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PROSPECTO INTERNACIONAL
NOMBRE DEL PRODUCTO
INTELENCE® (etravirina) comprimidos.
FORMAS FARMACÉUTICAS Y CONCENTRACIONES
Cada comprimido de 100 mg contiene 100 mg de etravirina.
Cada comprimido contiene 160 mg de lactosa
Comprimido ovalado, blanco a blanquecino, grabado con “T 125” en un lado y “100” en el otro.
Cada comprimido de 200 mg contiene 200 mg de etravirina.
Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino, grabado con “T200” en un
lado.
Consulte los excipientes en la Lista de excipientes.
FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido de 100 mg: Comprimido ovalado, blanco a blanquecino, grabado con “T 125” en un
lado y “100” en el otro.
Comprimido de 200 mg: Comprimido rectangular, biconvexo, entre blanco y blanquecino,
grabado con “T200” en un lado.
INFORMACIÓN CLÍNICA
Indicaciones
En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, INTELENCE® está indicado para el
tratamiento de la infección del virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1) en pacientes
adultos con tratamiento antirretroviral previo, incluidos aquellos con resistencia a los inhibidores
de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN).
Esta indicación se basa en el análisis de 48 semanas de 2 ensayos de fase 3 controlados con
placebo, doble ciego, aleatorizados en pacientes con experiencia en tratamiento con resistencia a
los ITINAN (presente en la selección y/o archivado) y resistencia al inhibidor de la proteasa (IP),
en el que se administró INTELENCE® con un régimen de base (RB) estadísticamente superior al
placebo con un RB en términos de la proporción de pacientes que lograron una carga viral
indetectable confirmada (ARN del VIH-1 <50 copias/ml) y el aumento en el recuento de células
CD4 desde el momento basal (vea Propiedades farmacodinámicas).
Los antecedentes de tratamientos y, cuando estuvieran disponibles, las pruebas de resistencia,
deben guiar la administración de INTELENCE®. No se recomienda INTELENCE® para su
administración en combinación con ITINAN solamente en pacientes que presentaron
insuficiencia virológica en un régimen de inhibidores de las transcriptasa inversa análogos de
nucleótidos o nucleósidos ITIAN[t].
Posología y forma de administración
Siempre se debe administrar INTELENCE® en combinación con otros medicamentos
antirretrovirales.
Adultos
La dosis recomendada de INTELENCE® es de 200 mg (un comprimido de 200 mg o dos
comprimidos de 100 mg) administrados por vía oral dos veces al día (b.i.d., por su sigla en inglés)
luego de una comida (vea Propiedades farmacocinéticas). Se debe indicar al paciente que debe
tragar el comprimido entero con un líquido como agua. Los pacientes que no son capaces de
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tragar el comprimido de INTELENCE® entero pueden dispersar el comprimido en un vaso de
agua. Cuando los comprimidos se dispersan, los pacientes deben mezclar bien la dispersión y
beberla inmediatamente. Se debe enjuagar el vaso con agua varias veces y tragar cada vez para
asegurarse de consumir la dosis completa.
Poblaciones especiales
Niños (menores de 12 años de edad) y adolescentes (de 12 a 17 años de edad)
No se recomienda el tratamiento con INTELENCE® en niños y adolescentes. La seguridad y
eficacia de INTELENCE® en estas poblaciones está en investigación (vea Propiedades
farmacocinéticas).
Ancianos
La información disponible sobre esta población es limitada (vea Advertencias y precauciones,
Ancianos y Propiedades farmacocinéticas).
Embarazo
No se requiere un ajuste de la dosis durante el embarazo y el postparto. Debido a la mayor
exposición a etravirina durante el embarazo, se deberán tomar precauciones para las pacientes
embarazadas que necesiten medicamentos concomitantes o tengan comorbilidades que puedan
aumentar aun más la exposición a etravirina.
Insuficiencia hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada
(Child-Pugh Clase A o B). No se estudió la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con
insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (vea Advertencias y precauciones:
Enfermedad hepática y Propiedades farmacocinéticas).
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (vea Advertencias y
precauciones: Propiedades farmacocinéticas y renales).
Dosis omitidas
En caso de que el paciente omita una dosis de INTELENCE® dentro de las 6 horas de la
administración normal, el paciente deberá tomar la dosis de INTELENCE® después de una
comida lo antes posible y, luego, tomar la siguiente dosis de INTELENCE® en el momento
programado normalmente. En caso de que el paciente omita una dosis de INTELENCE® por más
de 6 horas después del momento de la toma normal el paciente no deberá tomar la dosis omitida
y simplemente retomar el cronograma de administración usual.
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a etravirina o a cualquiera de los excipientes.
Advertencias y precauciones
Es aconsejable advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura la infección
por VIH, y que no se ha demostrado que prevenga la transmisión del virus a otros a través de la
sangre o del contacto sexual. Deberán, por ello, seguir tomándose las precauciones pertinentes.
Existen estudios clínicos en curso sobre el VIH-1 en niños y adolescentes (entre las edades de 6 a
17 años, inclusive).
Reacciones de hipersensibilidad y cutáneas graves
Se han informado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y mortales con
INTELENCE®; raramente (<0,1%) se informaron síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis
epidérmica tóxica. También se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluido el
exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por su sigla en inglés),
y se caracterizaron por erupción, hallazgos constitucionales, y, con poca frecuencia, fallo en los
órganos, incluida la insuficiencia hepática (vea Reacciones adversas).
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Interrumpa INTELENCE® de manera inmediata si se desarrollan signos o síntomas de reacciones
cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (incluidas, por ejemplo, erupciones graves o
erupciones acompañadas por fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares,
ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis o eosinofilia). Se deben monitorear los estados
clínicos incluidas las transaminasas hepáticas y se debe iniciar la terapia correspondiente. El
retraso en la interrupción del tratamiento con INTELENCE® luego de la aparición de una
erupción grave puede provocar una reacción potencialmente mortal.
Erupción
Se informaron erupciones con INTELENCE. La erupción más frecuente fue leve a moderada y
se produjo en la segunda semana de tratamiento y fue menos frecuente luego de la Semana 4. Las
erupciones fueron en su mayoría autolimitantes y, por lo general, se resolvieron dentro 1 o 2
semanas en tratamiento continuo. La incidencia de la erupción fue más alta en las mujeres (vea
Reacciones adversas).
Ancianos
La experiencia con pacientes geriátricos es limitada. En los ensayos de fase 3, 6 pacientes de 65
años o más y 53 pacientes de entre 56 y 64 años de edad recibieron INTELENCE®. El tipo de
incidencia de eventos adversos en pacientes de >55 años de edad fueron similares a los de los
pacientes más jóvenes (vea Reacciones adversas y Propiedades farmacocinéticas).
Pacientes con patologías coexistentes
Enfermedad hepática
No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada
(Child-Pugh Clase A o B). No se estudió la farmacocinética de INTELENCE® en pacientes con
insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (vea Posología y forma de administración y
Propiedades farmacocinéticas).
Enfermedad renal
Dado que la eliminación renal de etravirina es insignificante (<1,2%), no se prevé una
disminución de la eliminación corporal total en pacientes con insuficiencia renal. No se requieren
precauciones especiales o ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la
etravirina se liga firmemente a las proteínas plasmáticas, no es probable que se vea muy afectada
por la hemodiálisis o la diálisis peritoneal (vea Posología y forma de administración y
Propiedades farmacocinéticas).
Redistribución de la grasa corporal
El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) se ha asociado a la redistribución de la grasa
corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de
estos acontecimientos son desconocidas actualmente. Los conocimientos sobre el mecanismo de
acción son incompletos. Se ha propuesto la hipótesis de que existe una conexión entre la
lipomatosis visceral y los IP, y entre la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa
análogos de nucleósidos (ITIAN). Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia a factores
individuales, como edad avanzada de los pacientes, y a factores relacionados con los
medicamentos, tales como la mayor duración de los tratamientos antirretrovirales y las
alteraciones metabólicas asociadas. El reconocimiento clínico debería incluir la evaluación de
signos físicos de redistribución de la grasa corporal (vea Reacciones adversas).
Síndrome de reconstitución inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de comenzar el
TARC, puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o
residuales, dando lugar a una situación clínica grave o a un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses del
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tratamiento antirretroviral combinado. Son ejemplos claros la retinitis por citomegalovirus, las
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y la neumonía por Pneumocystis
jirovecii. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser examinado y, cuando sea necesario, tratado.
También se han comunicado trastornos autoinmunes, tales como la enfermedad de
Graves-Basedow al comienzo de la reconstitución inmune. Sin embargo, el momento de la
aparición es más variable, y puede ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (vea
Reacciones adversas).
Interacciones con otros medicamentos
Consulte Interacciones para obtener más información sobre las interacciones con otros
medicamentos.
Interacciones
Medicamentos que afectan a la exposición a etravirina
La etravirina se metaboliza por el citocromo P450 (CYP) 3A, CYP2C9 y CYP2C19 seguida de
glucoronidación de los metabolitos por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT). Los
medicamentos que inducen la actividad de la CYP3A, CYP2C9 o CYP2C19 pueden incrementar
la eliminación de etravirina, lo cual puede resultar en concentraciones plasmáticas más bajas de
etravirina. La administración de etravirina en forma conjunta con otros medicamentos que
inhiban la actividad de la CYP3A, CYP2C9 o CYP2C19 puede disminuir la eliminación de
etravirina y puede originar concentraciones plasmáticas más altas de etravirina.
Medicamentos que se ven afectados por el uso de etravirina
La etravirina es un inductor débil de la CYP3A. La administración conjunta de INTELENCE®
con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A puede producir una reducción
de las concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que a su vez puede reducir o acortar
sus efectos terapéuticos. La etravirina es un inhibidor débil de la CYP2C9 y la CYP2C19. La
etravirina también es un inhibidor débil de la glucoproteína P pero no un sustrato. La
administración conjunta con medicamentos metabolizados principalmente por la CYP2C9 o la
CYP2C19 o transportados por la glucoproteína P puede producir un incremento de las
concentraciones plasmáticas de dichos medicamentos, que a su vez puede incrementar o
prolongar su efecto terapéutico o el perfil de las reacciones adversas.
Las siguientes tablas enumeran las interacciones conocidas y teóricas con antirretrovíricos
seleccionados y medicamentos no antirretrovíricos.
Tabla de interacciones*
Las siguientes tablas enumeran las interacciones entre la etravirina y medicamentos
concomitantes (el aumento se indica como “↑”, la reducción como “↓”, sin cambio como “↔”,
no realizado como “NR”, una vez al día “q.d.”, una vez al día en la mañana como “q.a.m.” y dos
veces al día “b.i.d.”).
Interacciones farmacológicas – Etravirina administrado conjuntamente con
medicamentos antirretrovirales
Medicamento
coadministrado
Dosis del
medicamento
coadministrado
(mg)
Medicamento
evaluado
AUC
Cmín
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINAN)
ITINAN
No se recomienda administrar INTELENCE®
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(p. ej., efavirenz,
nevirapina,
delavirdina, rilpivirina)
conjuntamente con otros ITINAN.
Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos/nucleótidos
(ITIAN/ITIANt)
Didanosina
400 q.d.
didanosina
↔
ND
etravirina
↔
↔
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y didanosina sin necesidad de realizar
ajustes de dosis. Dado que la didanosina se administra con
el estómago vacío, se debe administrar la didanosina una
hora antes o dos horas después de INTELENCE® (que debe
administrarse después de una comida).
Tenofovir disoproxil
fumarato
300 q.d.
tenofovir
↔
↑ 19%
etravirina
↓ 19%
↓ 18%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y tenofivir disoproxil fumarato sin
necesidad de realizar ajustes de dosis.
Otros ITIAN
Con base en la ruta de eliminación principalmente renal
para otros ITIAN (por ejemplo, abacavir, emtricitabina,
lamivudina, estavudina y zidovudina), no se esperan
interacciones medicamentosas entre estos medicamentos e
INTELENCE®.
Inhibidores de la proteasa del VIH (IP) - No reforzados (es decir, sin
administración conjunta con ritonavir a dosis bajas)
Atazanavir, no
reforzado
400 q.d.
atazanavir
↓ 17%
↓ 47%
etravirina
↑ 50%
↑ 58%
Se recomienda no administrar atazanavir no reforzado en
forma conjunta con INTELENCE®.
Ritonavir
La administración concomitante de INTELENCE® con
ritonavir en dosis completa (600 mg dos veces al día) puede
causar una disminución importante en las concentraciones
plasmáticas de etravirina. Esto puede disminuir el efecto
terapéutico del INTELENCE®. Se recomienda no
administrar una dosis completa de ritonavir (600 mg dos
veces al día) en forma conjunta con INTELENCE®.
Nelfinavir
La administración concomitante de INTELENCE® con
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nelfinavir puede causar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de nelfinavir.
Fosamprenavir, no
reforzado
La administración concomitante de INTELENCE® con
fosamprenavir no reforzado puede causar un aumento en
las concentraciones plasmáticas de amprenavir.
Otros IP no reforzados
No se recomienda administrar INTELENCE® junto con
otros IP no reforzados (entre ellos indinavir y saquinavir).
Inhibidores de la proteasa del VIH (IP) - Reforzado (con ritonavir a dosis bajas)
Tripanavir/ritonavir
500/200 b.i.d.
tipranavir
↑ 18%
↑ 24%
etravirina
↓ 76%
↓ 82%
Se recomienda no administrar tripanavir/ritonavir en forma
conjunta con INTELENCE®.
Fosamprenavir/ritonavi
r
700/100 b.i.d.
amprenavir
↑ 69%
↑ 77%
etravirina
↔
↔
Puede ser necesario ajustar las dosis de amprenavir y
fosamprenavir/ritonavir cuando se los administra junto con
INTELENCE®.
Atazanavir/ritonavir
300/100 q.d.
atazanavir
↓ 14%
↓ 38%
etravirina
↑ 30%
↑ 26%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y atazanavir/ritonavir sin necesidad de
realizar ajustes de dosis.
Darunavir/ritonavir
600/100 b.i.d.
darunavir
↔
↔
etravirina
↓ 37%
↓ 49%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y darunavir/ritonavir sin necesidad de
realizar ajustes de dosis.
Lopinavir/ritonavir
(cápsula de gel blanda)
400/100 b.i.d.
lopinavir
↓ 20%
↓ 8%
etravirina
↑ 17%
↑ 23%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y lopinavir/ritonavir (cápsula de gel blanda)
sin necesidad de realizar ajustes de dosis.
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Lopinavir/ritonavir
(comprimido con
fundición por
extrusión)
Saquinavir/ritonavir
(cápsula de gel blanda)
400/100 b.i.d.
lopinavir
↔
↓ 20%
etravirina
↓ 35%
↓ 45%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y lopinavir/ritonavir (comprimido con
fundición por extrusión) sin necesidad de realizar ajustes de
dosis.
1000/100 b.i.d.
saquinavir
↔
↓ 20%
etravirina
↓ 33%
↓ 29%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y saquinavir/ritonavir sin necesidad de
realizar ajustes de dosis.
Inhibidores de la proteasa del VIH con doble refuerzo
Lopinavir/saquinavir/ri
tonavir
400/800-1000/1
00 b.i.d.
lopinavir
↓ 18%
↓ 24%
saquinavir
↓ 13%
↓ 13%
etravirina
↔
↔
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y lopinavir/saquinavir/ritonavir sin
necesidad de realizar ajustes de dosis.
Antagonistas de CCR5
Maraviroc
300 b.i.d.
maraviroc
↓ 53%
↓ 39%
etravirina
↔
↔
La administración concomitante de INTELENCE® con
maraviroc puede causar una disminución importante en las
concentraciones plasmáticas de maraviroc. Cuando se
administra INTELENCE® junto con maraviroc sin un
inhibidor de CYP3A potente (p. ej., un IP reforzado), la
dosis recomendada de maraviroc es 600 mg dos veces al
día. No se necesita ajuste de dosis para INTELENCE®.
Maraviroc/darunavir/
ritonavir
150/600/100 b.i.
d.
maraviroc
↑ 3,1
veces*
↑ 5,3
veces*
etravirina
↔
↔
Cuando se administra INTELENCE® junto con maraviroc
con un inhibidor de CYP3A potente (p. ej., un IP
reforzado), vea la información de prescripción aplicable de
maraviroc para la dosis recomendada, que trata al
INTELENCE® como un inductor de CYP3A (como
efavirenz). No se necesita ajuste de dosis para
INTELENCE®.
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*comparado con maraviroc 150 mg b.i.d.
Inhibidores de la fusión
Enfuvirtida
90 b.i.d.
enfuvirtida
ND
ND
etravirina*
↔
↔
No se espera reacción en la administración conjunta para
INTELENCE® o enfuvirtida.
*con base en el análisis de la farmacocinética poblacional
Inhibidores de la integrasa (transfiere el ADN vírico a la célula)
Dolutegravir
50 mg q.d.
Dolutegravir/darunavi
r/ritonavir
Dolutegravir/lopinavir
/ritonavir
50 mg q.d. + 600/100
mg b.i.d.
50 mg q.d. + 400/100
mg b.i.d.
dolutegravi
r
↓ 71%
↓ 88%
etravirina
↔
↔
dolutegravi
r
↓ 25%
↓ 37%
etravirina
↔
↔
dolutegravi
r
↔
↑ 28%
etravirina
↔
↔
La etravirina reduce significativamente las concentraciones
plasmáticas de dolutegravir.
Mediante comparaciones entre estudios para los datos
históricos de farmacocinética para etravirina, el dolutegravir
no pareció afectar la farmacocinética de etravirina.
Se mitigó el efecto de etravirina en las concentraciones
plasmáticas de dolutegravir con la administración conjunta
de darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir, y se espera que
se mitigue con arazanavir/ritonavir. Solamente se debe
administrar dolutegravir con INTELENCE® cuando se lo
coadministra con atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir, o
lopinavir/ritonavir.
Elvitegravir/ritonavir
150/100 q.d.
elvitegravir
↔
ND
ritonavir
↔
ND
etravirina
↔
ND
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y elvitegravir/ritonavir sin necesidad de
realizar ajustes de dosis.
Raltegravir
400 b.i.d.
raltegravir
↓ 10%
↓ 34%
etravirina
↔
↔
Puede procederse a la administración conjunta de
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INTELENCE® y raltegravir sin necesidad de realizar
ajustes de dosis.
Interacciones farmacológicas – Etravirina administrado conjuntamente con
medicamentos no antirretrovirales
Medicamento
coadministrado
Dosis del
medicamento
coadministrado
(mg)
Medicamento
evaluado
AUC
Cmín
0,5 mg en dosis
única
digoxina
↑ 18%
ND
etravirina
↔
↔
Antiarrítmicos
Digoxina
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y digoxina sin necesidad de realizar ajustes
de dosis. Se recomienda monitorear los niveles de
digoxina cuando se combina digoxina con INTELENCE®.
Amiodarona
Bepridilo
Disopiramida
Flecainida
Lidocaína (sistémica)
Mexiletina
Propafenona
Quinidina
Se puede disminuir las concentraciones de estos
antiarrítmicos cuando se administran conjuntamente con
INTELENCE®. Se recomienda tener precaución y
monitorear las concentraciones terapéuticas, si están
disponibles, para los antiarrítmicos cuando se administran
junto con INTELENCE®.
Anticoagulantes
Warfarina
Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas
por la administración conjunta de INTELENCE®. Se
recomienda controlar el índice internacional normalizado
(INR) cuando se combine warfarina con INTELENCE®.
Anticonvulsivos
Carbamazepina
Fenobarbital
Fenitoína
La carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína son
inductores potentes de las enzimas CYP450.
INTELENCE® no debe administrarse junto con
carbamazepina, fenobarbital y fenitoína, dado que la
administración conjunta podría causar una disminución
importante de las concentraciones plasmáticas de
etravirina. Esto puede disminuir el efecto terapéutico del
INTELENCE®.
Antifúngicos
Fluconazol
Intelence tablets, June 2015, Version 9
200 q.a.m.
fluconazol
↔
↔
etravirina
↑ 86%
↑ 109%
9
La incidencia de los eventos adversos fue similar en
pacientes que recibieron en forma conjunta fluconazol e
INTELENCE® o placebo en los ensayos de fase 3. Puede
procederse a la administración conjunta de INTELENCE®
y fluconazol sin necesidad de realizar ajustes de dosis.
Voriconazol
200 b.i.d.
voriconazol
↑ 14%
↑ 23%
etravirina
↑ 36%
↑ 52%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y voriconazol sin necesidad de realizar
ajustes de dosis.
Itraconazol
Ketoconazol
Posaconazol
El posaconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, puede
aumentar las concentraciones plasmáticas de etravirina.
Itraconazol y quetoconazol son al mismo tiempo
inhibidores potentes y sustratos de la CYP3A. La
administración sistémica concomitante de itraconazol o
ketoconazol e INTELENCE® puede incrementar las
concentraciones plasmáticas de etravirina. Al mismo
tiempo, las concentraciones plasmáticas de ketoconazol o
itraconazol pueden verse disminuidas por INTELENCE®.
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y estos antifúngicos sin necesidad de
realizar ajustes de dosis.
Antiinfecciosos
Azitromicina
Con base en la vía de eliminación renal de la azitromicina,
no se prevén interacciones medicamentosas entre
azitromicina e INTELENCE®.
Claritromicina
500 b.i.d.
claritromicina
↓ 39%
↓ 53%
14-hidroxiclaritromicina
↑ 21%
↔
etravirina
↑ 42%
↑ 46%
La etravirina disminuyó la exposición de claritromicina;
sin embargo, aumentaron las concentraciones del
metabolito activo, 14-hidroxi-claritromicina. Dado que el
14-hidroxi-claritromicina tiene una actividad reducida
contra el complejo Mycobacterium avium (MAC), la
actividad global en comparación con este patógeno puede
verse alterada; por lo tanto, se deben considerar
alternativas a la claritomicina, como azitromicina, para el
tratamiento de MAC.
Intelence tablets, June 2015, Version 9
10
Antimaláricos
Arteméter/lumefantrina
80/480 mg,
6 dosis a 0, 8,
24, 36, 48 y
60 horas
arteméter
↓ 38%
↓ 18%
dihidroartemisini
na
↓ 15%
↓ 17%
lumefantrina
↓ 13%
↔
etravirina
↔
↔
®
No se necesita ajuste de dosis para INTELENCE . Se
recomienda tener precaución al administrar en forma
conjunta INTELENCE® y arteméter/lumefantrina ya que
se desconoce si la reducción de la exposición al arteméter
o su metabolito activo, dihidroartemisinina, podría generar
una disminución en la eficacia antipalúdica.
Antimicobacterianos
Rifampicina/Rifampina
Rifapentina
La rifampicina y la rifapentina son inductores potentes de
las enzimas CYP450. INTELENCE® no debe
administrarse junto con rifampicina o rifapentina, dado
que la administración conjunta podría causar una
disminución importante de las concentraciones
plasmáticas de etravirina. Esto puede disminuir el efecto
terapéutico del INTELENCE®.
Rifabutina
300 q.d.
rifabutina
↓ 17%
↓ 24%
25-Odesacetilrifabutin
o
↓ 17%
↓ 22%
etravirina
↓ 37%
↓ 35%
Si no se administra el INTELENCE® en forma conjunta
con un inhibidor de proteasa reforzado, entonces puede
procederse con INTELENCE® y rifabutina sin necesidad
de realizar ajustes de dosis.
Si se administra INTELENCE® junto con darunavir,
lopinavir o saquinavir reforzado, entonces la combinación
con rifabutina debe utilizarse con cautela por el potencial
de reducciones importantes en la exposición de etravirina.
Cuando se administra INTELENCE® junto con rifabutina
y un inhibidor de la proteasa reforzada, la dosis
recomendada de rifabutina se determina con la
información de prescripción para el componente del
inhibidor de proteasa reforzado del régimen.
Intelence tablets, June 2015, Version 9
11
Benzodiazepinas
Diazepam
La administración concomitante de INTELENCE® con
diazepam puede causar un aumento en las concentraciones
plasmáticas de diazepam,
Corticosteroides
Dexametasona
(sistémica)
La dexametasona sistémica induce la CYP3A y, por tanto,
puede disminuir la concentración plasmática del etravirina.
Esto puede disminuir el efecto terapéutico del
INTELENCE®. Se recomienda administrar con precaución
la dexametasona sistémica, o se deben considerar métodos
alternativos, en particular para la administración a largo
plazo.
Anticonceptivos estrogénicos
Etinilestradiol
0,035 q.d.
etinilestradiol
↑ 22%
↔
Noretindrona
1 q.d.
noretindrona
↔
↓ 22%
etravirina
↔
↔
La combinación de anticonceptivos a base de estrógenos o
progesterona e INTELENCE® puede administrarse sin
necesidad de realizar ajustes de dosis.
Antivirales de acción directa sobre el virus de la Hepatitis C (VHC)
Boceprevir
800 mg t.i.d.
boceprevir
↑ 10%
↓12%
etravirina
↓ 23%
↓ 29%
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y boceprevir sin necesidad de realizar
ajustes de dosis.
Se recomienda precaución cuando INTELENCE® se
coadministra con boceprevir y otro medicamento con el
potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de
etravirina. Se recomienda un monitoreo estrecho de la
respuesta virológica de VIH y VHC. Consulte la
información del producto de los medicamentos asociados.
Ribavirina
Telaprevir
En función de la vía de eliminación renal de la ribavirina,
no se prevén interacciones medicamentosas entre ribavirina
e INTELENCE®.
750 mg c/8h
telaprevir
↓ 16%
↓ 25%
etravirina
↔
↔
Puede procederse a la administración conjunta de
INTELENCE® y telaprevir sin necesidad de realizar ajustes
de dosis.
Intelence tablets, June 2015, Version 9
12
Productos fitoterapéuticos
Hierba de San Juan
(Hypericum
perforatum)
INTELENCE® no debe administrarse de manera
concomitante con productos que contengan hierba de San
Juan, ya que ello podría producir una disminución
importante de las concentraciones plasmáticas de
etravirina. Esto puede disminuir el efecto terapéutico del
INTELENCE®.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa
Atorvastatina
40 q.d.
atorvastatina
↓ 37%
ND
2-hidroxiatorvastatina
↑ 27%
ND
etravirina
↔
↔
Puede ser necesario ajustar la dosis de atorvastatina para
adaptar la respuesta clínica en combinación con
INTELENCE®.
Fluvastatina
Lovastatina
Pitavastatina
Pravastatina
Rosuvastatina
Simvastatina
No se anticipa una interacción entre la pravastatina e
INTELENCE®.
La lovastatina, la rosuvastatina y la simvastatina son
sustratos de la CYP3A y su coadministración con
INTELENCE® puede resultar en menores concentraciones
plasmáticas del inhibidor de la HMG CoA reductasa. La
fluvastatina, la rosuvastatina y, en menor proporción, la
pitavastatina son metabolizadas por la CYP2C9 y su
coadministración con INTELENCE® puede resultar en
mayores concentraciones plasmáticas del inhibidor de la
HMG CoA reductasa. Es posible que se requieran ajustes
de la dosis para estos inhibidores de la HMG-CoA
reductasa.
Antagonistas de los receptores H2
Ranitadina
150 b.i.d.
etravirina
↓ 14%
ND
También se puede administrar INTELENCE® junto con
antagonistas de los receptores H2 sin necesidad de ajustar
la dosis.
Inmunosupresores
Ciclosporina
Sirolimus
Tacrolimus
La administración conjunta con inmunosupresores
sistémicos debe realizarse con cuidado porque las
concentraciones plasmáticas de ciclosporina, sirolimus o
tacrolimus pueden verse afectadas con la administración
conjunta con INTELENCE®.
Intelence tablets, June 2015, Version 9
13
Analgésicos narcóticos
Metadona
Determinación
de la dosis
individual
desde 60 hasta
130 mg/día
R(-) metadona
S(+) metadona
↔
↔
↔
↔
etravirina
↔
↔
No se necesitaron cambios en la dosis de metadona con
base en el estado clínico durante o después del período de
administración conjunta con INTELENCE®.
Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5)
Sildenafil
Vardenafil
Tadalafil
50 mg en dosis
única
sildenafil
↓ 57%
ND
N-desmetilsildenafil
↓ 41%
ND
La administración concomitante de los inhibidores de la
PDE-5 con INTELENCE® pueden necesitar de un ajuste
de la dosis del inhibidor de la PDE-5 para lograr el efecto
clínico deseado.
Inhibidores de agregación plaquetaria
Clopidogrel
Cuando se administra clopidogrel junto con INTELENCE®,
se puede disminuir la activación de clopidogrel a su
metabolito activo. Se deben considerar alternativas al
clopidogrel.
Inhibidores de la bomba de protones
Omeprazol
40 q.d.
etravirina
↑ 41%
ND
También se puede administrar INTELENCE® junto con
inhibidores de la bomba de protonessin necesidad de
ajustar la dosis.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)
Paroxetina
20 q.d.
paroxetina
↔
↓ 13%
etravirina
↔
↔
También se puede administrar INTELENCE® junto con
paroxetina sin necesidad de ajustar la dosis.
*
En estudios de interacciones medicamentosas, se utilizaron diferentes formulaciones y/o dosis de
INTELENCE® que lograron exposiciones similares y, por lo tanto, las interacciones relevantes para
una formulación son relevantes para otra.
Embarazo, lactancia y fertilidad
Embarazo
No existen estudios adecuados y bien controlados sobre etravirina en mujeres embarazadas. Los
estudios realizados con animales no muestran evidencia alguna de toxicidad para el desarrollo ni
efectos sobre la función reproductiva y la fertilidad (vea Datos no clínicos).
Intelence tablets, June 2015, Version 9
14
INTELENCE® (200 mg dos veces al día), evaluado en combinación con otros agentes
antirretrovirales en un estudio de 15 mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer
trimestre de embarazo y postparto, mostró que la exposición a etrovirina total era, en general,
mayor durante el embarazo en comparación con el postparto, y menor para la exposición a
etrovirina no unida (vea Propiedades farmacocinéticas). En este estudio, no se registraron
hallazgos clínicos relevantes en las madres ni en los recién nacidos
INTELENCE® solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el posible
riesgo.
Lactancia
Se desconoce si etravirina se excreta en la leche humana. Debido a la posible transmisión del
VIH como a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, debería indicarse a las
madres que no amamanten si están recibiendo INTELENCE®.
Fertilidad
No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de la etravirina en la fertilidad. No se
apreciaron efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad en el tratamiento con
INTELENCE® en ratas (vea Datos no clñinicos).
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos de INTELENCE® en la capacidad para conducir o
utilizar máquinas. No se dispone de evidencia sobre la posibilidad de que INTELENCE® pueda
alterar la habilidad del paciente para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, debe
considerarse el perfil de reacción adversa de INTELENCE® (vea Reacciones adversas).
Reacciones adversas
Reacciones adversas de ensayos clínicos
La evaluación de seguridad se basa en todos los datos de los 1203 pacientes en los ensayos
DUET-1 y DUET-2 controlados con placebo de fase 3 en pacientes adultos infectados con VIH-1
con experiencia con tratamiento antirretroviral, 599 de ellos recibieron INTELENCE® (200 mg
dos veces al día) (vea Propiedades farmacodinámicas). En estos ensayos agrupados, la
exposición mediana de los pacientes en el grupo de INTELENCE® y placebo fue de 52,3
semanas y 51,0 semanas, respectivamente.
Las reacciones adversas (RA) reportadas con mayor frecuencia (≥5%) que presentaron al menos
un grado de gravedad 2 fueron la erupción (10,0% en el grupo INTELENCE® y 3,5% en el grupo
placebo), diarrea (7,0% en el grupo INTELENCE® y 11,3% en el grupo placebo),
hipertrigliceridemia (6,3% en el grupo INTELENCE® y 4,3% en el grupo placebo) y náuseas
(5,2% en el grupo INTELENCE® y 4,8% en el grupo placebo) (vea la siguiente tabla).
La mayoría de las RA notificadas durante el tratamiento con INTELENCE® fueron de gravedad
grado 1 a 2. Se informaron RA de grado 3 o 4 en un 22,2% y 17,2% de los pacientes en el grupo
de INTELENCE® y en el grupo de placebo, respectivamente. Las RA de grado 3 o 4 reportadas
con mayor frecuencia fueron hipertrigliceridemia (4,2% en el grupo INTELENCE® y 2,3% en el
grupo placebo), hipercolesterolemia (2,2% en el grupo INTELENCE® y 2,3% en el grupo
placebo), insuficiencia renal (2,0% en el grupo INTELENCE® y 1,2% en el grupo placebo) y
anemia (1,7% en el grupo INTELENCE® y 1,3% en el grupo placebo) (vea la siguiente tabla).
Para conocer las anomalías analíticas clínicas presentadas durante el tratamiento (grado 3 o 4)
informadas en un 2% o más de los pacientes que recibieron INTELENCE®, vea la tabla
“Anomalías analíticas presentadas durante el tratamiento”. Todas las demás reacciones adversas
de grado 3 o 4 se informaron en menos del 1,5% de los pacientes que recibieron INTELENCE®.
El 5,2% de los pacientes en el grupo de INTELENCE® interrumpieron el tratamiento por RA en
comparación con el 2,6% de los pacientes en el grupo de placebo. La RA más común que causó
Intelence tablets, June 2015, Version 9
15
interrupción fue erupción (2,2% en el grupo de INTELENCE® en comparación con el 0% en el
grupo de placebo).
La erupción fue mayormente leve a moderada, en general, macular a maculopapular o
eritematosa, y ocurrió con mayor frecuencia en la segunda semana del tratamiento y fue poco
frecuente luego de la Semana 4. La mayoría de las erupciones fueron autolimitantes y se
resolvieron generalmente dentro de las Semanas 1 a 2 durante tratamiento continuo (vea
Advertencias y precauciones). La incidencia de erupción fue mayor en mujeres en comparación
con hombres en el grupo de INTELENCE® en los ensayos DUET (se informó erupción ≥grado 2
en 9/60 [15,0%] de las mujeres en comparación con 51/539 [9,5%] de los hombres; se
informaron interrupciones causadas por la erupción en 3/60 [5,0%] de las mujeres en
comparación con 10/539 [1,9%] de los hombres) (vea Advertencias y precauciones). En
pacientes con antecedentes de erupciones relacionadas con ITINAN, no hubo aumento del riesgo
aparente para desarrollar erupciones relacionadas con INTELENCE® en comparación con
pacientes sin antecedentes de erupciones relacionadas con ITINAN.
La siguiente tabla resume las RA de intensidad moderada o superior (grado ≥2) notificadas en
≥1% de los pacientes tratados con INTELENCE®. Las RA están clasificadas por categoría de
órgano o sistema (SOC) y frecuencia. La siguiente tabla incluye las anomalías analíticas
consideradas RA (vea Anomalías analíticas de grado 3 o 4 presentadas durante el tratamiento y
comunicadas en ≥2% de los pacientes).
Reacciones adversas de intensidad moderada o superior (≥ grado 2) y comunicadas en
≥1% de los pacientes adultos tratados con INTELENCE®.
Ensayos DUET-1 y DUET-2
INTELENCE®+
BR
N=599
Placebo + TB
N=604
1,3%
0,3%
Anemia
4,0%
3,8%
Trombocitopenia
1,3%
1,5%
Neuropatía periférica
3,8%
2,0%
Cefalea
3,0%
4,5%
Diarrea
7,0%
11,3%
Náuseas
5,2%
4,8%
Dolor abdominal
3,5%
3,1%
Vómitos
2,8%
2,8%
Enfermedad por reflujo gastroesofágico
1,8%
1,0%
Categoría de órgano o sistema (SOC)
Reacción adversa
Trastornos cardíacos
Infarto de miocardio
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos gastrointestinales
Intelence tablets, June 2015, Version 9
16
Flatulencia
1,5%
1,0%
Gastritis
1,5%
1,0%
2,7%
2,0%
Erupción
10,0%
3,5%
Lipohipertrofia
1,0%
0,3%
Sudores nocturnos
1,0%
1,0%
Hipertrigliceridemia
6,3%
4,3%
Hipercolesterolemia
4,3%
3,6%
Hiperlipidosis
2,5%
1,3%
Hiperglucemia
1,5%
0,7%
Diabetes mellitus
1,3%
0,2%
3,2%
2,5%
Trastornos renales y urinarios
Insuficiencia renal
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Trastornos metabólicos y nutricionales
Trastornos vasculares
Hipertensión
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga
3,5%
4,6%
2,7%
2,8%
Trastornos psiquiátricos
Insomnio
Ansiedad
1,7%
2,6%
Las RA surgidas durante el tratamiento de intensidad moderada o mayor (grado ≥2) que se
produjeron en menos del 1% de los pacientes que recibieron INTELENCE® fueron:
• trastornos cardíacos: angina de pecho, fibrilación atrial;
• trastornos del sistema nervioso: parestesia, somnolencia, convulsión, hipoestasia, amnesia,
síncope, trastorno de la atención, hipersomnia, temblor;
• trastornos de la vista: visión borrosa;
• trastornos del oído y del laberinto: vértigo;
• trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea por ejercicio, broncoespasmo;
• trastornos gastrointestinales: distensión abdominal, pancreatitis, estreñimiento, boca seca,
hematemesis, arcadas, estomatitis;
• trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: prurigo, hiperhidrosis, piel seca, hinchazón
facial;
• trastornos metabólicos y nutricionales: anorexia, dislipidemia;
• trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: aletargamiento;
• trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad al medicamento, síndrome de
reconstitución inmune;
• trastornos hepatobiliares: hepatomegalia, hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis;
Intelence tablets, June 2015, Version 9
17
•
•
trastornos del aparato reproductor y de la mama: ginecomastia;
trastornos psiquiátricos: trastornos del sueño, sueños anormales, estado de confusión,
desorientación, nerviosismo, pesadillas.
Las RA adicionales de intensidad moderada observadas en otros ensayos fueron lipodistrofia,
edema angioneurótico, eritema multiforme y apoplejía hemorrágica, cada una informada en no
más del 0,5% de los pacientes. Se han informado casos del Síndrome de Stevens-Johnson (raro;
<0,1%) y necrólisis epidérmica tóxica (muy raro; <0,01%) durante el desarrollo clínico de
INTELENCE®.
Anomalías analíticas
Las anomalías analíticas presentadas durante el tratamiento (grado 3 o 4), que se consideraron
RA, informadas en ≥2% de los pacientes que recibieron INTELENCE® aparecen en la tabla a
continuación.
Anomalías analíticas de grado 3 o 4 presentadas durante el tratamiento y
comunicadas en ≥2% de los pacientes
Ensayos DUET-1 y DUET-2
agrupados
Parámetro analítico
Término preferido, n (%)
Grado DAIDS de
toxicidad
INTELENCE®+
BR
N=599
Placebo
+ BR
N=604
53 (8,9)
57 (9,4)
BIOQUÍMICA GENERAL
Amilasa pancreática
grado 3
>2-5 x LSN
44 (7,4)
51 (8,4)
grado 4
>5 x LSN
9 (1,5)
6 (1,0)
12 (2,0)
10 (1,7)
Creatinina
grado 3
>1,9-3,4 x LSN
12 (2,0)
9 (1,5)
grado 4
>3,4 x LSN
0 (0)
1 (0,2)
20 (3,4)
16 (2,6)
Lipasa
grado 3
>3-5 x LSN
12 (2,0)
13 (2,2)
grado 4
>5 x LSN
8 (1,3)
3 (0,5)
12 (2,0)
26 (4,3)
HEMATOLOGÍA GENERAL
Recuento de leucocitos
grado 3
1,0-1,499 giga/l
1000-1499/mm3
6 (1,0)
22 (3,6)
grado 4
<1,0 giga/l
<1000/mm3
6 (1,0)
4 (0,7)
30 (5,1)
45 (7,5)
21 (3,5)
26 (4,3)
RECUENTO HEMATOLÓGICO DIFERENCIAL
Neutrófilos
grado 3
Intelence tablets, June 2015, Version 9
0,5-0,749 giga/l
500-749/mm3
18
grado 4
<0,5 giga/l
<500/mm3
9 (1,5)
19 (3,1)
48 (8,1)
32 (5,3)
48 (8,1)
32 (5,3)
42 (7,2)
39 (6,6)
42 (7,2)
39 (6,6)
55 (9,2)
35 (5,8)
LÍPIDOS Y GLUCOSA
Colesterol total
grado 3
>7,77 mmol/l
>300 mg/dl
Lipoproteínas de baja
densidad
grado 3
>4,9 mmol/l
>190 mg/dl
Triglicéridos
grado 3
8,49-13,56 mmol/l
751-1200 mg/dl
34 (5,7)
24 (4,0)
grado 4
>13,56 mmol/l
>1200 mg/dl
21 (3,5)
11 (1,8)
21 (3,5)
14 (2,3)
Niveles de glucosa elevados
grado 3
13,89-27,75 mmol
/l
251-500 mg/dl
21 (3,5)
13 (2,2)
grado 4
>27,75 mmol/l
>500 mg/dl
0 (0)
1 (0,2)
22 (3,7)
12 (2,0)
PARÁMETROS HEPÁTICOS
Alanina aminotransferasa
grado 3
5,1-10 x LSN
16 (2,7)
10 (1,7)
grado 4
>10 x LSN
6 (1,0)
2 (0,3)
19 (3,2)
12 (2,0)
Aspartato aminotransferasa
grado 3
5,1-10 x LSN
16 (2,7)
10 (1,7)
grado 4
>10 x LSN
3 (0,5)
2 (0,3)
LSN = límite superior al normal
Lipodistrofia
El tratamiento antirretrovírico combinado se ha asociado a la redistribución de la grasa corporal
(lipodistrofia) en pacientes con VIH, incluida la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial,
incremento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación de grasa
dorsocervical (joroba de búfalo) (vea Advertencias y precauciones: Redistribución de la grasa
corporal).
Síndrome de reconstitución inmune
En pacientes infectados por el VIH y con inmunodeficiencia grave al comenzar el tratamiento
antirretrovírico combinado, podría producirse una reacción inflamatoria a infecciones
Intelence tablets, June 2015, Version 9
19
oportunistas asintomáticas o residuales (síndrome de reconstitución inmune). También se han
comunicado trastornos autoinmunes como la enfermedad autoinmune de Graves-Basedow en el
contexto del síndrome de reconstrucción inmune (vea Advertencias y precauciones, Síndrome de
reconstitución inmune).
Información complementaria sobre poblaciones especiales
Pacientes coinfectados por los virus de la hepatitis B y/o hepatitis C
Entre los pacientes coinfectados (n=139) en los análisis de DUET-1 y DUET-2 agrupados, se
desarrollaron elevaciones de grado 3 o 4 en el desarrollo de la AST en 9,7% de los 72 pacientes
en el grupo INTELENCE® y en 6,0% de los 67 pacientes en el grupo placebo y elevaciones de
grado 3 o 4 en el desarrollo de la ALT en 11,1% de los pacientes en el grupo INTELENCE® y en
el 7,5% de los pacientes en el grupo placebo. Entre los pacientes coinfectados, 1,4% de los
administrados con INTELENCE® y 3,0% en el grupo placebo interrumpieron el tratamiento
debido a trastornos del sistema hepático o biliar. Se considera adecuado el monitoreo estándar
clínico de pacientes con hepatitis crónica.
Reacciones adversas identificadas tras la comercialización con INTELENCE®
Trastornos del sistema inmunitario
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, incluido el exantema medicamentoso con
eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por su sigla en inglés), y se caracterizaron por
erupción, hallazgos constitucionales, y, con poca frecuencia, disfunción de órganos, incluida la
insuficiencia hepática (vea Advertencias y precauciones).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Rabdomiólisis.
Sobredosis
Tratamiento
No existe un antídoto específico para la sobredosis de INTELENCE®. Los casos de sobredosis
con INTELENCE® en seres humanos son limitados. El tratamiento de la sobredosis de
INTELENCE® consiste en medidas de apoyo generales, incluido el control de los signos vitales
y la observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe proceder a la
eliminación del principio activo no absorbido mediante vómitos.
También puede aplicarse la administración de carbón activado para facilitar la eliminación del
principio activo no absorbido. Puesto que etravirina posee alta afinidad proteica, es poco
probable que la diálisis resulte útil en la eliminación importante del principio activo.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: ITINAN (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido), Código
ATC: J05AG04.
Mecanismo de acción
La etravirina es un ITINAN del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH1). La etravirina
se une directamente a la transcriptasa inversa (RT) y bloquea las actividades de la polimerasa de
ADN dependiente de ARN y ADN causando una interrupción del sitio catalítico de la enzima. La
etravirina puede unirse al menos de 2 formas conformacionales diferentes. Dentro de un modo de
unión particular, la flexibilidad torsional de la etravirina permite el acceso a un número de
variantes conformacionales, mientras que el diseño compacto de la etravirina permite una
reposición y orientación importante (traslación y rotación) dentro del bolsillo. La etravirina no
inhibe las polimerasas de ADN humanas α, β et γ.
Intelence tablets, June 2015, Version 9
20
Actividad antiviral in vitro
La etravirina presenta actividad contra cepas de laboratorio y aislados clínicos del VIH1 de tipo
natural en líneas de células T gravemente infectadas, células mononucleares de sangre humana
periférica y monocitos/macrófagos humanos con valores medios de la EC50 que oscilan entre 0,9
y 5,5 nM (es decir, de 0,4 a 2,4 ng/ml).
La etravirina muestra actividad antiviral in vitro contra un amplio espectro de aislados primarios
del grupo M (subtipo A, B, C, D, E, F, G) y del grupo O del VIH1, con valores de la EC50 de 0,7
a 21,7 nM. Estos valores de la EC50 están muy por debajo del 50% del rango de concentración de
toxicidad celular de 15 a >100 µM.
La EC50 de etravirina para VIH1 aumenta como promedio en un factor de 5,8 en presencia de
suero humano.
No se detectó antagonismo entre etravirina y cualquiera de los antirretrovíricos estudiados. La
etravirina tiene una actividad viral aditiva en combinación con las IP amprenavir, atazanavir,
darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, tripranavir y saquinavir; la ITINANt de
zalcitabina, didanosina, stavudina, abacavir y tenofovir; la ITINAN efavirenz, delavirdina y
nevirapina, el inhibidor de fusión enfuvirtida, el inhibidor de transferencia de cepa de integrasa
raltegravir y el antagonista de CCR5 maraviroc. La etravirina presenta una actividad antiviral
aditiva a sinérgica en combinación con la ITINAN emtricitabina, lamivudina y zidovudina.
Resistencia
En un panel de 65 cepas de VIH1 con una sola sustitución de aminoácido en posiciones RT
asociadas con la resistencia a ITINAN, entre ellas la más común K103N e Y181C, la etravirina
muestra una actividad antiviral potente contra 56 de estas cepas. Las sustituciones de
aminoácidos, que provocaron la mayor resistencia a etravirina en cultivos celulares son Y181I
(cambio del valor EC50 por 13 veces) e Y181V (cambio del valor EC50 por 17 veces). La
actividad antiviral de etravirina en cultivos celulares contra 24 cepas de VIH1 con varias
sustituciones de aminoácidos asociadas con resistencia a ITINANt o IP es comparable a la
observada contra VIH1 de tipo natural.
Se realizó la selección in vitro de cepas resistentes a etravirina que se originaron del VIH1 de
tipo natural de orígenes diferentes y subtipos así como VIH1 resistente a ITINAN con una
inoculación viral alta y baja. Con una inoculación viral alta, el surgimiento de cepas resistentes
de VIH1 de tipo natural se retrasó o previno en concentraciones de 40 nM o 200 nM. Se observó
lo mismo con cepas resistentes que contenían las únicas mutaciones asociadas a la resistencia de
ITINAN, K103N e Y181C. Sin importar el diseño del experimento y la cepa original de VIH1, el
desarrollo de resistencia contra etravirina solía necesitar varias mutaciones en la RT, las que se
observaron con más frecuencia fueron: L100I, E138K, E138G, V179I, Y181C y M230I.
En los ensayos DUET-1 y DUET-2 de fase 3, las mutaciones que se desarrollaron más
frecuentemente en pacientes con insuficiencia viral al régimen con INTELENCE® fueron V179F,
V179I e Y181C que por lo general surgieron entre muchas otras mutaciones asociadas con la
resistencia (MAR) de ITINAN. En todos los ensayos realizados con INTELENCE® en pacientes
infectados con VIH-1, las mutaciones más comunes fueron las siguientes: L100I, E138G, V179F,
V179I, Y181C y H221Y.
Resistencia cruzada
Se observó una resistencia cruzada limitada entre etravirina y efavirenz in vitro en 3 de las 65
cepas mutantes de VIH1 dirigidas por sitios que contienen una mutación asociada a la resistencia
de ITINAN. Para otras cepas, las posiciones de aminoácidos asociados con susceptibilidad
disminuida a etravirina y efavirenz fueron diferentes. La etravirina retiene un valor EC50<10 nM
contra el 83% de 6171 de muestras clínicas resistentes a delaviridina, efavirenz o nevirapina. No
Intelence tablets, June 2015, Version 9
21
se recomienda el tratamiento de pacientes con delaviridina, efavirenz o nevirapina después de
insuficiencia viral de un régimen que contiene etravirina.
Experiencia clínica
Pacientes con experiencia en el tratamiento
Se basa la evidencia de eficacia de INTELENCE® en el análisis de datos de la semana 48 de 2
ensayos DUET-1 y DUET-2, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de fase 3.
Estos ensayos presentaron un diseño idéntico y se observó una eficacia similar para
INTELENCE® en cada ensayo. Los resultados a continuación son datos combinados de los dos
ensayos.
Se inscribieron los pacientes con experiencia de tratamiento infectados con VIH-1 que
presentaban >5000 copias/ml de ARN de VIH-1 y que presentaban 1 o más mutaciones
asociadas con la resistencias a ITINAN en la selección o de análisis genotípico anterior (p. ej.,
resistencia lograda). Estos pacientes también presentaron 3 o más de las siguientes mutaciones de
IP: D30N, V32I, L33F, M46I/L, I47A/V, G48V, I50L/V, V82A/F/L/S/T, I84V, N88S o L90M
en la selección y estaban estables en el régimen antirretrovírico durante al menos 8 semanas. Se
estratificó la aleatorización por la administración prevista de enfuvirtida (ENF) en el régimen de
antecedentes (BR), administración anterior de darunavir/ritonavir y carga viral en la selección.
Este análisis incluyó 612 pacientes en DUET-1 y 591 pacientes en DUET-2 que habían
completado 48 semanas de tratamiento o que habían interrumpido antes.
A las 48 semanas, la tasa de respuesta viral se evaluó en pacientes que recibían INTELENCE®
(200 mg dos veces al día) además de un BR en comparación con pacientes que recibían placebo
además de BR. El BR consistía de darunavir/ritonavir 600/100 dos veces al día y al menos dos
agentes antirretrovíricos seleccionados por el investigador (ITIANt con o sin ENF). El 45,6% de
los pacientes en el grupo de INTELENCE® y el 46,9% de los pacientes en el grupo de placebo
recibieron ENF en la terapia antirretroviral subyacente. El 25,5% de los pacientes en el grupo de
INTELENCE® recibió ENF por primera vez (de novo), en comparación con el 26,5% de los
pacientes en el grupo de placebo. El 20,0% de los pacientes en el grupo de INTELENCE® volvió
a recibir ENF por primera vez (de novo), en comparación con el 20,4% de los pacientes en el
grupo de placebo. Se definió la respuesta viral como el logro una carga viral indetectable
confirmada (<50 copias/ml de ARN del HIV1).
La tabla a continuación muestra los resultados de eficacia a las 48 semanas para pacientes en el
grupo de INTELENCE® y pacientes en el grupo de placebo de los ensayos DUET-1 y DUET-2
agrupados.
Datos agrupados de DUET-1 y DUET-2
Características basales
Mediana del ARN del
VIH1 en plasma
4,8 log10 copias/ml
99 × 106 células/l
Recuento medio de células
CD4
Resultados
Carga viral indetectable
confirmada (<50
Intelence tablets, June 2015, Version 9
INTELENCE®+
BR
N=599
Placebo + TB
N=604
Diferencia en el
tratamiento
(IC del 95%)
363 (60,6%)
240 (39,7%)
20,9%
(15,3%; 26,4%)4
22
copias/ml de ARN del
VIH1)1
n (%)
<400 copias/ml de ARN
del VIH11
n (%)
428 (71,5%)
286 (47,4%)
24,1%
(18,7%; 29,5%)4
Disminución media en el
ARN del VIH1 log10 desde
el momento basal
(log10 copias/ml)2
-2,25
-1,49
-0,64
(-0,82; -0,46)3
Aumento en el recuento
medio de células
CD4 respecto al momento
inicial (× 106/l)2
98,2
72,9
24,4
(10,4; 38,5)3
Cualquier enfermedad que
define SIDA y/o muerte
n (%)
35 (5,8%)
59 (9,8%)
-3,9%
(-6,9; -0,9)5
1
Asignación de valor según el algoritmo TLOVR (análisis del tiempo hasta la pérdida de respuesta
virológica).
2
No completa es imputación de falla (NC = F): los pacientes que interrumpen de manera prematura son
imputados con un cambio igual a 0 en todo los puntos temporales de interrupción.
3
Las diferencias del tratamiento se basan en medias de cuadrados mínimos del modelo ANCOVA que
incluyen los factores de estratificación. Valor p <0,0001 para disminución media en ARN VIH1; valor p =
0,0006 para cambio medio en el recuento de células CD4.
4
Intervalo de confianza alrededor de diferencias en los rangos de respuesta observados; valor p <0,0001 del
modelo de regresión logística, que incluía factores de estratificación.
5
Intervalo de confianza alrededor de la diferencia observada en las tasas de respuesta; valor p = 0,0408.
Dado que había un efecto de interacción importante entre el tratamiento y ENF, el análisis
primario se realizó para 2 estratos ENF (pacientes que volvían a recibir o no recibieron ENF en
comparación con pacientes que recibieron ENF de novo). Los resultados de la Semana 48 de los
análisis agrupados de DUET-1 y DUET-2 demostraron que el grupo de INTELENCE® fue
superior al grupo de placebo sin importar si se recibió ENF de novo o no. En la población de
pacientes que no usó o volvió a usar ENF, la proporción de pacientes con <50 copias/ml de ARN
del VIH1 era de 57,0% en el grupo de INTELENCE® y 33,0% en el grupo placebo (una
diferencia de 24,0%, p <0,0001). En el grupo de pacientes que recibieron ENF de novo, el 71,2%
de los pacientes en el grupo INTELENCE® alcanzaron un ARN del VHI1 <50 copias/ml en
comparación con 58,5% de pacientes en el grupo placebo (una diferencia de 12,7% p=0,0199).
En la Semana 48, muchos menos pacientes en el grupo INTELENCE® (35 pacientes, 5,8%)
alcanzaron un criterio de valoración clínico (enfermedad definida por SIDA o muerte) en
comparación con el grupo placebo (59 pacientes, 9,8%) (p=0,0408).
Resultados comunicados por los pacientes
En los ensayos de DUET agrupados, los pacientes en el grupo INTELENCE® demostraron una
mejoría importante a las 48 semanas desde el momento basal en la subescala de Bienestar Físico
del cuestionario FAHI (Evaluación funcional de la infección del virus de inmunodeficiencia
humana) informado por los pacientes . Esta mejoría fue estadísticamente mayor en pacientes en
el grupo de INTELENCE® en comparación con los pacientes en el grupo de placebo. No se
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23
encontró diferencia estadística en la subescala Funcional y de Bienestar global.
Genotipo o fenotipo en el período basal y análisis de respuesta virológica
En DUET-1 y DUET-2, la presencia al momento basal de 3 o más de las siguientes mutaciones:
V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A y
G190S (mutaciones asociadas con resistencia a INTELENCE®) se asoció con una disminución
en la respuesta virológica a INTELENCE® (vea la siguiente tabla). Estas mutaciones individuales
se produjeron en presencia de otras mutaciones asociadas con resistencia a ITINAN. Nunca se
presentó V179F sin Y181C.
Proporción de pacientes con <50 copias/ml de ARN del VIH1 en la semana 48 por
número basal de mutaciones asociadas con resistencia al INTELENCE® en la población
no VF excluida de los estudios DUET agrupados
Pacientes que volvían a utilizar o no utilizaban enfuvirtida
Número de mutaciones
asociadas con resistencia
a INTELENCE®
INTELENCE®+ BR
% (n/N)
Placebo + TB
% (n/N)
0
74,1%
(117/158)
42,7%
(61/143)
1
61,3%
(73/119)
38,6%
(59/153)
2
64,1%
(41/64)
26,2%
(16/61)
≥3
38,3%
(23/60)
28,2%
(11/39)
n=número de pacientes con observaciones; N=Número total de pacientes
La población analizada estuvo constituida por todos los pacientes excepto los que interrumpieron el tratamiento
por razones diferentes a insuficiencia virológica (no VF excluidos)
El K103N, que fue la mutación ITINAN en DUET-1 y DUET-2 más prevalente al momento
basal, no se identificó como una mutación asociada con resistencia a INTELENCE®. La
presencia de esta mutación no afectó la respuesta en el grupo de INTELENCE®.
El fenotipo para etravirina en el momento basal (cambio en la susceptibilidad con respecto al
valor de referencia) ha demostrado ser un factor predictivo del resultado virológico. Las tasas de
respuesta calculadas según el fenotipo para etravirina en el momento basal se muestran en la
tabla siguiente. Los grupos de fenotipos al momento basal se basan en las poblaciones de
pacientes seleccionadas en DUET-1 y DUET-2 y no deben representar los valores críticos
clínicamente susceptibles para INTELENCE®. Los datos se facilitan para ofrecer a los médicos
información sobre la probabilidad de éxito virológico, basada en la susceptibilidad a etravirina
previa al tratamiento en pacientes con experiencia en tratamiento.
Respuesta a INTELENCE® por fenotipo basal de etravirina: Población no excluida de
VF de los estudios DUET agrupados - “pacientes que reutilizan o no utilizan” ENF
Fenotipo basal
de etravirina
(rangos de veces
de cambios)
Cambio medio (SE) en carga
viral del valor basal en la
Semana 48
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Proporción de pacientes con <50
copias/ml en la Semana 48
% (n/N)
24
Cualquier valor
0–≤3
>3–≤13
>13
INTELENCE®+
BR
N=400
Placebo +
BR
N=391
INTELENCE®+
BR
N=400
% n/N
Placebo +
BR
N=391
% n/N
-2,37 (1,31)
-1,38 (1,49)
63%
37%
253/400
145/391
70%
43%
188/267
112/262
53%
29%
39/74
22/77
44%
21%
26/59
11/52
-2,58 (1,16)
-2,20 (1,39)
-1,64 (1,51)
-1,47 (1,46)
-1,33 (1,57)
-1,04 (1,46)
n=número de pacientes con observaciones; N=Número total de pacientes
La población analizada estuvo constituida por todos los pacientes excepto los que interrumpieron el tratamiento
por razones diferentes a insuficiencia virológica (no VF excluidos)
Propiedades farmacocinéticas
Las propiedades farmacocinéticas de etravirina se evaluaron en sujetos adultos sanos y en
pacientes adultos infectados con VHI1 con experiencia en el tratamiento de VIH-1. La
exposición a etravirina fue ligeramente inferior en los pacientes infectados por el VIH1 que en
los sujetos sanos.
Absorción
No se encuentra disponible una formulación intravenosa de etravirina, por lo tanto, se desconoce
la biodisponibilidad absoluta de INTELENCE®. Después de la administración oral con comida,
la concentración plasmática máxima de etravirina se alcanza generalmente dentro de las 4 horas.
En sujetos sanos, la absorción de etravirina no se ve afectada por la coadministración oral de
ranitidina u omeprazol, medicamentos que aumentan el pH gástrico.
Efecto de los alimentos sobre la absorción
La exposición a etravirina es similar cuando se administra después de una comida calórica
estándar normal (561 kcal) o comida calórica alta con muchas grasas (1160 kcal). Cuando se lo
compara con la administración después de una comida calórica estándar normal, disminuye la
exposición cuando se toma etravirina antes de una comida calórica estándar normal (17%),
después de una croissant (20%) o ayuno (51%). Por lo tanto, para alcanzar la exposición óptima,
se debe administrar INTELENCE® después de una comida.
Distribución
La etravirina se une aproximadamente un 99,9% a proteínas plasmáticas, principalmente la
albúmina (99,6%) y a la glicoproteína ácida α1 (97,66%-99,02%) in vitro. La distribución de
etravirina en compartimentos diferentes al plasma (p. ej., líquido cefalorraquídeo, secreciones del
tracto genital) no se evaluó en humanos.
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25
Metabolismo
Los estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos(HLM, por su sigla en inglés) indican
que la etravirina sufre principalmente un metabolismo oxidativo con el citocromo hepático P450
(CYP) sistema 3A y, en menor medida, por la familia CYP2C seguida de glucoronidación.
Eliminación
Tras una dosis de 14C-etravirina radioetiquetada, el 93,7% y el 1,2% de la dosis administrada de
14
C-etravirina pudo detectarse en heces y orina, respectivamente. La etravirina sin cambio
justificó del 81,2% al 86,4% de la dosis administrada en las heces. No se detectó etravirina sin
cambio en la orina. La vida media de eliminación terminal de etravirina fue de aproximadamente
30 a 40 horas.
Información complementaria sobre poblaciones especiales
Niños y adolescentes
Se investiga la farmacocinética de etravirina en pacientes pediátricos. Los datos disponibles son
insuficientes para recomendar una dosis (vea Posología y forma de administración).
Ancianos
Los análisis farmacocinéticos de población en pacientes infectados por VIH demostraron que la
farmacocinética de etravirina no es muy diferente en el rango etario (18 a 77 años) evaluado en
pacientes infectados por VIH (vea Posología y forma de administración y Advertencias y
precauciones).
Sexo
No se observaron diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética entre hombres
y mujeres. Se incluyó un número limitado de mujeres en los estudios.
Raza
El análisis farmacocinético de la población de etravirina en sujetos infectados por VIH indicó
que la raza no presentaba un efecto aparente sobre la exposición a la etravirina.
Insuficiencia hepática
La etravirina se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. La distribución
farmacocinética de dosis múltiples de etravirina no se alteró en pacientes con insuficiencia
hepática de leve a moderada en un estudio que comparó 8 pacientes con insuficiencia hepática
leve (Child-Pugh Clase A) con 8 controles correspondientes y 8 pacientes con insuficiencia
hepática (Child-Pugh Clase B) a 8 controles correspondientes. No se requiere un ajuste de la
dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se estudió INTELENCE® en
pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) (vea Posología y forma de
administración y Advertencias y precauciones).
Infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C
El análisis farmacocinético de la población de los Ensayos DUET-1 y DUET-2 mostró una
reducción en la eliminación de INTELENCE® en pacientes infectados con VIH-1 con
coinfección con hepatitis B o virus de la hepatitis C. Según el perfil de seguridad (vea
Reacciones adversas), no se necesita ajuste de la dosis en pacientes con coinfección con hepatitis
B o virus de la hepatitis C.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de etravirina no se estudió formalmente en pacientes con insuficiencia renal.
Los resultados de un estudio de balance de masas con 14C-etravirina radiactiva mostraron que el
<1,2% de la dosis administrada de la etravirina se excreta en la orina. No se detectó
medicamento sin cambio en la orina, por lo que se espera que el impacto de insuficiencia renal
en la eliminación de etravirina sea mínimo. Dado que la etravirina se liga firmemente a las
proteínas plasmáticas, no es probable que se elimine por hemodiálisis o diálisis peritoneal (vea
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Posología y forma de administración y Advertencias y precauciones).
Embarazo
Embarazo y postparto
La exposición a etravirina total después de la toma de INTELENCE® 200 mg dos veces al día
como parte de un régimen antirretroviral fue, en general, mayor durante el embarazo en
comparación con el postparto (vea la siguiente tabla). Las diferencias fueron menos
pronunciadas para la exposición a etravirina no unida.
En las mujeres tratadas con INTELENCE® 200 mg dos veces al día, se observaron valores
medios más altos de Cmáx, AUC12h y Cmín durante el embarazo en comparación con el postparto.
Durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, los valores medios de esos parámetros fueron
comparables.
Resultados farmacocinéticos de etravirina total luego de la administración de etravirina 200 mg b.i.d. como
parte de un régimen antirretroviral durante el segundo trimestre de embarazo, el tercer trimestre de embarazo
y el postparto.
Farmacocinética de etravi- etravirina 200 mg b.i.d.
rina (media ± DE, mediana) postparto
etravirina 200 mg b.i.d.
segundo trimestre
etravirina 200 mg b.i.d.
tercer trimestre
N
Cmín, ng/ml
13
383 ± 210
346
774 ± 300
828
6617 ± 2766
6836
10
349 ± 103
371
785 ± 238
694
6846 ± 1482
6028
Cmáx, ng/ml
AUC12h, h*ng/ml
a
10
269 ± 182
284
569 ± 261
528
5004 ± 2521
5246
a
n=9 para AUC12h
En cada sujeto que sirvió como control propio, y en una comparación intraindividual, los valores
totales de etravirina Cmín, Cmáx y AUC12h fueron 1,2; 1,4 y 1,4 veces mayores, respectivamente,
durante el segundo trimestre de embarazo en comparación con el postparto, y 1,1; 1,4 y 1,2 veces
mayores, respectivamente, durante el tercer trimestre de embarazo en comparación con el
postparto.
DATOS NO CLÍNICOS
Se realizaron estudios de toxicología animal con etravirina en ratones, ratas, conejos y perros. En
ratones, los órganos objetivo clave que se identificaron fueron el hígado y sistema de
coagulación. Solamente se observó cardiomiopatía hemorrágica en ratones macho y se consideró
secundaria a la coagulopatía grave mediada por vía de vitamina K. Esto no se considera relevante
para humanos. En ratas, los órganos objetivo clave que se identificaron fueron el hígado, la
tiroides y sistema de coagulación. La exposición en los ratones fue equivalente a la exposición
humana mientras que la de las ratas estuvo por debajo de la exposición clínica en la dosis
recomendada. En perros, los cambios en el hígado y la vesícula biliar se observaron con
exposiciones aproximadamente 8 veces mayores a la exposición humana con la dosis
recomendada (200 mg dos veces al día).
En un estudio con ratas, no hubo efectos sobre el apareamiento ni la fertilidad con el tratamiento
de INTELENCE® en dosis de hasta 500 mg/kg/día y niveles de exposición equivalentes a los
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humanos con la dosis clínicamente recomendada. No se detectó teratogenecidad con etravirina
en ratas (1000 mg/kg) y conejos (375 mg/kg) en exposición equivalente a la observada en
humanos en la dosis clínica recomendada. En la evaluación de desarrollo pre y posnatal en ratas,
la etravirina no presentó efecto en el desarrollo de las crías durante la lactancia o después del
destete cuando la madre presentaba un aumento hasta 500 mg/kg y equivalente en exposición a
los observados con la dosis clínica recomendada.
Se evaluó el potencial cancerígeno de etravirina mediante administración oral forzada en ratones
y ratas hasta las 104 semanas. Las dosis diarias administradas a los ratones fueron de 50, 200 y
400 mg/kg, y de 70, 200 y 600 mg/kg en el caso de las ratas. La etravirina no fue carcinógena en
ratas y ratones machos. Se observó un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas
hepatocelulares en los ratones hembras. La administración de etravirina no provocó un aumento
estadísticamente importante de la incidencia de ningún otro tipo de tumor benigno o maligno en
los ratones y las ratas. Los hallazgos hepatocelulares en ratones hembras se consideran
específicos a los roedores generalmente, asociados con inducción de enzimas hepáticas y de
relevancia limitada en los humanos. Con las dosis de ensayo más altas, las exposiciones
sistémicas (según el AUC) a etravirina fueron entre 0,6 veces (ratones) y entre 0,2 y 0,7 veces
(ratas), relativas a las observadas en los seres humanos con las dosis terapéuticas recomendadas
(200 mg dos veces al día).
La etravirina dio resultados negativos en el ensayo de mutación inversa Ames in vitro, ensayo de
aberraciones cromosómicas in vitro en linfocitos humanos y ensayo de clastogenecidad de
linfoma in vitro en ratones, evaluado en ausencia y presencia del sistema de activación
metabólica. La etravirina no provocó daños cromosómicos en las pruebas de micronúcleos in
vivo en ratones.
DATOS FARMACÉUTICOS
Lista de excipientes
PRESENTACIÓN
Excipientes
Comprimido de 100 mg
Sílice coloidal anhidro
Croscarmelosa de sodio
Hipromelosa
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Comprimido de 200 mg
Sílice coloidal anhidro
Croscarmelosa de sodio
Hipromelosa
Estearato de magnesio
Celulosa microcristalina
Celulosa microcristalina silicificada
Incompatibilidades
Se desconocen.
Período de validez
Observe la fecha de caducidad en el embalaje exterior.
Condiciones de almacenamiento
Precauciones especiales de conservación
No almacene a más de 30 °C. Almacene en el frasco original. Mantenga el frasco cerrado
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herméticamente para protegerlo de la humedad. No quite las bolsitas desecantes.
Mantenga fuera (de la vista y) del alcance de los niños.
Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos de INTELENCE® se presentan en un frasco de polietileno de alta densidad
(HDPE) que contiene 3 bolsitas desecantes, con una tapa a prueba de niños de polipropileno
(PP).
Concentración del comprimido
Presentación (comprimidos/frascos)
100 mg
120
200 mg
60
Puede que algunas concentraciones no se encuentren disponibles en todos los países.
Instrucciones de uso y manipulación
El frasco de plástico cuenta con un tapón a prueba de niños y debe
abrirse como se indica a continuación:
- Presione el tapón a rosca de plástico hacia abajo girándolo en
sentido contrario a las agujas del reloj.
- Retire el tapón.
Instrucciones para la eliminación
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con las
normas locales.
FABRICADO POR
Véase el embalaje exterior.
FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO
14 de julio de 2015 basado en el CCDS del 10 de junio de 2015
Centro de atención al cliente:
Por correo electrónico (Argentina, Bolivia, Paraguay y Uruguay): [email protected]
Por teléfono:
Paraguay: 00980-0521-0040.
Uruguay: 000-405-296638.
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