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COMISIÓN CLÍNICA DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
INFORME DE INCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS EN LA GUÍA
FARMACOTERAPÉUTICA
CENTRO DE INFORMACIÓN DE MEDICAMENTOS
1. SOLICITUD DEL FÁRMACO:
Principio activo solicitado: Dotrecogin alfa (activada) (Xigris®).
Forma farmacéutica solicitada: Xigris 5mg, polvo para solución para perfusión.
Xigris 20mg, polvo para solución para perfusión.
Indicación para la que se solicita: Sepsis grave con fallo multiorgánico.
Servicio solicitante (facultativo): Unidad de Cuidados Intensivos (Dr. Taboada).
Elaborado por: Gonzalo Martínez, Nieves González, Izaskun Marquina (S. De Farmacia).
Fecha de elaboración del informe: 21 de Noviembre de 2003.
2. INDICACIONES AUTORIZADAS:
Tratamiento de pacientes adultos con sepsis grave con fallo multiorgánico cuando se añade a los
mejores cuidados estándar (ver ficha técnica)(1).
La FDA aprobó la siguiente indicación: reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis
severa (asociada a disfunción de órgano aguda con alto riesgo de mortalidad (2).
3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, enzimas. Codigo ATC: B01AD10.
Drotecogina alfa (activada) es una versión recombinante de la proteína C natural activada derivada del
plasma de la que solamente difiere en oligosacáridos específicos de la porción carbohidratada de la
molécula. La proteína C activada limita la formación de trombina por inactivación de los factores Va y
VIIIa, de ese modo regula la coagulación proporcionando una retroalimentación negativa.
La activación excesiva de la coagulación en el lecho microcirculatorio desempeña un papel importante
en la fisiopatología de la sepsis grave. Además, la proteína C activada es un importante modulador de
la respuesta sistémica a la infección y tiene propiedades antitrombóticas y profibrinolíticas.
4. POSOLOGÍA
La dosis recomendad de drotecogina alfa es de 24 µg/kg/h, administrada en forma de perfusión
intravenosa continúa durante un periodo de 96 horas. En caso de interrupción de perfusión, ésta debe
reiniciarse hasta completar el periodo de 96 horas recomendado. En pacientes adultos con sepsis grave
no es preciso el ajuste de dosis en función de la edad, el sexo, la función hepática o la función renal.
No se ha establecido la eficacia y seguridad de drotrecogina alfa activada en niños y adolescentes de
menos de 18 años por lo que no se pueden realizar recomendaciones posológicas (1).
1
5. EFICACIA CLÍNICA
Las recomendaciones para la utilización de la Proteína C activada se basan en un único ensayo clínico
comparativo en fase III, doble ciego randomizado y multicéntrico, cuyo objetivo era determinar la
mortalidad por cualquier causa en un periodo de 28 días tras el inicio de la infusión de Proteína C
activada (ensayo PROWESS) (3). Los resultados del mismo son:
EFICACIA.: PORCENTAJE DE MORTALIDAD
(AL DE 28 DÍAS)
Drotrecogin
alfa (n=850)
24,7%
Placebo Riesgo Relativo
(n=840)
de Muerte
(RRM)
30,8%
19,4 %
Reducción
absoluta de
RRM
6,1 %
INCIDENCIA
HEMORRAGIA
SEVERA
Drotrecogin
alfa
3,5 %
Placebo
2,0%
Tabla I. Resultados del estudio PROWESS.
Respecto a la variable de eficacia, se salvaría 1 vida adicional por cada 16 pacientes tratados con
Xigris®.
Respecto a la variable de seguridad, puede darse 1 evento hemorrágico mayor por cada 66 pacientes
tratados con Xigris®.
A continuación presentamos los resultados del análisis post-hoc de Warren SH (2001), en los que se
observa que drotrecogin alfa sólo muestra eficacia sobre los pacientes más graves (APACHE II > 24).
APACHE II
Mortalidad a los
Riesgo Relativo % Hemorragias
28 días (%)
(95% IC)
severas
Prot. C / Placebo
Prot. C / Placebo
1º (3-19)
15
12
1,25
4
0
2º (20-24)
23
26
0,88
1
2
3º (25-29)
24
36
0,66
3
0
4º (30-53)
38
49
0,78
1
1
Tabla II. Resultados del análisis post-hoc (Warren SH 2001) (4)
Riesgo relativo
(95% IC)
18,3
0,5
10,3
1,1
El ensayo ha estado sujeto a numerosas críticas debido a las modificaciones que se hicieron a lo largo
del estudio:
a) Debido a la evidencia de resultados favorables estadísticamente significativos, el ensayo
se cerró con 1690 pacientes en total (en vez de 2280 pacientes que se querían incluir en el
protocolo inicial).
b) Se modificaron los criterios de inclusión: se decidió excluir a aquellos que presentaban
riesgos mayores de muerte no ligadas a sepsis.
c) Se procedió a cambiar la línea celular productora de Proteína C activada.
2
En el 2001, la FDA evaluó y confirmó los resultados del ensayo PROWESS, pero se cuestionaron
algunos puntos flacos del ensayo y el uso adecuado del fármaco. Un comité de expertos de la FDA
(Anti-infective Drugs Advisory Comitee) evaluó el estudio PROWESS y la mitad de los miembros de
dicho comité votó a favor y la otra mitad en contra de su aprobación. Aún así, la FDA se pronunció
aprobando la indicación de: reducción de la mortalidad en pacientes adultos con sepsis severa asociada
a disfunción de órgano aguda con alto riesgo de mortalidad (determinada por la escala de APACHEII).
La FDA remarca que la eficacia de drotrecogin alfa no se ha establecido para pacientes adultos con un
menor riesgo de mortalidad y sepsis grave.
La FDA aprobó Drotrecogin alfa para el tratamiento de pacientes adultos con sepsis severa con fallo
multiorgánico cuando es añadido a los mejores cuidados estándar.
Según el informe de la EMEA aproximadamente 2/3 partes de los pacientes recibieron dosis
profilácticas de heparina durante el ensayo. Si se compran las tasa de mortalidad del grupo de
pacientes que recibieron concomitantemente proteína C activada y heparina a bajas dosis frente al
grupo placebo, se observa que son similares, 24,9% y 28,1% respectivamente. Teniendo en cuenta
estos datos, la EMEA postula que es posible que la heparina disminuya o anule el efecto de
drotrecogin alfa y concluye que son necesarios nuevos estudios que permitan valorar la interacción (3).
40
35
30
25
Mortalidad (%)
20
15
10
5
Heparina con
Xigris
Heparina con
placebo
Xigris sin
heparina
Placebo sin
heparina
0
6. SEGURIDAD: REACCIONES ADVERSAS E INTERACCIONES:
Reacciones adversas:
Xigris® tiene la capacidad de aumentar el riesgo hemorrágico. El porcentaje de pacientes que
experimentaron al menos un episodio de sangrado en el ensayo clínico en fase III fue de 24,9% para
los tratados con drotrecogin alfa y de 17,7% para los tratados con placebo. En ambos grupos de
tratamiento, la mayor parte de los episodios de sangrado correspondieron a equimosis o sangrado del
tracto gastrointestinal.
3
A continuación se muestran los efectos adversos que se registraron en el estudio PROWESS (3):
Drotrecogin
Placebo
Valor P
alfa (n=840)
(n=850)
Al menos una reacción adversa grave
12,5
12,1
0,84
Sangrado grave:
3,5
2,0
0,06
- gastrointestinal
1,1
1,1
- intraabdominal
0,4
0,5
- intratorácico
0,7
0,1
- retroperitoneal
0,5
0
- intracraneal
0,2
0,1
- piel o tejido sensible
0,2
0
- genitourinario
0,2
0
- no identificado
0,2
0,2
0,20
- eventos trombóticos
2,0
3,0
Nota: Se considera sangrado grave cualquier hemorragia intracraneal, sangrado que comprometiera la
vida del paciente, cualquier sangrado considerado por el investigador y cualquier sangrado que precisara de la
administración de tres bolsas de hematíes en un periodo de dos días consecutivos.
Seguridad (%)
Interacciones:
No se han estudiado las interacciones medicamentosas con Xigris en pacientes con sepsis.
Se debe tener cuidado cuando se utilice Xigris con otros medicamentos que afecten a la hemostasia,
por ejemplo Proteina C, trombolíticos, anticuagulantes orales, hirudinas, antitrombina, aspirina y otros
agentes antiplaquetarios.
Dos terceras partes de los pacientes incluidos en el ensayo clínico en fase 3 recibieron dosis
profilácticas de heparinas de bajo peso molecular o no fraccionada. No se observó un incremento del
riesgo de acontecimientos hemorrágicos comunicados como acontecimientos adversos graves en los
pacientes en tratamiento con Xigris y heparina.Aún así, se desconoce si la heparina puede interferir
con la actividad de Xigris.
7. COSTE:
El coste del tratamiento completo medio por paciente de 70 Kg tratado con drotrecogin alfa es de
8.121.1 €.
Peso del paciente
(Kg)
60
65
70
75
80
85
Dosis a infundir
en 96 h (mg)
138,2
149,8
161,3
172,8
184,3
195,8
Dosis en viales de
5mg/20mg
0/7
2/7
1/8
3/8
1/9
1/10
Coste total
(€)
6.898,6
7.370,4
8.121,1
8,594,9
9.106,6
9,885,2
4
8. VALORACIÓN
Actualmente se dispone de un único ensayo clínico comparativo fase III, doble ciego con 1690
pacientes, el cual estuvo sujeto a numerosas críticas debido a que se modificaron el protocolo y la cepa
productora a lo largo del ensayo.
Teniendo en cuenta los criterios de eficacia/seguridad/coste llegamos a las siguientes conclusiones:
- Eficacia: ha demostrado una mayor eficacia frente placebo (diferencia significativa). Se
salvaría 1 vida adicional por cada 16 pacientes tratados con drotrecogin alfa.
- Seguridad: presenta mayor incidencia de hemorragia mayor frente a placebo (diferencia
significativa). Puede darse 1 evento hemorrágico mayor por cada 66 pacientes tratados con
drotrecogin alfa. Queda por determinar la posible interacción con heparina y existe una alarma
con el resto de los fármacos que alteran la coagulación. En los pacientes menos graves,
drotecogin alfa es menos eficaz y presentan mayor incidencia de hemorragia grave.
- Coste: el coste por tratamiento es elevado.
El Comité de Especialidades Farmacéuticas de la EMEA recomendó su autorización “en
circunstancias excepcionales” debido a que en el estado actual de conocimiento científico el
solicitante no puede proporcionar información exhaustiva sobre la seguridad y la eficacia del
medicamento, y que el titular de la autorización de comercialización presentará información adicional
sobre la posible interacción entre drotrecogin alfa activada y heparina, así como información sobre los
casos de sangrado por éste medicamento. Todos los estudios adicionales serán objeto de un cuidadosos
seguimiento y sus resultados examinados por el Comité de Especialidades Farmacéuticas (8).
Teniendo en cuenta las conclusiones a las que ha llegado la EMEA y que en el momento actual no se
disponen de datos concluyentes de eficacia y seguridad, se propone aprobar el uso de drotrecogin alfa
temporalmente durante un año en la indicación aprobada para sepsis grave asociada a fallo
multiorgánico asociado a los mejores cuidados.
Proponemos al Servicio de Medicina Intensiva a presentar un informe de los resultados obtenidos tras
un año de uso de drotrecogin alfa con el objeto de tener resultados de eficacia/seguridad de
drotrecogin alfa en nuestro hospital.
Proponemos que el uso de drotecogin alfa esté sujeto a un protocolo de utilización, y para tal uso
proponemos el siguiente (3):
5
Comisión de Farmacia y terapéutica / D.U.E.
DROTRECOGIN ALFA (XIGRIS®)
Paciente:
Edad:
Peso:
Talla:
Prescritor:
Servicio:
Farmacéutico que autoriza la dispensación:
CRITERIOS DE INDICACIÓN
Sepsis grave de origen
NHc:
Fecha y hora:
con
* ≥ 2 fallos orgánicos de < 48 h de evolución (marcar las definiciones que se
cumplan:
- Cardiovascular: PAs ≤ 90 mmHg o PAm ≤ 70 mmHg al menos durante una hora a pesar de
una adecuada resucitación con volemia o la necesidad de usar soporte inotrópico para
mantener PAs a 90 mmHg o PAd a 70 mmHg.
Renal: diuresis < 0,5 mL/Kg/hora x 1 hora a pesar de una adecuada resucitación con
fluidoterapia.
- Respiratorio: PaO2/FiO2 ≤ 250 en presencia de otra disfunción orgánica o sistémica o ≤ 200
si el pulmón es el único órgano disfuncionante (origen de la sepsis).
- Hematológico: recuento plaquetar < 80.000/mm3 o redución del recuento en un 50 %
respecto a un control de 3 días previos.
- Acidosis metabólica inexplicable: pH≤ 7,30 , déficit de bases ≥ 5.0 mmol/l asociado con un
lactato plasmático > 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
* Ausencia de criterios de contraindicación (si se cumple al menos un criterio, señalarlo
y no dispensar el fármaco):
- Recuento de plaquetas < 30.000/mm3.
- Sangrado interno activo.
- Riesgo de sangrado ( cirugía ≤ 12 horas antes o con evidencia de sangrado postoperatorio;
previsión de cirugía durante la infusión; traumatismo craneal, aneurisma cerebral, cirugía
intracraneal o ictus ≤ 3 meses antes; malformación arteriovenosa intracerebral; tumor en SNC;
diátesis hemorrágica congénita; sangrado g-i en las 6 semanas previas sin corrección
quirúrgica; trauma que incremente el riesgo de sangrado.
- Enfermedad hepática grave (ictericia, hipertensión portosistémica, cirrosis o ascitis).
-Muerte inminente ≤ 24 horas.
- Hipercoagulabilidad (déficit de proteína C, S o ATIII, resistencia a proteína C, anticuerpos
anticardiolipina o antifosfolípidos, lupus anticuagulante, homocisteinemia o sospecha
TVP/EP).
- Uso de heparinas a dosis altas (sódica < 8 h previas; HBPM 12 h previas), anticuagulantes o
rales, AAS 650mg/día, antagonistas de la glicoproteína IIb-IIIa y antitrombina III.
6
- Pacientes cuya esperanza de vida sea < 28 días por neoplasia u otras enfermedades
terminales.
-VIH asociado a CD4 < 50/mm3.
- Pacientes transplantados de médula ósea, pulmón hígado o páncreas.
- IRC que requiera diálisis.
- Pancreatitis aguda sin foco de infección establecido.
APACHE II en el momento (anotar día y hora:
Dosis: 24 mcg/kg x 96h =
.
9. BIBLIOGRAFÍA
/
y APACHE:
(1) Ficha técnica de Xigris.
(2) Informe FDA. Clinical review drotrecogin alfa (activated) 2001.
(3) Bernard GR et al. Eficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. NEJM
2001, 334:699-709.
(4) H. Saw Warren, MD et al. Risks and benefits of activated protein C treatment for severe sepsis. NEJM 2002,
347;1027-30.
(5) Siegel, MD. Assessing the use of activated protein C in the treatment of severe sepsis. NEJM 2002, 347;
1030-34.
(6) Wesley Ely EW, Bernard GR, Vincent JL. Activated protein C for severe sepsis. NEJM 2002, 347; 1035-36.
(7) Braden JM, Helen Lee MA et al. An economic evaluation of activated protein C treatment for severe sepsis.
NEJM 2002, 347; 993-1000.
(8) Informe EMEA. Drotrecogin alfa activada 2002 CPMP/2471.
7