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DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.118547
Validation of the Six-Minute Walk in Patients with Pulmonary Arterial
Hypertension: Trying to Fit a Square Peg into a Round Hole?
Running title: Farber; Validation of the six-minute walk in PAH
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Harrison W. Farber, MD
Pulmonary Hypertension Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA
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Boston University School of Medicine
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Tel: 617-638-4860
Fax: 617-536-8093
E-mail: [email protected]
Journal Subject Code: [18] Pulmonary circulation and disease
Key words: Editorials; pulmonary hypertension
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DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.118547
OK – I know what you are thinking. How could the Editors have chosen someone with my wellknown views on the six-minute walk (6MW) to write an editorial on the subject? Well,
remember that data should always trump bias and I can hopefully assess the existent data and the
manuscript by Gabler et al1 (although it does, at least in part, uphold my views) in an unbiased
fashion. For the purpose of this discussion, I will examine several points related to the use of the
6MW in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) and in the clinical trials examining
the effect of treatment in this disease entity.
1) Baseline 6MW and prognosis in patients with PAH.
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2) Change in 6MW with treatment and prognosis in patients with PAH
3) Absolute value of the 6MW and prognosis in patients with PAH
4) Clinically (not statistically) significant improvement in 6MW with treatment in patients with
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decisions about the efficacy of currently available therapies, despite the fact that none of the
clinical trials using it as an endpoint were really designed to test this premise.
In this issue of Circulation, Gabler et al.1 have examined the correlation between change
in 6MW during 12 weeks of treatment from the ten randomized, placebo-controlled trials (RCT)
submitted to the Food and Drug Administration (FDA) and the probability of a clinical event. In
addition, the authors attempted to determine a threshold effect for the change in 6MW that would
indicate a significant reduction in such clinical events. After examining the change in 6MW in
the >2400 patients from these trials, the authors concluded that, although active treatment did
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decrease the probability of a clinical event, the change in 6MW did not explain a large
proportion of the treatment effect. As such, it may have only modest validity as a surrogate
endpoint for clinical trials and, thus, may not be a sufficient surrogate. In addition, the authors
found the clinical threshold value to be 41.8 meters – well above the statistically significant
value of change in 6MW that has been achieved in many trials of currently approved treatment
regimens.
So, what does all this mean? These results are in line with what many of us inherently
believe from years of experience with patients suffering from this disease, and are, in some ways,
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contradictory to the pre-existent literature. However, this study does have the advantage of an
extremely large database and excellent statistical methods.
Let’s look at the 6MW a little more realistically. In general, it has been used extensively
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accepted endpoint for evaluating treatment effect in PAH by the FDA and the European Agency
for Evaluation of Medicinal Products.
On the other hand, the 6MW has not been validated in subgroups of PAH patients and is
clearly influenced by gender, age, height, body weight, patient motivation and, often, the
underlying disease state (i.e. scleroderma), although it is rarely, if ever, corrected for any of these
factors. In addition, the change in 6MW necessary for the PAH patient to notice an improvement
in clinical status or predict a reduction in clinical events has never been conclusively established.
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1) Baseline 6MW and prognosis in patients with PAH
Although early studies suggested that the 6MW could predict outcome2, a recent meta-analysis
questioned this association3. However, more recent data do strongly suggest that the baseline
6MW is predictive of outcome in PAH (4-6). Data from the REVEAL Registry and the French
Registry demonstrate that the baseline 6MW is predictive of outcome4,5. In the REVEAL
Registry4, a baseline 6MW •440m was associated with longer survival, whereas a 6MW of <165
m was associated with increased mortality.at 1 year. In the French Registry5, a greater 6MW was
significantly and positively associated with survival. In addition, multivariable analysis indicated
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that a greater 6MW, among other factors, was significantly associated with improved survival
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and was a strong predictor of death in PAH. In addition, a recent study of followfollow-up
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seemingly obvious, has not been conclusively established. In fact, a recent meta-analysis
demonstrated that, although current treatment strategies for PAH significantly reduce all-cause
mortality by 39%, the improved survival had no relationship to the change in 6MW7. The
manuscript by Gabler et al1 confirms this finding, demonstrating that the average difference in
the change in 6MW was 22.4 meters with active treatment. Despite a decreased probability of a
clinical event with treatment, the 6MW only accounted for a small proportion of this effect
(22.1%). Although the precise threshold for a valid surrogate is controversial8,9, most experts in
the field would agree that this proportion is well below any widely-accepted validation level.
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Thus, in sum, currently available data demonstrate that the change in 6MW with treatment is
neither a reliable nor an accurate surrogate for outcome in PAH
3) Absolute value of the 6MW and prognosis in patients with PAH
Is there an absolute value of 6MW that is associated with improved survival in PAH and, if so,
what is it? Sitbon et al. demonstrated that patients who reached a 6WM of >380 meters 3 months
after initiation of epoprostenol had a significantly better long-term survival than patients who did
not reach this threshold10. Based on this study, this value has been adopted in studies examining
goal-directed therapy11. However, this value has not been validated for any oral agent, has never
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been proven in a robust RCT in any drug class, and may be too low in the current era of PAH
treatment
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baseline 6MW associated with improved outcome is >440 meters. Thus, although there are
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What is a clinically significant improvement in 6WM with treatment? This has been a difficult
value to ascertain. Although most therapies for PAH have been approved based on statistical
improvement in 6MW, it has never been clear that these improvements, especially the lower
values, are noticeable to the patient. In their manuscript, Gabler et al1 suggest that necessary
threshold for improvement in 6MW with treatment such that the probability of a clinical event is
decreased is 41.8 meters. Interestingly, the authors found that only 4/21 drug combinations
would meet this standard. Even if this threshold were reduced to as low as 25.7 meters, the
minority of approved drug combinations would meet this standard. Thus, in sum, it appears that
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most of the therapies that have been approved for treatment of PAH have not improved 6MW to
a level that is clinically neither apparent to the patient nor sufficient to mitigate a clinical event. .
5) Value of the 6MW alone as a prognostic indicator in patients with PAH
Given the information presented thus far, obvious questions arise – what is the value of the 6MW
in patients with PAH and how should the 6MW be used in RCT? Other than as a prognostic
indicator at baseline, it is not clear that 6MW alone has any substantive value in the evaluation of
patients with PAH. The sum of the data suggests that it is not sufficient to define the clinical
status of the patient, nor is it a sufficient surrogate endpoint. Clinical experience and now
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multiple studies including that by Gabler et al.1 demonstrate that it the 6MW cannot be used in
isolation
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PAH patient and should be combined with other measures of clinical status to get a truer picture
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The study by Gabler et al.1, the available data, and the experience of individuals in the
field all suggest that the 6MW alone has limited use in our care of patient with PAH. New trial
designs with more expansive endpoints, as noted above, might better address clinical benefits
and, hopefully, provide more reliable and valid surrogate markers for use in this disease.
Conflict of Interest Disclosures: Dr. Farber has served on advisory boards and/or as a
consultant for Actelion, United Therapeutics, Gilead, Novartis, Bristol-Myers, and Ikaria. He has
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received grant awards from Gilead and United Therapeutics and is on the Speakers' Bureaus for
Actelion and Gilead.
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Validation of the Six-Minute Walk in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension: Trying
to Fit a Square Peg into a Round Hole?
Harrison W. Farber
Circulation. published online June 13, 2012;
Downloaded from http://circ.ahajournals.org/ by guest on July 11, 2017
Circulation is published by the American Heart Association, 7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 75231
Copyright © 2012 American Heart Association, Inc. All rights reserved.
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Editorial
Validación de la prueba de distancia recorrida en 6 minutos
en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
¿Encajar una pieza cuadrada en un orificio redondo?
Harrison W. Farber, MD
M
uy bien, sé lo que están pensando. ¿Cómo pueden haber
elegido los editores a alguien con mis opiniones, bien
conocidas, sobre la prueba de la distancia recorrida en 6 minutos (6MWD) para escribir un editorial sobre este tema? Bien,
recuerden que los datos se imponen siempre al sesgo, y es de
esperar que yo sea capaz de evaluar los datos existentes y el
artículo de Gabler y cols.1 (aunque vaya, al menos en parte, en
contra de mis opiniones) de manera no sesgada. Para los fines
de este comentario, examinaré varios puntos relacionados con
el empleo de la 6MWD en pacientes con hipertensión arterial
pulmonar (HAP) y en los ensayos clínicos en los que se examina el efecto del tratamiento en esta entidad nosológica.
existentes, a pesar de que ninguno de los ensayos clínicos que
la ha empleado como variable de valoración se diseñó realmente para evaluar este parámetro.
En este número de Circulation, Gabler y cols.1 examinan
la correlación entre el cambio de la 6MWD durante 12 semanas de tratamiento según los datos de 10 ensayos controlados
con placebo y aleatorizados (ECA) presentados a la Food
and Drug Administration de EEUU y la probabilidad de que
se produzca un evento clínico. Además, los autores intentaron determinar un valor umbral del efecto en el cambio de
la 6MWD que indicara una reducción significativa de estos eventos clínicos. Tras examinar el cambio de la 6MWD
en los más de 2.400 pacientes de estos ensayos, los autores
llegaron a la conclusión de que, aunque el tratamiento activo redujo realmente la probabilidad de un evento clínico, el
cambio de la 6MWD no explicaba una gran parte del efecto
del tratamiento. Así pues, es posible que tenga tan solo una
validez modesta como variable de valoración sustitutiva en
los ensayos clínicos y, por tanto, puede no ser suficientemente indicativa. Además, los autores observaron que el valor umbral clínico era de 41,8 metros (muy superior al valor
estadísticamente significativo del cambio de la 6MWD que
se alcanzó en muchos ensayos con las pautas de tratamiento
actualmente aprobadas).
¿Qué significa todo ello? Estos resultados concuerdan con
los que muchos de nosotros creemos firmemente tras muchos
años de experiencia con pacientes que sufren esta enfermedad
y, en cierto sentido, son contrarios a lo indicado por la literatura preexistente. Sin embargo, este estudio tiene la ventaja
de fundamentarse en una base de datos extraordinariamente
amplia y unos métodos estadísticos excelentes.
Examinemos de manera un poco más realista la prueba de
6MWD. En general, se ha utilizado ampliamente porque es
fácil de llevar a cabo, requiere poco conocimiento experto o
instalaciones especiales, es de bajo coste y es relativamente reproducible. Además de la distancia recorrida durante la
prueba, puede determinarse también el grado de disnea (escala de Borg) y la saturación de oxígeno. Por otra parte, el cambio de la 6MWD ha sido la variable de valoración primaria
en la mayor parte de los ECA fundamentales de registro de
fármacos llevados a cabo en la HAP y, hasta ahora, ha sido la
variable de valoración más ampliamente aceptada para evaluar el efecto del tratamiento en la HAP por parte de la Food
and Drug Administration de EEUU y de la Agencia Europea
para la Evaluación de los Medicamentos.
Véase el artículo de la página 4
1. Valor basal de 6MWD y pronóstico en pacientes con
HAP.
2. Cambio de la 6MWD con el tratamiento y pronóstico en
pacientes con HAP.
3. Valor absoluto de la 6MWD y pronóstico en pacientes
con HAP.
4. Mejoría clínicamente (no estadísticamente) significativa de la 6MWD con el tratamiento en pacientes con
HAP.
5. Valor de la 6MWD de forma aislada, como indicador
pronóstico en pacientes con HAP.
Aunque la 6MWD se considera un posible indicador indirecto de la supervivencia en los pacientes con HAP, no se
ha evaluado nunca de manera detallada su valor predictivo.
Además, con frecuencia se emplea para la toma de decisiones
cruciales acerca de la eficacia de los tratamientos actualmente
Las opiniones expresadas en este artículo no son necesariamente las de
los editores o las de la American Heart Association.
Pulmonary Hypertension Center, Boston University School of
Medicine, Boston, MA.
Remitir la correspondencia a Harrison W. Farber, MD, Pulmonary
Hypertension Center, Boston University School of Medicine, 72 East
Concord Street, R304, Boston, MA 02116, EEUU. Correo electrónico
[email protected]
(Traducido del inglés: Validation of the 6-Minute Walk in Patients
With Pulmonary Arterial Hypertension. Trying to Fit a Square Peg
Into a Round Hole? Circulation. 2012;126:258-260.)
© 2012 American Heart Association, Inc.
Puede accederse a la versión original de Circulation en http://circ.
ahajournals.org
DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.118547
1
2 Circulation Enero, 2013
Pero por otro lado, la 6MWD no ha sido validada en
subgrupos de pacientes con HAP y se ve claramente influida por las características de sexo, edad, altura, peso corporal, motivación del paciente y, a menudo, por la patología
subyacente (es decir, esclerodermia), aunque rara vez, o
nunca, se introduce una corrección respecto a alguno de
esos factores. Además, el cambio de la 6MWD necesario
para que el paciente con HAP perciba una mejora de su
estado clínico o para predecir una reducción de los eventos
clínicos no se ha establecido en ningún momento de modo
concluyente.
Valor basal de 6MWD y pronóstico
en pacientes con HAP
Aunque los estudios iniciales sugirieron que la 6MWD podía predecir la evolución clínica2, un reciente metanálisis ha
puesto en duda tal asociación3. Sin embargo, hay datos más
recientes que sí sugieren claramente que el valor basal de la
6MWD predice la evolución clínica en la HAP4–6. Los datos
del Registry to Evaluate Early and Long-term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL) y los
del Registro Francés ponen de manifiesto que el valor basal
de la 6MWD predice los resultados clínicos4,5. En el Registro
REVEAL4, un valor basal de 6MWD ≥ 440 m se asoció a una
supervivencia más prolongada, mientras que una 6MWD <
165 m se asoció a un aumento de la mortalidad a 1 año. En el
Registro Francés5, un valor de 6MWD más alto mostró una
asociación positiva significativa con la supervivencia. Además, el análisis multivariado indicó que un valor superior de
la 6MWD, entre otros factores, se asociaba de manera significativa a una mejora de la supervivencia y constituía un predictor potente de la mortalidad en la HAP. Por otro lado, en un
reciente estudio de evaluaciones de seguimiento en pacientes
con HAP, el valor basal de 6MWD fue un factor predictivo de
la supervivencia de carácter independiente6. Así pues, a pesar de las limitaciones obvias de la 6MWD, las implicaciones
pronósticas de este parámetro en la situación basal parecen
incontrovertibles.
Cambio de la 6MWD con el tratamiento
y pronóstico en pacientes con HAP
La correlación entre el cambio de la 6MWD con el tratamiento y el pronóstico en la HAP, aunque aparentemente obvia, no se ha establecido de forma concluyente. De
hecho, en un reciente metanálisis se ha demostrado que,
aunque las estrategias de tratamiento actuales para la HAP
reducen significativamente la mortalidad por todas las causas en un 39%, la mejora de la supervivencia no mostró
relación alguna con el cambio de la 6MWD7. El estudio de
Gabler y cols.1 confirma esta observación e indica que la
diferencia media en el cambio de la 6MWD fue de 22,4 metros con el tratamiento activo. A pesar de la disminución de
la probabilidad de sufrir un evento clínico con el tratamiento, la 6MWD explicaba tan solo una pequeña parte de este
efecto (22,1%). Aunque existe una controversia respecto
al valor umbral que debe tener una variable de valoración
sustitutiva válida8,9, la mayoría de los expertos en este
campo coincidirían en considerar que este porcentaje está
claramente por debajo de cualquier nivel de validación am-
pliamente aceptado. Así pues, en resumen, los datos actualmente existentes ponen de manifiesto que el tratamiento de
la HAP no ha producido una mejora de la 6MWD hasta un
nivel que sea clínicamente apreciable por el paciente ni que
sea suficiente para atenuar un evento clínico.
Valor absoluto de la 6MWD y pronóstico
en pacientes con HAP
¿Hay algún valor absoluto de la 6MWD que se asocie a una
mejora de la supervivencia en la HAP y, si lo hay, cuál es
ese valor? Sitbon y cols.10 demostraron que los pacientes que
alcanzaban una 6MWD > 380 metros 3 meses después de
iniciado el tratamiento con epoprostenol presentaban una
supervivencia a largo plazo significativamente mejor que la
de los pacientes que no llegaban a ese umbral. Basándose
en este estudio, este valor ha sido adoptado en las investigaciones que han examinado un tratamiento dirigido a un
objetivo11. Sin embargo, este valor no ha sido validado para
ningún fármaco de administración oral, no ha sido probado
en ningún ECA robusto con ninguna clase de medicación,
y es posible que sea demasiado bajo en la terapia actual de
la HAP dado el empleo de tratamientos combinados y los
resultados del REVEAL que indican que el valor basal de
6MWD asociado a una mejora de los resultados es > 440
metros. Así pues, aunque en la actualidad se están llevando
a cabo varios ensayos clínicos con el empleo de una distancia fija en la 6MWD como guía para el tratamiento, por el
momento no conocemos el valor absoluto a utilizar como
objetivo adecuado en la 6MWD.
Mejoría clínicamente (no estadísticamente)
significativa de la 6MWD con el tratamiento
en pacientes con HAP
¿Cuál es la mejora de la 6MWD con el tratamiento que resulta clínicamente significativa? Este valor ha sido difícil
de determinar. Aunque la mayor parte de los tratamientos
para la HAP han sido aprobados basándose en una mejoría
estadística de la 6MWD, nunca ha estado claro que estas mejoras, especialmente las de valores bajos, fueran percibidas
por el paciente. En su estudio, Gabler y cols.1 sugieren que
el umbral necesario de la mejora de la 6MWD con el tratamiento para que haya una disminución de la probabilidad de
un evento clínico es de 41,8 metros. Es interesante señalar
que los autores observaron que tan solo 4/21 combinaciones
de fármacos cumplían este criterio. Aun cuando se redujera
este umbral a un valor de tan solo 25,7 metros, tan solo una
minoría de las combinaciones de fármacos aprobadas cumpliría el criterio. En resumen, parece que la mayor parte de
los tratamientos que han sido autorizados para la HAP no
han aportado una mejora de la 6MWD hasta un nivel que sea
perceptible clínicamente por el paciente ni que sea suficiente
para atenuar un evento clínico.
Valor de la 6MWD de forma aislada, como
indicador pronóstico en pacientes con HAP
Teniendo en cuenta la información presentada hasta aquí,
se plantean algunas preguntas obvias: ¿qué valor tiene la
6MWD en pacientes con HAP y cómo debe usarse la 6MWD
en los ECA? Aparte de cómo indicador pronóstico en la
Faber Validación de la prueba de distancia recorrida en 6 minutos en pacientes con HAP 3
situación basal, no está claro que la 6MWD por sí sola tenga
alguna utilidad importante en la evaluación de los pacientes
con HAP. El conjunto de datos existentes sugiere que no es
suficiente para definir el estado clínico del paciente, ni para
constituir una variable de valoración sustitutiva suficiente.
La experiencia clínica y ahora múltiples estudios, incluido el
de Gabler y cols.1, ponen de relieve que la 6MWD no puede
usarse con garantía alguna de forma aislada; tan solo aporta
una información indicativa del estado clínico del paciente
con HAP y debe combinarse con otras medidas de este estado clínico, para obtener una imagen más real de la situación
del paciente. De igual modo, no es suficiente para el uso
como única variable de valoración en un ECA. Así pues, es
reconfortante observar que en muchos estudios recientes realizados con macitentán (Study with an Endothelin Receptor
Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve
cliNical outcome [SERAPHIN]), selexipag (Prostacyclin
[PGI2] Receptor agonist in pulmonary arterial hypertension
[GRIPHON]) y ambrisentán/tadalafilo (AMBrIsentan and
Tadalafil in subjects with pulmonary arterial hypertension
[AMBITION]), se ha pasado a utilizar protocolos basados
en los eventos, que combinan muchos indicadores del estado clínico con objeto de obtener una imagen más exacta del
efecto del tratamiento sobre la respuesta del paciente y su
evolución clínica.
El estudio de Gabler y cols.1, los datos disponibles y la
experiencia de quienes trabajan en este campo sugieren que
la 6MWD por sí sola tiene una utilidad limitada en la asistencia de nuestros pacientes con HAP. Nuevos diseños de
los ensayos, con variables de valoración más amplias, como
se ha señalado antes, podrían permitir abordar mejor el beneficio clínico y es de esperar que aporten indicadores sustitutivos más fiables y válidos que puedan utilizarse en esta
enfermedad.
Declaraciones de intereses
El Dr. Farber ha formado parte de consejos asesores o ha
sido consultor de Actelion, United Therapeutics, Gilead, Novartis, Bristol-Myers e Ikaria. Ha recibido subvenciones de
Gilead y United Therapeutics y forma parte de los paneles
de conferenciantes de Actelion y Gilead.
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Palabras clave: Editorials ■ hypertension, pulmonary