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El problema del infradiagnóstico de la EPOC por deficiencia
de alfa-1 antitripsina (DAAT). Experiencia en Latinoamérica
Autores
Andrés Caballeroa, José Jardimb, Guillermo Mengac
a Clínica Reina Sofía. Colsanitas. Bogotá, Colombia
b Centro de Reabilitação Pulmonar. Universidade Federal de São Paulo. São Paulo, Brasil
c Hospital María Ferrer. Buenos Aires, Argentina
Correspondencia
Andrés Caballero
Clínica Reina Sofía. Colsanitas
Avenida calle 127 # 21-60 ofic 306. Bogotá D.C., Colombia
Tel.: +57 1 5895460. E-mail: [email protected]
RESUMEN
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es una enfermedad hereditaria frecuente que causa, a su vez, enfermedad pulmonar y hepática. Es el
principal factor de riesgo genético demostrado para el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Sin embargo, es poco
reconocida y está infradiagnosticada.
Varias guías de reconocimiento mundial recomiendan determinar el nivel en suero de la alfa-1 antitripsina en todo paciente con EPOC al menos
una vez en la vida. Además, han de adoptarse medidas para aumentar el diagnóstico precoz de la EPOC y la DAAT, incluyendo la educación de los
médicos, la disponibilidad de test como el DBS y la facilidad de acceso a la espirometría. Es necesario realizar más estudios de la prevalencia de la
asociación entre EPOC y DAAT en Latinoamérica.
El tratamiento de la DAAT incluye, entre otros aspectos, el tratamiento sustitutivo, la prevención de exacerbaciones de la EPOC y la educación de
los pacientes para dejar de fumar.
INTRODUCCIÓN
La deficiencia de alfa-1 antitripsina (DAAT) es el principal factor de
riesgo genético demostrado para el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)1. No es una enfermedad rara, sino
raramente diagnosticada2,3. La DAAT se transmite por herencia autosómica codominante3. Los principales alelos de la alfa-1 antitripsina (AAT)
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
son Pi*M, Pi*S, Pi*Z y Pi*nulo. La producción de AAT depende de la
combinación de alelos: normal (PiMM), intermedia (PiMZ o PiMnulo), baja (PiSZ) o muy baja (PiZZ o PiZnulo)4. Los pacientes con una
concentración de AAT baja (portadores de PiSZ) o muy baja (portadores
de PiZZ o de PiZnulo) tienen un mayor riesgo de EPOC. La DAAT
conlleva también un riesgo de enfermedad hepática. El riesgo de EPOC
y de hepatopatía está relacionado con los fenotipos y la concentración
plasmática de AAT (Tabla 1).
35
Tabla 1
Fenotipos de AAT, concentraciones de AAT y riesgo de enfermedad pulmonar y hepática
Fenotipo
Concentración de AAT (mg/dl)
Riesgo de enfisema
Riesgo de hepatopatía
M
150-350
Sin riesgo
Sin riesgo
MS
110-340
Sin riesgo
Sin riesgo
MZ
90-210
Riesgo posible
Riesgo aumentado
S
100-200
Sin riesgo
Sin riesgo
SZ
75-120
Riesgo aumentado (20-50%)
Riesgo aumentado
Z
20-45
Alto riesgo (80-100%)
Alto riesgo
Nulo-nulo
0
Alto riesgo (100%)
Sin riesgo
En la DAAT la AAT es polimerizada en el hígado y, en menor grado, en los pulmones, lo que lleva a la deficiencia plasmática. Además, se calcula que
la actividad de la AAT circulante es cinco veces menor que la actividad de la AAT convencional5.
INFRADIAGNÓSTICO DE LA EPOC EN
LATINOAMÉRICA: REPERCUSIÓN DE LA
DETECCIÓN DE LA DAAT
Epidemiología de la EPOC
La EPOC es una de las causas principales de mortalidad. En 1990 fue
la cuarta causa de mortalidad en todo el mundo y en 2010 fue la tercera6. La prevalencia de la EPOC en el mundo se estimó en un análisis realizado por Lamprecht et al. de los datos de cuatro estudios en la
población general: BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease), EPISCAN (Epidemiologic Study of COPD in Spain), PLATINO (Proyecto
Latinoamericano de Investigación en Obstrucción Pulmonar) y
PREPOCOL (Prevalencia de EPOC en Colombia). Los estudios habían incluido muestras representativas y seleccionadas aleatoriamente de
adultos de edad igual o superior a los cuarenta años. En todos los estudios, se había considerado como EPOC un cociente entre el volumen
espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) y la capacidad vital
forzada (FVC) (FEV1/FVC) postbroncodilatador inferior a 0,7. En el
análisis, se utilizó un cociente FEV1/FVC postbroncodilatador menor
al límite inferior de la normalidad (LLN, por sus siglas en inglés) como
referencia para definir una limitación al flujo aéreo compatible con una
EPOC. La prevalencia de la EPOC variaba según los países, desde un
3,6% en Barranquilla (Colombia) hasta un 19,0% en Ciudad del Cabo
(Sudáfrica)7.
Ciapponi et al. realizaron un metaanálisis de estudios de prevalencia y de
la carga de la EPOC en Latinoamérica, el cual, además de los estudios
PREPOCOL8 y PLATINO9, incluyó el trabajo de Menezes10 en Brasil
36
utilizando como definición de EPOC el cociente FEV1/FVC postbroncodilatador inferior a 0,7, lo cual explica las diferencias con los datos
descritos por Lamprecht et al.7, basados en el límite inferior a la normalidad (LLN).
El promedio de la prevalencia fue del 11,6% (intervalo de confianza
[IC] 95%: 9,1-14,4%), aunque con gran variabilidad: desde un 6,2%
(IC 95%: 4,8-7,8%) en Barranquilla (Colombia) hasta un 19,7% (IC
95%: 17,2-22,4%) en Montevideo (Uruguay). La prevalencia aumenta
con la edad: 5,2% (IC 95%: 3,4-7,5%) en la población de 40 a 49 años,
11,0% (IC 95%: 7,4-15,3%) en la de 50 a 59 años y 24,3% (IC 95%:
19,2-29,7%) a partir de los 60 años. En toda Latinoamérica, la EPOC
es más frecuente en hombres, con una prevalencia del 18,2% (IC 95%:
14,1-22,6%), que en mujeres, donde la prevalencia es del 10,4% (IC
95%: 7,6-13,6%)11.
Infradiagnóstico de la EPOC
Los estudios realizados muestran que la EPOC está infradiagnosticada
en todo el mundo (Tabla 2). Sin embargo, se han observado diferencias
entre los países, con casi un 98% de los casos sin diagnosticar en Nigeria
frente a aproximadamente un 50% en Lexington (EEUU) 7.
Por otro lado, en un seguimiento del estudio PLATINO en São Paulo
se observó que entre 2003 y 2012 el infradiagnóstico de la EPOC había
disminuido un 17%. Esta reducción se atribuyó a, entre otros factores,
las campañas de salud y un mayor uso de la espirometría13.
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Tabla 2
Infradiagnóstico de la EPOC
Estudio (año)
n
Infradiagnóstico
PLATINO9 (2005)
5.345
89%
PLATINO São Paulo12 (2005)
1.000
87,5%
613
70%
PREPOCOL8 (2008)
5.539
87,4%
EPI-SCAN14 (2013)**
3.802
73%
Lamprecht et al.7 (2013)***
30.874
81,4%
PLATINO São Paulo 9 años13 (2013)
*86% mujeres vs 67,6% hombres; **Estudio realizado en España; ***FEV1/FVC < 70% límite inferior normal
Epidemiología de la DAAT
La epidemiología de la DAAT se ha investigado en diversos estudios15.
La prevalencia es variable según los países16. En Estados Unidos y Canadá hay un caso por cada 5.000-5.500 habitantes17. En Latinoamérica, según los trabajos de Blanco et al.18 y de De Serres y Blanco19, la
prevalencia es hasta cinco veces menor. En cambio, en Escandinavia la
prevalencia es mayor: en un estudio realizado en Suecia en 200.000 neonatos, se detectaron 120 portadores del fenotipo PiZZ, lo que supone
una prevalencia de aproximadamente 1/1.60020. En Argentina podría
haber alrededor de 18.000 pacientes con genotipos deficientes graves
PiSZ y PiZZ21, de los que aproximadamente 1.700 serían formas PiZZ
muy graves, y la mayoría no están diagnosticados. Se define como DAAT
grave una concentración sérica de AAT inferior al 35% del valor medio
esperado o 50 mg/dl (medida por nefelometría)16.
Según De Serres, en una población de 4.400 millones de personas en 58
países encuestados hay por lo menos 116 millones de portadores de los
fenotipos PiMS y PiMZ y 3,4 millones de personas con DAAT (fenotipos PiSS, PiSZ y PiZZ)2. Estos datos sugieren que la DAAT puede ser
una de las enfermedades hereditarias monogénicas más frecuentes y más
graves en todo el mundo.
La DAAT es más frecuente que otras enfermedades respiratorias bien
conocidas. De cada 100.000 personas en la Unión Europea, 33 tienen
DAAT. La prevalencia de la DAAT es mayor que la de otras enfermedades pulmonares muy estudiadas, como la amiloidosis (30/100.000), la
fibrosis pulmonar idiopática (20/100.000), la hipertensión arterial pulmonar (19,5/100.000), la sarcoidosis (15/100.000) y la fibrosis quística
(12,6/100.000)22.
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Los datos estimativos para Latinoamérica19 sugieren diferentes tasas de
los alelos Pi*Z y Pi*S por cada 1.000 habitantes según los países. Por
ejemplo, en Colombia 6,5 (Pi*Z) y 38,0 (Pi*S), en Brasil 5,7 (Pi*Z) y
48,5 (Pi*S) y en Argentina 6,2 (Pi*Z) y 33,5 (Pi*S). Se calcula que en
Colombia, con una población de 44.205.293 habitantes en 2012, debería haber 1.868 casos de PiZZ19.
DAAT en pacientes con EPOC
En un estudio realizado por Rahaghi et al. se evaluó la distribución
del genotipo de la AAT según el grado GOLD en 3.152 pacientes con
EPOC en Estados Unidos. Entre los casos en estadio GOLD II, III y
IV había 20 pacientes (0,63%) con DAAT grave (PiZZ o PiSZ) y 352
pacientes (11,17%) con DAAT leve (PiMZ, PiMS o PiSS)23.
Por otra parte, se ha estimado la población de pacientes con EPOC y
DAAT en Colombia. A partir de los estudios de prevalencia y los datos
epidemiológicos existentes en la literatura, se calculó en primer lugar la
población potencialmente afectada entre los usuarios de una organización prestadora de servicios de salud (Tabla 3). Al aplicar este cálculo a
la población colombiana, habría más de 1.300.000 personas ≥ 40 años
con EPOC, de las cuales más de 150.000 tendrían DAAT leve y cerca
de 9.000 DAAT severo. Según los cálculos para la población general
con o sin EPOC de todas las edades, el número estimado de personas
con DAAT leve sería superior a 1.800.000, mientras que casi 310.000
personas presentarían una DAAT grave (Tabla 3).
En Brasil se ha estudiado objetivamente la prevalencia de la DAAT en
pacientes con EPOC24 (véase el apartado 3.2).
37
Tabla 3
Número estimado de pacientes con EPOC y DAAT en Colombia 2014
Tipo de
población
n
Personas
≥ 40 años
EPOC estimada
(8,9% del total)
según el estudio
PREPOCOL8 en
personas ≥ 40
años
DAAT - EPOC
leve (11,17%) /
severa (0,63%)
(Rahaghi et al.,
2012)23. Estimado
de las personas
≥ 40 años con
EPOC por
espirometría
DAAT general leve
(3,8%) / severa (0,65%)
del total de la población
(De Serres y Blanco,
2012)19. Todas las edades
Afiliados a la
organización
sanitaria
Sanitas
1.721.730
743.863
66.203
7.394/417
65.425/11.191
Población
total de
Colombia
en 2014
(DANE)
47.661.787
15.646.912
1.392.575
155.550/8.773
1.811.147/309.801
Infradiagnóstico de la DAAT
Según diferentes estudios, menos del 1% de los pacientes están diagnosticados25. En una revisión realizada por Luisetti y Seersholm de estudios
realizados en distintos países (Canadá, Italia, Alemania, Nueva Zelanda/
Australia, España, Suecia y Reino Unido), se hallaron grandes diferencias entre el número de casos esperados y el de diagnosticados, como los
42.372 casos esperados y solo 144 diagnosticados en Canadá25.
Al infradiagnóstico se suma una demora de hasta siete años para diagnosticar la enfermedad26. El retraso en el diagnóstico de la DAAT se
debe a varios factores: poca búsqueda de la enfermedad, dificultad para
realizar las pruebas, percepción de los médicos de que no hay un tratamiento eficaz y búsqueda de la deficiencia solo en los individuos con
predominancia del enfisema en lóbulos inferiores27, aun cuando también
se puede manifestar en los lóbulos superiores.
El infradiagnóstico y la demora en el diagnóstico tienen un impacto
importante sobre la salud y el pronóstico de los pacientes con DAAT.
Por ejemplo, un paciente de 35 años con disnea fue diagnosticado de
enfisema, pero pasaron siete años hasta considerar la presencia de una
DAAT a pesar de que la placa de tórax mostraba un claro compromiso
de los lóbulos inferiores. Cuando se inició el tratamiento con AAT, el
FEV1 ya era del 40%. Otro ejemplo es el de una paciente de 38 años que
había consultado en forma reiterada a distintos médicos por disnea y fue
diagnosticada de enfisema. Sin embargo, la posibilidad de que pudiera
ser una DAAT no se tuvo en cuenta hasta cinco años después, cuando
su FEV1 era ya del 30%. La paciente evolucionó de manera desfavorable
con rapidez y requirió un trasplante pulmonar. Un tercer caso es el de
tres hermanos. Uno de ellos, de 59 años, presentaba tos y disnea, recibía
oxigenoterapia y tenía un FEV1 inferior al 25%. Cuando después de
diagnosticar a este paciente de DAAT se hizo el cribado familiar, se halló
que sus dos hermanas, de 50 y 56 años, presentaban una DAAT grave y
38
ya tenían un FEV1 del 45% y del 50%, respectivamente. Por lo tanto, el
tratamiento en estos pacientes se está empezando demasiado tarde y por
eso es de suma importancia realizar un diagnóstico precoz.
Un diagnóstico precoz de la DAAT permite adoptar una serie de medidas, como evitar la exposición a agentes agresores (tabaco y factores
laborales y ambientales) y monitorizar la función pulmonar. También
hay que hacer un tratamiento precoz de la EPOC y puede iniciarse el tratamiento sustitutivo con AAT. Por último, puede darse consejo genético.
EL PROGRAMA DE DETECCIÓN DE
LA DAAT EN LATINOAMÉRICA Y LA
EXPERIENCIA BRASILEÑA
En Latinoamérica, un mayor conocimiento de la DAAT resultaría en
una mayor búsqueda de la enfermedad y consecuentemente una mayor
detección. Solo Argentina, Brasil y México disponen de estudios de la
DAAT en pacientes con EPOC. En los otros países latinoamericanos no
se ha regulado la determinación de AAT ni el tratamiento de su deficiencia con terapia sustitutiva, que es poco frecuente y no está disponible
en todos los países. Finalmente, en todos los países latinoamericanos,
incluyendo Argentina, Brasil y México, se desconoce la prevalencia real
de la DAAT.
Métodos y técnicas para el estudio de la prevalencia de la
DAAT
La prevalencia de la DAAT puede evaluarse en estudios en neonatos y en
pacientes con EPOC. En neonatos la prueba de la DAAT se incluye en
el test del talón (cribado o screening neonatal). Sin embargo, para saber la
prevalencia real la muestra ha de ser muy grande. En Brasil se ha calculado que se necesitan 40.000 determinaciones para saber la prevalencia
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real de la DAAT. La evaluación de la prevalencia en neonatos es un método caro pero más preciso que la estimación en pacientes con EPOC. La
evaluación de la prevalencia real de la DAAT a partir de la prevalencia en
los pacientes con EPOC necesita un menor número de determinaciones
y es más económica. Sin embargo, los resultados son solo estimativos.
Se dispone de dos tipos de test para la evaluación de la AAT: cuantitativos y cualitativos. Los test cuantitativos consisten en una inmunonefelometría en sangre o en papel filtro. Este último se conoce internacionalmente como DBS (dry blood spot)28,29. Los test cualitativos son el
fenotipaje y el genotipaje30.
Para realizar un DBS, se colocan 5 gotas de sangre en los sitios marcados
en el papel filtro. En el laboratorio, se recorta un pequeño trozo de papel
filtro con muestra de sangre y se incuba en 200 µl de suero fisiológico
al 0,9% durante 12 horas. A continuación, se coloca la muestra en el
aparato de medición (nefelómetro), donde es centrifugada durante 30
minutos. Pasado este tiempo, puede leerse el resultado.
Tanto el uso de plasma como el de papel filtro presentan una serie de
ventajas e inconvenientes (Tabla 4). La prueba en suero o plasma es más
precisa, mientras que el papel filtro es más adecuado para hacer un cribado o para pacientes que viven en zonas remotas.
Tabla 4
Ventajas e inconvenientes del uso de plasma y papel filtro en la prueba para la DAAT
Prueba
Ventajas
Inconvenientes
Suero o plasma
–– La muestra de sangre recogida en un tubo de EDTA
es de más fácil manejo en los laboratorios
–– Los médicos se sienten más cómodos con este método
porque es el convencional
–– Necesidad de punción venosa
–– Potencial riesgo biológico
–– Necesidad de acondicionamiento y transporte de la
muestra a los laboratorios, lo que supone una barrera
importante para los estudios de cribado
Papel filtro
––
––
––
––
Fácil transporte de las muestras
Se necesita menos cantidad de sangre
Los mismos pacientes pueden enviar las muestras
Procedimiento rápido, coste-efectivo e ideal para
cribado
–– En algunos casos puede que no se disponga de
muestra suficiente para realizar la prueba
–– El manejo es más difícil que el de la prueba en plasma
EDTA: ácido etilendiaminotetraacético
Estudio de la prevalencia de la DAAT en pacientes con EPOC
en Brasil
Se ha estudiado la prevalencia de la DAAT en pacientes con EPOC en
Brasil. Participaron cinco ciudades de diferentes regiones del país: Fortaleza (Ceará, nordeste), Recife (Pernambuco, nordeste), São Paulo (São
Paulo, sudeste), Porto Alegre (Rio Grande do Sul, sur) y Goiânia (Goiás,
centro-oeste). Para que el estudio presentara significado estadístico, se
seleccionaron 1.200 pacientes con EPOC, de los cuales posteriormente
se descartaron algunos que no cumplían con los criterios de inclusión. El
estudio se realizó con 1.096 participantes24.
El primer paso fue realizar un DBS a todos los pacientes. La concentración media de AAT fue de 2,02 mg/ml (IC 97%: 1,45-2,64 mg/ml).
A continuación se midió la concentración plasmática de AAT en los 89
pacientes con una AAT inferior a 2,64 mg/ml por DBS, obteniéndose
así un factor de predicción negativo del 100%. Se estableció 113 mg/dl
como concentración umbral24 de acuerdo con los resultados del estudio
de Ferrarotti et al. en 800 pacientes en los que se realizó un DBS, una
determinación de AAT plasmática y un genotipado29.
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
Los pacientes con una AAT igual o superior a 113 mg/dl se clasificaron
como normales o sin una DAAT grave. En cambio, los 26 pacientes
(2,7%) con una AAT inferior a 113 mg/dl se clasificaron como casos de
DAAT y en todos ellos se hizo un genotipado y/o fenotipado. En tres
pacientes con AAT inferior a 113 mg/dl los resultados no concordaban,
por lo que se realizó una secuenciación genética mediante la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR)24.
Al evaluar las frecuencias de los alelos M, S, Z y nulo o intermediario (I)
en el subgrupo de pacientes con alguna deficiencia de AAT, se observó
que más de la mitad de los pacientes eran portadores de al menos un
alelo Z. Las frecuencias para los diferentes alelos fueron de 17 (32,6%)
para Pi*M, 6 (11,5%) para Pi*S, 28 (53,8%) para Pi*Z, y 1 (1,9%) para
Pi*I24.
A partir de estas frecuencias, se infirieron las correspondientes para la
población de 926 pacientes del estudio. La frecuencia de PiZZ fue del
0,8%, un porcentaje semejante al hallado en otros países. Las otras frecuencias fueron del 0,3% (PiMS), 1,4% (PiMZ), 0,1% (PiSS), 0,1%
(PiSZ) y 0,1% (PiM1I)24.
39
Otro análisis del estudio fue la comparación de las características de los
pacientes con genotipo conocido (n = 26) con las de los demás pacientes
(n = 900) (Tabla 5). Ambos grupos eran similares en cuanto a la proporción de hombres y mujeres, la edad, el porcentaje de FEV1 respecto
al previsto después de aplicar broncodilatador y el cociente FEV1/FVC.
Sin embargo, aunque todos los pacientes tenían una EPOC, aquellos
con genotipo conocido habían fumado mucho menos: 39,6 ± 34,8 años/
paquete frente a 52,1 ± 35,6 años/paquete en los otros pacientes del estudio (p = 0,11). Por supuesto, la concentración sérica de AAT en los pacientes con genotipo conocido (76,7 ± 31,9 mg/dl) era significativamente menor que en los demás pacientes (191 ± 57,2 mg/dl) (p < 0,001)24.
Tabla 5
Características de los grupos de pacientes con EPOC con y sin genotipo conocido24
Característica
Sin genotipo conocido
Con genotipo conocido
p
Sexo M n (%)
509 (56,6)
13 (50)
0,55
Edad (años)
67,3 + 10,3
64,1 + 12,5
0,12
Tabaquismo (años/paquete)
52,1 + 35,6
39,6 + 34,8
0,11
FEV1 (%) previsto postbroncodilatador
43,0 + 17,0
39,71 + 14,2
0,32
FEV1/CVF (x 100)
61,20 + 13,9
56,0 + 9,1
0,06
AAT sérica mg/dl*
191 + 57,2
76,7 + 31,9
< 0,001
900
26
-
Total
AAT: alfa-1 antitripsina; FEV1: volumen espiratorio máximo en el primer segundo; FVC: capacidad vital forzada.
*Media de los 83 individuos con determinación de AAT en dilución (eluido) de papel filtro ≤ 2,64 mg/dl y los 192 pacientes participantes en el
método de validación del papel filtro
Se analizaron también las características demográficas de los pacientes
con genotipo conocido. A pesar del reducido número de pacientes, se
hallaron PiMS, PiMZ, PiSS, PiSZ y PiZZ. Comparados con el resto
de la muestra, los pacientes PiZZ eran más jóvenes (p < 0,001), menos
fumadores (p = 0,07) y con una concentración sérica de AAT menor
(p < 0,001). Estos hallazgos indican que los pacientes PiZZ, que presentan una DAAT más grave, pueden desarrollar enfisema a menor edad y
con menos tabaquismo24.
Se observó que las frecuencias de los alelos no eran las mismas en las
distintas ciudades. Estas diferencias podrían deberse a la diversidad de
orígenes de la población brasileña. Para confirmar este punto, los investigadores estudiarán la ancestralidad de los pacientes con DAAT. Será
la primera vez en todo el mundo que se realiza un estudio de este tipo
en pacientes con DAAT. Brasil ha recibido inmigración procedente de
diferentes países. Durante el periodo 1884-1933 la población inmigrada
era principalmente de origen italiano, seguida de la de origen portugués y, con menor importancia, las de origen español, alemán, japonés
y otros. En cambio, durante el periodo 1945-1959 la inmigración era
principalmente de origen portugués, seguida de otros orígenes: italianos,
españoles, japoneses y alemanes31. Los resultados del estudio de la ancestralidad podrían ayudar a conocer las causas de las diferencias alélicas
en la DAAT.
40
Un proyecto para el estudio de la prevalencia de la DAAT en Brasil empleará un abordaje diferente a los usados hasta ahora. Por primera vez en
el mundo, se hará un cribado en jóvenes fumadores. Se prevé incluir en
el estudio a 10.000 universitarios de 18 a 22 años de São Paulo que sean
fumadores. Los participantes con DAAT que tengan riesgo de desarrollar un enfisema recibirán educación sobre el problema de la EPOC y se
les orientará para que dejen de fumar. Se hará un seguimiento durante
5-10 años y se evaluará si la educación es suficiente para que estos jóvenes con DAAT dejen de fumar y no lleguen a sufrir una EPOC.
VEINTICINCO AÑOS DE EXPERIENCIA EN
TERAPIA SUSTITUTIVA: TRATAMIENTO EN
ARGENTINA
Historia de la terapia sustitutiva con AAT
En 1962 se aisló y describió por primera vez la AAT32. En 1963 Laurell
y Eriksson relacionaron la deficiencia de AAT y la enfermedad pulmonar
al descubrir que faltaba la banda de alfa-1 en cinco proteinogramas y
tres de los cinco pacientes presentaban enfisema pulmonar grave a edad
temprana33. Por otra parte, en 1965 se publicó un estudio del desarrollo
de enfisema provocado por papaína en animales34. A partir de estos hallazgos, se generó la hipótesis de las elastasas35. En 1969 se describió por
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
primera vez la hepatopatía asociada a la DAAT36, que es la causa genética
más frecuente de trasplante hepático en adultos jóvenes.
En 1981 se dieron a conocer los resultados de los primeros cinco pacientes tratados con AAT (4 g/semana), en los que se observó un aumento
de la concentración de AAT en plasma y en lavado broncoalveolar37. En
1987 se publicó el estudio de Wewers et al. con los primeros 21 pacientes
tratados con AAT (60 mg/kg/semana). En este estudio, se observó que
se mantenía la concentración plasmática de AAT, que había un efecto
pulmonar y que se producían muy pocos efectos adversos38. Ese mismo
año, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la AAT como
tratamiento de la DAAT.
Normativas argentinas para el diagnóstico y tratamiento de
la DAAT
Debido a los problemas en el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con DAAT, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria
decidió desarrollar unas normativas de la DAAT39. Los objetivos de estas
normativas son dar a conocer la enfermedad, su diagnóstico y su tratamiento y, de este modo, ayudar a resolver el importante problema del
infradiagnóstico.
Para el diagnóstico de la DAAT, ha de tenerse en cuenta una recomendación muy importante, respaldada por la Organización Mundial de la
Salud, la Sociedad Americana del Tórax y la Sociedad Europea de Enfermedades Respiratorias: hay que determinar la AAT en todo paciente con
EPOC al menos una vez en la vida40,41. Por otra parte, hay que sospechar
una DAAT ante un paciente con alguna de las características descritas
en la Tabla 6.
Tabla 6
Criterios de sospecha de una DAAT
–– Inicio de una EPOC antes de los 50 años.
–– EPOC (a veces grave) sin antecedentes de tabaquismo.
–– Historia familiar de EPOC antes de los 50 años. Familiares
con DAAT.
–– Vasculitis ANCA-C*.
–– Enfermedad hepática crónica de etiología desconocida o
hepatocarcinoma en pacientes sin antecedentes de hepatitis.
Familiares con hepatocarcinoma o hepatopatía crónica.
–– Asma en un adulto joven con mala respuesta al tratamiento.
–– Bullas enfisematosas predominantemente en lóbulos inferiores.
También hay que estudiar a los pacientes con compromiso
de los lóbulos superiores, bronquiectasias o compromiso
panacinar.
*Algunos pacientes con vasculitis ANCA-C pueden tener una DAAT por una
asociación todavía poco conocida
más graves son las que tienen concentraciones más bajas: los genotipos
nulos, los ZZ y algunos SZ. La causa es que las concentraciones de AAT
son inferiores al umbral de protección de 50 mg/dl, lo que aumenta el
riesgo de desarrollar enfisema pulmonar42.
En la DAAT se produce un desequilibrio entre las proteasas (elastasas de
los neutrófilos) y las antiproteasas, porque la AAT endógena es insuficiente. Una alternativa para el tratamiento de la DAAT es administrar un
tratamiento sustitutivo para intentar conseguir un equilibrio.
Sin embargo, la DAAT requiere un tratamiento completo que tiene tres
objetivos: conservar la función pulmonar, reducir el número de exacerbaciones y disminuir la mortalidad.
La intervención prioritaria es ayudar a los pacientes para que dejen de
fumar. En los pacientes con DAAT fumadores, la escasa AAT de que disponen es oxidada por el humo del tabaco, lo que provoca una reducción
importante de la actividad de la enzima de casi el 40%. Otras intervenciones son una terapia broncodilatadora adecuada y la prevención de las
infecciones. En los pacientes con DAAT las exacerbaciones son mucho
más frecuentes y más prolongadas (14-21 días) que en los pacientes con
EPOC (unos 7 días). Finalmente, es posible iniciar un tratamiento sustitutivo de la AAT.
La Asociación Argentina de Medicina Respiratoria (AAMR) definió en
sus normativas de diagnóstico y tratamiento de la DAAT una serie de
criterios obligatorios para el tratamiento sustitutivo con AAT (Tabla 7)39.
Tabla 7
Criterios de la AAMR para el tratamiento sustitutivo39
––
––
––
––
––
––
––
––
Mayores de 18 años.
Concentración sérica de AAT ≤ 50 mg/dl.
No fumadores o exfumadores al menos desde 6 meses antes.
Enfisema pulmonar demostrado por pruebas de función
pulmonar y/o TCAR de tórax.
EPOC con FEV1 < 80% del previsto.
En tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo.
Sin déficit de IgA*.
Pacientes dispuestos a recibir el tratamiento de manera
continuada en hospital de día.
AAMR: Asociación Argentina de Medicina Respiratoria; AAT: alfa-1 antitripsina;
IgA: inmunoglobulina A; TCAR: tomografía computarizada de alta resolución.
*La infusión de AAT puede contener trazas de IgA, lo que puede generar el desarrollo de anticuerpos en pacientes con déficit de IgA y puede producirse algún
tipo de reacción
El tratamiento sustitutivo
Para estudiar a un paciente con sospecha clínica de DAAT, hay que determinar la concentración sérica de AAT en situación clínica estable. Es
una prueba sencilla y de bajo costo. Si el valor es normal, se descarta
la DAAT. Si la concentración de AAT está entre el 35% y el 80% de
la normal, es una deficiencia leve o moderada y se sospechará que el
paciente presenta un fenotipo PiSZ, PiMZ, PiSS o PiMS. En cambio, si
la concentración de AAT es inferior al 35% de la normal, es una forma
grave y se encontrará PiZZ (el 95% de estas formas graves) o los fenotipos Nulo-Nulo, Z-Nulo, Z-Raro o Nulo-Raro. Cuando se correlacionan
la concentración sérica de AAT y el genotipo, se observa que las formas
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
Posología
La pauta/dosis recomendada por el laboratorio fabricante y que corresponde a la aprobada por las autoridades en su registro original es de 60
mg/kg/semana por vía intravenosa, con un índice de infusión ≤ 0,08 ml/
kg de peso. Si la concentración sérica valle (Cmin) es inferior a 50 mg/dl,
la dosis semanal debe aumentarse en 1 g.
41
Otras pautas son 50 mg/kg/semana, 60 mg/kg/semana, 120 mg/kg/14
días y 180 mg/ kg/21 días. Con la pauta de 60 mg/kg/semana la Cmin obtenida es protectora para el 90% de los pacientes. Por otra parte, con la
pauta de 180 mg/kg/21 días, la Cmin es protectora el 85% del tiempo entre dosis, pero puede haber algún día con una Cmin inferior a 80 mg/dl.
pulmonar conservada al inicio del estudio se observó una disminución
muy marcada del FEV1, con una pérdida de 250 ml/año que supuso una
pérdida de 1 litro en 4 años. Sin embargo, después de iniciar un tratamiento sustitutivo, la disminución del FEV1 se redujo a 53 ml/año44. Por
lo tanto, el pronóstico de los pacientes mejoraría con un diagnóstico y
un tratamiento precoces.
Seguridad
El tratamiento es bien tolerado y el 85% de los pacientes no presentan ningún efecto adverso. La incidencia de efectos adversos es baja, un
0,02% por paciente y mes43. Los efectos adversos más frecuentes son
cefalea (47%), vértigo (17%), náuseas (9%) y disnea (9%). En general
son síntomas menores.
Lo más importante es la no transmisión de VIH, de hepatitis A, B, C
y D ni de enfermedad mediada por priones. Tiempo atrás se sugería
vacunar a los pacientes contra la hepatitis, pero en la actualidad ya no
se considera.
Eficacia
En un estudio de Wencker et al. publicado en Chest en 2001, 96 pacientes con DAAT fueron seguidos con espirometría antes y después de
un tratamiento con AAT. En siete pacientes con DAAT grave y función
Al día siguiente de una infusión de AAT las concentraciones plasmáticas
son muy elevadas. En el estudio de Wewers et al. alcanzaron los 500
mg/dl y luego fueron disminuyendo gradualmente38. Lo interesante es
que se mantuvieron por encima de los 80 mg/dl, que es el nivel que se
considera protector.
En un estudio de cohorte con controles concurrentes publicado en el European Respiratory Journal por Seersholm et al., se evaluaron 97 pacientes
con DAAT de una ciudad europea donde no se disponía de tratamiento
sustitutivo y 198 pacientes con DAAT de otra ciudad europea que sí
recibían tratamiento cada semana. Se observó una diferencia de -22 ml/
año en la progresión del FEV1 en el grupo que no había recibido tratamiento (p = 0,02) (Figura 1). Un dato importante fue que la diferencia
más estadísticamente significativa se halló en aquellos pacientes con un
FEV1 entre 30% y 65% (p < 0,04)45.
Figura 1
Caída anual del FEV1 en pacientes con y sin tratamiento sustitutivo. Basada en datos de Seersholm et al.45
Caída anual del FEV1
Estudio de cohorte con controles concurrentes
∆FEV1
(ml/año)
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
p < 0,04
Con tratamiento
Sin tratamiento
Global
42
≤30%
31-65%
> 65%
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
Uno de los trabajos observacionales más importantes sobre la eficacia del
tratamiento sustitutivo es el del Instituto Nacional de Salud de Estados
Unidos, en el que 1.129 pacientes con DAAT fueron seguidos de 3,5 a 7
años. Se halló que 382 pacientes nunca habían recibido tratamiento con
AAT, 357 lo habían recibido de manera parcial y 390 permanentemente.
El declive del FEV1 en el grupo que nunca había recibido tratamiento
fue superior a 27 ml/año (p = 0,03). Hubo también diferencias en la
mortalidad, que disminuyó en un 36% (p < 0,02) en el grupo con tratamiento permanente46.
El efecto del tratamiento sustitutivo sobre las exacerbaciones se estudió
con un cuestionario a pacientes con PiZZ: 96 tratados con AAT y 47
sin este tratamiento. Antes del tratamiento, el número de infecciones
pulmonares llegaba a superar los cuatro episodios cada año en algunos
pacientes. En cambio, después de recibir tratamiento con AAT, casi todos los pacientes presentaban dos o menos exacerbaciones al año47.
Uno de los trabajos más importantes en los últimos años es el publicado
en Respiratory Research en 2010 por Stockley et al.48. Se efectuó un análisis integrado de dos estudios aleatorizados, controlados con placebo
y realizados en Europa: un estudio danés-holandés49 y el estudio
EXACTLE50. En ambos estudios, pacientes con DAAT fueron aleatorizados para recibir AAT o placebo y se midió la densidad pulmonar con
tomografía computarizada. En el total de 119 pacientes, se observó una
diferencia evidente y estadísticamente significativa en el cambio en la
densidad pulmonar del grupo con tratamiento comparado con el grupo
con placebo, de 2,297 g/l (p = 0,006)48.
Sin embargo, en el estudio danés-holandés no se observaron diferencias
estadísticamente significativas en el FEV1 ni en la densidad pulmonar
entre los pacientes con y sin tratamiento sustitutivo49. En el estudio
EXACTLE tampoco se observaron diferencias estadísticamente significativas, aunque hubo una tendencia que sugeriría un beneficio del tratamiento50. Por último, en una revisión Cochrane, también de 2010, no
se observaron diferencias significativas en la caída del FEV1, la DLCO, la
mortalidad, las exacerbaciones y la calidad de vida con el tratamiento
sustitutivo51.
Advertencias y contraindicaciones
El tratamiento sustitutivo no está indicado en algunos pacientes. En un
documento de Sandhaus et al. publicado en Chest en 2008 se advertía de
que los pacientes portadores del fenotipo PiMZ, al tener una concentración de AAT superior al umbral (80 mg/dl) no precisan tratamiento52.
No obstante, estos pacientes también han de dejar de fumar. Hay que
evitar que los pacientes con DAAT fumen, porque el humo del tabaco
puede tener efectos oxidantes e inactivar la AAT.
Las contraindicaciones del tratamiento sustitutivo son la deficiencia de
IgA selectiva y la hipersensibilidad a los inhibidores de la alfa-1 proteinasa.
No se ha estudiado el uso de la AAT en menores de 18 años.
Otros tratamientos de la DAAT
El trasplante pulmonar puede ser útil en el tratamiento de algunos pacientes con DAAT. El registro de trasplantes pulmonares de la Sociedad
Internacional de Trasplante Cardiaco y Pulmonar (ISHLT) (http://www.
ishlt.org/) muestra que entre 1995 y 2012 se practicaron 37.500 trasplantes pulmonares en pacientes adultos y que en 2.182 (5,8%) la causa fue
una DAAT. El 5% de los trasplantes pulmonares unilaterales se debió a
la DAAT, mientras que las causas más frecuentes de trasplante pulmo-
Caballero A, Jardim J, Mengac G. Monogr Arch Bronconeumol. 2015;2(2):35–46
nar unilateral en la actualidad y en el mundo son la EPOC y la fibrosis
pulmonar. Asimismo, el 6% de los trasplantes pulmonares bilaterales se
deben a la DAAT, siendo las causas más frecuentes la EPOC y la fibrosis
quística.
La terapia génica, a través de vectores y con un gen terapéutico, es una
posibilidad en un futuro cercano para el tratamiento de la DAAT53. Ya se
han realizado estudios en fases I y II donde se ha demostrado actividad
durante noventa días con aumento de las concentraciones plasmáticas de
AAT. No obstante, la concentración obtenida es baja e insuficiente para
conseguir el control de la enfermedad.
Otra posibilidad que se está investigando es el uso de células pluripotenciales (stem cells).
DISCUSIÓN
La EPOC es una enfermedad frecuente con un infradiagnóstico muy
elevado en todo el mundo. A pesar de que este infradiagnóstico es muy
evidente, como se muestra en los estudios incluidos en la Tabla 2, los
médicos y los sistemas de salud no se dan cuenta de ello. La DAAT es
la principal causa genética de EPOC y es relativamente frecuente, pero
también está infradiagnosticada y además hay un retraso en el diagnóstico. El infradiagnóstico de la EPOC y la DAAT supone un problema
importante para los pacientes.
Es necesario actuar sobre los factores asociados al infradiagnóstico de
la DAAT. La gran mayoría de pacientes no están diagnosticados, como
se observó en la revisión de estudio de Luisetti y Seersholm25, y por lo
tanto no reciben un tratamiento adecuado. Ha de conseguirse un mayor
conocimiento de la DAAT, porque solo se busca, y por lo tanto solo se
encuentra, lo que se conoce. La prueba de papel filtro es un método sencillo, cómodo y económico para el diagnóstico de la DAAT.
Para mejorar el diagnóstico de la DAAT es necesario actuar sobre los
factores asociados al infradiagnóstico. Se requieren jornadas educativas
dirigidas a los médicos, los pacientes, el público en general, los organismos responsables de las políticas de salud y las empresas u organizaciones
prestadoras de salud para concienciar del problema del infradiagnóstico
de la EPOC y la DAAT.
Por otra parte, la disponibilidad, utilización e interpretación de la espirometría ha de estar al alcance de médicos y personal de enfermería
en todos los niveles de atención sanitaria. Los profesionales de la salud
deberían incluso poder diagnosticar una obstrucción respiratoria, incluso una EPOC, según los criterios establecidos. También debería haber
disponibilidad de las pruebas de AAT, así como de guías, políticas y formación sobre la DAAT.
Por último, los médicos deben conocer cuál es la situación en su medio,
por lo que deben realizarse estudios de prevalencia de la DAAT.
Las asociaciones y registros de la DAAT contribuyen a aumentar el conocimiento de la enfermedad. La Asociación Brasileña de Deficiencia
de Alfa-1 Antitripsina (ABRADAT) (http://www.alfa1.org.br) es una asociación de pacientes que desea crear la conciencia sobre la enfermedad
declarando que “una sola gota de sangre es todo lo que se necesita para
detener la deficiencia de alfa-1 antitripsina”. La ABRADAT es una organización de pacientes que realiza un gran trabajo para estimular los estudios y la investigación en DAAT. Por otra parte, el Alpha 1 International
Registry (AIR) es un registro internacional de pacientes con DAAT en
43
el que participa Brasil. Se introducen los datos de los pacientes en este
registro y de este modo se dispone de más información. Los objetivos del
AIR son desarrollar guías de tratamiento, mejorar las estrategias para la
detección de casos y realizar estudios clínicos para determinar la eficacia
de los distintos tratamientos.
En opinión de los autores, el tratamiento sustitutivo es seguro, disminuye las exacerbaciones, retrasa la progresión del enfisema, mejora la calidad de vida y aumenta la supervivencia. De todos modos, es necesario
realizar estudios bien diseñados, aleatorizados y controlados con placebo
para confirmar los beneficios del tratamiento sustitutivo. Estos futuros
estudios deberían basarse en datos de la capacidad de difusión pulmonar
de monóxido de carbono (DLCO), porque en los estudios disponibles
las variaciones en la caída del FEV1 no han sido significativas desde el
punto de vista funcional y las mediciones de la densidad del parénquima
pulmonar en el TAC torácico tampoco han sido concluyentes.
En conclusión, el concepto clave es que la DAAT “no es una enfermedad
rara, sino una enfermedad raramente diagnosticada”2.
AGRADECIMIENTOS/FINANCIACIÓN
Los autores agradecen a Content Ed Net su colaboración para redactar
y editar esta monografía. Grifols S.A. ha colaborado en la financiación
de este proyecto.
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