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“Diagnóstico precoz y atención integral del paciente
con infección por VIH: Implicación del personal
sanitario hospitalario y de atención primaria”
Tratamiento Antirretroviral
TAR
Inicio/cambio
Mª Jesús Pérez Elías
Servicio de Enfermedades Infecciosas
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Aumento de la tasa de supervivencia de los pacientes con infección por VIH desde el inicio
del TAR
Estimated survival for HIV patients from age 25 years
Hepatitis C coinfected patients excluded
•
Survival from age 25 years: Cumulative survival curve for HIV‐infected individuals and general‐population controls
HIV‐infected individuals are divided into three calendar periods of observation
1.00
Probability of survival
•
0.75
0.50
0.25
0.00
25
30
35
40
45
population controls
Early HAART (1997–1999)
Adapted from Lohse N et al. 16th IAC 2006, Toronto, Canada. Abstract MOPE0310
50
55
60
65
Late HAART (2000–2005)
Pre HAART (1995–1996)
70
Qué vamos a repasar
Qué Fármacos tengo
| Cuándo iniciamos el TAR
| Con qué iniciamos el TAR
| Cambio del TAR
|
Fracaso
z Toxicidad
z Interacciones
z Simplificación/adherencia/conveniencia
z
Qué vamos a repasar
Qué Fármacos tengo
| Cuándo iniciamos del TAR
| Con qué iniciamos del TAR
| Cambio del TAR
|
Fracaso
z Toxicidad
z Interacciones
z Simplificación/adherencia/conveniencia
z
Lugar de Actuación Fármacos antirretrovirales
INHIBIDORES
DE LA
ENTRADA
INHIBIDORES
DE LA RETROTRANSCRIPTASA
INHIBIDORES DE
LA INTEGRACION
INHIBIDORES DE
LA PROTEASA
INHIBIDORES DE
LA MADURACION
Agentes Antiretrovirales en Uso
NRTIs
NNRTIs
IPs
Zidovudina (AZT) – Retrovir
Nevirapina (NVP) – Viramune
Saquinavir (SQV) – Invirase
Didanosina (ddI) – Videx,
Videx EC
Efavirenz (EFV) – Sustiva
Indinavir (IDV) – Crixivan
Zalcitabina (ddC) – Hivid
Etravirina (ETV) - Intelence
Ritonavir (RTV) – Norvir
Estavudina (d4T) – Zerit, Zerit
XR
Lamivudina (3TC) – Epivir
Abacavir (ABC) – Ziagen
Emtricitabina (FTC) - Emtriva
Tenofovir DF (TDF) -Viread
Inhibidores de Fusión
Enfuvirtida (ENF, T20) - Fuzeon
Inhibidores de Integrasa
Raltegravir - Isentress
Antagonistas CCR5
Maraviroc - Celsentri
Nelfinavir (NFV) – Viracept
Fos-amprenavir (APV) – Telzir
Lopinavir/ritonavir (LPV/r) - Kaletra
Atazanavir (ATV) – Reyataz
Tipranavir (TPV) - Aptivus
Darunavir (DRV) - Prezista
6
Agentes Antiretrovirales en Uso
NRTIs
NNRTIs
Zidovudina (AZT) – Retrovir
Nevirapina (NVP) – Viramune
Didanosina (ddI) – Videx,
Videx EC
Efavirenz (EFV) – Sustiva
Lamivudina (3TC) – Epivir
Etravirina (ETV) - Intelence
Abacavir (ABC) – Ziagen
Inhibidores de Fusión
Emtricitabina (FTC) - Emtriva
Tenofovir DF (TDF) -Viread
Combos
TRUVADA (efv
KIVEXA
ATRIPLA
IPs
Fos-amprenavir (APV) – Telzir
Inhibidores de Integrasa
Raltegravir - Isentress
Antagonistas CCR5
Maraviroc - Celsentri
Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Kaletra
Atazanavir (ATV) – Reyataz
Tipranavir (TPV) - Aptivus
Darunavir (DRV) - Prezista
7
COMBOS
Lamivudina
3TC
EPIVIR
Abacavir
ABC
ZIAGEN
Emtricitavina
FTC
Emtriva
Tenofovir
TDF
VIREAD
KIVEXA TRUVADA
Efavirenz
EFV
Sustiva
ATRIPLA
Qué vamos a repasar
Qué Fármacos tengo
| Cuándo iniciamos el TAR
| Con qué iniciamos el TAR
| Cambio del TAR
|
Fracaso
z Toxicidad
z Interacciones
z Simplificación/adherencia/conveniencia
z
BENEFICIOS DEL TAR
|
Reducción de la Mortalidad
|
Reducción de las co-morbilidades relacionadas
con el SIDA.
z
z
z
z
z
|
|
Nefropatía asociada al VIH (HIVAN)
Co-infecciones por VHB y VHC
Enfermedad Cardiovascular
Canceres
Daño neurocognitivo
Preservar el sistema inmunológico
Prevención de la transmisión del VIH
LIMITACIONES AL INICIO
TEMPRANO
Toxicidad
| Empeoramiento de la calidad de vida.
| Resistencias
| Falta de adherencia
| Coste
|
Cuando iniciar TAR
Kaplan J.E et al, Clinical Infectious Diseases 2003; 37:951–8
NA-ACCORD: TARV temprano vs Diferido
(350-500 vs. <350) y >500
Kitahata MM, et al. N Engl J Med. 2009 ;360:1815-1826.
Cuándo empezar?
Datos de la ART-CC
Hazard Ratio for AIDS or Death
|
Retrasar el TAV a <350 (pero no <375) cels/mm3 se asocia a un
aumento del riesgo de SIDA o muerte.
4
2
1
.5
500
400
300
200
100
CD4 Threshold (cells/mm3)
0
Comparison
Hazard Ratio (95%
CI)
276–375 vs 376–
475
1.19 (0.96 to 1.47)
251–350 vs 351–
450
1.28 (1.04 to 1.57)
226–325 vs 326–
425
1.21 (1.01 to 1.46)
Adapted from Sterne J, et al. 16th CROI; Montreal, Canada; February 8-11, 2009. Abst. 72LB.
Qué nos dicen las últimas Guías
Categoría
Clínica
SIDA o
síntomas
Asintomático
Asintomático
Asintomático
Asintomático
CD4
cells/mm3
ARN-VIH
copias/mL
EACS 09
DHHS 09
IAS 2010
GESIDA 10
Cualquier
valor
Cualquier
valor
Tratar
Tratar
Tratar
<200
Cualquier
valor
Tratar
Tratar
Tratar
200–350
Cualquier
valor
Tratar
Tratar
Tratar
>350
≥100,000
Individualizar
Tratar
Individualizar
Diferir
tratamiento
50%
recomiendan
50%
opcional
Diferir
tratamiento
350-500
>500
<100,000
seguimiento*
seguimiento*
IAS-USA
2010:
Guidelines
Condición
Recomendación
Condiciones for
específicas
When to Start ARV
Therapy
Enfermedad Sintomática por VIH
Embarazo
Carga viral alta (>100,000 copias/mL)
Caída rápida de CD4 (>100 cels/mm3 por año)
Co-infection activa con virus de la
hepatitis B o C*
Enfermedad cardiovascular activa o riesgo CV alto*
El tratamiento se recomienda
independientemente de la cifra
de CD4
Nefropatía asociada al VIH
Infection por VIH primaria sintomática*
Edad >60 años
Riesgo alto de transmisión 2ª del VIH*
Valor de CD4 ≤500 cels/mm3
TAR recomendado
Valor de CD4 >500 cels/mm3
TAR se debe considerar§
* Differs from 2009 DHHS guidelines
§ Unless patient is an elite controller (HIV-1 RNA <50 copies/mL) or has stable CD4 cell count and low-level viremia in the absence of ART
Thompson MA, et al. JAMA 2010;304:321-333; US Department of Health and Human Services Guidelines; Revised December 1, 2009.
Available at: http://aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
La decisión final en cuanto al inicio del
TARV se debe individualizar
|
Los pacientes VIH+ rara vez precisan un
tratamiento urgente.
z
z
|
IOs
Embarazo
Evaluar al paciente y su preparación para el inicio
del TARV
z
z
z
z
z
Necesidad del tratamiento
Riesgo de resistencias transmitidas
Nivel de conocimiento de la enfermedad/ educación
Estilo de vida, y barreras culturales/creencias para
realizar tamiento
Riesgo de transmitir secundariamente el VIH.
Qué vamos a repasar
Qué Fármacos tengo
| Cuándo iniciamos el TAR
| Con qué iniciamos el TAR
| Cambio del TAR
|
Fracaso
z Toxicidad
z Interacciones
z Simplificación/adherencia/conveniencia
z
Elección del régimen de Inicio
3 fármacos
24 ARV
6 familias
5 combos
2 análogos
+ 1 no nucleósido o
+ 1 inhibidor de la proteasa
o + raltegravir
.
Hammer SM, et al. JAMA. 2008;300:555-570 GESIDA/PNS 2010. www.gesida.seimc.org/index.asp#
Factores a considerar para la
elección del tratamiento
Individualizar el tratamiento
DHHS. Actualización Enero 2008. aidsinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf
Elección de la pareja de los Análogos
de Nucleósidos/Nucleótidos (AN).
|
|
|
tenofovir y abacavir superaron a los
fármacos más antiguos en estudios
randomizados por menos toxicidad
y más eficacia
3TC y/FTC son fijos
viread+FTC (TRUVADA®) vs
ABC+3TC (KIVEXA®)
viread+FTC (TRUVADA®)
vs ABC+3TC (KIVEXA®)
|
Abacavir+3TC en cargas virales >100.000 copias/ML
inferior a tenofovir+FTC en algunos estudios
randomizados.
|
En estudios observacionales y análisis retrospectivos ABC
mayor riesgo cardiovascular que TDF, datos no
consistentes en estudios prospectivos randomizados
(análisis post-hoc).
|
Tenofovir, en estudios randomizados y prospectivos
mayor disminución de la TFG y mayor pérdida de la
DMO.
Elección del
tercer fármaco
Comparación EFV (no nucleósido)
vs otros fármacos
|
|
|
|
|
|
|
En numerosos estudios randomizados en los que
otros fármacos se han comparado con efavirenz
nunca se ha demostrado superioridad de otro fármaco
y en ocasiones no se ha demostrado la no inferioridad
con respecto a EFV
5142………………………………..ABT<EFV
Sierra-Madero……………………..ABT<EFV
Merit ……………………………….MRV <EFV
Startmrck ………………………....RAL~EFV
5202 ……………………………….RTV/ATZ~EFV
ECHO/THRIVE…………………...TMC-278 ~ EFV
Las diferentes guías terapéuticas
recomiendan EFV como tratamiento inicial
ITRNN
Europeas1
DHHS2
IAS3
BHIVA4
GESIDA5
ANRS6
EFV
++
++
++
++
++
++
NVPa
++
+
+
+
++
+
++ Recomendado/ preferido; + alternativa
a
En mujeres con <250 CD4 células/ mm3 y hombres con <400 CD4 células/ mm3
“Y dejan a los Inhibidores de la proteasa
potenciados como fármacos de segunda línea o
cuando haya alguna circunstancia especial”
1Guias
Terapeúticas EACS, 2009. http://www.eacs.eu/guide/index.htm
DHHS, Dec 2009. http://AIDSinfo.nih.gov
3Hammer S, et al. JAMA 2008;300:555–70
4Directrices BHIVA 2008 HIV Med 2008;9:563–608
5Actualización de enero 2010 de Recomendación de Gesida/ Plan nacional sobre SIDA sobre las Combinaciones de tratamientos antirretrovirales en pacientes
adultos sin terapia previa (Tabla 4). Artículo en español.
http://www.gesida.seimc.org/pcientifica/fuentes/DcyRc/Gesida_dcyrc2008Tabla03CombinacionesdeTARVenpacientessinterapiaprevia.pdf
6Rapport du Groupe d’Experts 2008 sur la prise en charge médicale des pacientes infectées par le VIH, sous la direction du Prof. Patrick Yeni
2Directrices
Truvada®+Sustiva® (TDF/FTC+EFV)
Atripla® (TDF/FTC/EFV)
ATRIPLA® no está indicado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo en la UE
No todo es la eficacia
virológica, otras
consideraciones son
importantes
Hoy en día buscamos la razón para
no utilizar efavirenz
Consideraciones para la elección de un
tratamiento ARV eficaz
|
|
|
|
Posibles acontecimientos adversos….SNC
Barreras para tener una adherencia correcta
Comodidad: p. ej.: cantidad de comprimidos,
frecuencia de dosificación, requisitos de alimentos/
líquidos
Enfermedades concomitantes: p. ej.: tuberculosis,
enfermedad hepática, enfermedad psiquiátrica,
enfermedad cardiovascular, enfermedad renal,
dependencia de sustancias químicas
Directrices DHHS, Dec 2009. Disponible en: http://AIDSinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Consideraciones para un tratamiento
ARV eficaz
|
|
|
|
|
Posibles interacciones medicamentosas…metadona
Embarazo actual o posibilidad de embarazo… cat D
Resultados de pruebas de resistencia ARV
genotípicas…. Mutación 103N
Si se considera NVP: sexo y recuento de CD4 antes
del tratamiento
Si se considera ABC: prueba del HLA-B*5701 y nivel
de CV
Directrices DHHS, Dec 2009. Disponible en: http://AIDSinfo.nih.gov/contentfiles/AdultandAdolescentGL.pdf.
Elección del inhibidor de la
proteasa potenciado (IP/r)
Fosamprenavir/rtv (FOS) – Telzir
Lopinavir/ritonavir (LPV/r) - Kaletra
Atazanavir (ATV) – Reyataz
Darunavir (DRV) - Prezista
Algunos datos comparativos entre Ips
|
A 48s los IPs actualmente en uso han demostrado ser no
inferiores a lopinavir/rtv.
|
A 96s, “según el análisis” mejor eficacia virológica DRV/r.
|
DRV/r y ATV/r han demostrado mejor tolerancia que LPV/r.
z
z
Menores efectos GI
Menor Hipertrigliceridemia
|
LPV/r es el único que no precisa nevera y al ir en una sóla
pastilla se evita la adherencia parcial
|
ATZ (2 pastillas) vs DRV (3pastillas) vs LPV (4 pastillas)
|
LPV/r y DRV/r no producen ictericia ni interaccionan con antiH2 o
IBP
Situación en la clínica
Lopinavir/ritonavir el más utilizado en
la clínica
| Ahora algunas guías priorizan DRV o
ATZ y se están incorporando, aunque
son algo más caros
| FOS relegado a cirróticos o
alternativa
|
Qué vamos a repasar
|
|
|
|
Qué Fármacos tengo
Cuándo iniciar del TAR
Con qué iniciar del TAR
Cambio del TAR
z
z
z
z
|
Fracaso
Toxicidad
Interacciones
Simplificación/adherencia/conveniencia
Suspensión del TARV
Qué vamos a repasar
|
|
|
|
Qué Fármacos tengo
Cuándo iniciar del TAR
Con qué iniciar del TAR
Cambio del TAR
z
z
z
z
|
Fracaso
Toxicidad
Interacciones
Simplificación/adherencia/conveniencia
Suspensión del TARV
Fracaso
Virológico
CV > 37 copias/mL después de
6 meses de iniciar o modificar un
TAR, en pacientes que están
tomando el tratamiento.
“Blips” o repuntes transitorios
de la CV
z
CV 37-500 copias que no se confirma al repetirse
• Error del laboratorio
• Aumento de la replicación virológica debido a un factor
externo transitorio y autolimitado
• Vacunación
• Infección
• Peor adherencia
“En general” no condicionan fracaso virológico ni
desarrollo de resistencias
z Es importante repetir la CV para confirmar que es
sólo un blip
z
Fracaso virológico de bajo
nivel mantenido
CV 37-1000 copias/mL que se mantiene en el
tiempo
z Se debe a falta de potencia del TAR y desarrollo
de cepas con baja Fitness viral.
z Es una situación inestable y no se debe
mantener al paciente en ella, salvo falta de
opciones terapéuticas.
z
z
Bajo potencial, aunque no nulo, de desarrollo de
resistencias en relación directa con la replicación viral.
Existe la posibilidad de pérdida de opciones futuras de
tratamiento.
Medidas Generales a realizar
siempre ante un fracaso virológico
ƒ
ƒ
ƒ
Averiguar las causas del fracaso para diseñar con más
garantías de éxito el TAR de rescate.
Valorar bien la adherencia, tolerancia, las interacciones
medicamentosas o con los alimentos y aspectos
psicosociales.
Realizar prueba de resistencias durante la terapia en
fracaso (se puede realizar entre 500-1000 copias/mL) y
revisar las pruebas resistencias antiguas para conocer las
posibles mutaciones archivadas.
ƒ
Valorar monitorización de niveles de Fármacos
ƒ
Valorar las opciones terapéuticas.
EACS 2009 guidelines http://www.eacs.eu
Si CV confirmada > 500-1000 copias/mL
ƒ
Cambiar el régimen lo antes posible en función de la
prueba de resistencias.
ƒ
Si no se encuentran mutaciones volver a valorar
adherencia y monitorizar niveles.
ƒ
CV alta sospechar falta de adherencia
ƒ
Si se encuentran mutaciones: cambiar a un régimen
supresivo (2-3 fármacos activos, al menos 1 de una
nueva familia inhibidor integrasa, inhibidor entrada)
considerando la historia de tratamiento antirretroviral y el
consejo de expertos.
ƒ
La meta del nuevo régimen es CV<400 copias/mL en tres
meses y <50 copias/mL en 6 meses
EACS 2009 guidelines http://www.eacs.eu
En la práctica
Inhbidor de la proteasa potenciado
(Darunavir o tipranavir)
+ un fármaco de una nueva familia
(raltegravir/ maraviroc)
+ fármacos activos según las pruebas de resistencias
+- 3TC si creemos que el régimen se queda corto y
reducir la fitness viral puede tener algún papel.
Qué vamos a repasar
|
|
|
|
Qué Fármacos tengo
Cuándo iniciar del TAR
Con qué iniciar del TAR
Cambio del TAR
z
z
z
z
|
Fracaso
Toxicidad
Interacciones
Simplificación/adherencia/conveniencia
Suspensión del TARV
SIMPLIFICACIÓN del TARV:
es el cambio de TARV a un paciente
con CV indetectable
|Reduciendo
el número de pastillas
|Reduciendo el nº de tomas
|Reduciendo el nº de fármacos
|Reducir la complejidad
•Cambiar la vía de administración,
•mejorar formulación
SIMPLIFICACIÓN
del TARV
para obtener uno o más
beneficios:
|
|
|
Mejorar la adherencia, calidad de vida
Reducir la toxicidad, interacciones
Disminuir costes
Sin comprometer la respuesta virológica
Algunos ejemplos que han
demostrado ser útiles,
seguros y que mantienen la
eficacia virológica
|Reduciendo
el número de pastillas… Combos
|Reduciendo el nº de tomas………….QD
|Reduciendo el nº de fármacos…MonoTx con IPs
|Reduciendo la complejidad
•Cambiar la vía de administración……..T20 sc por RAL
•mejorar formulación………………..Meltrex Lopinavir/rtv
Gracias por vuestra atención e intentaré resolver alguna duda