHIN
(Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary Arterial Hypertension to Improve Clinical Outcome),
un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento, multicéntrico, controlado con placebo, dirigido por los acontecimientos, y que es el mayor estudio de este tipo publicado hasta la fecha2. El SERAPHIN es el primer ensayo
en HAP dirigido por los acontecimientos que aplica un
criterio combinado de valoración: el tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la aparición del primer acontecimiento relacionado con la HAP (es decir, empeoramiento
de la HAP, inicio del tratamiento con prostanoides por vía
intravenosa [i.v.] o subcutánea [s.c.], trasplante pulmonar
o septostomía atrial, o muerte por cualquier causa, hasta
el final del tratamiento). El tratamiento con macitentan
(10 mg diarios en una sola toma) redujo significativamente el riesgo del criterio de valoración combinado principal
Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, hipertensión pulmonar,
prostaciclina, óxido nítrico, endotelina
Correspondencia: [email protected]
Conflictos de intereses: La Dra. Preston ha sido consultora, asesora o
miembro del comité ejecutivo o de dirección de Actelion Pharmaceuticals, Bayer
HealthCare, Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation y de Aires. Ha
recibido fondos institucionales o de investigación de Actelion Pharmaceuticals,
Bayer HealthCare, Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation y de Aires.
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 76-80.
un 45% (p <0,001) en pacientes con HAP (la mayoría de
clase funcional II o III de la Organización Mundial de la
Salud). El efecto del tratamiento se atribuyó fundamentalmente a una disminución del empeoramiento de la clínica.
Otros resultados de eficacia (como la capacidad de hacer
ejercicio, algunos parámetros hemodinámicos y la calidad
de vida relacionada con la salud) también mejoraron significativamente con macitentan en comparación con placebo. En general, en este estudio macitentan se toleró muy
bien. Igual que con otros ARE, con macitentan también
puede disminuir la concentración de hemoglobina; sin
embargo, este efecto se produjo al principio, no fue progresivo y se estabilizó con un tratamiento prolongado.
Como resultado del estudio SERAPHIN, la FDA (Food
and Drug Administration) aprobó recientemente macitentan para el tratamiento de la HAP.
Nuevos medios para abordar la ruta de
la prostaciclina: selexipag, treprostinil oral
y nuevos sistemas de administración
Dada la incomodidad de administrar las prostaciclinas por
vía parenteral y dadas las limitaciones de los tratamientos
inhalados, se están probando análogos de las prostaciclinas por vía oral y nuevos sistemas para administrar los
actuales análogos parenterales, a fin de mejorar la administración de los fármacos.
Selexipag es un derivado del 4,5-difeniloxazol, un profármaco oral que se hidroliza en su metabolito activo, un
agonista selectivo y de gran afinidad de los receptores de
prostaciclina. En un estudio de fase II, Simonneau et al.3
publicaron datos sobre 43 pacientes con HAP sintomáticos y en tratamiento con un ARE y/o un inhibidor de la
fosfodiesterasa 5 (iPDE5), que fueron aleatorizados a recibir selexipag o bien placebo3. Se ajustó la dosis al alza,
desde 200 µg dos veces al día hasta un máximo de 800 µg
dos veces al día, según el grado de tolerancia. Se alcanzó
el criterio principal de reducción significativa de la resistencia vascular pulmonar, con un buen perfil de seguridad
y tolerancia. También se ha llevado a cabo un gran estudio
Advances in Pulmonary Hypertension
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3
FMC
multicéntrico, controlado con placebo, con doble enmascaramiento, dirigido por los acontecimientos, con 1.156
pacientes con HAP tratados con un ARE y/o un iPDE5; el
criterio principal de valoración era el tiempo hasta el primer agravamiento clínico4. El ensayo acaba de finalizar y
los resultados están pendientes de su publicación.
Hace tiempo que se dispone de treprostinil, un derivado
de la prostaciclina para infusión continua (i.v. o s.c.) o
para inhalar. Recientemente se ha estudiado una formulación oral de treprostinil en tres ensayos multicéntricos,
doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo: el
FREEDOM-C, el FREEDOM-C2 y el FREEDOM-M.
El FREEDOM-C es un estudio aleatorizado realizado en
350 pacientes con tratamiento oral de base (ARE y/o
iPDE5)5. La mejora media en el test de la marcha de 6
minutos (6MWD), corregida con placebo, fue de 11
metros (p= 0,07), aunque se obtuvieron mejoras significativas en la puntuación de la disnea y la puntuación combinada del test 6MWD y la disnea. Los pacientes que en
la semana 16 alcanzaron las dosis de 1,25 a 3,25 mg y
3,5 mg a 16 mg dos veces al día, experimentaron una
mayor mejora en el test 6MWD que los que alcanzaron
una dosis <1 mg o suspendieron el tratamiento a causa de
los efectos secundarios, lo que sugiere que la eficacia está
relacionada con la dosis. En el ensayo FREEDOM-C2 se
aleatorizaron 310 pacientes estables y tratados con ARE
y/o iPDE5 a recibir placebo o el fármaco activo durante
16 semanas6. La primera dosis para empezar el ajuste al
alza fue inferior a la primera dosis empleada en el ensayo
FREEDOM-C, con lo que el fármaco se toleró mejor. De
todos modos, la diferencia media en el test 6MWD corregida con placebo no alcanzó la significación estadística
(10 metros; p= 0,089), ni tampoco los criterios de decisión
secundarios. Finalmente, el FREEDOM-M evaluó el treprostinil oral en monoterapia para el tratamiento de la
HAP7. Un total de 349 pacientes fueron distribuidos al
azar a recibir tratamiento con fármaco activo o placebo
durante 12 semanas. Se obtuvieron mejoras en el criterio
principal de valoración (el 6MWD) significativas respecto
a placebo. En el análisis por intención de tratamiento, la
mejora fue de 26 metros (p= 0,0001) con la concentración
plasmática máxima del fármaco del estudio y de 17 metros
(p= 0,0025) con la concentración plasmática mínima. Los
criterios secundarios no alcanzaron significación estadística. Los efectos secundarios que aparecieron con mayor
frecuencia en los tres estudios fueron cefalea, diarrea, náuseas, rubefacción y dolor mandibular. Como resultado de
los estudios FREEDOM, en relación con las otras formulaciones no orales de treprostinil ya aprobadas, treprostinil
oral se convirtió en el primer análogo de la prostaciclina oral
aprobado por la FDA para el tratamiento de la HAP. El
treprostinil oral se puede tomar dos o tres veces al día, y
se administra junto con alimentos, para minimizar sus
efectos secundarios gastrointestinales. La dosis se ajusta,
según la tolerancia del paciente, hasta conseguir una
mejoría de los síntomas y de la capacidad de hacer ejercicio.
4
Se están investigando nuevos sistemas de administración de
prostaciclinas i.v. para aumentar la comodidad del paciente
y reducir el riesgo de infecciones sanguíneas relacionadas
con los catéteres. Con este propósito, se está estudiando un
sistema de administración de treprostinil i.v. mediante una
bomba implantada. El objetivo del estudio DellVery (Device
Implantable Intravascular Catheter to deliver Remodulin in
PAH) es evaluar la seguridad del modelo 10642 de catéter
intravascular implantable combinado con el sistema de
infusión implantable SynchroMed II para suministrar treprostinil por vía intravenosa8. En el estudio se han incluido
40 pacientes estables en tratamiento con treprostinil i.v., y
el criterio principal de valoración es la tasa de complicaciones relacionadas con el catéter por cada 1.000 pacientes al
día. Aunque SynchroMed II está aprobado para otras indicaciones, como tratamientos contra el cáncer, todavía no lo
está para administrar treprostinil. Si se demuestra su seguridad, es sumamente probable que esta forma de administración mejore la calidad de vida de los pacientes con HAP
que necesiten treprostinil parenteral.
Nuevas formas de reforzar la ruta
del monofosfato de guanosina cíclico:
estimulantes de la guanilato ciclasa soluble
El riociguat es un miembro de una nueva clase de agentes
farmacológicos llamada «estimulantes de la guanilato
ciclasa soluble» (sGC), que pretenden aumentar la disponibilidad del monofosfato de guanosina cíclico9.
Riociguat estimula la sGC de forma independiente respecto del óxido nítrico (NO), aunque hemodependiente, y
también es capaz de actuar sinérgicamente con el NO en
un amplio espectro de concentraciones. Gracias a la sinergia con el NO, riociguat aumenta la sensibilidad de la sGC
al NO9,10. Por otro lado, la acción de riociguat independiente del NO lo distingue de los iPDE5, que necesitan
NO para actuar y por tanto pueden tener una eficacia limitada en presencia de niveles muy bajos de NO11. El estudio
PATENT-1 (Pulmonary Arterial Hypertension Soluble
Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1) investigó la eficacia y la tolerabilidad de riociguat en pacientes HAP sin
tratamiento o en pacientes que previamente estuviesen
tratados con ARE o prostanoides (excluyendo prostanoides por vía i.v.). Riociguat mejoró significativamente el
test 6MWD y la capacidad de hacer ejercicio, y mejoró
significativa y consistentemente los criterios de eficacia
secundarios (hemodinamia pulmonar, clase funcional y
tiempo transcurrido hasta un empeoramiento clínico); además, fue bien tolerado y mostró un perfil de seguridad
favorable12. Por ello, riociguat es una opción para el tratamiento de la HAP, sea como primera línea o como tratamiento añadido.
Nuevos tratamientos para la hipertensión
pulmonar tromboembólica crónica: sGC
y angioplastia pulmonar con balón
Hasta hace poco sólo se habían aprobado agentes farmacológicos dirigidos específicamente a los vasos pulmonares para tratar la HAP (grupo 1 de la clasificación del
Advances in Pulmonary Hypertension
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Para los pacientes con HPTC inoperable, basándose en
diversos informes de casos que sugerían un buen perfil de
eficacia y seguridad se ha propuesto recurrir a la angioplastia pulmonar con balón (APB) como procedimiento
experimental alternativo15. En 20 pacientes consecutivos
con HPTC inoperable o recurrente, la APB proporcionó
mejoras hemodinámicas significativas, como una reducción de la presión media de la arteria pulmonar (45 ± 11
frente a 33 ± 10 mmHg; p <0,001), un incremento del gasto
cardiaco (4,9 ± 1,6 frente a 5,4 ± 1,9 L/min; p= 0,011),
mejoras en las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP
y troponina T, mejora en la clase funcional (3,0 ± 0,5 frente a 2,0 ± 0,5; p <0,001) y consumo máximo de oxígeno
con el ejercicio (13,6 ± 5,6 frente a 17,0 ± 6,5 mL/kg/min;
p <0,001)15. La complicación más relevante fue el edema
pulmonar de reperfusión. Tras 51 ± 30 meses de seguimiento, 17 pacientes seguían vivos (85%). Diversos estudios desarrollados en Japón han obtenido unos resultados
similares16,17. Aunque actualmente la APB sólo se realiza
en unos pocos centros especializados, no deja de ser una
FMC
Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar [HP] de
Niza, Francia)13. Sin embargo, las terapias dirigidas contra la HAP se han venido aplicando habitualmente en
pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica
crónica (HPTC) (grupo 4 de la clasificación del Simposio Mundial sobre HP de Niza) a pesar de que no existen
suficientes pruebas científicas sobre su eficacia. Recientemente se ha alcanzado un hito fundamental para los
pacientes con HPTC inoperable o persistente recurrente.
El estudio Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial-1
(CHEST-1), multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo, investigó la eficacia y el perfil de
efectos secundarios de riociguat en pacientes con HPTC
considerados inoperables o con HP persistente o recurrente tras una endarterectomía pulmonar14. Los pacientes con
HPTC fueron considerados técnicamente inoperables por
un comité de dirección formado por cirujanos expertos
pertenecientes a centros de reconocido prestigio en HPTC.
En la semana 16, en el grupo de riociguat el test 6MWD
había aumentado una media de 39 metros respecto al valor
inicial, frente a una reducción media de 6 metros en el
grupo placebo (la diferencia media de mínimos cuadrados fue de 46 metros; intervalo de confianza del 95%
[IC]: 25-67; p <0,001). También se produjo una mejora
significativa en la hemodinamia pulmonar, en la clase
funcional, en las concentraciones del fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y en
el cuestionario de calidad de vida. Al igual que en el
PATENT-1, en el CHEST-1 riociguat se toleró bien. El
efecto adverso clínicamente más significativo relacionado con el fármaco en los pacientes tratados con riociguat es la hipotensión, por lo que se recomienda titular el fármaco y controlar la presión arterial cada dos
semanas. Basándose en dos ensayos fundamentales
(PATENT-1 y CHEST-1), la FDA aprobó el uso de riociguat para tratar la HAP y la HPTC inoperable o recurrente persistente.
posible opción futura para algunos pacientes escogidos
con HPTC inoperable.
Modificaciones en el algoritmo
de tratamiento: terapias
combinadas desde el principio
Casi siempre, el tratamiento de la HAP se inicia en monoterapia y después se va escalando (adición de un segundo
o incluso un tercer fármaco) cuando los pacientes no están
bien controlados. Sin embargo, este abordaje secuencial
tiene un éxito limitado18-20. Se ha postulado que una terapia
combinada desde el principio, dirigida a las diferentes rutas
implicadas en la patogenia de la HAP, puede ser más beneficiosa para los pacientes con una HAP de moderada a
grave. Sitbon et al.21 publicaron un estudio retrospectivo en
el que 19 pacientes diagnosticados de HAP, con clase funcional III/IV, iniciaron el tratamiento con una terapia combinada triple (IV epoprostenol i.v., bosentan y sildenafilo).
Tras 4 meses de tratamiento, en 18 pacientes se observaron
mejoras significativas del test 6MWD y de la hemodinamia
(p <0,01); 17 pacientes mejoraron la sintomatología hasta
alcanzar la clase funcional I o II. En la evaluación final
(media ± desviación estándar: 32 ± 19 meses), los 18
pacientes presentaban una mejoría clínica y hemodinámica
sostenida. Las estimaciones de supervivencia total para la
cohorte que recibió la triple terapia fueron del 100% a 1,
2 y 3 años. Basándose en las experiencias con la terapia
combinada desde el principio en diversos centros con experiencia reconocida en HP, las recomendaciones actuales
son iniciar desde el primer momento una terapia combinada en los pacientes graves con HAP (recomendación IIb,
nivel C)22. Sin embargo, sigue pendiente la cuestión de si
también debería aplicarse la terapia combinada desde el
principio a pacientes menos graves; por ejemplo, si una
terapia inicial doble por vía oral obtiene mejores resultados
que la monoterapia. Esta pregunta podrá ser respondida
con la publicación del AMBITION, un estudio de fase III
multicéntrico, dirigido por los acontecimientos, que ha
comparado los efectos de ambrisentan y tadalafilo con una
monoterapia, con el criterio principal de tiempo transcurrido hasta el fallo clínico23. Los criterios secundarios son los
cambios en el test 6MWD, la mejora en la clase funcional
y el porcentaje de sujetos con una respuesta clínica insatisfactoria. El ensayo ha concluido recientemente y los
resultados se publicarán en breve.
Abordaje de las nuevas rutas
de señalización
El hecho de dirigir el tratamiento contra las tres rutas principales, sea en monoterapia o en terapia combinada, casi
siempre ha proporcionado mejores resultados a los pacientes con HAP. De todos modos, los resultados en la mortalidad total de la HAP siguen siendo decepcionantes. Las
estimaciones de supervivencia a 1, 3, 5 y 7 años desde el
diagnóstico, en el registro más grande de Estados Unidos,
fueron del 85, 68, 57 y 49%, respectivamente24. Por eso
existe una necesidad no satisfecha de desarrollar terapias
dirigidas a nuevas dianas.
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FMC
Reforzar la ruta del receptor anómalo
de proteína morfogénica ósea 2
En más del 80% de los casos familiares de HAP y en cerca del 20% de los casos esporádicos de HAP idiopática,
aparecen mutaciones en el material genético que provocan
una pérdida de la función del receptor de proteína ósea
morfogénica 2 (BMPR2)25. Además, los pacientes con
HAP idiopática sin ninguna mutación BMPR2 o con HAP
asociada a otros cuadros presentan una reducción de la
expresión de BMPR2 en las arterias pulmonares26. Puesto
que la aplicación clínica de la terapia génica BMPR2 plantea dificultades, los investigadores recurrieron a un ensayo
de alto rendimiento para filtrar las bibliotecas disponibles,
e identificaron el tacrolimus (FK506), un fármaco inmunosupresor aprobado por la FDA que refuerza la señal a
través de la ruta del BMPR227. En las células endoteliales
de la arteria pulmonar de los pacientes con HAP idiopática,
el FK506 en dosis bajas invirtió la señal disfuncional del
BMPR2. En los ratones con una deleción condicional
del BMPR2 en las células endoteliales y en dos modelos
experimentales de HP en ratas, el FK506 en dosis bajas
atenuó la HP. Como resultado de los estudios in vivo e in
vitro, actualmente se está haciendo un estudio de fase II,
controlado con placebo, en un solo centro, para evaluar la
seguridad y la eficacia de FK506 en los pacientes con
HAP28.
Modificación del estrés oxidativo
en la hipertensión arterial pulmonar
La HAP se caracteriza no sólo por la proliferación y la
resistencia a la apoptosis, sino también por las anomalías
de la oxidación de la glucosa, lo que sugiere un trastorno
metabólico global que agrava el estrés oxidativo. La cinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1) es una
cinasa de serina/treonina y expresión ubiquitaria, que
media en las lesiones inducidas por el estrés y en la inflamación, la fibrosis, la disfunción vascular y la proliferación celular29. La inhibición de la ASK1 redujo la presión
de la arteria pulmonar, disminuyó la remodelación ventricular derecha y vascular, y mejoró la función ventricular
derecha en el modelo de HP por monocrotalina en ratas30.
Se está realizando un ensayo clínico de fase II para probar
la seguridad y la eficacia de un inhibidor de la ASK1,
tomando como base los datos experimentales que avalan
los beneficios de la inhibición de la ASK1 en la HAP.
Un nuevo papel para el receptor
de mineralocorticoides
en la hipertensión arterial pulmonar
El receptor de mineralocorticoides (RM), un factor de
transcripción activado por hormonas esteroideas, desempeña un papel esencial en las enfermedades cardiovasculares. Hace mucho tiempo que se demostró la eficacia de
los antagonistas del RM para tratar la insuficiencia cardiaca y la hipertensión. Sin embargo, investigaciones más
recientes sugieren que también los pacientes con HAP
pueden beneficiarse del antagonismo del RM. En tres
modelos experimentales distintos de HP en roedores, el
antagonismo del RM atenuó la gravedad del fenotipo de
6
HP31,32. El bloqueo del RM iniciado simultáneamente al
estímulo de la HP impide la hiperplasia vascular pulmonar
y aumenta la presión sistólica ventricular derecha; y lo que
es más importante, el inicio del antagonismo del RM tras
establecer una HP experimental atenúa la progresión de
la enfermedad, lo que avala el potencial uso terapéutico
de estos fármacos. Los estudios mecanicistas revelaron
que el RM es funcional en las fibras musculares lisas distales de la arteria pulmonar y que su inhibición impide la
proliferación celular. La exposición de las fibras musculares lisas de la arteria pulmonar a la hipoxia o al factor
de crecimiento derivado de las plaquetas provoca la traslocación del RM al núcleo, mientras que el antagonismo
del RM bloquea los efectos proliferativos de estos activadores de la HP32. Además, en las células endoteliales de la
arteria pulmonar, el estrés oxidativo inducido por la aldosterona altera la señal de transducción del receptor de endotelina B, lo que provoca una alteración en la síntesis del
NO31. En conjunto, estos resultados recientes apoyan la
idea de que el RM contribuye al desarrollo y agravamiento
de la remodelación vascular pulmonar y a la elevación de la
presión pulmonar en la HAP. Desde que se dispone de los
antagonistas del RM y su perfil de seguridad está bien definido (incluso en pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada), pueden ser una nueva diana terapéutica de la HAP.
De hecho, ya hay dos ensayos de fase II en marcha: uno para
estudiar el efecto del tratamiento con espironolactona
sobre la capacidad de ejercicio y la disfunción endotelial
en la HAP33, y otro para investigar el efecto de la espironolactona sobre el metabolismo del colágeno en la HAP34.
No todo son éxitos
El desarrollo de nuevas terapias contra la HAP va íntimamente ligado a la comprensión de las secuelas patógenas.
Aunque se han hecho grandes progresos, todavía queda
mucho camino para descifrar las rutas moleculares que
dirigen selectivamente los diferentes fenotipos vasculares.
Además, nuestros modelos experimentales de HP no se
parecen demasiado a la enfermedad en humanos. Por eso
no es de extrañar que algunos intentos de descubrir nuevos
fármacos, pese a estar avalados por datos in vitro e in vivo
en animales, no hayan tenido éxito. Un ejemplo de ello
sería la tergurida, un potente antagonista oral de los receptores de la serotonina (5-HT2A y 5-HT2B). La serotonina es
una molécula de señalización que estimula la proliferación
de la fibra muscular lisa vascular pulmonar y la constricción de las paredes de los vasos, lo que puede provocar
una HAP. Un ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase IIa,
no pudo demostrar ningún efecto significativo de la tergurida frente a placebo sobre la hemodinamia ni otros criterios de decisión secundarios; además, el fármaco se asoció
a una mayor tasa de efectos secundarios severos y graves35.
Otro ejemplo sería imatinib, un inhibidor de la tirosina
cinasa usado para tratar la leucemia mielógena crónica.
Diversos informes de casos en humanos han mostrado unos
resultados prometedores con el empleo de imatinib como
tratamiento contra la HAP36,37. Un estudio de fase II efectuado en pacientes con HAP38 no alcanzó el resultado
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Conclusión
Nos encontramos en un momento muy interesante para los
clínicos y los científicos que participan en la investigación
de la HAP, porque se están desarrollando diversas opciones
terapéuticas para el tratamiento de esta terrible enfermedad. Se han hecho grandes avances, con la introducción de
nuevos compuestos como macitentan, riociguat y treprostinil oral, que van dirigidos a las tres rutas clave en la patogenia y la progresión de la HAP (endotelina, NO y prostaciclina). Además, el diseño de los ensayos clínicos de la
HAP ha evolucionado desde los estudios a corto plazo que
tenían el test 6MWD como único criterio principal de valoración, y se están estudiando nuevas moléculas en ensayos
de larga duración y dirigidos por los acontecimientos.
Están llevándose a cabo numerosos ensayos clínicos sobre
la HAP en marcha, cuyos resultados se esperan con impaciencia. Dados los grandes esfuerzos y actividad realizados
en este campo, cabe esperar que en un futuro no muy lejano dispongamos de nuevos tratamientos y algoritmos que
mejoren el pronóstico de los pacientes con HAP.
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principal deseado (6MWD), si bien un análisis a posteriori demostró mejoras en el 6MWD y en la hemodinamia en
los pacientes tratados con imatinib que tenían una resistencia vascular inicial ≥1.000 dyn·s·cm–5. El ensayo de
fase III controlado con placebo demostró una mejora significativa del 6MWD (resultado principal) y de la hemodinamia con imatinib, mientras que el tiempo hasta el
empeoramiento clínico apareció con mayor frecuencia en
el brazo activo que en el grupo placebo y las suspensiones
del tratamiento debido a efectos adversos graves fueron
más habituales con imatinib39. Debido a este perfil de
seguridad que sugiere un incremento del riesgo de hemorragia intracraneal con imatinib en los pacientes con HAP,
en la actualidad el fármaco no está autorizado para el tratamiento de esta enfermedad. Finalmente, también se
planteó que el ácido acetilsalicílico (como agente antiplaquetario) y la simvastatina (que afecta positivamente tanto al endotelio pulmonar como a su musculatura lisa en
modelos experimentales de HP) podrían ser beneficiosos
para la HAP. Un ensayo clínico aleatorizado, con doble
enmascaramiento y controlado con placebo, con ácido
acetilsalicílico y simvastatina en pacientes con HAP y tratamiento de base, no demostró ninguna mejoría en el
6MWD a los 6 meses con ninguno de los dos fármacos
respecto a placebo40. Con el ácido acetilsalicílico se dieron
más episodios hemorrágicos que con placebo.
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Advances in Pulmonary Hypertension
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 9-13
Amresh Raina,
Raymond L. Benza
Instituto Cardiovascular.
Hospital General Allegheny.
Pittsburgh (Pensilvania)
FMC
Monitorización hemodinámica ambulatoria
para la atención sanitaria de la hipertensión
arterial pulmonar
Antecedentes: La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se caracteriza por remodelación
vascular pulmonar, elevación de las presiones arteriales pulmonares y, de no recibir tratamiento, insuficiencia cardiaca derecha. La evaluación hemodinámica invasiva mediante
cateterismo cardiaco derecho (CCD) ha sido el procedimiento de referencia para el diagnóstico y la valoración seriada de los pacientes con HAP. Sin embargo, el CCD tiene
limitaciones importantes, y para ofrecer asistencia a los pacientes con HAP puede complementarse con otras tecnologías más modernas.
Implicaciones para el clínico: Los monitores hemodinámicos implantables (MHI) ofrecen la promesa de proporcionar una medición exacta de la presión de la arteria pulmonar
con una monitorización frecuente continua o remota, en casa o en condiciones ambulatorias. Los MHI pueden aportar un conocimiento completo del perfil hemodinámico del
paciente y de la carga de la enfermedad. Los datos de los MHI también ofrecen una
buena retroalimentación en cuanto a la respuesta del paciente con HAP al tratamiento
médico y a otras intervenciones, y además pueden ser muy útiles en determinadas
subpoblaciones de pacientes con HAP límite o inducida por el ejercicio.
Conclusiones: Aunque los estudios clínicos que emplean MHI en pacientes con HAP se
limitan a series cortas e informes de casos, estos dispositivos parecen muy prometedores
para complementar el CCD en la asistencia a la población con esta patología, por lo que
merecen más investigación y experiencia clínica.
La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad
insidiosa caracterizada por los desequilibrios hemodinámicos
de las arteriolas y los capilares pulmonares. La remodelación
vascular pulmonar de la HAP provoca un incremento gradual
de la poscarga del ventrículo derecho (VD), una elevación de
la presión de la arteria pulmonar (AP) y, finalmente, disfunción e insuficiencia del ventrículo derecho.
En los primeros estudios que evaluaron el pronóstico de
la HAP, como el registro del Instituto Nacional de Salud,
se comprobó que la presión media de la AP era un factor
independiente de predicción de la supervivencia1,2. Por el
contrario, otros estudios más modernos con grandes registros contemporáneos de Estados Unidos y de Europa
sugieren que, cuando las variables hemodinámicas de
resistencia vascular pulmonar y presión auricular derecha
están gravemente elevadas, predicen la mortalidad mejor
que la presión media de la AP per se3-5. Sin embargo, esto
no implica que las presiones de la AP no sean importantes:
desde el punto de vista del paciente y del clínico, siguen
siendo un centro de interés frecuente.
Palabras clave: hipertensión arterial pulmonar, monitorización hemodinámica,
diagnóstico, atención sanitaria.
Correspondencia: [email protected]
Conflictos de intereses: El Dr. Benza ha recibido fondos institucionales o de
investigación de Gilead Sciences, United Therapeutics Corporation, Ikaria y GeNo.
También ha sido consultor, asesor o miembro del comité ejecutivo o de dirección
de Actelion Pharmaceuticals y de Bayer HealthCare. El Dr. Raina ha sido consultor,
asesor o miembro del comité ejecutivo o de dirección de United Therapeutics
Corporation. También ha sido portavoz de United Therapeutics Corporation.
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 81-85.
Hasta la fecha, la evaluación hemodinámica invasiva
mediante cateterismo cardiaco derecho (CCD) se ha considerado el procedimiento de referencia para el diagnóstico de la HAP, para evaluar la gravedad del cuadro y calibrar
la respuesta de la enfermedad a los distintos tratamientos.
Así, el CCD constituye la piedra angular de la evaluación
de los pacientes con HAP y figura entre las directrices
actuales de atención de la HAP6. Sin embargo, igual que
sucede con cualquier prueba que sea una práctica de referencia, a la hora de tomar decisiones también conviene
admitir las limitaciones y los retos técnicos del CCD, algunos de los cuales dependen del usuario mientras que otros
son inherentes a la propia prueba. Además, los nuevos avances tecnológicos, como la aparición de monitores hemodinámicos implantables (MHI), permiten un abordaje alternativo
en el diagnóstico y el tratamiento de la HAP. Este artículo va
a centrarse en las posibles aplicaciones de esta tecnología en
los pacientes con hipertensión pulmonar (HP).
Limitaciones del cateterismo
cardiaco derecho
Aunque el CCD puede realizarse con gran seguridad y
escasas complicaciones7, la evaluación precisa de los
datos hemodinámicos obtenidos de forma invasiva requiere una rigurosa atención a los detalles; para empezar, es
necesario ajustar bien el equipo para calibrar con exactitud
los transductores a presión y el cero, porque un calibrado
deficiente puede hacer que los resultados sean inexactos8.
En muchos pacientes con HAP, sobre todo los que tienen
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además algún grado de enfermedad pulmonar asociada, los
registros de presión hemodinámica están sujetos a variaciones significativas de la presión de la AP (provocadas por la
respiración) y de la presión capilar. En estos casos se
requiere un escrutinio cuidadoso de cada parámetro medido
por parte de un clínico experto, siendo lo ideal que se registren siempre al final de la espiración8. Los errores en la
medición de la presión capilar derivados de usar la presión
capilar media en lugar de la presión al final de la espiración,
por ejemplo, pueden hacer que la hipertensión pulmonar
poscapilar se considere erróneamente como una hipertensión arterial pulmonar; asimismo, valorar insuficientemente la presión de enclavamiento puede conducir a un
diagnóstico erróneo de hipertensión poscapilar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (precapilar).
En muchos centros también es habitual que se realice un CCD
para evaluar la HAP en reposo, en decúbito supino. Es una
situación bastante artificial, y desde luego no es el estado
hemodinámico en que la mayoría de los pacientes pasan la
mayor parte del tiempo. Los valores hemodinámicos obtenidos
en estas condiciones pueden subestimar la gravedad de la HAP
y las limitaciones funcionales de la actividad que provoca.
De hecho, la mayor limitación inherente al CCD es que sólo
ofrece una instantánea de la hemodinamia del paciente en un
momento concreto, similar a la instantánea que proporciona
la medición de la presión arterial de un paciente hipertenso
hecha durante una consulta. En la población de pacientes
hipertensos, se ha demostrado que la monitorización domiciliaria o ambulatoria de la presión sanguínea presenta variaciones muy importantes tanto a lo largo del día como de un
día para otro, lo que necesariamente no queda reflejado en
un único registro de la presión sanguínea realizado en la consulta9,10. Sin embargo, dado que en los pacientes ambulatorios
con HAP no resulta nada práctico hacer un CCD diario, ni
siquiera semanal, el clínico se ve obligado a adoptar la mejor
decisión posible para tratar la HAP basándose en esa instantánea hemodinámica que ofrece un solo CCD.
Posibles ventajas
y usos clínicos de los monitores
hemodinámicos ambulatorios
Evaluación más completa
del perfil hemodinámico
Los MHI permiten ofrecer frecuentes mediciones hemodinámicas en casa, en condiciones cotidianas, lo que permite una
evaluación más completa de los efectos globales de la enfermedad sobre el paciente. Un estudio reciente que evaluaba los
MHI en 10 pacientes con HAP reveló una variación espectacular en las presiones de la AP, con un incremento de la presión media de un 164% durante las actividades cotidianas con
respecto a los valores en reposo, frente a un incremento de
sólo el 63% durante el test de la marcha de 6 minutos, lo que
evidencia que la gravedad de la enfermedad puede ser subestimada si se toman como referencia los valores del CCD en
reposo e incluso con las pruebas tradicionales de HP. Además,
los pacientes que aumentaron la distancia recorrida presenta10
ban una reducción significativa de la presión de la AP, tanto
en reposo como durante el ejercicio11. Esta observación también explicaría por qué algunos pacientes que reciben tratamiento específico contra la HAP y que presentan unos valores
hemodinámicos aparentemente aceptables en reposo, pueden
experimentar una dilatación progresiva del VD y mostrar
alguna disfunción en la resonancia magnética cardiaca12.
Monitorización estricta
durante el ajuste de dosis de la medicación
o los cambios en el tratamiento
La información intermitente de la hemodinámica pulmonar
que proporciona el CCD hace que la optimización del tratamiento sea más difícil, sobre todo para evaluar la respuesta a
los tratamientos específicos, como las prostaciclinas parenterales. Es frecuente que en muchos centros de referencia
para la HAP se ajuste la dosis lentamente hasta alcanzar una
dosis «objetivo» en función de lo que tolere el paciente y de
sus síntomas, antes de evaluar de nuevo los datos hemodinámicos con el CCD y volverse a plantear un ajuste de la dosis
al alza. La aplicación de un MHI en estos pacientes podría
permitir una reevaluación inmediata y rápida de la respuesta
al tratamiento y posiblemente un ajuste más rápido hasta
llegar a una dosis eficaz. Asimismo, los datos del MHI
podrían proporcionar información sobre la necesidad de
aumentar los tratamientos orales existentes o sobre el impacto de los cambios en ellos. Existe experiencia, limitada pero
prometedora, sobre el uso de datos de un MHI para calibrar
la respuesta a los cambios del tratamiento médico13,14.
Monitorización remota y reducción
de los ingresos por insuficiencia cardiaca
Otra posible ventaja de la monitorización con un MHI es
la posibilidad de monitorizar las presiones de la AP de
forma remota. Los pacientes con una insuficiencia cardiaca (IC) descompensada limitante pueden ser identificados
por una elevación de las presiones de la AP en el MHI
antes de que empeore su sintomatología clínica. Lo mismo
cabe decir de los pacientes con IC y una HP del grupo 2
de la Organización Mundial de la Salud (OMS)15.
Se ha comprobado que la atención de los pacientes con IC
basada en los datos de presión de la AP obtenidos mediante
el MHI reduce los ingresos hospitalarios, dado que la presión
de la AP se eleva antes de que se agrave la sintomatología,
lo que ofrece un margen de tiempo para que el clínico intervenga16,17. Además, muchos pacientes con HAP viven a una
distancia considerable de los centros terciarios de referencia
de HAP. La monitorización remota ofrece a los pacientes con
HAP una mayor sensación de autonomía, autocontrol y productividad laboral gracias a que reduce el número de visitas
al centro de asistencia terciario. Asimismo, previene el ingreso hospitalario al identificar el declive del cuadro antes de
que aparezca la sintomatología. Además, la disminución
de los procedimientos invasivos, como el CCD, y los riesgos
e incomodidades que comportan contribuye a mejorar la calidad de vida de los pacientes con HAP, ya que se reducen la
morbilidad y la ansiedad que genera ese tipo de intervenciones, así como la pérdida de tiempo.
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TABLA 1. Comparación entre los monitores hemodinámicos Medtronic Chronicle y CardioMEMS
Situación del sensor
Fuente de energía
Tamaño
Medtronic Chronicle
CardioMEMS
Sensor en la punta de la derivación transvenosa,
en el VD
Batería implantada similar a la de un marcapasos
Todo el sensor se coloca en una rama distal de la AP
Alimentado por radiofrecuencia desde un módulo
electrónico remoto
Todo el sistema es menor que una batería AAA
Técnica de implantación
Todo el sistema es similar al típico marcapasos
implantado
Batería subcutánea; derivación transvenosa
habitualmente tunelada hacia la vena subclavia
y luego posicionada en el VD
Frecuencia de registro
Registro y almacenamiento continuos
Sólo transmite datos cuando el sensor se coloca
en el módulo electrónico del paciente
Parámetros hemodinámicos
que recoge
Presiones sistólica y diastólica del VD, estimación
de la presión diastólica en la AP, dp/dt del VD
Presión sistólica y diastólica directa de la AP, presión
media calculada de la AP
Emplazado en un punto distal de la AP mediante
un CCD
AP: arteria pulmonar; CCD: cateterismo cardiaco derecho; VD: ventrículo derecho.
Evaluación de la hipertensión
pulmonar límite o los síntomas
inducidos por el ejercicio
Finalmente, existe otro entorno clínico en el que los datos
de los MHI pueden aportar información para tomar decisiones: los pacientes con una HP límite en reposo o los que
tienen síntomas provocados predominantemente por el ejercicio. En los pacientes con HP relacionada con una IC
izquierda del ensayo CHAMPION, el CCD inicial en reposo subestimó significativamente la prevalencia de la HP con
respecto a la presión media de la AP tomada con un MHI
durante la primera semana en casa tras la implantación18. En
muchos centros y en el ámbito extrahospitalario es infrecuente que se haga un estudio hemodinámico de los pacientes con HAP haciendo ejercicio; e incluso en los centros que
sí efectúan una evaluación rigurosa del ejercicio, es posible
que el protocolo de ejercicio utilizado no refleje los cambios
hemodinámicos que se observan con las actividades diarias.
En los pacientes con una HAP relacionada con la esclerodermia, la supervivencia mejora cuando el tratamiento se
inicia de forma precoz19. En esta población los algoritmos
de cribado han identificado un grupo de pacientes con
una «HAP límite», definida como aquella que presenta una
presión en la AP de 20-25 mmHg. Esta población de
pacientes tiene un 40-60% de probabilidades de progresar
a HAP clínicamente relevante en el transcurso de los 4-5
años siguientes. También en este caso, el uso de los datos
del MHI puede identificar una progresión precoz antes de
que aparezcan síntomas graves20.
Experiencia con los actuales
sistemas de monitorización
hemodinámica ambulatoria
De momento se han estudiado dos sistemas de MHI en
pacientes con IC congestiva e HP relacionada con la patología en el corazón izquierdo (grupo 2 de la OMS), y uno
de ellos se ha evaluado con un número limitado de pacientes con HAP. En la tabla 1 se ofrece una comparación entre
estos dos sistemas: Medtronic Chronicle y CardioMEMS.
El sistema Medtronic Chronicle (Medtronic, Minneapolis,
Minnesota) es un dispositivo implantado de aspecto similar al
del generador de pulsos de un marcapasos, con una derivación
intravenosa que lleva un barosensor que se coloca en el VD
(figura 1)21. Este sistema puede medir la presión sistólica del
VD, estimar la presión diastólica en la AP y calcular la presión
media de la AP. En los pacientes con IC del lado izquierdo,
se ha demostrado que los datos del MHI pueden proporcionar
mediciones exactas de las presiones del VD y la AP, comparables a los valores hemodinámicos simultáneos del CCD21,22,
así como en un número limitado de pacientes con HAP23.
El estudio COMPASS-HF, realizado en 274 pacientes con IC
de clase funcional III o IV de la New York Heart Association
(NYHA), demostró que el MHI era seguro, sin fallos del
barosensor y con muy raras complicaciones relacionadas con
el sistema. En los pacientes tratados en función de los datos
del MHI se observó una tendencia no significativa a reducir
los ingresos hospitalarios relacionados con la IC, que no llegó a alcanzar el criterio principal de eficacia24. Un estudio
posterior demostró que los pacientes que conservaban la presión intracardiaca baja durante los periodos prolongados de
seguimiento tenían un riesgo menor de ser ingresados en el
futuro25. A pesar de estos datos, el sistema Medtronic Chronicle no ha obtenido la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) en Estados Unidos para la monitorización hemodinámica de los pacientes con IC, algo que es
de lamentar, porque los datos clínicos obtenidos con un MHI
en pacientes con HAP siguen limitándose a pequeños estudios clínicos y series de casos, principalmente con el sistema
Medtronic Chronicle. Los datos clínicos disponibles han
revelado resultados interesantes sobre la gravedad de la HAP
y los efectos del tratamiento médico.
El uso de Medtronic Chronicle en 5 pacientes con HAP
tratados con iloprost reveló que la disminución de la presión
de la AP con iloprost era mucho más breve de lo que se
creía y que sólo se conseguía un efecto vasodilatador en el
13% del periodo total de seguimiento26. Además, aunque
iloprost siempre reducía la presión de la AP en reposo, no
la modificaba durante los periodos de ejercicio y esfuerzo
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11
FMC
Figura 1. Sistema Medtronic Chronicle, con la derivación
transvenosa al ventrículo derecho y el barosensor
Figura 2. Sistema CardioMEMS HF, con el barosensor
y la unidad externa de medida
máximos27. En 2 pacientes con HAP que pasaron de iloprost
a bosentan, los datos del MHI permitieron a los clínicos
apreciar con precisión la eficacia de la terapia con bosentan,
que fue continuada y más pronunciada tras una semana de
tratamiento, lo que permitió suspender con éxito la administración de iloprost14. En un ensayo multicéntrico realizado en 24 pacientes con HAP que llevaban implantado un
Medtronic Chronicle, antes de cambiar el tratamiento de la
HAP los datos del MHI identificaron a 13 de 15 pacientes
que mejoraron el test de la marcha de 6 minutos en más de
30 metros; además, esta variación de la presión media de la
AP en la monitorización con el MHI estaba en correlación
con la del test de la marcha de 6 minutos13.
torizada con un MHI durante la primera semana del estudio,
y que los pacientes con una HP oculta presentaban tasas de
ingresos hospitalarios mayores que los que no tenían HP18.
Gracias a los resultados del CHAMPION, el dispositivo CardioMEMS obtuvo el año pasado la aprobación de la FDA para
el tratamiento de la IC de la clase funcional III de la NYHA
con ingreso hospitalario.
El segundo dispositivo que se ha utilizado ampliamente en
los pacientes con IC es el sensor CardioMEMS (St. Jude’s
Medical, St. Paul, Minnesota). Este sistema usa un sensor
inalámbrico (figura 2) que es un implante pasivo colocado
en una rama distal de la AP durante una intervención de
CCD, a través de un catéter colocador. El sistema de medición externa está diseñado para adquirir información sobre
la presión procedente del sensor implantado en la AP. Consta de una unidad principal, una antena que se puede desconectar y el sistema de conexiones que permite exportar los
datos sobre la presión a una base de datos externa (figura 2).
El dispositivo CardioMEMS permite medir las presiones
sistólica, diastólica y media de la AP, y dispone de un algoritmo para calcular el gasto cardiaco.
El CardioMEMS fue estudiado en 550 pacientes con IC de la
clase funcional III de la NYHA, del ensayo CHAMPION. Los
datos hemodinámicos obtenidos por el dispositivo mostraron
una disminución significativa de las hospitalizaciones por
IC16. Una gran proporción de estos pacientes (59%) tenían una
HP del grupo 2 de la OMS, y también en este grupo se redujeron los ingresos hospitalarios de forma similar. Los pacientes con HP alcanzaron asimismo una reducción significativa
en el criterio combinado de valoración de fallecimientos e
ingresos hospitalarios por IC gracias al seguimiento continuo
de los datos hemodinámicos (hazard ratio 0,74; intervalo de
confianza [IC] del 95%: 0,55-0,99; p= 0,04)28. Además, un
subestudio reciente del ensayo CHAMPION sugirió que la IC
del grupo 2 de la OMS se infradiagnosticaba con un CCD
inicial si se comparaba con la presión media de la AP moni12
Aunque existe relativamente poca experiencia con el uso del
dispositivo CardioMEMS entre la población con HAP, el
fundamento clínico para usarlo es similar al de Medtronic
Chronicle, con la posible ventaja de que puede calcular el
gasto cardiaco, si bien el algoritmo que lo calcula aún se
tiene que validar definitivamente. En pacientes con HAP y
presión capilar presumiblemente normal, conocer la presión
media de la AP y el gasto cardiaco podría proporcionar al
clínico una imagen continua de la resistencia vascular pulmonar. Sin duda, antes de instaurar su uso habitual en la
práctica clínica, se necesita realizar estudios clínicos de
mayor tamaño y con datos de MHI en pacientes con HAP.
Los datos del MHI pueden usarse como criterio de valoración
sustitutivo en futuros ensayos clínicos sobre la HAP. En vista de ello, el National Heart, Lung and Blood Institute acaba
de financiar un estudio para «probar el concepto» utilizando
el dispositivo junto con imágenes de resonancia magnética
cardiaca en 20 pacientes con HAP; se pretende explorar la
posibilidad y la seguridad de usar estas modalidades combinadas para mejorar el pronóstico de este cuadro clínico y
hacer un seguimiento de la eficacia del tratamiento29.
Seguridad de la implantación
de los dispositivos
Existen pocos datos sobre la seguridad en el uso de MHI en
pacientes con HAP. En las series de casos pequeñas y en los
informes de casos sobre el empleo de MHI en pacientes con
HAP, no se expresa ninguna preocupación por la implantación del MHI. En el ensayo CHAMPION sobre el MHI CardioMEMS, de los 550 pacientes con IC congestiva 48 (9,2%)
tenían una HP con un componente vascular pulmonar significativo, un perfil clínico similar al encontrado en la HAP.
En este subconjunto de pacientes sólo se observó una complicación relacionada con el dispositivo o sistema: una
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Implicaciones y futuras
líneas de investigación
La monitorización hemodinámica ambulatoria abre perspectivas muy prometedoras para el manejo de la HAP. Los
datos de los MHI proporcionan información adicional sobre
la fisiología de cada paciente y sus respuestas al tratamiento farmacológico, a la vez que permiten llevar a cabo un
seguimiento remoto, lo que reduce la necesidad de las visitas al consultorio y de la valoración hemodinámica invasiva.
A pesar de estas ventajas potenciales, hasta la fecha se han
recopilado pocos datos sobre la eficacia y seguridad de la
monitorización de los pacientes con HAP mediante MHI.
Una vez obtenida la aprobación del primer MHI para su
utilización en pacientes con IC, junto con el aumento de la
experiencia de los grandes centros con esta tecnología, se
crea una oportunidad ideal para evaluar esta tecnología en
un gran ensayo clínico con pacientes con HAP.
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FMC
taquiarritmia auricular asociada al procedimiento de
implantación del CCD16. La tasa de acontecimientos adversos relacionados con el dispositivo o sistema en este subgrupo con HP con un componente vascular significativo no
fue estadísticamente diferente de la tasa de acontecimientos
adversos establecida para el CCD en la HP (76 de 7.218;
1,1%; p= 0,401)7, ni fue estadísticamente diferente de la que
se observó en el resto de la cohorte CHAMPION con una
IC de clase III de la NYHA (7 de 508; 1,4%; p= 0,517).
Este registro de seguridad aceptable observado en el
CHAMPION en pacientes con características hemodinámicas vasculares pulmonares comparables a las de los pacientes con HAP proporciona una base razonable para esperar
un perfil de seguridad aceptable en los pacientes con HAP.
En el estudio COMPASS-IC, que utilizó el MHI Medtronic
Chronicle en pacientes con IC de la clase NYHA III o IV,
algunos de los cuales padecían además HP, no hubo ningún
fallo en los sensores y únicamente se produjeron complicaciones relacionadas con el sistema en el 8% de los pacientes, y todas excepto 4 se resolvieron24.
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13
Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 14-20
FMC
La endarterectomía pulmonar: evaluación de
la operabilidad, descripción de la intervención
quirúrgica y asistencia posquirúrgica
David Poch1,
Victor Pretorius2
Universidad de California.
San Diego (La Jolla, California)
1
División de Enfermedades
Pulmonares y Cuidados
Críticos. 2División de Cirugía
Cardiotorácica
La hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC) se define como una presión
media en la arteria pulmonar ≥25 mmHg y una presión de enclavamiento arterial pulmonar ≤15 mmHg en presencia de trombos oclusivos en las arterias pulmonares. La tromboendarterectomía pulmonar quirúrgica se considera la mejor opción de tratamiento para
la HPTC.
La tromboendarterectomía pulmonar (TEP) es una intervención técnicamente difícil, que exige una selección cuidadosa de los pacientes, experiencia quirúrgica y un gran
nivel de asistencia posquirúrgica para tener éxito. A partir
de la bibliografía publicada sobre el tema, así como de
nuestra experiencia, ofrecemos una revisión de los criterios de operabilidad, describimos algunos detalles de la
técnica quirúrgica de la TEP y hacemos algunas consideraciones sobre la asistencia posquirúrgica.
La TEP sigue siendo el mejor tratamiento para la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTC). Una
vez establecido el diagnóstico de la enfermedad, debe
determinarse si el paciente podría beneficiarse de la TEP
y si los beneficios compensarían los riesgos que conlleva
la intervención. Hay que considerar como posibles candidatos a la TEP a todos los pacientes con HPTC, y no se
debe descartar ninguno sin consultar con un centro especializado. El éxito de la intervención depende tanto de la
selección adecuada de los pacientes como de la técnica
quirúrgica y de los cuidados posquirúrgicos. Ni la hipertensión pulmonar ni la insuficiencia cardiaca derecha, en
ningún grado, constituyen una contraindicación para la
cirugía. Pueden conseguirse unos excelentes resultados a
corto y largo plazo si se cumplen los principios quirúrgicos establecidos.
La HPTC, actualmente clasificada en el grupo 4 por la
Organización Mundial de la Salud (OMS)1, se define
como una presión media en la arteria pulmonar ≥25 mmHg
y una presión de enclavamiento arterial pulmonar ≤15
mmHg en presencia de trombos oclusivos en las arterias
Palabras clave: hipertensión pulmonar tromboembólica crónica,
endarterectomía pulmonar, operabilidad, posquirúrgico, resultados,
complicaciones, hemorragia, edema de reperfusión, hipertensión pulmonar
persistente.
Correspondencia: [email protected]
Conflictos de intereses: David Poch ha recibido honorarios por tareas
de formación para Actelion Pharmaceuticals, United Therapeutics y Gilead.
Victor Pretorius ha recibido honorarios por tareas de formación para Bayer
Pharmaceuticals.
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 12(4): 186-192.
14
pulmonares. La TEP quirúrgica se considera el procedimiento de referencia para el tratamiento de la HPTC. Los
pacientes sometidos a TEP presentan una mayor supervivencia a los 3 años que los pacientes no operados que
reciben tratamiento médico (89 frente al 70%)2. La cirugía
generalmente logra una mayor reducción media de la
resistencia vascular pulmonar (RVP) que la obtenida con
un tratamiento médico.
La TEP es una intervención técnicamente difícil, que exige una selección cuidadosa de los pacientes, experiencia
quirúrgica y un gran nivel de asistencia posquirúrgica para
tener éxito.
Evaluación de la operabilidad
Una vez establecido el diagnóstico de HPTC, la decisión
crucial, y a menudo la más difícil, es determinar si un
determinado paciente se beneficiaría de la TEP y si los
beneficios compensarían los riesgos que conlleva la intervención. La TEP es el único tratamiento que ofrece una
posible cura, y por eso es el tratamiento de elección ante
una HPTC2. Hay que considerar como posibles candidatos
a ella a todos los pacientes con HPTC, y no debe descartarse ninguno sin consultar con un centro especializado.
Durante la última década se ha avanzado mucho y ha
mejorado de forma muy notable la seguridad quirúrgica
de la TEP, que hoy en día se considera una intervención
relativamente segura cuando la efectúa un equipo experimentado, con unas tasas de mortalidad hospitalarias del
2,2%3 (en un solo centro de referencia de Estados Unidos)
al 4,7%4 (en múltiples centros europeos que realizan la
TEP). El éxito de la intervención depende tanto de la selección adecuada de los pacientes como de la técnica quirúrgica y de los cuidados posquirúrgicos. La decisión sobre
la operabilidad depende de tres valoraciones clave:
1. ¿La cantidad de coágulos observados en la imagen
guarda relación con el grado de trastorno hemodinámico
observado durante el cateterismo del corazón derecho?
2. ¿Existe acceso quirúrgico a los vasos afectados?
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corporal elevado, la mayor altura del paciente y la presencia de una esternotomía previa.
La correlación entre la cantidad de coágulos y el desequilibrio hemodinámico puede ser difícil de establecer. Esto es
especialmente cierto en los pacientes con una enfermedad
de tipo III (afectación segmentaria) e insuficiencia cardiaca
derecha avanzada. A la hora de considerar la operabilidad,
el objetivo es identificar si la enfermedad es lo suficientemente accesible como para que la TEP aporte una reducción
de la RVP hasta la normalidad o casi. En las grandes series
publicadas en Estados Unidos y en Europa3,4, las mejoras
medias y medianas de la RVP acostumbran a alcanzar cifras
posquirúrgicas inferiores a 300 dyn·seg·cm–5.
Técnica quirúrgica
Si bien algunos centros5 han señalado unas tasas de mortalidad superiores en pacientes con una RVP prequirúrgica >1.200 dyn·seg·cm–5, este dato no es una contraindicación para la TEP y no debe limitar la derivación a un
centro especializado en HPTC para su evaluación quirúrgica. De hecho, éste es el grupo de pacientes que requiere
especial atención durante la evaluación, por eso deben
remitirse a un centro especializado en HPTC. Si se dispone de un equipo con experiencia en HPTC y se efectúa
una correcta selección de los pacientes, se puede operar
con una RVP prequirúrgica >1.200 dyn·seg·cm–5 y obtener
unos buenos resultados. Datos recientes de la Universidad
de California en San Diego (UCSD) revelan una mortalidad del 4,1% en pacientes con una RVP prequirúrgica
>1.000 dyn·seg·cm–5 y del 1,6% con una RVP prequirúrgica <1.000 dyn·seg·cm–5.
La hipertensión pulmonar (HP) persistente tras una TEP
tiene una influencia mucho más marcada sobre la mortalidad quirúrgica y la mortalidad al año que la RVP
prequirúrgica. En 500 casos consecutivos de intervenciones realizadas en la UCSD, la mortalidad en los pacientes
con una RVP posquirúrgica >500 dyn·seg·cm–5 fue del
10,3%, frente al 0,9% registrado en los que tenían una
RVP posquirúrgica <500 dyn·seg·cm–5. Para evitar la HP
persistente hay que esforzarse al máximo para hacer una
endarterectomía completa.
La localización distal de los trombos, y por tanto su accesibilidad quirúrgica, es un factor importante para determinar la operabilidad. La afección de tipo III, en la que los
trombos están localizados a nivel segmentario y subsegmentario, se considera cada vez más operable, pero
requiere un nivel de habilidad quirúrgica especialmente
alto. En la UCSD, en una serie de 121 casos consecutivos
de cuadros de tipo III, la RVP media posquirúrgica fue de
286 dyn·seg·cm–5 y la mortalidad hospitalaria del 1,7%6.
Según los datos del registro europeo de HPTC, la enfermedad coronaria aumenta la mortalidad hospitalaria y la
mortalidad al año asociada a la cirugía del 2,1 al 10% y
del 5,1 al 15%, respectivamente4. Otros factores que dificultan técnicamente la intervención, pero no se ha demostrado que aumenten la mortalidad, son un índice de masa
FMC
3. ¿Presenta el paciente alguna comorbilidad que impida
realizar una TEP?
Existen tres principios fundamentales para la operación:
1. La endarterectomía debe ser bilateral, hecha a través de
una esternotomía medial.
2. El bypass cardiopulmonar es esencial para garantizar la
estabilidad cardiovascular mientras se realiza la operación y para disminuir la temperatura del paciente y permitir la parada circulatoria.
3. Se requiere una extracción de sangre del campo quirúrgico para poder definir y adecuar el plano de endarterectomía y después para seguir el espécimen de la
endarterectomía en profundidad hacia los vasos subsegmentarios. En estos casos el flujo sanguíneo bronquial
puede ser copioso; por eso se necesitan periodos de
parada circulatoria que garanticen una visibilidad perfecta. Los periodos de parada circulatoria se limitan a
20 minutos, con un mínimo de 10 minutos de restauración de flujo entre parada y parada.
Básicamente la preparación preoperatoria es igual que la
de cualquier intervención a corazón abierto. Tras una
esternotomía medial, cabe esperar un corazón derecho
dilatado con una aurícula derecha tensa. Tras una heparinización completa, se usan cánulas flexibles reforzadas
con alambres para la aorta ascendente y para la canulación
de ambas venas cavas, así como para establecer el bypass
cardiopulmonar. Se colocan válvulas en la arteria pulmonar y en la aurícula izquierda.
Además de refrigerar la sangre mediante el intercambiador
de calor, se inicia hipotermia superficial con un casco y manta refrigerantes. La hipotermia gradual con un gradiente de
10 ºC garantiza una refrigeración tisular uniforme; suele
requerir entre 45 y 60 minutos. Cuando la temperatura corporal central alcanza los 20 ºC, se pinza la aorta y se administra una única dosis de solución cardiopléjica de sangre
fría (1 L). Una funda refrigerante envuelta alrededor del
corazón proporciona una protección adicional al miocardio.
La vena cava superior se moviliza en toda su circunferencia. Se aborda la arteria pulmonar derecha en un punto
medial a la vena cava superior. Toda la disección de las
arterias pulmonares se hace a nivel intrapericárdico. Se
efectúa una incisión en la arteria pulmonar derecha, bajo
la vena cava superior, y se entra en la rama lobar inferior.
Cuando la sangre obstruye la visión directa, se inicia una
parada circulatoria y se exangua al paciente (figura 1).
Es fundamental hacer una disección en el plano correcto,
porque si la disección fuese demasiado profunda provocaría
una perforación del vaso y la consecuente hemorragia en la
vía respiratoria, mientras que una disección demasiado
superficial no permitiría extraer todo el material trombótico.
Una vez se ha disecado correctamente el plano, se realiza
la endarterectomía con una técnica de eversión. Es importante que se siga cada rama subsegmentaria y se libere indi-
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Figura 1. Disección
quirúrgica
Figura 2. Clasificación de Jamieson de la enfermedad pulmonar oclusiva
vidualmente hasta que termine en una cola más allá de la
cual ya no haya más obstrucciones. Jamieson clasificó la enfermedad obstructiva pulmonar en cuatro tipos (figura 2):
1. La enfermedad de tipo I implica la presencia de coágulos en los grandes vasos, visibles a simple vista en cuanto se abren las arterias pulmonares.
2. Los signos de la enfermedad de tipo II son íntima
engrosada, membranas y bandas. En este caso el plano
de endarterectomía se eleva en los vasos principales,
lobares o segmentarios.
3. La enfermedad de tipo III es muy distal y está confinada a las ramas segmentarias y subsegmentarias.
4. La enfermedad de tipo IV afecta intrínsecamente a los
vasos pequeños y es inoperable, si bien pueden producirse trombos como resultado de la estasis.
Una vez se ha completado la endarterectomía, se reinicia
la circulación y se repara la arteriotomía. Es importante
que la sutura sea hemostática, porque una vez se retira el
bypass es extraordinariamente difícil verla.
Para la endarterectomía izquierda se retrae el corazón
hacia una posición medial inferior con ayuda de una red
cardiaca, manteniéndolo envuelto en una funda refrigerante.
La disección y la reparación del lado izquierdo son similares a las del lado derecho.
Una vez completada la endarterectomía, se reinstaura el
bypass cardiopulmonar y se empieza el calentamiento. Se
administran metilprednisolona (500 mg) y manitol (12,5 g)
para minimizar las fugas capilares tras el prolongado
bypass cardiopulmonar. Si hay que hacer algún otro tipo
de intervención cardiaca, se hace durante el periodo de
16
recalentamiento. La retirada del bypass y la sutura de la
herida son las habituales.
Asistencia posquirúrgica
Asistencia estándar
En buena parte, la asistencia posquirúrgica en la TEP es
similar a la de otras cirugías a corazón abierto, y se centra
en el apoyo hemodinámico, el control del volumen y la
optimización de la oxigenación. Los pacientes permanecen con ventilación mecánica hasta el día siguiente de la
intervención, en que se les hacen pruebas para la extubación. El tiempo adicional que se pasa con ventilación
mecánica también proporciona tiempo adicional para controlar la hemorragia y, lo que es más importante, el edema
pulmonar de reperfusión.
Inmediatamente después de la cirugía se aplica compresión neumática para prevenir la trombosis venosa. La anticoagulación se inicia pocas horas después de la intervención, una vez que el drenaje torácico y la hemorragia se
han reducido al mínimo. El riesgo de retrombosis del
paciente determinará el agente que se utilice para anticoagulación y el objetivo terapéutico.
En los pacientes considerados de bajo riesgo de retrombosis, se usa heparina en concentraciones de profilaxis trombosa venosa hasta que se retiran los electrodos de estimulación eléctrica. En la mayoría de pacientes se inicia el
tratamiento con heparina subcutánea inmediatamente después de la intervención, en las dosis que se emplean habitualmente para la profilaxis de la trombosis venosa profunda (TVP). La heparina subcutánea se inicia en cuanto se ha
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Los pacientes con trombos intracardiacos, obstrucción
completa de la arteria pulmonar principal, oclusión unilateral y títulos elevados de anticoagulante lúpico se consideran de riesgo elevado para una retrombosis precoz. En
estos pacientes se aplica una anticoagulación más intensiva. La elección del anticoagulante y el objetivo de TPT
varían. Elegir un objetivo terapéutico puede ser especialmente difícil en pacientes con valores iniciales de TPT
significativamente anómalos. Es frecuente que tras la TEP
aparezca hipoxia, debido sobre todo a dos fenómenos:
atelectasia y alteración entre ventilación y perfusión
(V/Q). La atelectasia es habitual como efecto secundario
de una intervención prolongada, la inmovilización con
férulas y, en algunos casos, la disfunción diafragmática.
La alteración de V/Q aparece en zonas del pulmón sometidas a endarterectomía en las que se ha alterado la autorregulación: los vasos endarterectomizados, al tener menor
resistencia, «roban» sangre de otras áreas del pulmón. A
veces se necesitan semanas o meses hasta que se restablece por completo la autorregulación y las imágenes de perfusión muestran una distribución del flujo sanguíneo más
homogénea (figura 3). La hipoxia suele mejorar en el plazo de 1-8 semanas tras la cirugía.
Hipertensión pulmonar persistente
y edema pulmonar de reperfusión
Las dos complicaciones posquirúrgicas que causan la
mayor parte de la morbimortalidad asociada a la intervención de TEP son la HP persistente y el edema pulmonar
de reperfusión (EPR), que a menudo se presentan simultáneamente.
FMC
reducido la secreción del drenaje torácico. El valor de referencia para iniciar la administración de heparina subcutánea
suele ser una secreción <25 mL/h durante 4 horas. La dosis
de heparina habitual es de 5.000 unidades por vía subcutánea durante 8 horas; a veces se ajusta al alza o a la baja en
pacientes corpulentos o menudos, pero el ajuste tiene por
objetivo alcanzar concentraciones del fármaco profilácticas de la TVP. En pacientes con un riesgo elevado de
retrombosis posquirúrgica se usa heparina intravenosa en
lugar de subcutánea; el objetivo de tiempo parcial de tromboplastina (TPT) o de concentración de factor Xa es el
mismo que para el tratamiento de la TVP o la embolia
pulmonar (TPT 60-80). Hay una parte de «artesanía» en
la elección del objetivo de TPT y del método de titulación
de la heparina. Una vez se han retirado los electrodos de
estimulación eléctrica y la producción del drenaje torácico
se ha reducido al mínimo, se inicia la administración de
warfarina. En los pacientes que además de warfarina toman
ácido acetilsalicílico, el objetivo de ratio internacional normalizada (INR) suele ser de 2-3; en los demás pacientes se
recomienda un objetivo más alto, de 2,5-3,5. Actualmente
se recomienda anticoagulación con warfarina o heparina
durante los 6 primeros meses tras la intervención. Transcurridos esos 6 meses, pueden administrarse los nuevos inhibidores directos de la trombina orales, pero la experiencia
actual con los casos de HPTC es limitada.
El EPR es un síndrome que aparece tras la reinstauración
del flujo sanguíneo pulmonar en las áreas pulmonares
sometidas a endarterectomía. Se define por una ratio PaO2/
FiO2 <300 y por la presencia de una opacidad en la radiografía torácica, en la región pulmonar reperfundida, cuando no existe otra explicación alternativa, como neumonía
o atelectasia (figura 4). Dependiendo de la definición usada, el EPR se observa en el 10-40% de los pacientes tras
una TEP7-9. Se suele producir inmediatamente después de
la cirugía (60%) o bien durante las primeras 48 horas
siguientes (30%)10; apenas un 10% de los EPR aparecen
transcurridas más de 48 horas desde la TEP.
Las terapias estándar para el manejo del EPR son los cuidados diuréticos, para reducir el líquido pulmonar, y los
cuidados de apoyo con oxígeno y presión positiva teleespiratoria. Un estudio llevado a cabo en un solo centro examinó el papel de los corticoides periquirúrgicos para minimizar el EPR y no encontró ninguna diferencia entre los
grupos9. En un estudio realizado con 47 pacientes se sugirió
una estrategia de bajo volumen circulante (<8 mL/kg), evitando además los inotropos y los vasodilatadores, para reducir la incidencia de EPR11. Otro estudio desarrollado en la
UCSD examinó el efecto de diferentes estrategias de volumen circulatorio para reducir la incidencia de EPR, y no
encontró diferencias demostrables. Ante un EPR grave con
un índice cardiaco elevado (>3 L/min/m2) tras la TEP, la
supresión del gasto cardiaco con vasopresores puede reducir el exudado capilar y la gravedad del EPR. Todavía no se
ha hecho un estudio prospectivo de esta estrategia. En los
casos de HP persistente tras la TEP y/o desequilibrio hemodinámico resistente al apoyo inotropo y vasopresor, se ha
recurrido a la oxigenación arteriovenosa con membrana
extracorpórea (ECMO-va). En un estudio sobre 7 pacientes
con HP persistente e inestabilidad hemodinámica en el
momento de la intervención de TEP, se recurrió a la ECMO-va
como tratamiento de rescate; 4 de los 7 pacientes (57%)
sobrevivieron hasta alcanzar el alta hospitalaria12.
En los casos de EPR sin inestabilidad hemodinámica se puede recurrir a la ECMO venovenosa (ECMO-vv). También se
ha descrito la aplicación de ECMO-vv para el EPR grave en
20 de 1.790 casos (1,12%) de la UCSD durante un periodo
de 16 años13. En esta serie, las tasas de supervivencia fueron
inferiores en los pacientes que necesitaron ECMO-vv, del 30
frente al 94,2%. En 7 de los pacientes la ECMO se inició
transcurridas más de 120 horas desde la intervención, y la
mortalidad fue del 100%. Basándose en estas experiencias,
las directrices del V Simposio Mundial de Hipertensión Pulmonar recomendaron que los centros que practicasen TEP
deberían disponer de la terapia ECMO2.
Hemorragia posquirúrgica
Las localizaciones más habituales de las complicaciones
hemorrágicas posquirúrgicas que aparecen tras una TEP
son el pericardio y las vías respiratorias. La hemorragia
de las vías respiratorias suele producirse inmediatamente
después de la TEP, y constituye un importante reto asisAdvances in Pulmonary Hypertension
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FMC
Figura 3. Imagen de ventilación-perfusión obtenida: A) antes
de la intervención, B) inmediatamente después de la
intervención, y C) a los 6 meses. Las flechas blancas de la
figura B indican áreas de mayor perfusión del lóbulo superior
izquierdo, lóbulo medio derecho y lóbulo inferior derecho. La
flecha roja de la figura B indica un área de «robo». La imagen
de perfusión de un seguimiento a largo plazo de la figura C
muestra un flujo de distribución más homogéneo
tencial. La hemorragia pericárdica puede presentarse relativamente pronto, mientras todavía se mantienen los drenajes mediastínicos. Las tasas de hemorragia pericárdica
varían mucho, y pueden aparecer en rangos que van desde
el 0,6% hasta el 17% de los pacientes14-17. La aparición de
derrames pericárdicos tras una TEP ha convertido el ecocardiograma realizado tras retirar la cánula traqueal y los
electrodos marcapasos en un elemento sistemático de la
asistencia posquirúrgica. La hemorragia pericárdica se
trata de la forma habitual. La aparición de una hemorragia
temprana exige volver al quirófano para controlarla; los
derrames más tardíos requieren que se mantenga temporalmente la anticoagulación y se coloquen drenajes pericárdicos.
Hemorragia respiratoria
tras la tromboendarterectomía pulmonar
La hemorragia de las vías respiratorias tras una TEP puede plantear dificultades importantes. Es esencial hacer un
diagnóstico precoz y aislar rápidamente los segmentos
pulmonares afectados. El cirujano se encuentra en una
posición única para ayudar en este diagnóstico inicial y su
tratamiento, así como para prevenir posibles hemorragias
en una vía respiratoria. La sospecha de hemorragia sería
fuerte si la endarterectomía hubiese eliminado el endotelio
del vaso y sólo hubiese quedado una capa delgada de
adventicia o si se hubiese observado una lesión vascular
durante la TEP. Por el contrario, debe sospecharse un edema pulmonar de reperfusión, agudo y grave, si la endarterectomía de un vaso totalmente obstruido revela un
lecho vascular friable. El aislamiento del área afectada
evitará que la sangre se filtre en otros segmentos pulmonares, lo que contribuirá a conservar el intercambio gaseoso en las partes del pulmón no afectadas.
El diagnóstico inicial con broncoscopia puede dar paso a
acciones que garanticen el mantenimiento de unas condi18
ciones hemodinámicas adecuadas y el intercambio gaseoso. Si al retirar el bypass la broncoscopia revela sangre
manifiesta, oscura y pulsátil en la tráquea, ha de sospecharse una lesión grande. Se puede intentar una reparación
quirúrgica o una oclusión de la rama arterial segmentaria
pulmonar; ambas intervenciones pueden necesitar una
nueva parada cardiocirculatoria. Por el contrario, si la
broncoscopia revela material difuso, rosáceo y espumoso,
es más probable que se trate de un edema pulmonar grave
de reperfusión, y en tal caso no debe intentarse ninguna
reparación vascular. Hay que aislar la zona con un bloqueador bronquial y luego debe procederse a la separación
del bypass cardiopulmonar, el antagonismo de la heparina
y la corrección de las coagulopatías. Un aislamiento eficaz
es fundamental para evitar que la sangre contamine las
áreas del pulmón no afectadas y pueda retirarse con éxito
el bypass cardiopulmonar. Inmediatamente antes de la
separación del bypass cardiopulmonar, se debe reducir la
PCO2 y aumentar la PO2, porque el intercambio gaseoso
puede no ser óptimo durante el periodo en que se está
antagonizando la heparina y corrigiendo las coagulopatías. Si persiste el intercambio gaseoso inadecuado, manifestado por un declive continuo de la SpO2, se puede desinflar el bloqueador bronquial y, si no se observa ninguna
hemorragia en el segmento pulmonar aislado, dejar que
participe en el intercambio gaseoso. Si el intercambio
gaseoso inadecuado persiste o es recurrente, se puede instaurar una ECMO-vv; la ECMO-vv sin anticoagulación
puede ser muy útil en el paciente con una hemorragia
post-TEP, porque facilita la formación de coágulos y el
aumento de su resistencia, lo que unido al mantenimiento
de una hemodinamia adecuada contribuye, en definitiva,
a resolver el problema de la hemorragia de las vías respiratorias. Aunque algunos componentes del circuito ECMO
pueden no estar revestidos de heparina, creemos que el
riesgo que implica la persistencia de la hemorragia para
el paciente compensa el riesgo de la formación de coágu-
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FMC
Figura 4. Espécimen extirpado en
una tromboendarterectomía pulmonar
(A). El gran coágulo central extirpado
de la derecha corresponde al área de
edema de reperfusión del campo
pulmonar inferior derecho de la
radiografía (B)
los en las cánulas o en el oxigenador. De hecho, el oxigenador funciona con una gran reserva y seguirá suministrando un intercambio gaseoso adecuado incluso si se
forman algunos coágulos. Además, los coágulos se forman predominantemente en la sección de entrada del
oxigenador, por lo que no constituyen un riesgo embólico significativo para el paciente. Si la formación de coágulos afectase al funcionamiento del oxigenador, puede
reemplazarse por otro en poco tiempo, con escaso impacto sobre el intercambio gaseoso.
Arritmias
Las arritmias son una complicación habitual y esperada
tras una TEP. Las arritmias de la unión auriculoventricular
se dan sobre todo en el periodo posquirúrgico inicial,
mientras que las arritmias auriculares, en especial la fibrilación auricular, suelen aparecer más tarde. Los electrodos
de electroestimulación colocados de forma habitual en la
intervención de TEP se retiran en cuanto se recupera la conducción cardiaca.
Complicaciones neurológicas
Se han observado trastornos neurológicos relacionados
con una hipotermia profunda tras una TEP. La manifestación neurológica más habitual es el delirio, que generalmente se resuelve con el tiempo. El impacto de la TEP
sobre la función cognitiva fue analizado en el estudio
PEACOG, realizado en Gran Bretaña18. En este estudio,
comparativo y aleatorizado, se examinó la función cognitiva en un grupo de pacientes sometidos a TEP: 35 pacientes fueron tratados con la técnica quirúrgica tradicional
con parada circulatoria en hipotermia profunda, y 39 con
perfusión cerebral anterógrada durante la TEP. Pese a que
la perfusión cerebral anterógrada fue segura, no se detectaron diferencias en la función cognitiva entre ambos grupos. Además, ambos grupos presentaron una mejora en las
pruebas de función cognitiva a las 12 y a las 52 semanas
de la intervención. Se ha especulado que la mejoría en la
función cognitiva tras la TEP es secundaria a las mejoras
en la calidad de vida y al suministro de oxígeno.
se han publicado tasas de supervivencia del 92,5% a los 5
años y del 88,3% a los 10 años en el Reino Unido. Más
recientemente, otros datos del mismo centro mostraron
unos resultados similares, con tasas de supervivencia a los
5 años del 90,0%19. Otros centros han obtenido resultados
de supervivencia a largo plazo parecidos; en Holanda se
han alcanzado tasas de supervivencia a 1, 3 y 5 años del
93,1, el 91,2 y el 88,7%, respectivamente.
Efectos funcionales y hemodinámicos
Cuando se lleva a cabo en centros experimentados, la TEP
ofrece resultados inmediatos y sostenidos de la situación
hemodinámica. En la serie más reciente de pacientes
publicada por la UCSD, se obtuvo una reducción de la
RVP desde 719 ± 383,2 hasta 253,4 ± 148,6 dyn·seg·cm–5.
La presión arterial media mejoró desde 45,5 ± 11 hasta
26,0 ± 8,4 mmHg, y el gasto cardiaco pasó de 4,3 ± 1,4 a
5,6 ± 1,4 L/min3. Los datos procedentes de centros de todo
el mundo en los que se trata la HPTC confirman unas
mejoras hemodinámicas similares14, y lo que es más
importante, esas mejoras se mantienen a largo plazo.
Datos del Reino Unido han demostrado una mejora sostenida en la clase funcional de la OMS tras la TEP: si antes
de la TEP el 66% de los pacientes estaban en la clase
funcional de la OMS III o IV, 12 meses después de la
intervención el 88% de los pacientes habían mejorado hasta la clase I o II20; asimismo, la mejora media en la prueba
de la marcha de los 6 minutos tras la TEP, de 103 ± 22,7 m,
también se mantenía en la visita de seguimiento realizada
a los 12 meses. Los datos de Italia revelan resultados similares, con una mejora funcional mantenida en un periodo
de 4 años: si antes de la TEP el 97% de los pacientes
pertenecían a la clase NYHA III o IV, a los 4 años el 74%
de los pacientes habían mejorado hasta la clase I21. Otros
criterios estándar de decisión del tratamiento de la HP
también presentaban una mejora sostenida tras la TEP. En
un estudio holandés22, los pacientes lograron una mejora
sostenida del NT-proBNP tras la TEP, que pasó de 1.527
a 160 ng/L como media.
Hipertensión pulmonar persistente
tras la tromboendarterectomía pulmonar
Resultados
Supervivencia a largo plazo
La supervivencia a largo plazo tras la TEP es excelente.
En los pacientes que sobreviven hasta el alta hospitalaria,
No se ha consensuado una definición de HP persistente tras
la TEP, y las tasas publicadas dependen de la definición que
se aplique. Como se ha mencionado, la HP persistente y la
insuficiencia cardiaca derecha rebelde tras la TEP son algu-
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19
FMC
nas de las principales causas de mortalidad precoz. Existen
dos grupos distintos de pacientes con HP persistente tras la
TEP: los que experimentan una mejora hemodinámica
mínima o nula tras la TEP, y los que mejoran tras la TEP
pero siguen cumpliendo con la definición hemodinámica de
HP. En los pacientes del primer grupo puede ser necesario
instaurar una terapia de rescate para la HP, como prostaciclinas, inhibidores de los antagonistas de la endotelina, fosfodiesterasa 5 y estimulantes de la guanilato ciclasa; en este
grupo de pacientes también cabe considerar el trasplante de
pulmón. En el segundo grupo, la decisión sobre el tratamiento médico adicional se suele diferir hasta que el paciente se recupera de la intervención. Considerando una presión
arterial pulmonar media de ≥25 mmHg o una RVP >240
dyn·seg·cm–5, hasta el 35% de los pacientes tenían HP tras
la PET, según los datos del Reino Unido20. Pese a cumplir
los criterios hemodinámicos de HP, la supervivencia a los
3 años de este grupo fue del 94%, y el 82% de los pacientes
se mantuvieron en la clase funcional I o II.
Conclusión
La TEP es y seguirá siendo el tratamiento de elección para
la HPTC. Existen múltiples factores que determinan la idoneidad para la cirugía, pero ni la HP ni la insuficiencia
cardiaca derecha, con independencia de su gravedad, constituyen una contraindicación para la TEP. Si se cumplen
los requisitos quirúrgicos establecidos, pueden alcanzarse
unos excelentes resultados a corto y largo plazo.
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Formación médica continuada
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 21-23
FMC
Grandes casos en HTP
Resuelto el rompecabezas de la etiología
de la hipertensión pulmonar
Deborah J. Levine
Editora de la sección
Eric R. Fenstad1,
Benjamin L. Bick2,
Robert P. Frantz3
Clínica Mayo. División de
Enfermedades Cardiovasculares.
Rochester (Minnesota)
1
Especialista cardiovascular
en formación. Instructor médico.
2
Médico interno residente
en formación. 3Catedrático
de Medicina
Nota del editor de la sección: Bienvenidos a esta nueva sección de Advances in Pulmonary
Hypertension titulada «Grandes casos en hipertensión pulmonar» (GCHTP), que presentamos en este número. Con esta ampliación, nuestra revista ofrece una oportunidad
única a los especialistas sénior y júnior interesados en la hipertensión pulmonar. En GCHTP
se presentarán casos, con su correspondiente revisión bibliográfica, escritos por jóvenes
clínicos e investigadores de la hipertensión pulmonar. La sección se ha creado para usar
los casos de pacientes como elemento integrador de la experiencia clínica individual y la
mejor evidencia de la bibliografía médica, lo que facilitará la toma de las mejores decisiones posibles para los pacientes. Igual que el resto de la revista, nuestra audiencia
siguen siendo los médicos, investigadores, profesionales de enfermería, estudiantes, residentes y miembros distinguidos interesados tanto en la asistencia individual de los pacientes como en los avances en este campo. Todos los comentarios sobre la sección y las
solicitudes de presentación de casos para su publicación serán bienvenidos. Pueden dirigir sus preguntas a: [email protected]
Presentación
Mujer de 36 años que fue remitida a un hospital terciario
con un cuadro de insuficiencia respiratoria hipoxémica
progresiva y déficits neurológicos.
En la anamnesis, destaca la presencia de migrañas y los
antecedentes de tratamiento para una adicción a estupefacientes; la paciente asegura que lleva un año y medio sin
consumir nada.
Siete meses antes de ingresar en nuestro hospital, empezó
a sufrir cefaleas intensas, debilidad en el brazo izquierdo,
diplopía y defectos en el campo visual derecho. Dos semanas antes del ingreso, recibió un tratamiento con 20 millones de unidades de penicilina G diarias a causa de un
absceso en la pierna derecha. En una consulta extrahospitalaria le hicieron una tomografía computarizada (TC) por
un posible derrame pericárdico, así como un lavado broncoalveolar; fue derivada de urgencia a nuestro hospital
debido a una insuficiencia respiratoria hipóxica progresiva
y al agravamiento de los déficits neurológicos.
Evaluación previa
La exploración reveló los siguientes datos significativos:
taquipnea con ventilación no invasiva, con campos pulmonares limpios, aumento del componente P2 del segundo
ruido cardiaco, sin soplos, y múltiples nódulos subcutáneos no dolorosos. Análisis clínicos de la paciente: leuco-
Palabras clave: hipertensión pulmonar, granulomatosis por talco, hipertensión
pulmonar tóxica.
Correspondencia: [email protected]
Publicado en Advances in Pulmonary Hypertension. 2014; 13(2): 65-67.
citosis 17,5 × 109/L, velocidad de sedimentación globular
39 mm/1 h, NT-BNP 7.772 pg/mL, test de VIH negativo,
test de cascada de anticuerpos antinucleares negativo, enzimas hepáticas normales, resultados normales en las pruebas de conectivopatías (anticuerpo antinuclear, anti-ARN,
anti-Ro, anti-La, anti-RNP, anti-ADN de doble hélice y
anti-Smith). Sin crecimiento en los cultivos celulares. Al
repetir la TC torácica se detectan infiltrados pulmonares
micronodulares de árbol en brote, sin embolia pulmonar
(figura 1). En la resonancia magnética (RM) se observan
múltiples infartos bilaterales difusos en la corteza cerebral
y el cerebelo, indicadores de sendas embolias más que de
vasculitis (figura 2). Ante los múltiples déficits neurológicos y la preocupación por una posible embolia, se hizo
un ecocardiograma transesofágico, que reveló la ausencia
de vegetaciones valvulares y de trombos en el apéndice
auricular izquierdo, y la presencia de un orificio oval persistente con comunicación bilateral. El ecocardiograma
transtorácico mostró una dilatación ventricular derecha
grave, sobrecarga ventricular derecha anormalmente baja
(–20%) y fluctuación sistólica del plano anular tricúspide
(TAPSE) reducida, de 17 mm, con presión elevada en
cavidades derechas, un hallazgo que sugiere una hipertensión pulmonar (HP) (tabla 1 y figura 3). El diagnóstico
por la imagen de ventilación-perfusión reveló graves anomalías de la perfusión sin defectos de ventilación asociados. Por eso estaba indicado un cateterismo cardiaco derecho, para valorar las presiones cardiacas izquierda y
derecha1,2. Los valores hemodinámicos fueron compatibles con una hipertensión arterial pulmonar (tabla 2). La
prueba de vasodilatación con óxido nítrico inhalado dio
negativo (sólo es positiva si la presión arterial pulmonar
media se reduce en ≥10 mmHg hasta menos de 40 mmHg,
sin reducir el índice cardiaco). Aunque la paciente tenía
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Figura 1. Tomografía computarizada torácica sin contraste
en la que se observan opacidades difusas de árbol en brote
(círculos) en ambos pulmones, así como arterias pulmonares
en forma de sierra (flechas)
Figura 2. Resonancia magnética en T2 FLAIR del cerebro
que revela múltiples infartos de la corteza cerebral con
múltiples distribuciones vasculares (flechas)
un orificio oval persistente, era pequeño y no era consistente con otros shunts responsables de HP por sobrecarga
de volumen y de presión, que se observan a veces cuando
hay grandes defectos del septo atrial. El patrón de embolia
de la RM cerebral, junto con el extenso proceso micronodular pulmonar bilateral asociado con estructuras vasculares visible en la TC torácica, sugerían que la principal
causa de este síndrome debía ser una infección u otro proceso vascular pulmonar inflamatorio. Puesto que carecíamos de un diagnóstico uniforme y a causa de las características atípicas del curso, se volvió a hacer una lectura de
la biopsia transbronquial; se observó material perivascular
hiperpolarizado con microgranulomas no necróticos, compatible con la inyección de comprimidos triturados (figura 4). Finalmente, la paciente admitió un consumo continuo de estupefacientes y diversas inyecciones de
comprimidos de oximorfona triturados.
los valores hemodinámicos (tabla 2) en relación con las
terapias para la HAP. Los déficits neurológicos se habían
resuelto por completo. En la visita de seguimiento efectuada a los 3 años, la paciente se mantenía en la clase
funcional I y los parámetros de la ecocardiografía ventricular derecha se habían normalizado, con una TAPSE de
20 mm, sobrecarga ventricular derecha del –27%, presión
sistólica ventricular derecha de 41 mmHg y presión auricular derecha de 5 mmHg (tabla 1). Ante la preocupación
por una anticoagulación prolongada y los antecedentes
embólicos, la paciente fue sometida a una oclusión percutánea del orificio oval.
Discusión
La granulomatosis por cuerpos extraños debida a la inyección de comprimidos triturados es una causa rara de HAP,
aunque puede ser mortal. Pese a ser una causa poco común
de HAP, el estudio inicial siguió el protocolo de diagnóstico autorizado1 para descartar otras posibles etiologías de
HP, como una conectivopatía, una hepatopatía, sida, una cardiopatía congénita, una insuficiencia pulmonar, una tromboembolia crónica y una insuficiencia cardiaca izquierda.
En un estudio retrospectivo de autopsias se detectaron
signos de HAP en 13 de 21 pacientes con granulomas
pulmonares por talco secundarios al consumo de drogas
por vía intravenosa3, mientras que la revisión de la experiencia de un solo centro documentó HAP en 5 de 9
pacientes con granulomatosis pulmonar por talco4. Los
depósitos de excipientes insolubles (por ejemplo, talco,
metilcelulosa y crospovidona) usados como aglomerantes
Diagnóstico
Se diagnosticó hipertensión arterial pulmonar (HAP) provocada por el talco. La paciente fue tratada con treprostinil inhalado, tadalafilo y warfarina, y también recibió un
tratamiento breve con amoxicilina, para los abscesos cutáneos. Tras recibir el alta, la distancia recorrida en la prueba de la marcha de 6 minutos era de 395 metros; en la
visita de seguimiento realizada al año había mejorado
hasta 482 metros. En esa misma visita de control, la
paciente seguía sin consumir estupefacientes y tenía síntomas funcionales de clase I. Se repitió el cateterismo
cardiaco derecho y se observó una mejora significativa de
TABLA 1. Variables ecocardiográficas iniciales y en el seguimiento a los 3 años
RVSP
(mmHg)
RAP
(mmHg)
Velocidad de la TR
(m/seg)
TAPSE
(mm)
RIMP
TVLASV
(m/seg)
EF
(%)
Sobrecarga
(%)
Inicial
88
14
4,3
17
0,69
0,09
54
–20
Seguimiento a los 3 años
41
5
3,0
20
0,56
0,10
66
–27
RVSP: presión sistólica ventricular derecha; RAP: presión auricular derecha; TR: regurgitación tricúspide; TAPSE: fluctuación sistólica del plano anular tricúspide; RIMP: índice
de rendimiento miocárdico ventricular derecho; TVLASV: velocidad sistólica del anillo lateral de la válvula tricúspide; EF: fracción de eyección.
22
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FMC
Figura 3. Ecocardiografía transtorácica continua Doppler de
la velocidad de regurgitación de la tricúspide, compatible con
una presión ventricular sistólica derecha elevada
Figura 4. Material birrefringente a la luz polarizada (flechas
negras) con inflamación perivascular granulomatosa,
compatible con granulomatosis por cuerpo extraño (talco)
secundaria a la inyección de comprimidos triturados
TABLA 2. Valores hemodinámicos del cateterismo cardiaco derecho
Fase
RAP
(mmHg)
RVSP
(mmHg)
mPAP
(mmHg)
PAWP
(mmHg)
CI
(L/min/m2)
PVR
(unidades Wood)
Reposo inicial
13
100
62
9
1,45
20,00
Vasodilatador
NH
NH
61
26
1,83
10,45
Seguimiento al año
11
49
29
14
2,26
3,79
RAP: presión auricular derecha; RVSP: presión sistólica ventricular derecha; mPAP: presión arterial pulmonar media; PAWP: presión pulmonar en cuña; CI: índice cardiaco;
PVR: resistencia vascular pulmonar; NH: no se hizo.
y rellenos provocan embolias agudas en las arterias pequeñas y en las arteriolas pulmonares. Inicialmente, los cuerpos extraños causan arteritis con infiltración neutrofílica
y producción de citocinas, y en ocasiones trombosis. A
medida que los cristales de talco migran a través de la
pared arterial, son fagocitados por las células gigantes y
los macrófagos, lo que provoca una inflamación granulomatosa, coalescencia de células gigantes y de células
mononucleares para formar nódulos, y fibrosis perivascular e intersticial de diversos grados. La exposición repetida puede ocasionar enfisema, enfermedad pulmonar
intersticial y/o HP. La HAP inducida por el talco puede
ser difícil de diagnosticar, porque a veces el paciente oculta los antecedentes y porque el diagnóstico definitivo
requiere una biopsia que demuestre la fibrosis perivascular, las células gigantes y los cristales de talco, que son
birrefringentes bajo la luz polarizada. Aunque aún no se
sabe cuál puede ser el tratamiento óptimo de la HP, Farber
et al. observaron, en 6 pacientes con granulomatosis por
cuerpos extraños, que la hidralazina oral reducía los incrementos de resistencia vascular periférica inducidos por el
ejercicio, así como la presión arterial pulmonar media5. La
ecocardiografía puede ser una prueba de imagen útil para
llevar a cabo el seguimiento de los pacientes, ya que la
sobrecarga del ventrículo derecho y la TAPSE tienen valor
predictivo de la función del ventrículo derecho y de la
evolución de la HAP6,7. Aunque el presente caso sea poco
común, destacamos el proceso de razonamiento y el trabajo que cabe realizar con todos los pacientes que presenten signos o síntomas de presión cardiaca derecha elevada,
así como el tratamiento del proceso subyacente, igual que
las otras causas de HAP.
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Mesa redonda
Advances in Pulmonary Hypertension (edición española) 2015; 4(1): 24-28
Nuevos tratamientos y nuevos retos
en el manejo de la hipertensión pulmonar
P. Escribano
C.A. Quezada
J.L. Pérez
M.D. García-Cosío
M.J. López
P. Navas
En los últimos meses se han acumulado numerosas novedades en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Junto con
la aparición de nuevos fármacos, se han ido introduciendo otras mejoras que complementan y optimizan los resultados
del abordaje de esta enfermedad. Para poner en común y debatir estos progresos, el 10 de junio se celebró en el Hospital 12 de Octubre de Madrid una mesa redonda dedicada al tema y coordinada por la Dra. Pilar Escribano, que pertenece
a la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre y además es coordinadora
del Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar.
En la reunión se contó con las aportaciones de destacados expertos que forman parte del equipo multidisciplinar encargado de atender los casos de hipertensión pulmonar en el Hospital Universitario 12 de Octubre: María Jesús López Gude
(Cirugía Cardiaca), María Dolores García-Cosío Carmena (Cardiología), Paula Navas Tejedor (fellow de la Unidad de Hipertensión Pulmonar e Insuficiencia Cardiaca), Carlos Andrés Quezada (fellow de la Unidad de Hipertensión Pulmonar) y José
Luis Pérez Vela (Medicina Intensiva).
Tal como destacó la moderadora nada más empezar el acto, «actualmente disponemos de importantes novedades tanto
en el ámbito de la hipertensión arterial pulmonar como de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica».
Respecto a los principales retos y progresos en el manejo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), los participantes en
este foro coincidieron en calificarlos positivamente. En palabras de la Dra. Escribano, «hemos mejorado de forma significativa el pronóstico de los pacientes y su supervivencia, aunque todos seguimos teniendo la sensación de que aún nos
quedamos cortos y necesitamos avanzar más». Sin embargo, esta exigencia ha podido satisfacerse en buena parte durante este mismo año, gracias a la aparición de importantes novedades terapéuticas.
Pilar Escribano: De todas estas innovaciones, ¿cuáles destacaríais?
Carlos Andrés Quezada: Un hecho que me parece muy relevante es el
cambio experimentado en el diseño de los ensayos clínicos, ya que
ahora disponemos de evidencias más sólidas que nos permiten adoptar
decisiones clínicas con el respaldo de un mayor nivel de evidencia clínica. Además, el hecho de que sean estudios diseñados en función de
end-points «duros», de morbimortalidad, nos proporciona una mayor
confianza a la hora de tomar decisiones en nuestra práctica clínica habitual. Esto, por otra parte, es importante porque se trata de end-points
que realmente son de interés para el médico y para el paciente, pues no
es lo mismo saber que cierto tratamiento ayuda a que el paciente camine más o menos de 6 minutos que confirmar que ese tratamiento puede
prolongarle la vida o evitarle complicaciones.
Pilar Escribano: ¿A qué ensayos clínicos te refieres exactamente?
Carlos Andrés Quezada: Sobre todo destacaría el ensayo SERAPHIN,
un gran estudio prospectivo y controlado sobre la HAP. Es un estudio
con un antagonista dual de los receptores de la endotelina, macitentan,
que incluyó un criterio principal de valoración de morbilidad/mortalidad
claramente definido y en el que se ha demostrado que, en comparación
con placebo, la administración de este fármaco se asocia a una disminución significativa de los eventos de morbimortalidad y a una mejora
en la calidad de vida.
Por otra parte, en los ensayos clínicos ya no se utiliza sólo el parámetro
«tiempo libre de eventos», sino que ahora se determina previamente un
número concreto de eventos registrados para determinar cuándo se alcanza
la significación estadística. Esto significa que el estudio se prolongará el
tiempo que haga falta hasta que se alcance el número de eventos predeterminados. Siguiendo esta filosofía se ha desarrollado el estudio GRIPHON,
con selexipag. En este estudio orientado a eventos, doble ciego y controlado con placebo, se aleatorizó a 1.156 pacientes que sufrían HAP para reci24
bir placebo o selexipag, en una proporción de 1/1. Los pacientes fueron
tratados durante 4,3 años, con una mediana de exposición al tratamiento
del estudio de 63,1 semanas para los pacientes del grupo placebo y de 70,6
semanas para los del grupo de selexipag. Se comprobó que este fármaco,
que está en fase III de desarrollo, reducía significativamente el riesgo de
eventos de morbilidad/mortalidad en un 40% frente a placebo, disminuyendo también de forma significativa el riesgo de hospitalizaciones. Adicionalmente, un dato relevante es que el estudio incluía a un elevado número de
pacientes naive (cerca del 30% de los pacientes tratados con monoterapia
y del 20% de los que ya recibían tratamiento combinado).
También tenemos muchas expectativas puestas en los tratamientos orales. Existen dos tendencias: hacer una terapia secuencial o apostar por el
empleo de la doble terapia de inicio. Estamos esperando con grandes
esperanzas los resultados de un importante estudio que arrojará más luz
sobre este aspecto. Sin embargo, es preciso aclarar que no todos los
pacientes con HAP tienen un perfil clínico, por lo que no todos podrán
beneficiarse de estos avances en el tratamiento farmacológico.
Pilar Escribano: Entonces, ¿realmente consideráis que este cambio en
el diseño de los estudios sobre la HAP se aproxima más a lo que habitualmente vemos en la práctica clínica y a lo que de verdad queremos,
que es modificar la evolución natural de una enfermedad que es potencialmente mortal y que no podemos curar?
Carlos Andrés Quezada: Sí, sin duda. Es un cambio esencial, que nos
va a permitir sacar conclusiones. No debemos olvidar que estamos ante
una enfermedad crónica en la que a menudo el primer evento es un
evento de mortalidad. Por ello, es fundamental valorar el deterioro clínico que sufren los pacientes, pues eso nos permitirá ajustar y optimizar
el tratamiento y el seguimiento. Personalmente, creo que estos nuevos
estudios ya están marcando un cambio importante en el manejo de los
pacientes, y también facilitarán la investigación y desarrollo de las estrategias terapéuticas futuras.
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Pilar Escribano: Hablando de terapias de futuro, ¿qué podemos esperar? ¿Cabe esperar una evolución significativa o sólo se atisban cambios
mínimos en la línea de las terapias que ya tenemos actualmente?
Paula Navas Tejedor: Estamos en un momento clave en el campo de la HP
marcado por importantes avances en múltiples áreas, entre otras, en el conocimiento de su fisiopatología. Con los años hemos entendido que es una
enfermedad compleja en la que un sustrato genético (fundamentalmente
mutaciones genéticas y cambios epigenéticos) puede facilitar su desarrollo, interviniendo además factores ambientales (hipoxia, uso de fármacos)
y factores facilitadores (como por ejemplo la inflamación). Hasta ahora
se conocían tres vías fisiopatológicas implicadas (vía endotelial, del
óxido nítrico y de las prostaglandinas) y todos los fármacos disponibles
han tenido como diana terapéutica alguna de estas vías. Estos fármacos
han resultado eficaces para mejorar el perfil clínico y hemodinámico y,
en algunos casos, para mejorar la supervivencia de nuestros pacientes,
aunque ninguno de ellos ha logrado revertir la enfermedad.
Sin embargo, a día de hoy sabemos que se trata de una enfermedad
mucho más compleja y han surgido diversas teorías que dan una explicación distinta sobre su fisiopatología, entre ellas la teoría metabólica
y la teoría inflamatoria, y se están investigando numerosas moléculas
dirigidas a restablecer estas vías. La primera se basa en la observación
de que la función mitocondrial está suprimida en las células del músculo
liso de las arterias pulmonares y de células endoteliales en modelos de
HAP, dando lugar a una inhibición de la apoptosis celular y a un estado
proliferativo. Destacaría el dicloroacetato y la ranolazina dentro de las
nuevas moléculas estudiadas, por los resultados observados hasta el
momento. Por otro lado, la teoría inflamatoria se apoya en la estrecha
relación que existe entre la inflamación y la HAP con indicios histológicos y serológicos y su solapamiento en diversas patologías. En este
sentido, se ha observado que la actividad de la vía de la calcineurina
está aumentada en pacientes con HAP, favoreciendo la resistencia a la
apoptosis, y que su inhibición con tacrolimus es capaz de revertir la
HAP en modelos animales. Además, el tacrolimus parece restaurar la
vía de señalización celular del BMPR2, una vía clave en pacientes con
esta enfermedad portadores o no de mutaciones en el gen BMPR2.
Todos estos descubrimientos han permitido enfocar de manera distinta
el tratamiento, y en estos momentos se está trabajando en nuevas terapias
encaminadas a revertir la enfermedad y modificar su evolución natural
con el objetivo de lograr un mayor impacto sobre la supervivencia.
Por último, tenemos que tener presente que la HAP no es una enfermedad que sólo afecte a los vasos pulmonares, sino que también afecta
al miocardio, al sistema musculoesquelético, a la médula ósea y al sistema inmunitario, y que la función del ventrículo derecho es uno de los
factores más importantes en la evolución y pronóstico de la enfermedad.
Por esto debemos desarrollar estrategias encaminadas a prevenir y frenar
la progresión de la disfunción ventricular derecha, al igual que hace décadas se hizo con el ventrículo izquierdo en otros escenarios clínicos.
Nos enfrentamos, por lo tanto, a una verdadera enfermedad sistémica,
y como tal debemos tratarla.
Pilar Escribano: Con este abordaje basado en las vías metabólicas, las mutaciones y la epigenética, y con la creciente complejidad que está adquiriendo
el tratamiento de la HAP, ¿no tenéis la sensación de que estamos dejando de
ser cardiólogos para convertirnos en oncólogos en el manejo de la HAP?
Esto de alguna forma recupera la idea ya clásica de que la HAP, en realidad,
es una enfermedad oncológica encubierta en los pequeños vasos pulmonares. Y es que estamos confirmando que la vía metabólica está estrechamente conectada con las vías de proliferación celular en el cáncer; esto ha
generado nuevos y eficaces fármacos para abordar ciertas enfermedades
tumorales, y quizás también podría dar lugar a nuevas terapias en la HAP.
Paula Navas Tejedor: Todos tenemos muy presente lo sucedido con imatinib. Fue el primer miembro de una nueva clase de medicamentos denominados inhibidores de la tirosina cinasa aprobado inicialmente para el tratamiento de la leucemia y que había demostrado tener un efecto supresor
sobre el factor de crecimiento derivado de las plaquetas y un efecto anti-
proliferativo. Fue estudiado en el campo de la HAP, donde demostró ser
eficaz en modelos experimentales y en algunos casos comunicados, con
efectos muy positivos desde el punto de vista hemodinámico, funcional y
del remodelado, pero su indicación en la HAP no fue aprobada debido a la
aparición de unos efectos secundarios importantes. En cualquier caso, lo
que sí se ha puesto de manifiesto es que la inhibición de la tirosina cinasa
podría ser otra nueva vía futura para abordar eficazmente la HAP.
Pilar Escribano: Parece que todos empezábamos a asumir la dualidad corazón y pulmón, considerándola como una unidad, haciéndose necesario
trabajar conjuntamente en este ámbito. Y, sin embargo, seguimos sin ver
cumplido el sueño de poder monitorizar óptimamente la enfermedad, pues
muchas veces iniciamos un tratamiento y nos parece que vamos por buen
camino, pero luego nos podemos llevar la sorpresa de una evolución inesperada. En este campo, ¿disponemos de alguna novedad?
María Dolores García-Cosío: Sí, contamos con algunos avances significativos en el campo de la monitorización. En los últimos años se ha
generalizado el empleo de un par de dispositivos que facilitan la monitorización continua de la HP, y ahora se está estudiando cuál podría ser su
papel en la HAP. El reto es poder disponer de recursos adecuados que nos
ofrezcan algo más que una foto fija del estado de la enfermedad, herramientas que sean capaces de aportar una información continua de su
evolución a lo largo del tiempo y que nos permitan, por ejemplo, estudiar
comportamientos clínicos anómalos.
Uno de estos dispositivos es el Chronicle®, que consiste en un monitor
implantable y una sonda intravenosa con un sensor de presión del tamaño
de un marcapasos. Tiene una fuente de energía de óxido de vanadio y
plata integrada y un transmisor bidireccional de telemetría herméticamente cerrado en una cubierta de titanio. Se implanta de forma subcutánea en
la parte superior del pecho, debajo de la clavícula, con la sonda en el
tracto de salida del ventrículo derecho. El dispositivo almacena valores
de diferentes parámetros hemodinámicos del ventrículo derecho, la presión sistólica y diastólica, la presión diastólica sobre la arteria pulmonar,
la máxima variación de la presión a lo largo del tiempo (dP/dt), y la
duración del intervalo sistólico y de preeyección.
El otro recurso de monitorización continua es el CardioMEMS®, un
sistema inalámbrico implantable, sin baterías, que proporciona mediciones de la presión de la arteria pulmonar y la frecuencia cardiaca. Los
datos de la frecuencia cardiaca y de la arteria pulmonar pueden ser
revisados a continuación por los médicos, que pueden tomar decisiones
respecto al estado de los pacientes y, si es necesario, introducir cambios
en la terapia. El sistema consta de tres partes: un sensor/monitor implantado de forma permanente en la arteria pulmonar y que recibe la energía
por radiofrecuencia; un sistema de suministro de catéter intravenoso que
despliega el sensor dentro de una rama de la arteria pulmonar izquierda
o derecha distal, y el sistema electrónico CardioMEMS® en el hospital
y el paciente. Los datos de presión de la arteria pulmonar se codifican
en la frecuencia de la señal de transmisión del sensor, y a continuación
son procesados y transferidos a una base de datos segura.
La ventaja de estos nuevos dispositivos de monitorización continua
es que no sólo proporcionan información de parámetros clínicos esenciales en un momento determinado, sino a lo largo del tiempo. Además,
en los estudios que se han llevado a cabo hasta el momento para evaluar
estos dispositivos se confirma que pueden implantarse de forma segura
y que las mediciones de presión pulmonar que realizan son fiables.
Sin duda, estos recursos nos permiten conocer mucho mejor el comportamiento clínico de los pacientes y hacer una detección o diagnóstico más precoz de ciertas alteraciones, además de facilitar el ajuste del
tratamiento para optimizar los resultados. Es más, en uno de los estudios
de validación de estos dispositivos se ha comprobado que, gracias a esta
monitorización continua, es posible conocer de forma anticipada si el
paciente tiene o puede tener una alteración capaz de modificar la evolución de la enfermedad o su pronóstico.
Carlos Andrés Quezada: Se trata de una aportación muy novedosa y que
abre innumerables oportunidades, tanto desde el punto de vista de la
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25
investigación como del diagnóstico y el tratamiento. Sin embargo, la
monitorización de los pacientes con HAP no sólo puede basarse en
la presión pulmonar; personalmente, espero que en un futuro próximo se
puedan medir también otros parámetros que nos ayuden más a simplificar
los tratamientos y a hacerlos más efectivos.
José Luis Pérez Vela: Lo cierto es que si logramos tener un sistema de
monitorización completo, seguro y no invasivo, estaremos cambiando
totalmente el abordaje de la enfermedad y conseguiremos ofrecer mejores alternativas a nuestros pacientes.
Pilar Escribano: La monitorización hemodinámica siempre es atractiva
cuando nos quedamos sólo con el concepto hemodinámico de la HP, pero
esta enfermedad resulta más compleja y es necesario evaluar muchos más
parámetros. De hecho, una de las principales enseñanzas de los estudios
con dispositivos de monitorización hemodinámica es que han confirmado
la enorme variabilidad de las cifras de presión pulmonar, superior al 20%
a lo largo del día. Una de las cosas que me parecen más interesantes y
esperanzadoras de estos sistemas de monitorización continua es que nos
pueden ayudar a identificar distintos fenotipos. La HAP es una enfermedad con muchos fenotipos y sería sumamente útil poder distinguir entre
unos tipos de pacientes y otros, puesto que su pronóstico y abordaje
puede ser muy distinto. Y es que en muchas ocasiones el cateterismo basal
nos «engaña» y no clasifica bien a los pacientes. Seguimos teniendo
muchos problemas a la hora de estimar de forma rigurosa el pronóstico
de nuestros pacientes. Y también seguimos enfrentándonos con importantes problemas cuando disponemos de un registro de HP; a diferencia de
lo que sucede con un registro de presión arterial sistémica, no sabemos
muy bien qué hacer ante un registro de HP, dado que disponemos de
evidencias y datos contradictorios. Los datos son escasos y nuestra ignorancia aún es muy grande. En este contexto, la monitorización continua
es normal que aún genere mucho escepticismo e incomodidad, pero es
posible que termine imponiéndose.
José Luis Pérez Vela: Básicamente, el problema se reduce a que vamos
a disponer de muchos datos y el reto va a ser poder interpretarlos de
forma adecuada.
Pilar Escribano: Y si sólo pudieseis escoger una, ¿con cuál de todas las
novedades que han surgido este año en el ámbito de la HAP os quedaríais?
Carlos Andrés Quezada: Lo más destacable para mí es que ahora disponemos de estudios más sólidos, de evidencias más firmes que nos permiten tomar decisiones suficientemente avaladas y contrastadas. Se ajustan
mejor a una práctica guiada por objetivos. El único temor que se me
plantea es que, ante las numerosas novedades terapéuticas, no vayamos
a retrasar demasiado o a evitar la decisión de iniciar el tratamiento con
una prostaciclina sistémica en un paciente que realmente la necesite; no
debemos olvidar que en la HAP prostaciclina mejora los síntomas, la
capacidad de ejercicio y la supervivencia.
Paula Navas Tejedor: Aunque queramos hacer una terapia guiada por objetivos, la enfermedad en muchas ocasiones va por delante de nosotros. Por
eso me parece especialmente necesario poder disponer de nuevas vías metabólicas que nos permitan afrontar la enfermedad desde otra perspectiva y
con otro tipo de abordaje. Estamos, incluso, ante la promesa de poder revertir la enfermedad, algo inimaginable hace tan sólo un par de años. En este
sentido, el tratamiento irá más encaminado a evitar el remodelado en el
endotelio vascular que a conseguir una vasodilatación.
María Dolores García-Cosío: Yo resaltaría, en general, el cambio global
que se ha producido en el manejo de esta enfermedad. Ahora nos parecen
normales cosas que hasta hace muy pocos años parecían ciencia ficción,
sobre todo con la aportación realizada en el campo de los estudios de
imagen. Esto ha permitido un cambio de mentalidad en médicos y en
pacientes, que implica la necesidad de anticiparse lo más posible y
de predecir la evolución de la enfermedad. Sin duda, estamos luchando
contra una enfermedad mucho más compleja de lo que pensábamos, pero
también contamos con muchos más recursos, tecnologías y conocimien26
tos. Y si tuviese que quedarme con algún avance en concreto, considero
especialmente importante la investigación sobre nuevas vías metabólicas,
puesto que esto multiplica nuestras posibilidades de abordar la HAP, así
como de hacer un manejo más anticipado, precoz y personalizado.
Pilar Escribano: Lo cierto es que, a pesar de que hay mucho margen para
la mejora, hemos progresado mucho. No olvidemos que en pocos años
hemos pasado de tener una esperanza media de vida de 3 años a otra de 7-10
años. Podemos estar contentos, pero si fuésemos proactivos en la introducción de las novedades y más contundentes en el tratamiento (utilizando más
y mejor las prostaciclinas sistémicas, combinando terapias de inicio...) quizá podríamos obtener aún más beneficios en el manejo de la HAP.
En definitiva, actualmente disponemos de conocimientos y recursos
que nos permiten conocer mejor los diferentes fenotipos y formas de la
enfermedad pulmonar, así como su evolución clínica. Es un momento de
enorme interés y de grandes expectativas en el manejo de la HP, con la
puesta en marcha de estudios a largo plazo, el empleo de la monitorización hemodinámica continua, la exploración de nuevas vías metabólicas,
la posibilidad de utilizar la doble terapia de inicio en algunos fenotipos...
Novedades en la hipertensión
pulmonar tromboembólica crónica
Pero también en el ámbito de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) se han registrado importantes innovaciones en los
últimos meses. La HPTEC es un tipo de HP, progresiva, potencialmente mortal, rara y en la que se cree que la formación de trombos organizados en los vasos pulmonares causa un aumento gradual de la presión
de las arterias pulmonares, provocando una sobrecarga para el lado
derecho del corazón. Es el lado maligno de la embolia de pulmón.
Tiene un mal pronóstico, y la supervivencia, cuando la enfermedad es
severa, es similar a la de muchos tipos de cáncer. De hecho, sólo un
10% de los pacientes sobreviven a los 5 años.
Pilar Escribano: En España la HPTEC sigue siendo una asignatura pendiente, tanto desde el punto de vista diagnóstico como terapéutico. ¿Cuáles
son los principales factores que pueden interferir en una adecuada y rápida
derivación de estos pacientes para una intervención quirúrgica?
María Jesús López Gude: Aún no está suficientemente asimilado que hay
una parte de estos pacientes que pueden curarse con cirugía. Además,
existen pocos centros de referencia, por lo que los pacientes con HPTEC
están repartidos entre numerosos hospitales, lo que impide tener una
amplia experiencia en el manejo de estos casos; tendemos a fraccionar a
esta población, cuando debería hacerse lo contrario. Por otra parte, subsiste el temor de que se trata de una cirugía de muy alto riesgo. Por eso,
hay que redoblar los esfuerzos para intentar informar de que es una técnica curativa, de que cuando se realiza en centros específicamente formados en ello la tasa de mortalidad es de tan sólo el 2-3%, y debe asumirse
que en ningún paciente con HPTEC ha de evitarse una primera valoración que determine si es candidato o no a cirugía.
Pilar Escribano: Ante un paciente con HPTEC que ha sido intervenido
quirúrgicamente y que llega a medicina intensiva, ¿cuáles son las preguntas básicas que se le deben hacer?
José Luis Pérez Vela: El manejo postoperatorio de la tromboendarterectomía pulmonar debe ser minucioso y dirigido, ya que presenta una alta
complejidad (superior a la de una cirugía cardiaca convencional). Hay
que destacar la necesidad de una monitorización adecuada y un buen
manejo de las dos posibles complicaciones más frecuentes y relevantes:
la insuficiencia respiratoria y el manejo hemodinámico y del fracaso ventricular derecho. Así, si tuviera que hacer dos preguntas indispensables,
éstas serían: 1) ¿cuánta HP y resistencias pulmonares tenía previamente
el paciente?, y 2) ¿cómo ha transcurrido la intervención: se ha podido
extraer gran cantidad de material, han disminuido las presiones, ha habido sangrado, cómo es la oxemia?
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Pilar Escribano: ¿Y cuáles serían los principales parámetros para determinar qué paciente con HPTEC es candidato a cirugía o no?
María Jesús López Gude: Aunque en la teoría los criterios de decisión sí
están bien establecidos, la práctica clínica no presenta una situación tan bien
definida. Algo especialmente importante para ayudarnos en la toma de decisiones es estar lo más seguro posible de que existe una buena correlación
entre los resultados de las pruebas diagnósticas y de valoración previas y
lo que luego nos encontraremos en el quirófano. En cualquier caso, un
requisito esencial que determinará en gran parte si podemos operar o no a
un paciente, cuando cumpla los criterios básicos para esta indicación, es la
accesibilidad quirúrgica. Actualmente, en los centros de referencia se puede considerar la accesibilidad quirúrgica en pacientes con HPTEC hasta el
grado III de la clasificación de San Diego, y se descarta la cirugía en aquellos con grado IV. Pero para poder operar a pacientes con un grado tan
avanzado de la enfermedad, estos centros de referencia deben superar con
éxito la curva de aprendizaje, tanto en lo que corresponde a la propia intervención quirúrgica como a la atención postoperatoria.
En cualquier caso, lo que es una realidad es que diariamente estamos
abriendo más el abanico de pacientes que son candidatos a endarterectomía pulmonar, y cada vez es más normal operar a personas de edad
avanzada, con una enfermedad grave y/o con comorbilidades importantes; sólo se suelen rechazar para la cirugía los pacientes con una comorbilidad cardiaca asociada o que presentan algunas otras enfermedades
graves de mal pronóstico. La única contraindicación absoluta de la
endarterectomía pulmonar es la presencia de una enfermedad pulmonar
severa subyacente, obstructiva o restrictiva.
Pilar Escribano: Dentro de estas enfermedades asociadas de mal pronóstico, ¿cuáles incluiríais?
José Luis Pérez Vela: La diabetes, la EPOC avanzada, la obesidad y, sobre
todo, la insuficiencia renal. La función renal marca claramente el riesgo de
morbimortalidad de los pacientes con HPTEC sometidos a cirugía.
Pilar Escribano: ¿Y se podría pedir algo más a las técnicas de imagen,
para ofrecernos una valoración más precisa de este tipo de pacientes y,
sobre todo, para evitarnos el factor sorpresa que aún aparece en un
elevado número de casos?
María Jesús López Gude: Se ha avanzado mucho también en este ámbito,
pero viendo cómo son el grado y las características de la lesión que presenta
cada uno de estos pacientes creo que nunca vamos a tener una fiabilidad del
100%. Hemos conseguido, por ejemplo, establecer mejor el tipo de lesiones,
que ya es un progreso significativo. Y la tomografía axial computarizada y la
arteriografía pulmonar cada vez pueden utilizarse en más enfermos. Algo que
ya ha quedado bastante bien establecido es que la cirugía debe ser bilateral,
incluso si en uno de los pulmones consideramos que no hay afectación.
Pilar Escribano: ¿Serías partidaria de la recirugía en un paciente previamente intervenido y que ha obtenido un resultado subóptimo?
María Jesús López Gude: Sólo volvería a operar si se apreciase claramente
un proceso de retrombosis; a excepción de estos casos en los que se documenta una aparición de material nuevo, en el resto de situaciones no parece
aconsejable volver a intervenir, ya que es posible que siga quedando HP
residual, y se trata de una intervención que conlleva mucho riesgo, y aumenta considerablemente la probabilidad de que aparezca sangrado pulmonar.
Pilar Escribano: ¿Cómo debe abordarse el problema de la anticoagulación del sangrado durante la cirugía?
José Luis Pérez Vela: Además de seguir el protocolo de anticoagulación en
el postoperatorio de tromboendarterectomía, habitual de nuestra unidad,
necesitamos hacer cierto trabajo de «artesanía fina» para manejar la anticoagulación en esta situación. En cualquier caso, tenemos claro que lo más
importante es hacer la anticoagulación lo antes posible, aunque nunca antes
de las 4 horas; en nuestro hospital llevamos a cabo el tratamiento de anticoagulación en las 12-24 primeras horas tras la operación.
En cuanto al tipo de anticoagulante que se debe emplear, nosotros
apostamos por el uso de las heparinas de bajo peso molecular, siempre
que se pueda; en casos de inestabilidad hemodinámica mantenida, con
hipoperfusión hística y en los pacientes con fracaso renal, en los que
consideramos que no está indicada la heparina de bajo peso molecular,
optamos por la heparina sódica. Respecto a cuándo empezar con los
anticoagulantes orales, la respuesta es lógica: cuando sea posible, esto
es, cuando el paciente ya está extubado y puede utilizar la vía oral.
Nosotros solemos empezar con Simtron®, y habitualmente buscamos
unos rangos INR de 2,5-3,5.
Hay que buscar el equilibrio entre empezar la anticoagulación lo
antes posible y evitar que se produzcan hemorragias importantes.
Pilar Escribano: ¿Existe alguna manera de distinguir entre el edema de
reperfusión y la hemorragia pulmonar?
José Luis Pérez Vela: El edema pulmonar de reperfusión es un edema por
alta permeabilidad, no cardiogénico, que cursa con hipoxemia e infiltrados
pulmonares, localizados distalmente a las áreas en las que se ha instaurado
el flujo vascular mediante la endarterectomía. Afecta a entre un 10 y un 60%
de los pacientes intervenidos, según la definición que usemos. Puede aparecer hasta 72-96 horas después de la cirugía. Presenta un amplio espectro de
gravedad, que varía desde formas leves (con hipoxemia leve y escasa repercusión clínica) hasta la insuficiencia respiratoria severa con criterios de
SDRA grave e incluso hemorragia alveolar masiva (poco frecuente), que
requieren ventilación mecánica y, a veces, oxigenación por membrana extracorpórea. Por otra parte, la hemorragia pulmonar en estos pacientes suele
estar próxima al periodo quirúrgico, y a menudo se debe a la rotura de un
vaso bronquial; en otras ocasiones puede relacionarse con la propia endarterectomía pulmonar y el aumento de la permeabilidad. Posteriormente se
relaciona más con la anticoagulación y la manipulación de la vía respiratoria.
En general, respecto a la hemorragia en la vía respiratoria, podría ser recomendable hacer una fibrobroncoscopia al final de la intervención quirúrgica,
ya que no requiere demasiado tiempo, no se asocia a riesgos importantes y
puede ofrecernos una información útil sobre el estado endobronquial y la
existencia o no de sangrado en la vía respiratoria. Sin embargo, esto no
garantiza que luego el paciente no vaya a sufrir algún episodio hemorrágico.
Pilar Escribano: Otra novedad que se ha registrado en el ámbito de la
HPTEC ha sido la angioplastia de las arterias pulmonares, que sigue los
fundamentos de la angioplastia coronaria. Sin embargo, y a pesar de su
utilidad, parece que no está exenta de complicaciones...
José Luis Pérez Vela: Es una alternativa terapéutica eficaz en determinados pacientes con HPTEC no quirúrgica, ya que produce mejoría
hemodinámica, de la capacidad funcional y de biomarcadores y reduce
la necesidad de prostanoides. Pero es cierto que la tasa de complicaciones graves periprocedimiento es significativa, lo que hace necesario
garantizar la adecuada indicación de dicha técnica y la selección apropiada de los pacientes. No olvidemos que cuando hacemos una angioplastia en realidad estamos realizando un esquema de isquemia-reperfusión, lo que puede producir a escala local fenómenos inflamatorios y
episodios hemorrágicos.
Pilar Escribano: Con todo, creo que es preciso subrayar que la fisiopatología de la HPTEC y de la enfermedad coronaria son bastante diferentes, y no parece que el origen que da lugar a un trastorno y otro no
tienen una clara relación.
José Luis Pérez Vela: Lo que parece evidente es que, por desgracia, aún
seguimos desconociendo muchas cosas sobre el desarrollo y la evolución
de la HPTEC.
Pilar Escribano: Además, perdura el enigma sobre lo que sigue siendo
uno de los principales retos en el manejo de esta enfermedad: la vasculopatía distal. Sin embargo, estamos de enhorabuena, porque ahora disponemos de un nuevo tratamiento para la HP tromboembólica en pacientes
que no pueden ser operados o que padecen una hipertensión residual o
recurrente después de la cirugía. ¿Qué podemos esperar del riociguat?
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Carlos Andrés Quezada: La aprobación de este fármaco se ha basado
en un estudio con un diseño clásico, que se aparta un poco de los esquemas más novedosos que se están siguiendo actualmente en el planteamiento de los estudios sobre HP. El riociguat es un estimulador de la
guanilato ciclasa soluble, que actúa en una vía parecida a la que lo hacen
los inhibidores de la fosfodiesterasa 5. Especialmente destacable es que
se trata del primer miembro de una nueva clase de compuestos que tienen
un mecanismo molecular clave subyacente a la HP, siendo el único que
está autorizado para la HPTEC y la HAP. Sin duda, resulta muy innovador y esperanzador el hecho de que sea el único tratamiento que está
autorizado para la HPTEC no quirúrgica, pues se estima que hay un
40% de pacientes con HPTC que no pueden ser operados y que hasta
ahora no tenían un tratamiento eficaz.
Con este fármaco se ha documentado una tasa de supervivencia de
los pacientes a los 2 años de tratamiento del 93%; además, prácticamente desde el principio del tratamiento se consigue que los pacientes mejoren la capacidad de hacer ejercicio; también se logran mejoras importantes en el perfil hemodinámico, sin que ello suponga desarrollar
efectos secundarios significativos. Personalmente, destacaría sus propiedades antifibróticas.
Paula Navas Tejedor: Al margen de esto, me gustaría saber cuál es el
momento más adecuado para establecer si existe, después de la intervención quirúrgica y de superar el momento perioperatorio crítico, una
HP residual.
Pilar Escribano: En la HP residual debemos distinguir dos fases: 1. El
paciente que presenta una HP residual que le compromete clínicamente
en el postoperatorio inmediato; en estos casos, es imprescindible prescribir lo antes posible el tratamiento farmacológico oportuno. 2. El paciente que sale de la UCI con una HP residual significativa y que, sin embargo, al cabo de unos 6 meses consigue superar este trastorno, que
desaparece por completo, seguramente porque se ha dejado pasar el tiempo suficiente como para que el endotelio vascular se recupere de la agresión sufrida. Partiendo de esta diferenciación, a mi juicio debemos considerar que existe realmente HP residual cuando ésta sigue estando
presente transcurridos 6 meses de la intervención quirúrgica.
De igual forma que sucede con la HAP, también en la HPTC estamos
viviendo un momento muy excitante, con la posibilidad de contar con
nuevos fármacos que ayuden en el remodelado, nuevos procedimientos
para lesiones vasculares distales, nuevos conocimientos y una mayor
experiencia que están permitiendo a los cirujanos ampliar el número de
pacientes candidatos a una intervención quirúrgica.
Para seguir progresando en este ámbito, ¿consideráis que convendría
crear una organización asistencial específica para atender e intervenir
quirúrgicamente a estos pacientes, o es mejor que cada paciente pueda
operarse en el centro hospitalario que tenga más cerca?
María Jesús López Gude: En estos casos la experiencia, el conocimiento y la técnica son factores esenciales. Creo que, al menos una vez en
su vida, estos pacientes deberían acudir a un centro de referencia especializado en esta enfermedad, a una unidad multidisciplinar de HP, para
ser valorados; y si se considerase oportuno realizar una angioplastia o
intervenir quirúrgicamente, el paciente debería quedarse en ese centro.
Otra cosa diferente, pero también sumamente importante, es que médicos de atención primaria, neumólogos, cardiólogos, etc. conozcan la
enfermedad y sean capaces de realizar la derivación pertinente en caso
de ser necesaria y hacer un seguimiento y mantenimiento adecuado en
el medio sanitario más próximo al lugar de residencia del paciente. No
podemos pretender que todos los hospitales españoles cuenten con la
experiencia y los recursos técnicos y humanos necesarios para abordar
los aspectos más controvertidos y complejos de la enfermedad.
José Luis Pérez Vela: Estoy totalmente de acuerdo con esta reflexión y
con la idea de dar importancia a la experiencia. Pero también debemos
preocuparnos por mejorar nuestra relación con los profesionales sanitarios que han de derivarnos a estos pacientes; debemos formarlos para
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que sepan reconocer esta enfermedad y sus complicaciones, derivándolos a un centro especializado en el momento oportuno.
María Dolores García-Cosío: Es fundamental el trabajo en red y la
colaboración de todos los profesionales que, en un momento u otro,
tienen que intervenir en la atención sanitaria de estos pacientes. Uno de
los retos por superar es el alto grado de desconocimiento que aún existe, tanto entre los pacientes como entre algunos profesionales sanitarios,
sobre la operabilidad de algunos casos de HPTC y el grado de curación
que se puede lograr. Sin duda, el paciente debe pasar en algún momento por una unidad multidisciplinar, donde se ha de valorar su posible
indicación quirúrgica. Para ello, hay que trabajar conjuntamente con
cardiólogos, internistas, radiólogos, cirujanos... Y hay que promover un
flujo bidireccional de los pacientes: de sus médicos/centros sanitarios a
la unidad multidisciplinar de HP, y viceversa.
También debe recalcarse que poder contar con nuevos fármacos no ha
de limitar ni evitar la posibilidad de valorar en todos los casos la operabilidad del paciente, puesto que muchas veces puede ser la mejor solución.
Paula Navas Tejedor: Es fundamental que cualquier paciente con HP
pueda ser valorado, al menos una vez, en un centro de referencia.
¿Cuándo? Lo ideal sería hacerlo en el momento del diagnóstico, aunque
logísticamente esto es complicado. En esta línea, hay que destacar la
importancia de hacer un diagnóstico más precoz de la enfermedad, lo
que conlleva necesariamente más formación e información, así como
campañas divulgativas. Creo que ésta es la mejor forma de modificar la
evolución natural de la enfermedad; si el diagnóstico se demora, los
pacientes terminan llegando a los centros de referencia con una enfermedad ya muy avanzada, y en muchos casos cuando resultan ineficaces
o inapropiadas algunas medidas que en estadios más precoces de la
enfermedad han demostrado ser muy útiles.
Carlos Andrés Quezada: En el caso concreto de la HPTC, resulta dramático el alto índice de infradiagnóstico. Gran parte del éxito en el
manejo de esta enfermedad depende de que pueda superarse este obstáculo y de que mejore el flujo de información entre los médicos habituales del paciente y los expertos que trabajan en la unidad de referencia. En la HP el tiempo es vida, y no cabe duda de que el trabajo en
equipo contribuye a adelantar acontecimientos y a actuar de la forma
más precoz posible, lo que supone aumentar la esperanza de vida del
paciente. Sin embargo, también debe asumirse que cuanto mayor sea la
complejidad de la enfermedad, mayores conocimientos, experiencia y
recursos deberán tenerse.
José Luis Pérez Vela: Hay que dejar dos mensajes claros, que están
vinculados entre sí: ante la duda o ante una situación comprometida, los
médicos que habitualmente atienden a estos pacientes en su día a día
deben enviarlos a un centro especializado, y mantener una fluida relación bidireccional; pero, además, debemos fomentar y difundir la capacidad de liderazgo de ciertos centros o unidades multidisciplinares que
tienen una gran experiencia y que pueden resolver situaciones clínicas
cada vez más complejas y difíciles.
Pilar Escribano: El propio Ministerio de Sanidad ha reconocido recientemente la importancia de la experiencia en el abordaje de la HPTC,
avalando la utilidad y la creación de centros de referencia.
El mejor mensaje que podemos ofrecer, a modo de conclusión, sobre
la HPTC es que hoy nos hallamos ante una enfermedad que es potencialmente curable. Hasta un 50-60% de los pacientes podrían ser candidatos
a cirugía, y un 60-70% de éstos podrían obtener una curación completa.
El gran problema sigue siendo el diagnóstico, con una alta tasa de infradiagnósticos que podría reducirse con más formación, concienciación y
colaboración entre profesionales y centros sanitarios. A los centros de
referencia debemos exigirles un mayor empeño en la divulgación de sus
resultados, que informen más y mejor sobre la excelente labor que realizan; es necesario que se sepa que en España determinados centros ofrecen
un tratamiento curativo para muchos pacientes con HPTC.
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NOMBRE DEL MEDICAMENTO: Volibris 5 mg comprimidos recubiertos con película. Volibris 10 mg
comprimidos recubiertos con película. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Volibris 5 mg
comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 5 mg de ambrisentan. Excipiente(s) con
efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 95 mg de lactosa monohidrato,
aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,11 mg de rojo Allura AC Aluminio
Lake (E129). Volibris 10 mg comprimidos recubiertos con película: Cada comprimido contiene 10 mg de
ambrisentan. Excipiente(s) con efecto conocido: cada comprimido contiene aproximadamente 90 mg de lactosa
monohidrato, aproximadamente 0,25 mg de lecitina (soja) (E322) y aproximadamente 0,45 mg de rojo Allura
AC Aluminio Lake (E129). FORMA FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Volibris
5 mg comprimidos recubiertos con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa pálido,
cuadrados, convexos, con “GS” grabado en un lado y “K2C” en el otro. Volibris 10 mg comprimidos recubiertos
con película: los comprimidos recubiertos con película son de color rosa oscuro, ovalados, convexos, con “GS”
grabado en un lado y “KE3” en el otro. DATOS CLÍNICOS: Indicaciones terapéuticas - Volibris está indicado
para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar (HAP) clasificados como clase
funcional II y III de la Organización Mundial de la Salud (OMS), para mejorar su capacidad para realizar ejercicio.
Se ha demostrado la eficacia de este medicamento en HAP idiopática (HAPI) y en HAP asociada a enfermedad
del tejido conectivo. Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser iniciado por un médico
experimentado en el tratamiento de HAP. Posología: La dosis recomendada de Volibris es de un comprimido de
5 mg por vía oral una vez al día. En pacientes con síntomas en clase III, se ha observado que 10 mg de
ambrisentan aporta una eficacia adicional; sin embargo, también se ha observado un aumento en los casos de
edema periférico. Los pacientes con HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo pueden requerir 10 mg de
ambrisentan para obtener una eficacia óptima. Se debe confirmar que la dosis de 5 mg es bien tolerada, antes
de considerar un aumento de la dosis hasta los 10 mg de ambrisentan. Los escasos datos disponibles sugieren
que la interrupción brusca del tratamiento con ambrisentan no está asociada con un empeoramiento rebote de
la HAP. Cuando se co-administra con ciclosporina A, la dosis de ambrisentan debe ser limitada a 5 mg una vez
al día y el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado. Pacientes de edad avanzada: No es necesario realizar
ajuste de la dosis en pacientes mayores de 65 años. Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario realizar
ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. Existe experiencia limitada con ambrisentan en individuos
con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min); se debe iniciar el tratamiento con
cautela en este subgrupo, y prestar especial cuidado si la dosis se incrementa hasta los 10 mg de ambrisentan.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado el efecto de ambrisentan en pacientes con insuficiencia
hepática (con o sin cirrosis). Debido a que las principales rutas metabólicas de ambrisentan son la
glucuronidación y oxidación con posterior eliminación por vía biliar, se podría esperar que la insuficiencia
hepática incremente la exposición (Cmax y AUC) a ambrisentan. Por lo tanto, no se debe iniciar el tratamiento con
ambrisentan en pacientes con insuficiencia hepática grave, ni en aquellos con elevación de los valores de
aminotransferasas hepáticas clínicamente significativa (más de 3 veces el límite superior de la normalidad
(>3xULN). Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ambrisentan en niños
y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles. Forma de administración: Los comprimidos
pueden tomarse con o sin alimentos y se recomienda tragarlos enteros. Contraindicaciones - Hipersensibilidad
al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Embarazo. Mujeres en edad
fértil que no utilicen un método anticonceptivo fiable. Lactancia materna. Insuficiencia hepática grave (con
o sin cirrosis). Valores basales de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa (AST) y/o
alanina aminotransferasa (ALT) >3xULN). Fibrosis pulmonar idiopática (FPI), con o sin hipertensión pulmonar
secundaria. Advertencias y precauciones especiales de empleo - Ambrisentan no se ha estudiado en un
número suficiente de pacientes que permita establecer el balance beneficio/riesgo en pacientes con HAP
clasificados como clase funcional I de la OMS. No se ha establecido la eficacia de ambrisentan en monoterapia
en pacientes con HAP clasificados como clase funcional IV de la OMS. Si el estado clínico empeora, se debe
considerar el cambio a un tratamiento recomendado en el estadío grave de la enfermedad (p. ej. epoprostenol).
Función hepática: La HAP se ha asociado con anomalías de la función hepática. Se han observado casos de
hepatitis autoinmune, incluyendo una posible exacerbación de una hepatitis autoinmune subyacente, lesión
hepática y elevaciones de las enzimas hepáticas potencialmente relacionadas con el tratamiento con
ambrisentan. Por lo tanto, se deben evaluar los niveles de aminotransferasas hepáticas (ALT y AST) antes de
iniciar el tratamiento con ambrisentan, no debiéndose iniciar el tratamiento en pacientes con valores basales
de ALT y/o AST >3xULN. Se recomienda controlar a los pacientes para detectar signos de daño hepático y
hacerles un seguimiento mensual de los niveles de ALT y AST. Si los pacientes desarrollan un incremento
inexplicable y sostenido de los niveles de ALT y/o AST clínicamente significativo, o si el incremento de ALT y/o
AST va acompañado de signos o síntomas de daño hepático (p. ej. ictericia), se debe interrumpir el tratamiento
con ambrisentan. En aquellos pacientes que no presenten síntomas clínicos de daño hepático o de ictericia, se
puede considerar el reinicio del tratamiento con ambrisentan, una vez se hayan resuelto las anormalidades en
los valores de enzimas hepáticas. Se recomienda el consejo de un hepatólogo. Concentración de hemoglobina:
El uso de antagonistas de los receptores de endotelina (AREs), incluido ambrisentan, se ha asociado con una
reducción en la concentración de hemoglobina y hematocrito. La mayor parte de estas disminuciones fueron
detectadas durante las primeras 4 semanas de tratamiento, estabilizándose generalmente los niveles de
hemoglobina pasado este periodo. Las disminuciones medias desde los valores basales (que van desde 0,9 hasta
1,2 g/dL) en las concentraciones de hemoglobina continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan,
en la extensión a largo plazo de los ensayos clínicos abiertos en fase 3 pivotales. En el período posterior a su
comercialización, se han notificado casos de anemia que requirieron transfusiones de glóbulos sanguíneos. No
se recomienda iniciar el tratamiento con ambrisentan en pacientes con anemia clínicamente significativa. Se
recomienda medir los niveles de hemoglobina y/o hematocrito durante el tratamiento con ambrisentan, por
ejemplo en 1 mes, 3 meses y después periódicamente, de acuerdo con la práctica clínica. Si se observa una
disminución en la hemoglobina o hematocrito clínicamente relevante, y se han descartado otras posibles
causas, se debe considerar la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento con Volibris. Retención de
fluidos: Se ha observado aparición de edema periférico con el tratamiento con AREs, incluido ambrisentan. La
mayoría de los casos de edema periférico observados durante los ensayos clínicos con ambrisentan fueron de
gravedad entre leve y moderada, aunque parece que ocurre con mayor frecuencia e intensidad en pacientes
≥65 años. El edema periférico fue notificado más frecuentemente con ambrisentan 10 mg. Se han notificado
algunos casos post-comercialización de retención de fluidos, que ocurrieron semanas después de comenzar el
tratamiento con ambrisentan y que, en algunos casos, han requerido la utilización de un diurético o la
hospitalización para controlar los fluidos o la insuficiencia cardíaca descompensada. Si los pacientes tienen
sobrecarga de fluidos preexistente, se debe controlar clínicamente antes de comenzar el tratamiento con
ambrisentan. Si la retención de fluidos es clínicamente relevante durante el tratamiento con ambrisentan, con
o sin aumento de peso asociado, se debe llevar a cabo una evaluación adicional para determinar la causa, que
podría ser o bien ambrisentan o bien una insuficiencia cardiaca subyacente, y valorar la necesidad de iniciar un
tratamiento específico o de interrumpir el tratamiento con ambrisentan. Mujeres en edad fértil: El tratamiento
con Volibris no debe ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo
pre-tratamiento sea negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. En caso de duda acerca del método
anticonceptivo más aconsejable para cada paciente, se recomienda consultar a un ginecólogo. Se recomienda
realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con ambrisentan. Enfermedad veno-oclusiva
pulmonar: Se han notificado casos de edema pulmonar con medicamentos vasodilatadores, como AREs, cuando
se usa en pacientes con enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Consecuentemente, si los pacientes con HAP
desarrollan edema pulmonar agudo cuando son tratados con ambrisentan, se debe considerar la posibilidad de
enfermedad veno-oclusiva pulmonar. Uso concomitante con otros medicamentos: Los pacientes tratados con
ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con rifampicina. Excipientes: Los
comprimidos de Volibris contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia
de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa
o galactosa no deben tomar este medicamento. Los comprimidos de Volibris contienen el colorante azoico ‘rojo
Allura AC aluminio Lake’ (E129), que puede causar reacciones alérgicas. Los comprimidos de Volibris contienen
lecitina derivada de soja. Si un paciente fuera hipersensible a la soja, no debe utilizarse ambrisentan.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción - En estudios no clínicos in vitro e
in vivo, ambrisentan, a concentraciones clínicamente relevantes, no inhibe ni induce la fase I ni II de las enzimas
que metabolizan el fármaco, lo que sugiere que ambrisentan tiene un bajo potencial para alterar los niveles de
medicamentos metabolizados por estas rutas. Se ha estudiado la posible capacidad de ambrisentan de inducir
la actividad del CYP3A4 en voluntarios sanos, y los resultados obtenidos sugieren que ambrisentan no tiene un
efecto inductor sobre la isoenzima CYP3A4. Ciclosporina A: La co-administración de ambrisentan y ciclosporina
A en estado estacionario tuvo como resultado un aumento de 2 veces en la exposición a ambrisentan en
voluntarios sanos. Esto puede ser debido a la inhibición por la ciclosporina A de los transportadores y las enzimas
metabólicas implicadas en la farmacocinética de ambrisentan. Por lo tanto, se debe limitar la dosis de
ambrisentan a 5 mg una vez al día cuando se co-administra con ciclosporina A. Dosis múltiples de ambrisentan
no tuvieron efecto en la exposición a ciclosporina A, por lo que no está justificado el ajuste de dosis de
ciclosporina A. Rifampicina: La administración conjunta de rifampicina (un inhibidor de la bomba transportadora
de aniones orgánicos [OATP], un potente inductor de CYP3A y 2C19, y un inductor de P-gp y uridina difosfato
glucuronosiltransferasas [UGTs]) se asoció con un aumento transitorio (aproximadamente 2 veces) en la
exposición a ambrisentan tras las dosis iniciales en voluntarios sanos. Sin embargo, en el día 8, la administración
en estado estacionario de rifampicina no tuvo efecto clínicamente relevante en la exposición de ambrisentan.
Los pacientes tratados con ambrisentan deben ser estrechamente vigilados al comenzar el tratamiento con
rifampicina. Otros medicamentos para el tratamiento de la HAP: La eficacia y seguridad de ambrisentan cuando
se administra de forma conjunta con otros medicamentos para el tratamiento de la HAP (p. ej. prostanoides e
inhibidores de la fosfodiesterasa tipo V) no ha sido específicamente estudiada en ensayos clínicos controlados
en pacientes con HAP. Por consiguiente, se recomienda precaución en caso de co-administración.Inhibidores de
la fosfodiesterasa: La administración conjunta de ambrisentan con un inhibidor de la fosfodiesterasa, como
sildenafilo o tadalafilo (ambos sustratos del CYP3A4) en voluntarios sanos, no afectó de manera significativa a
la farmacocinética del inhibidor de la fosfodiesterasa ni de ambrisentan. Anticonceptivos orales: En un ensayo
clínico realizado en voluntarios sanos, los niveles en estado estacionario alcanzados con ambrisentan 10 mg
administrado una vez al día, no afectaron significativamente a la farmacocinética de una dosis única de
etinilestradiol y noretindrona, componentes de un anticonceptivo oral combinado. Según los datos obtenidos
en este estudio farmacocinético, no se espera que ambrisentan afecte de manera significativa la exposición a
anticonceptivos que contengan estrógenos o progestágenos. Warfarina: En un ensayo en voluntarios sanos,
ambrisentan no tuvo efectos sobre la farmacocinética en estado estacionario, ni sobre la actividad
anti-coagulante de la warfarina. La warfarina tampoco tuvo efectos clínicamente significativos sobre la
farmacocinética de ambrisentan. Además, la administración de ambrisentan no afectó de forma general a la
dosis semanal de anticoagulantes tipo warfarina, al tiempo de protrombina (PT), ni al Índice Internacional
Normalizado (IIN o INR). Ketoconazol: La administración de ketoconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) en
estado estacionario no produjo un aumento clínicamente relevante en la exposición a ambrisentan.Efecto de
ambrisentan sobre los transportadores xenobióticos: Se ha observado que ambrisentan, in vitro, y a
concentraciones clínicamente relevantes, no tiene efecto inhibitorio sobre los transportadores humanos,
incluyendo la glicoproteína-P (Pgp), la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), la proteína
2 relacionada con resistencia a múltiples fármacos (MRP2), la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), los
polipéptidos trasportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 y OATP1B3) y el polipéptido cotransportador del
taurocolato dependiente de sodio (NTCP). Ambrisentan es un sustrato del eflujo mediado por Pgp. Los estudios
in vitro en hepatocitos de rata, también mostraron que ambrisentan no induce la expresión de las proteínas Pgp,
BSEP o MRP2. La administración en estado estacionario de ambrisentan a voluntarios sanos no tuvo efectos
clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de digoxina, un sustrato de la Pgp, administrada en dosis
única. Fertilidad, embarazo y lactancia - Mujeres en edad fértil: El tratamiento con ambrisentan no debe
ser iniciado en mujeres en edad fértil, a menos que el resultado de la prueba de embarazo pre-tratamiento sea
negativo y se utilicen medidas anticonceptivas fiables. Se recomienda hacer pruebas de embarazo mensuales
durante el tratamiento con ambrisentan. Embarazo: Ambrisentan está contraindicado durante el embarazo.
Estudios en animales han mostrado que ambrisentan es teratogénico. No hay experiencia en humanos. Las
mujeres que reciben ambrisentan deben ser informadas del riesgo de daño fetal y del tratamiento alternativo
que deben iniciar si se quedan embarazadas. Lactancia materna: Se desconoce si ambrisentan se excreta en la
leche materna humana. No se ha estudiado en animales la excreción de ambrisentan en la leche. Por lo tanto,
la lactancia materna está contraindicada en pacientes que toman ambrisentan. Fertilidad masculina: El
desarrollo de atrofia tubular testicular en animales macho ha sido asociado a la administración crónica de ERAs,
incluyendo ambrisentan. Aunque en el estudio ARIES-E no se encontró una evidencia clara de un efecto
perjudicial de la exposición a largo plazo a ambrisentan sobre el recuento de espermatozoides, la administración
crónica de ambrisentan se asoció con cambios en los marcadores de la espermatogénesis. Se observó una
disminución en la concentración plasmática de inhibina-B y un aumento en la concentración plasmática de la
hormona folículo estimulante (FSH). Se desconoce el efecto sobre la fertilidad masculina en humanos, pero no
puede excluirse un deterioro de la espermatogénesis. En ensayos clínicos la administración crónica de
ambrisentan, no fue asociada con un cambio en los niveles plasmáticos de testosterona. Efectos sobre la
capacidad para conducir y utilizar máquinas - La influencia de ambrisentan sobre la capacidad para
conducir y utilizar máquinas es pequeña a moderada. Al examinar a los pacientes su capacidad para realizar
tareas que requieran atención, habilidad motora o cognitiva, se debe tener en cuenta el estado clínico del
paciente y el perfil de reacciones adversas de ambrisentan (como hipotensión, mareos, astenia, fatiga). Los
pacientes deben ser conscientes de cómo puede afectarles ambrisentan antes de conducir o utilizar máquinas.
Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad: La seguridad de ambrisentan se ha evaluado en
ensayos clínicos con más de 483 pacientes con HAP. A continuación se incluye, por frecuencia y clasificación por
órganos y sistemas, las reacciones adversas recogidas de los datos de un ensayo clínico controlado con placebo
de 12 semanas. Con una evaluación más larga en estudios no controlados (observación media de 79 semanas),
el perfil de seguridad fue semejante al observado en estudios a corto plazo. También se presentan datos de
post-comercialización. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas con ambrisentan fueron edema
periférico, retención de líquidos y dolor de cabeza (incluyendo el dolor de cabeza sinusal, migraña). La dosis más
alta (10 mg) se asoció con una mayor incidencia de estas reacciones adversas, y el edema periférico tendió a ser
más grave en pacientes ≥65 años. Tabla de reacciones adversas: Las frecuencias se definen como: muy
frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a
<1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos
disponibles). Para las reacciones adversas relacionadas con la dosis, la categoría de frecuencia refleja la dosis
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más alta de ambrisentan. Las categorías de frecuencia no tienen en cuenta otros factores, como la variación en
la duración del estudio, las condiciones pre-existentes y las características iniciales del paciente. Las categorías
de frecuencia de las reacciones adversas, asignadas conforme a la experiencia obtenida en los ensayos clínicos,
pueden no reflejar la frecuencia con que aparecen estas reacciones adversas en la práctica clínica habitual. Las
reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Frecuentes
Anemia (disminución de hemoglobina, disminución de hematocrito)1
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema, erupción, prurito)
Poco frecuentes
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea (incluyendo cefalea sinusal, migraña)2
Mareo
Muy frecuentes
Frecuentes3
Trastornos oculares
Visión borrosa, alteración visual
Frecuencia no conocida
Trastornos cardíacos
Fallo cardíaco4
Palpitación
Frecuentes
Frecuentes
Trastornos vasculares
Hipotensión
Rubefacción
Síncope
Frecuentes3
Frecuentes
Poco frecuentes3
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Epistaxis
Disnea5
Congestión del tracto respiratorio superior (p. ej. nasal6, senos), sinusitis,
nasofaringitis, rinitis
Frecuentes3
Frecuentes3
Frecuentes
Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal
Estreñimiento
Náuseas, vómitos, diarrea
Frecuentes
Frecuentes
Frecuentes3
Trastornos hepatobiliares
Incremento de las transaminasas hepáticas
Daño hepático (ver sección 4.4)7
Hepatitis autoinmune (ver sección 4.4)7
Frecuentes3
Poco frecuentes3
Poco frecuentes3
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes
Edema periférico, retención de fluidos8
Dolor/malestar torácico
Frecuentes
Astenia y fatiga
Frecuentes3
1
Consulte la sección “Descripción de las reacciones adversas seleccionadas”. 2La frecuencia de aparición de cefalea
fue superior con 10 mg de ambrisentan. 3Datos derivados de la farmacovigilancia post-comercialización
y frecuencias basadas en la experiencia de ensayos clínicos controlados con placebo. 4La mayoría de los casos de
fallo cardíaco notificados estaban asociados con la retención de fluidos. Datos derivados de la experiencia postcomercialización, frecuencias basadas en modelos estadísticos de datos de ensayos clínicos controlados con
placebo. 5Se han notificado casos de empeoramiento de la disnea de etiología poco clara poco después de iniciar
el tratamiento con ambrisentan. 6La incidencia de congestión nasal durante el tratamiento con ambrisentan
estuvo relacionada con la dosis. 7Se han notificado casos de hepatitis autoinmune, incluyendo casos de
exacerbación de hepatitis autoinmune, y daño hepático, durante el tratamiento con ambrisentan. 8El edema
periférico se notificó con mayor frecuencia con 10 mg de ambrisentan. En ensayos clínicos el edema periférico
se notificó más frecuentemente y tendió a ser más grave en pacientes ≥65 años. Descripción de las reacciones
adversas seleccionadas: Descenso de hemoglobina: En el período posterior a la comercialización, se han
notificado casos de anemia que requieren transfusiones de glóbulos sanguíneos. La frecuencia del descenso en
hemoglobina (anemia) fue mayor con 10 mg de ambrisentan. A lo largo de ensayos clínicos en Fase 3 de
12 semanas de duración controlados con placebo, las concentraciones medias de hemoglobina disminuyeron
en los grupos de pacientes tratados con ambrisentan y se detectaron en la 4ª semana (descenso de 0,83 g/dL);
los cambios medios de la situación inicial parecieron estabilizarse a lo largo de las 8 semanas siguientes. Un total
de 17 pacientes (6,5%) en los grupos de tratamiento con ambrisentan tuvieron disminuciones en la
hemoglobina ≥15% de la situación inicial y cayeron por debajo del límite de normalidad. Notificación de
sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento
tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.
Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema
Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano, www.notificaram.es. Sobredosis - No hay
experiencia en pacientes HAP tratados con ambrisentan a dosis diarias superiores a 10 mg. En voluntarios sanos,
dosis únicas de 50 y 100 mg (de 5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con cefaleas,
rubefacción, mareo, náuseas y congestión nasal. Debido al mecanismo de acción, una sobredosis de
ambrisentanpodría potencialmente dar origen a un cuadro de hipotensión. En el caso de hipotensión
pronunciada, se puede necesitar soporte cardiovascular activo. No se encuentra disponible ningún antídoto
específico. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: Propiedades farmacodinámicas - Grupo
farmacoterapéutico: Anti-hipertensivos, otros anti-hipertensivos, código ATC: C02KX02. Mecanismo de acción:
Ambrisentan es un principio activo que se administra por vía oral, perteneciente a la clase del ácido propanóico,
que actúa como antagonista selectivo del receptor de endotelina (ARE) de tipo A (ETA). La endotelina desempeña
un papel fundamental en la fisiopatología de la HAP. • Ambrisentan es un potente antagonista ETA (Ki 0,016 nM)
y altamente selectivo (aproximadamente 4.000 veces más selectivo para ETA que para ETB). • Ambrisentan
bloquea el subtipo ETA, del receptor que se localiza mayoritariamente en las células musculares lisas vasculares
y miocitos cardiacos. De este modo se previene la activación de sistemas de segundos mensajeros mediada por
la endotelina y que origina vasoconstricción y la proliferación de las células musculares lisas. • Se espera que la
selectividad de ambrisentan por el receptor ETA en lugar de por el receptor ETB conserve la producción mediada
por el receptor ETB de los vasodilatadores óxido nítrico y prostaciclina. Eficacia clínica y seguridad: Se realizaron
dos ensayos clínicos pivotales de Fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo
(ARIES-1 y ARIES-2). ARIES-1 incluyó 201 pacientes y comparó ambrisentan 5 mg y 10 mg con placebo.
ARIES-2 incluyó 192 pacientes y comparó ambrisentan 2,5 mg y 5 mg con placebo. En ambos ensayos,
ambrisentan fue añadido a la medicación de soporte/previa del paciente, que podía incluir una combinación de
digoxina, anticoagulantes, diuréticos, oxígeno y vasodilatadores (bloqueantes de los canales de calcio, IECAs).
Los pacientes reclutados padecían HAPI o HAP asociada a enfermedad del tejido conectivo. La mayoría de los
pacientes tenían síntomas propios de la clase funcional II de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (38,4%)
o de la clase III (55,0%). Los pacientes con enfermedad hepática pre-existente (cirrosis o elevación clínicamente
significativa de aminotransferasas) y los pacientes que estaban recibiendo otros tratamientos específicos para
la HAP (p. ej. prostanoides) fueron excluidos. En estos ensayos no se evaluaron parámetros hemodinámicos.
El criterio de valoración principal de eficacia definido para los estudios en Fase 3 fue la mejoría en la capacidad
del ejercicio valorada por el cambio, a las 12 semanas, frente a la situación basal, en la distancia recorrida en el
test de la marcha de los 6 minutos (TM6M). En ambos ensayos, el tratamiento con ambrisentan tuvo como
resultado una mejoría significativa en el TM6M, para cada una de las dosis de ambrisentan. La mejoría,
corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 comparada con la situación basal fue de 30,6 m
(IC 95%: 2,9 a 58,3; p=0,008) y 59,4 m (IC 95%: 29,6 a 89,3; p<0,001) para el grupo de 5 mg, en ARIES 1 y
2 respectivamente. La mejoría, corregida por placebo, en la media del TM6M en la semana 12 en el grupo de
pacientes de 10 mg en ARIES-1 fue 51,4 m (IC 95%: 26,6 a 76,2; p <0,001). Se realizó un análisis combinado
pre-especificado de los ensayos de Fase 3 (ARIES-C). La mejoría media, corregida por placebo, en el TM6M fue
de 44,6 m (IC 95%: 24,3 a 64,9; p<0,001) para la dosis de 5 mg, y de 52,5 m (IC 95%: 28,8 a 76,2; p<0,001)
para la dosis de 10 mg. En el ensayo ARIES-2, la administración de ambrisentan (grupo de dosis combinada)
retrasó significativamente el tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico de la HAP en comparación con
placebo (p<0,001); el valor de hazard ratio (índice de riesgo) mostró una reducción del 80% (IC 95%: 47% a
92%). La medida incluyó: muerte, transplante pulmonar, hospitalización por HAP, septostomía atrial, adición
de otros agentes terapéuticos para el tratamiento de la HAP y criterios de abandono temprano. Se observó un
incremento estadísticamente significativo (3,41 ± 6,96) para el grupo de dosis combinadas en la escala de
función física de la encuesta de SF-36 Health Survey comparado con placebo (-0,20 ± 8,14; p=0,005).
El tratamiento con ambrisentan produjo una mejoría estadísticamente significativa en la Escala de Disnea de
Borg (BDI) en la semana 12 (BDI corregido por placebo de -1,1 (IC 95%: -1,8 a -0,4; p=0,019; grupo de dosis
combinadas)). Datos a largo plazo: Se desconoce el efecto de ambrisentan sobre el resultado de la
enfermedad. Los pacientes reclutados en los ensayos ARIES 1 y 2 fueron elegibles para entrar en una fase abierta
de extensión a largo plazo, el ensayo ARIES-E (n=383). La exposición media combinada fue aproximadamente
145 ± 80 semanas, y la exposición máxima fue aproximadamente 295 semanas. Las principales variables
primarias de este ensayo en curso fueron la incidencia y gravedad de los acontecimientos adversos asociados
con la exposición prolongada a ambrisentan, incluyendo pruebas de función hepática (PFH) en suero. Los
hallazgos de seguridad observados en este ensayo con exposición a largo plazo a ambrisentan fueron
generalmente consistentes con los observados en los ensayos controlados con placebo de 12 semanas. La
probabilidad de supervivencia observada para los sujetos que recibieron ambrisentan (grupo de dosis
combinada de ambrisentan) a 1, 2 y 3 años fue 93%, 85% y 79% respectivamente. En un ensayo abierto
(AMB222) se administró ambrisentan a 36 pacientes para evaluar la incidencia de niveles séricos elevados de
aminotransferasas en pacientes que habían interrumpido previamente otro tratamiento con un ARE debido a
anormalidades en las aminotransferasas. Durante la duración media del tratamiento con ambrisentan, que fue
de 53 semanas, ninguno de los pacientes reclutados presentó niveles séricos de ALT>3xULN que requirieran una
interrupción permanente del tratamiento. El cincuenta por ciento de pacientes había aumentado de 5 mg a
10 mg de ambrisentan durante este tiempo. La incidencia acumulada de anormalidades en las aminotransferasas
séricas >3xULN en todos los estudios Fase 2 y 3 (incluyendo sus correspondientes fases abiertas de extensión)
fue de 17 en 483 sujetos para una duración media de exposición de 79,5 semanas. Esto equivale a una tasa de
acontecimientos de 2,3 acontecimientos por 100 pacientes año de exposición a ambrisentan. En el ensayo
abierto a largo plazo ARIES E, el riesgo a los 2 años de desarrollar un aumento de los niveles séricos de
aminotransferasas >3xULN en pacientes tratados con ambrisentan fue 3,9%. Otra información clínica: En un
estudio en Fase 2 (AMB220), se observó una mejoría en los parámetros hemodinámicos en pacientes con HAP,
después de 12 semanas (n=29). El tratamiento con ambrisentan tuvo como resultado un incremento en el
índice cardiaco medio, una disminución en la presión arterial pulmonar media, y una disminución en la
resistencia vascular pulmonar media. Durante el tratamiento con ambrisentan se han notificado disminuciones
en las presiones arteriales sistólica y diastólica. En ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de
duración, la reducción media de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas desde los valores basales hasta
el final del tratamiento fueron 3 mm Hg y 4,2 mm Hg respectivamente. Las disminuciones medias de las
presiones arteriales sistólica y diastólica continuaron hasta los 4 años de tratamiento con ambrisentan en el
ensayo ARIES E abierto a largo plazo. Durante un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos,
no se observaron efectos clínicamente relevantes en la farmacocinética de ambrisentan ni de sildenafilo, y la
combinación fue bien tolerada. El número de pacientes que recibieron ambrisentany sildenafilo de forma
concomitante durante los ensayos ARIES-E y AMB222 fue 22 pacientes (5.7%) y 17 pacientes (47%),
respectivamente. En estos pacientes no se identificaron aspectos de seguridad adicionales. Fibrosis pulmonar
idiopática: Un estudio que se estaba realizando en 492 pacientes (ambrisentan N=329, placebo N=163) con
fibrosis pulmonar idiopática (FPI), de los cuales un 11% tenían hipertensión pulmonar secundaria (Grupo 3 de
la OMS), tuvo que concluir anticipadamente cuando se determinó que la variable de eficacia primaria no podía
ser cumplida (estudio ARTEMIS-IPF). En el grupo de ambrisentan se observaron noventa acontecimientos (27%)
de progresión de FPI (incluyendo las hospitalizaciones respiratorias) o muerte, comparado con
28 acontecimientos (17%) en el grupo placebo. Por lo tanto, ambrisentan está contraindicado en pacientes con
FPI con o sin hipertensión pulmonar secundaria. DATOS FARMACÉUTICOS: Periodo de validez - 2 años.
Naturaleza y contenido del envase - Blíster PVC/PVDC/aluminio. Tamaños de envases con blísteres unidosis
de 10x1 ó 30x1 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos
tamaños de envases. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Glaxo Group Ltd, 980 Great
West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/
RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 21 de abril de 2008, Fecha de la última
renovación: 24 de abril de 2013. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO: Septiembre 2014. RÉGIMEN DE
PRESCRIPCIÓN Y DISPENSACIÓN: Medicamento sujeto a prescripción médica. Reembolsable por el Sistema
Nacional de Salud. Uso Hospitalario. PRESENTACIONES Y PRECIOS:
Código Nacional
PVL
PVP
PVP (IVA)
Envase 5 mg x 30 comprimidos
660917.0
2.067,00€ 2.122,91€ 2.207,83€
(EU/1/08/451/002)
Código Nacional
PVL
PVP
PVP (IVA)
Envase 10 mg x 30 comprimidos
662423.4
2.067,00€ 2.122,91€ 2.207,83€
(EU/1/08/451/004)
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de
Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
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FT200815Mark:
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA: Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg
de tadalafilo. Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido recubierto con película contiene 233 mg de
lactosa (como monohidrato). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. FORMA
FARMACÉUTICA: Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos recubiertos con película
naranjas con forma de almendra y que llevan grabado “4467” en una cara. 4. DATOS CLÍNICOS:
4.1 Indicaciones terapéuticas - ADCIRCA está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial
pulmonar (HAP) clase funcional II y III (clasificación de la OMS) en adultos, para mejorar la capacidad de
ejercicio (ver sección 5.1). Se ha demostrado eficacia en HAP idiopática y en HAP asociada con enfermedades
del colágeno. 4.2 Posología y forma de administración - El tratamiento debe ser únicamente iniciado y
controlado por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP. Posología: La dosis recomendada es
de 40 mg (2 x 20 mg) tomados una vez al día con o sin alimentos. Pacientes de edad avanzada: No se requiere
ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada. Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal de
leve a moderada se recomienda una dosis de inicio de 20 mg una vez al día. La dosis se puede incrementar
hasta 40 mg una vez al día, en base a la eficacia y tolerabilidad individual. En pacientes con insuficiencia renal
grave, el uso de tadalafilo no está recomendado (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia hepática: Debido a la
limitada experiencia clínica en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (clasificación Child-Pugh clases
A y B), tras dosis únicas de 10 mg, se puede considerar el comienzo de una dosis de 20 mg. En caso de
prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para
el paciente. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), y
por tanto no se recomienda la administración de tadalafilo (ver secciones 4.4 y 5.2). Población pediátrica: La
seguridad y eficacia de ADCIRCA en individuos menores de 18 años no se ha establecido todavía. No existen
datos disponibles. Forma de administración: ADCIRCA es para administración por vía oral.
4.3 Contraindicaciones - Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la
sección 6.1. Infarto agudo de miocardio en los 90 días previos. Hipotensión grave (<90/50 mm Hg). - Durante
los estudios clínicos, se observó que tadalafilo incrementaba el efecto hipotensor de los nitratos, lo que se
piensa que es debido a la combinación de los efectos de tadalafilo y los nitratos sobre la vía óxido nítrico/
guanosín monofosfato cíclico (GMPc). Por ello, está contraindicada la administración de tadalafilo a pacientes
que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección 4.5). La administración conjunta de
inhibidores de la PDE5, incluyendo tadalafilo, con estimuladores de la guanilato ciclasa, como riociguat, está
contraindicada ya que puede producir hipotensión sintomática de forma potencial (ver sección 4.5). Pacientes
que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no
arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición
previa a un inhibidor de la PDE5 (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Cardiovascular: En los estudios clínicos de HAP no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con
enfermedad cardiovascular: - Pacientes con valvulopatía aórtica y mitral clínicamente significativas.
- Pacientes con constricción pericárdica. - Pacientes con miocardiopatía restrictiva o congestiva. - Pacientes
con disfunción significativa del ventrículo izquierdo. - Pacientes con arritmias que pongan en riesgo la vida.
- Pacientes con enfermedad arterial coronaria sintomática. - Pacientes con hipertensión no controlada. Puesto
que no se dispone de datos clínicos sobre la seguridad de tadalafilo en estos pacientes, no se recomienda el
uso de tadalafilo. Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado
cardiovascular de los pacientes con enfermedad pulmonar venosa oclusiva (EPVO). Dado que no se dispone
de datos clínicos sobre la administración de tadalafilo a pacientes con enfermedad venosa oclusiva, no se
recomienda la administración de tadalafilo a dichos pacientes. Si se produjeran síntomas de edema pulmonar
cuando se administra tadalafilo, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad pulmonar venosa
oclusiva asociada. Tadalafilo posee propiedades vasodilatadoras sistémicas que pueden dar lugar a descensos
transitorios en la presión arterial. Los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas
patologías subyacentes, tales como obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo, depleción de volumen,
hipotensión autonómica, o pacientes con hipotensión en reposo pueden verse afectados negativamente por
tales efectos vasodilatadores. En pacientes que están tomando alfa1-bloqueantes la administración
concomitante de ADCIRCA puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes (ver sección 4.5). No
se recomienda, por tanto, la combinación de tadalafilo y doxazosina. Visión: Se han notificado alteraciones
visuales y casos de NAION en relación con la utilización de tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe
informar al paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita consulte con un médico
inmediatamente (ver sección 4.3). Los pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la
retina, incluyendo retinitis pigmentosa, no fueron incluidos en los estudios clínicos y no se recomienda el uso
en estos pacientes. Insuficiencia renal y hepática: Debido a la mayor exposición a tadalafilo (AUC), a la
limitada experiencia clínica y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis, tadalafilo no está
recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Dado que no se ha estudiado en pacientes con
cirrosis hepática grave (clasificación Child-Pugh clase C), no se recomienda la administración de tadalafilo.
Priapismo y deformación anatómica del pene: Se han notificado casos de priapismo en varones tratados con
inhibidores de la PDE5. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de
duración o más, deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede
provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia. Tadalafilo se debe utilizar con
precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis cavernosa
o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales
como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia). Uso con inductores o inhibidores del
CYP3A4: No se recomienda el uso de tadalafilo en pacientes que estén tomando de forma crónica inductores
potentes del CYP3A4, tales como rifampicina (ver sección 4.5). No se recomienda el uso de tadalafilo en
pacientes que estén tomando de manera concomitante inhibidores potentes del CYP3A4, como ketoconazol
o ritonavir (ver sección 4.5). Tratamientos para la disfunción eréctil: No se ha estudiado la seguridad y la
eficacia de la asociación de tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción
eréctil. Los pacientes han de ser informados de que no deben tomar ADCIRCA con estos medicamentos.
Prostaciclinas y sus análogos: No se ha estudiado en estudios clínicos controlados la eficacia y seguridad de
tadalafilo cuando se administra conjuntamente con prostaciclinas o sus análogos. Por consiguiente se
recomienda precaución en caso de administración conjunta. Bosentan: No se ha demostrado de forma
concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes que ya se encuentren en tratamiento con bosentan (ver
secciones 4.5 y 5.1). Lactosa: ADCIRCA contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas
hereditarios raros de intolerancia a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de
glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras
formas de interacción - Efectos de otras sustancias sobre tadalafilo: Inhibidores del citocromo P450:
Antifúngicos azolados (por ejemplo ketoconazol): Ketoconazol (200 mg al día) duplicó la exposición (AUC) a
una dosis única de tadalafilo (10 mg) y aumentó la Cmax en un 15 %, en relación con los valores de AUC y Cmax
para tadalafilo solo. Ketoconazol (400 mg al día) cuadruplicó la exposición (AUC) a una dosis única de
tadalafilo (20 mg) y aumentó la Cmax en un 22 %. Inhibidores de la proteasa (por ejemplo ritonavir): Ritonavir
(200 mg dos veces al día), que es un inhibidor del CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, duplicó la exposición
(AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) sin que hubiera modificación de la Cmax. Ritonavir (500 mg o
600 mg dos veces al día) incrementó la exposición (AUC) a una dosis única de tadalafilo (20 mg) en un 32 % y
disminuyó la Cmax en un 30 %. Inductores del citocromo P450: Antagonistas de los receptores de la endotelina-1
(por ejemplo bosentan): Bosentan (125 mg dos veces al día), un sustrato del CYP2C9 y CYP3A4, y un inductor
moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19, redujo la exposición sistémica a tadalafilo
(40 mg una vez al día) en un 42%, así como la Cmax en un 27%, tras la administración conjunta de múltiples
dosis. No se ha demostrado de manera concluyente la eficacia de tadalafilo en pacientes sometidos a
tratamiento con bosentan (ver secciones 4.4 y 5.1). Tadalafilo no tuvo efecto sobre la exposición (AUC y Cmax)
a bosentan o sus metabolitos. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de las combinaciones de tadalafilo
con otros antagonistas de los receptores de la endotelina-1. Medicamentos antimicrobianos (por ejemplo
rifampicina): Un inductor del CYP3A4, rifampicina (600 mg al día) redujo el AUC de tadalafilo en un 88 % y la
Cmax en un 46 %, en relación con los valores de AUC y Cmax para tadalafilo solo (10 mg). Efecto de tadalafilo
sobre otros medicamentos: Nitratos: En los estudios clínicos, tadalafilo (5, 10 y 20 mg) ha presentado un
incremento en el efecto hipotensor de los nitratos. Esta interacción duró más de 24 horas y no se detectó
después de 48 horas tras la administración de la última dosis de tadalafilo. Por ello, está contraindicada la
administración de tadalafilo a pacientes que estén tomando cualquier forma de nitrato orgánico (ver sección
4.3). Antihipertensivos (incluyendo bloqueantes de los canales del calcio): La administración conjunta de
doxazosina (4 y 8 mg diarios) y tadalafilo (dosis diaria de 5 mg, y dosis única de 20 mg) aumenta de forma
significativa el efecto hipotensor de este alfa bloqueante. Dicho efecto dura al menos 12 horas y puede ser
sintomático, incluyendo la aparición de síncopes. Por tanto, no se recomienda la administración de esta
combinación (ver sección 4.4). En los estudios de interacción realizados en un número limitado de voluntarios
sanos, no se notificaron tales efectos ni con alfuzosina ni con tamsulosina. En estudios de farmacología
clínica, se examinó el potencial de tadalafilo (10 y 20 mg) para aumentar el efecto hipotensor de medicamentos
antihipertensivos. Se estudiaron la mayoría de las clases de medicamentos antihipertensivos, tanto en
monoterapia como en combinación. En pacientes que tomaban varios medicamentos antihipertensivos y en
los que su presión sanguínea no estaba bien controlada, se observaron reducciones mayores en dicha presión
que en aquellos pacientes cuya presión estaba perfectamente controlada, en donde la reducción fue mínima
y similar con la presentada por sujetos sanos. En pacientes que reciban medicación antihipertensiva
concomitante, tadalafilo 20 mg puede inducir a una disminución en la presión sanguínea que es, en general,
pequeña y no se espera que tenga relevancia clínica (excepto con la doxazosina, ver el párrafo anterior).
Riociguat: Estudios preclínicos mostraron un efecto aditivo de la disminución de la presión arterial sistémica
cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos clínicos que
aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la población estudiada no hubo indicios
de un efecto clínico favorable de dicha combinación. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la
PDE5, incluyendo tadalafilo, está contraindicado (ver sección 4.3). Alcohol: La concentración de alcohol no se
vio afectada por la administración concomitante de tadalafilo (10 mg o 20 mg). Además, no se produjeron
variaciones en las concentraciones de tadalafilo tras la coadministración con alcohol. Tadalafilo (20 mg) no
aumentó el descenso medio de la presión sanguínea producido por el alcohol (0,7 g/kg o aproximadamente
180 ml de alcohol 40 % [vodka] en un varón de 80 kg), pero en algunos sujetos se observaron mareos
posturales e hipotensión ortostática. El efecto del alcohol sobre la función cognitiva no aumentó con
tadalafilo (10 mg). Sustratos del CYP1A2 (por ejemplo teofilina): Cuando se administraron 10 mg de tadalafilo
con teofilina (un inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa) no hubo interacción farmacocinética alguna. El
único efecto farmacodinámico fue un pequeño aumento (3,5 lpm) en la frecuencia cardíaca. Sustratos del
CYP2C9 (por ejemplo R-warfarina): Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no tuvo un efecto clínicamente significativo
sobre la exposición (AUC) a la S-warfarina o R-warfarina (sustrato del CYP2C9), ni sobre los cambios en el
tiempo de protrombina inducido por warfarina. Acido acetilsalicílico: Tadalafilo (10 mg y 20 mg) no potenció
el aumento del tiempo de hemorragia causado por ácido acetilsalicílico. Sustratos de la p-glicoproteína (por
ejemplo digoxina): Tadalafilo (40 mg una vez al día) no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la
farmacocinética de la digoxina. Anticonceptivos orales: En el estado de equilibrio, tadalafilo (40 mg una vez
al día) incrementó la exposición (AUC) al etinilestradiol en un 26 % así como el valor de Cmax en un 70 %, en
relación con los valores de anticonceptivos orales administrados con placebo. No se observó un efecto
estadísticamente significativo de tadalafilo sobre levonorgestrel, lo cual sugiere que el efecto del
etinilestradiol se debe a la inhibición de la sulfatación por el tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la
relevancia clínica de este hallazgo. Terbutalina: Con la administración de terbutalina por vía oral, cabe
esperar un incremento similar en el AUC y Cmax al observado con etinilestradiol, debido probablemente a la
inhibición de la sulfatación por parte de tadalafilo a nivel intestinal. Se desconoce la relevancia clínica de este
hallazgo. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia - Embarazo: Existen datos limitados sobre el uso de tadalafilo
en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el
embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver sección 5.3). Como medida de
precaución, es preferible evitar la toma de tadalafilo durante el embarazo. Lactancia: Los datos
farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de tadalafilo en la leche. No
puede excluirse un riesgo en el bebé lactante. ADCIRCA no se debe utilizar durante el periodo de lactancia.
Fertilidad: Se observaron efectos en perros que podrían indicar un trastorno en la fertilidad. Dos estudios
clínicos posteriores sugieren que este efecto es improbable en humanos, aunque se observó una disminución
de la concentración del esperma en algunos hombres (ver secciones 5.1 y 5.3). 4.7 Efectos sobre la capacidad
para conducir y utilizar máquinas - La influencia de ADCIRCA sobre la capacidad para conducir y utilizar
máquinas es insignificante. Aunque en estudios clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar
en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan
a ADCIRCA, antes de conducir o utilizar máquinas. 4.8 Reacciones adversas - Resumen del perfil de seguridad:
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia, apareciendo en ≥ 10 % de los pacientes del brazo
tratado con tadalafilo 40 mg fueron: cefalea, náusea, dolor de espalda, dispepsia, rubor, mialgia,
nasofaringitis y dolor en las extremidades. Las reacciones adversas notificadas fueron transitorias y
generalmente leves o moderadas. Los datos de reacciones adversas en pacientes mayores de 75 años son
limitados. En el estudio clínico pivotal de ADCIRCA controlado frente a placebo para el tratamiento de la HAP,
se trataron un total de 323 pacientes con ADCIRCA a dosis que oscilaron entre 2,5 mg y 40 mg una vez al día,
siendo tratados con placebo 82 pacientes. La duración del tratamiento fue de 16 semanas. La frecuencia
global de abandono debido a acontecimientos adversos fue baja (ADCIRCA 11 %, placebo 16 %). Trescientos
cincuenta y siete (357) pacientes que completaron el estudio pivotal entraron en un estudio de extensión a
largo plazo. Las dosis estudiadas fueron de 20 mg y 40 mg una vez al día. Resumen tabulado de reacciones
adversas: La tabla que se muestra a continuación recoge las reacciones adversas notificadas durante el
estudio clínico controlado con placebo en pacientes con HAP tratados con ADCIRCA. Asimismo, se incluyen en
la tabla algunas reacciones adversas que han sido notificadas durante los estudios clínicos y/o la experiencia
poscomercialización con tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil en el hombre. A estos
acontecimientos se les ha asignado o bien una “Frecuencia no conocida”, puesto que la frecuencia en
pacientes con HAP no puede estimarse a partir de los datos disponibles, o bien una frecuencia basada en los
datos obtenidos del estudio clínico pivotal controlado frente a placebo de ADCIRCA. Frecuencia estimada:
Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a
<1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos
disponibles).
Muy frecuentes
Frecuentes
Trastornos del sistema inmunológico
Reacciones de
hipersensibilidad5
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea6
Síncope,
Migraña5
Poco frecuentes
Raras
Frecuencia no conocida1
Angioedema
Convulsiones5,
Amnesia transitoria5
Accidente cerebrovascular 2
(incluyendo
acontecimietos
hemorrágicos)
Trastornos oculares
Visión borrosa
Neuropatía óptica
isquémica anterior no
arterítica (NAION),
Oclusión vascular
retiniana, Defectos del
campo de visión
Trastornos del oído y del laberinto
Acúfenos
Pérdida súbita de audición
Muerte cardíaca
súbita2,5,
Taquicardia2,5
Angina de pecho
inestable,
Arritmia ventricular,
Infarto de miocardio2
Trastornos cardiacos
Palpitaciones2, 5
Trastornos vasculares
Rubor
Hipotensión
Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Nasofaringitis
Epistaxis
(incluyendo
congestión nasal,
congestión sinusal y
rinitis)
Trastornos gastrointestinales
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Síndrome de StevensJohnson, Dermatitis
exfoliativa.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Mialgia, dolor de
espalda, dolor en
las extremidades
(incluyendo malestar
en extremidades)
Trastornos renales y urinarios
Hematuria
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Priapismo5,
Aumento del
sangrado uterino4 Hemorragia peneana,
Hematospermia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Edema facial, Dolor
torácico2
Erecciones prolongadas
(1)
Acontecimientos no notificados en los estudios de registro y no pueden ser estimados de los datos
disponibles. Son reacciones adversas que han sido incluidas en la tabla como resultado de la información
obtenida poscomercialización o en estudios clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la
disfunción eréctil. (2) La mayoría de los pacientes en los que se han notificado estos acontecimientos tenían
factores de riesgo cardiovascular pre-existentes. (3) Los términos MedDRA incluidos son malestar abdominal,
dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y malestar de estómago. (4) Término
clínico no MedDRA para referirse a los informes de situaciones con sangrado menstrual anormal/excesivo,
tales como menorragia, metrorragia, menometrorragia, o hemorragia vaginal. (5) Reacciones adversas que
han sido incluidas en la tabla como resultado de la información obtenida poscomercialización o en estudios
clínicos sobre el uso de tadalafilo en el tratamiento de la disfunción eréctil y cuya frecuencia estimada se ha
calculado en base a solo 1 ó 2 pacientes que han experimentado dicha reacción en el estudio clínico pivotal
controlado frente a placebo de ADCIRCA. (6) La reacción adversa notificada de forma más frecuente fue
cefaléa. La cefalea puede aparecer al comienzo del tratamiento y disminye con el tiempo incluso cuando se
continúa con el tratamiento. Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar
sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión
continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a
notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de
Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es. 4.9 Sobredosis - Se administraron dosis únicas de
hasta 500 mg a voluntarios sanos, y dosis diarias múltiples de hasta 100 mg a pacientes con disfunción eréctil.
Las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis más bajas. En caso de sobredosis, se deben
adoptar las medidas de soporte habituales. La hemodiálisis contribuye de manera insignificante a la
eliminación de tadalafilo. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS: 5.1 Propiedades farmacodinámicas - Grupo
farmacoterapéutico: Preparados urológicos, fármacos usados en disfunción eréctil, código ATC: G04BE08.
Mecanismo de acción: Tadalafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5), la
enzima responsable de la degradación del guanosín monofosfato cíclico (GMPc). La hipertensión arterial
pulmonar está asociada con una alteración en la liberación del óxido nítrico por el endotelio vascular y la
consecuente reducción de las concentraciones de GMPc en la vasculatura muscular lisa pulmonar. La PDE5 es
la fosfodiesterasa predominante en la vasculatura pulmonar. La inhibición de la PDE5 por el tadalafilo
incrementa la concentración de GMPc dando lugar a una relajación en las células de la vasculatura muscular
lisa pulmonar y vasodilatación del lecho vascular pulmonar. Efectos farmacodinámicos: Los estudios in vitro
han mostrado que tadalafilo es un inhibidor selectivo de la PDE5. La PDE5 es una enzima que se encuentra en
el músculo liso de los cuerpos cavernosos, en el músculo liso vascular y de las vísceras, en el músculo
esquelético, plaquetas, riñón, pulmón y cerebelo. El efecto de tadalafilo sobre la PDE5 es más potente que
sobre otras fosfodiesterasas. Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE1, la
PDE2, y la PDE4, enzimas que se encuentran en el corazón, cerebro, vasos sanguíneos, hígado y otros órganos.
Tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE3, un enzima que se encuentra en
el corazón y vasos sanguíneos. Esta selectividad para la PDE5 sobre la PDE3 es importante porque la PDE3 es
una enzima implicada en la contractilidad cardiaca. Además, tadalafilo es aproximadamente 700 veces más
potente para la PDE5 que para la PDE6, una enzima que se encuentra en la retina y es responsable de la
fototransducción. También tadalafilo es más de 10.000 veces más potente para la PDE5 que para la PDE7,
PDE8, PDE9 y PDE10. Eficacia clínica y seguridad: Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
(HAP): Se realizó un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 405 pacientes con
hipertensión arterial pulmonar. La terapia de base permitida incluía bosentan (dosis de mantenimiento
estable de hasta 125 mg dos veces al día) y anticoagulantes crónicos, digoxina, diuréticos y oxígeno. Más de
la mitad de los pacientes del estudio (53,3%) estaban recibiendo tratamiento concomitante con bosentan.
Los pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir uno de los 5 grupos de tratamiento (tadalafilo
2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg o placebo). Los pacientes tenían al menos 12 años de edad y habían sido
diagnosticados con HAP que podía ser idiopática, asociada con enfermedades del colágeno, asociada con el
uso de anorexígenos, asociada con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), asociada con
un defecto atrio-septal, o asociada con una reparación quirúrgica realizada al menos 1 año antes de un shunt
sistémico pulmonar congénito (por ejemplo un defecto del septo ventricular, ductus arterioso permeable). La
edad media de todos los pacientes fue de 54 años (intervalo entre 14 y 90 años), siendo la mayoría de los
pacientes de raza caucásica (80,5 %) y mujeres (78,3 %). Las etiologías de la hipertensión arterial pulmonar
(HAP) fueron predominantemente HAP idiopática (61,0 %) y asociada con enfermedades del colágeno
(23,5 %). La mayoría de los pacientes tenían grado funcional tipificado por la Organización Mundial de la
Salud (OMS) III (65,2 %) o II (32,1 %). El valor basal medio de la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DR6M)
fue de 343,6 metros. La variable primaria de eficacia fue el cambio desde el valor basal, a las 16 semanas, en
la distancia recorrida a pie en seis minutos (DR6M). Solo tadalafilo 40 mg alcanzó el nivel de significación
definido por el protocolo, con un incremento de la mediana corregido con respecto a placebo, en la DR6M de
26 metros (p=0,0004; IC 95%: 9,5, 44,0; método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 33 metros; IC
95 %: 15,2 , 50,3). La mejora en la distancia recorrida fue evidente desde las 8 semanas de tratamiento. Se
observó una mejora significativa (p<0,01), en la DR6M en la semana 12, cuando a los pacientes se les pidió que
retrasaran la toma de los medicamentos en estudio con el fin de reflejar la concentración mínima de principio
activo. Los resultados fueron generalmente consistentes en los subgrupos establecidos en función de edad,
sexo, etiología de la HAP y valor basal del grado funcional de la OMS y DR6M. El incremento de la mediana en
la DR6M corregido con respecto a placebo, fue de 17 metros (p=0,09; IC 95 %: -7,1, 43,0; método de HodgesLehman pre-especificado) (media 23 metros; IC 95 %: -2,4 , 47,8) en aquellos pacientes que estaban recibiendo
40 mg de tadalafilo concomitantemente con bosentan (n=39) y de 39 metros (p<0,01, IC 95%: 13,0, 66,0;
método de Hodges-Lehman pre-especificado) (media 44 metros; IC 95%: 19,7, 69,0) en aquellos pacientes
tratados únicamente con tadalafilo 40 mg (n=37). La proporción de pacientes con mejoras en la clasificación
funcional de la OMS en la semana 16 fue similar en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg y en el grupo
tratado con placebo (23 % frente a 21 %). La incidencia de empeoramiento clínico en la semana 16 en
pacientes tratados con tadalafilo 40 mg (5 %; 4 de 79 pacientes) fue inferior que en el grupo tratado con
placebo (16 %; 13 de 82 pacientes). Los cambios en la disnea según la escala de Borg fueron pequeños y no
significativos, tanto en el grupo tratado con placebo como en el tratado con 40 mg de tadalafilo. Además, se
observaron mejoras en el grupo tratado con tadalafilo 40 mg, en comparación con placebo, en los dominios
funcionalidad física, situación física, dolor corporal, estado general de salud, vitalidad e interacción social de
la escala SF-36. No se observaron mejoras en los dominios estado emocional y salud mental de la escala SF-36.
Se observaron mejoras, comparadas con placebo, con tadalafilo 40 mg en las escalas EuroQol (EQ-5D) US y
UK, en cuanto a movilidad, autonomía, actividades habituales, dolor/malestar, componentes de ansiedad/
depresión, y en la escala visual analógica (EVA). Se determinaron parámetros hemodinámicos
cardiopulmonares en 93 pacientes. Tadalafilo 40 mg incrementó el gasto cardíaco (0,6 L/min) y redujo la
presión arterial pulmonar (-4,3 mm Hg), así como la resistencia vascular pulmonar (-209 dyn.s/cm5) en
comparación con los valores basales (p<0,05). Sin embargo, análisis post hoc demostraron que los cambios
respecto a valores basales en los parámetros hemodinámicos cardiopulmonares del grupo tratado con
tadalafilo 40 mg no fueron significativamente distintos comparados con el grupo tratado con placebo.
Tratamiento a largo plazo: Se incorporaron a un estudio de extensión a largo plazo 357 pacientes del estudio
controlado con placebo. De estos, 311 pacientes habían sido tratados con tadalafilo durante al menos 6 meses
y 293 durante 1 año (mediana de la exposición 365 días; intervalo 2 a 415 días). Para aquellos pacientes para
los que se dispone de datos, la tasa de supervivencia a 1 año es del 96,4 %. Además, la distancia recorrida a
pie en 6 minutos y el status de clasificación funcional de la OMS parecieron estabilizados en aquellos
pacientes tratados durante 1 año con tadalafilo. La administración de 20 mg de tadalafilo a sujetos sanos no
produjo diferencias significativas en comparación con placebo en la presión sanguínea sistólica y diastólica,
tanto en posición supina (disminución media máxima de 1,6/0,8 mm Hg, respectivamente), como en
bipedestación (disminución media máxima de 0,2/4,6 mm Hg, respectivamente), ni cambios significativos en
la frecuencia cardíaca. En un estudio para evaluar los efectos de tadalafilo sobre la visión, no se detectó
deterioro de la discriminación de los colores (azul/verde) usando la prueba de Farnsworth-Munsell 100-hue.
Este hecho es consistente con la baja afinidad de tadalafilo por la PDE6 en comparación con la PDE5. A lo largo
de los estudios clínicos, las notificaciones de cambios en el color de la visión fueron raras (< 0,1 %).Se
realizaron tres estudios en varones para investigar el efecto potencial sobre la espermatogénesis de tadalafilo
10 mg (un estudio de 6 meses) y 20 mg (un estudio de 6 meses y otro de 9 meses) administrados diariamente.
En dos de estos estudios se observaron disminuciones en el recuento espermático y en la concentración de
esperma asociadas al tratamiento con tadalafilo que no parecen tener relevancia clínica. Estos efectos no
estuvieron asociados a alteraciones de otros parámetros tales como motilidad, morfología y FSH. Población
pediátrica: La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los
resultados de los ensayos realizados con ADCIRCA en uno o más grupos de la población pediátrica en el
tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso
en población pediátrica). 5.2 Propiedades farmacocinéticas - Absorción: Tadalafilo se absorbe por vía oral y
la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza en una mediana de tiempo de 4 horas después de
la dosificación. No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de tadalafilo después de la
administración oral. Ni la velocidad ni la magnitud de absorción de tadalafilo se ven influidas por la ingesta
de alimentos, por lo que ADCIRCA puede tomarse con o sin alimentos. La hora de dosificación (mañana o
tarde tras la administración de una dosis única de 10 mg) no tuvo efectos clínicos relevantes en la velocidad y
la magnitud de absorción. Distribución: El volumen medio de distribución es aproximadamente 77 l en el
estado estacionario, indicando que tadalafilo se distribuye en los tejidos. A concentraciones terapéuticas, el
94 % de tadalafilo en plasma se encuentra unido a proteínas plasmáticas. La unión a proteínas no se ve
afectada por la función renal alterada. En el semen de voluntarios sanos se detectó menos del 0,0005 % de la
dosis administrada. Biotransformación: Tadalafilo se metaboliza principalmente por la isoforma 3A4 del
citocromo CYP450. El metabolito principal circulante es el metilcatecol glucurónido. Este metabolito es al
menos 13.000 veces menos potente que tadalafilo para la PDE5. Por consiguiente, no se espera que sea
clínicamente activo a las concentraciones de metabolito observadas. Eliminación: El aclaramiento oral medio
de tadalafilo es de 3,4 l/h en el estado estacionario y la semivida terminal plasmática es 16 horas en individuos
sanos. Tadalafilo se excreta predominantemente en forma de metabolitos inactivos, principalmente en heces
(aproximadamente el 61 % de la dosis administrada) y en menor medida en la orina (aproximadamente el
36 % de la dosis). Linealidad/ No linealidad: En el rango de dosis de 2,5 hasta 20 mg, la exposición a tadalafilo
(AUC) aumenta proporcionalmente con la dosis administrada en individuos sanos. Entre 20 mg y 40 mg, se
observó un incremento en la exposición inferior al proporcional. Durante la administración diaria de 20 mg y
40 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzan en 5 días, y la
exposición es aproximadamente 1,5 veces la obtenida después de una dosis única. Farmacocinética en la
población: En pacientes con hipertensión pulmonar que no estaban en tratamiento concomitante con
bosentan, la exposición media a tadalafilo en el estado estacionario tras 40 mg fue un 26 % mayor comparada
con la que presentaron voluntarios sanos. No hubo diferencias clínicamente relevantes en la Cmax comparado
con voluntarios sanos. Los resultados sugieren una menor eliminación de tadalafilo en pacientes con
hipertensión pulmonar comparado con la que presentan voluntarios sanos. Farmacocinética en grupos
especiales de pacientes: Pacientes de edad avanzada: Tadalafilo mostró un aclaramiento reducido en la
administración oral en voluntarios sanos de edad avanzada (65 años o más), resultando en una exposición
(AUC) un 25 % superior en comparación con voluntarios sanos de edades comprendidas entre 19 y 45 años,
tras una dosis de 10 mg. Esta influencia de la edad no es clínicamente significativa y no requiere ajuste de la
dosis. Insuficiencia renal: En estudios de farmacología clínica en los que se emplearon dosis únicas de
tadalafilo (5 mg a 20 mg), la exposición a tadalafilo (AUC) fue aproximadamente el doble en individuos con
insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 51 a 80 ml/min) o moderada (aclaramiento de
creatinina de 31 a 50 ml/min) y en individuos con insuficiencia renal terminal sometidos a diálisis. En pacientes
sometidos a hemodiálisis, la Cmax fue un 41 % superior que la observada en voluntarios sanos. La hemodiálisis
contribuye de forma insignificante a la eliminación de tadalafilo. Debido a la mayor exposición a tadalafilo
(AUC), a la limitada experiencia clínica, y a la incapacidad de influir en la eliminación mediante diálisis,
tadalafilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave. Insuficiencia hepática: La
exposición a tadalafilo (AUC) en sujetos con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child-Pugh grado A y
B) es comparable con la exposición observada en individuos sanos cuando se administró una dosis de 10 mg.
En caso de prescribirse tadalafilo, el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/
riesgo para el paciente. No se dispone de datos sobre la administración de dosis mayores de 10 mg a pacientes
con insuficiencia hepática. No se ha estudiado en pacientes con cirrosis hepática grave (clasificación ChildPugh clase C), y por tanto no se recomienda la administración de tadalafilo. Pacientes con diabetes: La
exposición a tadalafilo (AUC) en pacientes con diabetes fue aproximadamente un 19 % inferior con respecto
al valor de AUC en individuos sanos tras una dosis de 10 mg. Esta diferencia en la exposición no requiere un
ajuste de la dosis. Raza: Los estudios farmacocinéticos han incluido sujetos y pacientes de diferentes grupos
étnicos, y no se han identificado diferencias en la exposición típica a tadalafilo. No se requiere un ajuste de la
dosis. Sexo: En mujeres y hombres sanos tras dosis únicas y dosis múltiples de tadalafilo, no se observaron
diferencias clínicamente relevantes en la exposición. No se requiere un ajuste de la dosis. 5.3 Datos preclínicos
sobre seguridad - Los datos en los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos
según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas,
genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción. No hubo evidencia de
teratogenicidad, embriotoxicidad o fetotoxicidad en ratas o ratones que recibieron hasta 1.000 mg/kg/día de
tadalafilo. En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, la dosis a la que no se observó efecto fue
de 30 mg/kg/día. El AUC para el principio activo libre en ratas preñadas a esta dosis fue aproximadamente
18 veces el AUC humana para una dosis de 20 mg. No se produjo alteración de la fertilidad en ratas machos ni
hembras. En perros a los que se administró diariamente tadalafilo durante 6 a 12 meses, a dosis de 25 mg/kg/
día (resultando en una exposición al menos 3 veces superior [intervalo de 3,7 – 18,6] a la observada en
humanos con una dosis única de 20 mg) y superiores, se produjo regresión en el epitelio tubular seminífero
que supuso una disminución de la espermatogénesis en algunos perros. Ver también sección 5.1. 6. DATOS
FARMACÉUTICOS: 6.1 Lista de excipientes - Núcleo del comprimido recubierto con película: lactosa
monohidrato, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, laurilsulfato de sodio,
estearato de magnesio. Cubierta pelicular: lactosa monohidrato, hipromelosa, triacetina, dióxido de titanio
(E171), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo (E172), talco. 6.2 Incompatibilidades - No procede.
6.3 Periodo de validez - 3 años. 6.4 Precauciones especiales de conservación - Conservar en el embalaje
original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30°C. 6.5. Naturaleza y
contenido del envase - Blíster de aluminio/PVC/PE/PCTFE en envases con 28 y 56 comprimidos recubiertos con
película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 6.6 Precauciones
especiales de eliminación - Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los
materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local. 7. TITULAR DE
LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten,
Países Bajos. 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN: EU/1/08/476/005-006. 9. FECHA DE
LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN: Fecha de la primera autorización: 1 de
octubre de 2008. Fecha de la última renovación: 1 de octubre de 2013. 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:
Agosto de 2015. La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la
Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/. Presentaciones, precios y condiciones de
prescripción y financiación: ADCIRCA 20 mg comprimidos recubiertos con película, envase de 56 comprimidos
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Referencias
1. Oudiz RJ, Brundage BH, Galiè N, Ghofrani HA, Simonneau G, Botros FT et al; PHIRST Study
Group. Tadalafil for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a double-blind 52-week
uncontrolled extension study. J Am Coll Cardiol. 2012; 60(8): 768-74.
ESP/GSK/0049/15 11/2015
2. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar Z et al; Pulmonary Arterial
Hypertension and Response to Tadalafil (PHIRST) Study Group. Tadalafil therapy for pulmonary
arterial hypertension. Circulation. 2009; 119(22): 2894-903.
3. Ficha Técnica Adcirca® 08/2015 GSK.
Adcirca es fabricado por Eli Lilly, Adcirca® (tadalafilo) es
una marca registrada de Eli Lilly and Company.
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