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FICHA DE EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS
febrero de 2005
FENM 05/05
Imatinib
(Glivec )
®
Código ATC : L01XX28
DDD : sin definir
MEDICAMENTO DE UN NUEVO GRUPO FARMACOLÓGICO
Aportación Terapéutica: IMPORTANTE
La eficacia demostrada en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica no susceptible
de trasplante de progenitores hematopoyéticos y en el cáncer de estroma gástrico
metastásico o no resecable, unido a la comodidad de la administración oral, hacen de
imatinib un fármaco imprescindible en el abordaje terapéutico de estas dos patologías
Imatinib pertenece a un nuevo grupo de fármacos denominado
inhibidores de las señales de transducción. Actúa bloqueando la
actividad de las tirosinquinasas, moléculas que participan en el
crecimiento y la diferenciación celular y que se encuentran
desreguladas o sobreexpresadas en algunos procesos
neoplásicos. De esta forma se consigue frenar la proliferación
celular y el avance de la enfermedad.
La leucemia mieloide crónica (LMC) está caracterizada por la
existencia de un cromosoma anormal en diversas líneas celulares
hematológicas conocido como cromosoma Filadelfia. Este
cromosoma contiene un gen que codifica una proteína con
actividad tirosinquinasa. La enfermedad se desarrolla en tres
fases: crónica, acelerada y crisis blástica terminal. El trasplante de
precursores hematopoyéticos, que incluye el trasplante de médula
ósea (TMO), es el único tratamiento curativo de la enfermedad. Sin
embargo un grupo importante de pacientes no cumplen las
condiciones necesarias para someterse a un trasplante, que es,
además, una intervención asociada a una elevada
morbimortalidad. Para los pacientes que se encuentran en fase
crónica y no son candidatos a trasplante, la mejor alternativa
terapéutica hasta el momento es el tratamiento con interferón-α
(IFN-α) asociado a citarabina (Ara-C), que, sin embargo, plantea
numerosos problemas de tolerancia. En las fases avanzadas,
estos tratamientos pierden eficacia y en su lugar se suelen
administrar regímenes combinados de altas dosis de
quimioterapia, similares a los empleados en las leucemias agudas.
Las células del cáncer de estroma gástrico (GIST) portan un gen
que codifica un receptor para una tirosinquinasa denominada
C-KIT. En los primeros estadios de esta enfermedad el único
tratamiento eficaz es la extirpación quirúrgica; en los estadios
avanzados, cuando es metastásico o no resecable, el
pronóstico es fatal ya que la radioterapia y la quimioterapia no
son eficaces.
CONDICIONES DE USO
Indicaciones
· Terapia de 1ª línea en LMC: tratamiento de pacientes con
LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) de diagnóstico
reciente para los que no se considera como tratamiento de
primera línea el TMO.
· Terapia de 2ª línea en LMC: tratamiento de pacientes con LMC
cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica tras el fallo
del tratamiento con IFN-α, o en fase acelerada o crisis blástica.
· Tratamiento de pacientes adultos con GIST malignos no
resecables y/o metastáticos KIT positivos.
Posología
Imatinib se administra por vía oral.
· LMC: La dosis inicial en adultos con LMC en fase crónica es
de 400 mg diarios, y en fase acelerada o crisis blástica de 600
mg diarios. Estas dosis se pueden incrementar hasta 600 mg
diarios en la fase crónica u 800 mg diarios en las fases
acelerada o de crisis blástica si la respuesta es inadecuada.
· GIST: la dosis inicial es de 400 mg diarios; existen datos
limitados acerca del incremento de dosis a 600 mg diarios en
pacientes que muestran progresión con la dosis inicial.
El aumento de dosis puede provocar una mayor incidencia de
reacciones adversas; si esto ocurre, se procederá a reducir la
dosis o suspender el tratamiento con imatinib según proceda.
En los ensayos clínicos el tratamiento con imatinib se continuó
hasta la progresión de la enfermedad. Se desconocen las
consecuencias de interrumpir el tratamiento después de haber
alcanzado una respuesta.
EFICACIA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
En los ensayos clínicos la respuesta al tratamiento se mide
como respuesta citogenética (eliminación del clon celular Ph+)
y respuesta hematológica (recuento normalizado de células
hemáticas). También se mide la supervivencia estimada.
Terapia de segunda línea
Tres estudios fase II, abiertos y no controlados, reclutando en total
1.027 pacientes adultos con LMC Ph+, evalúan la eficacia de
imatinib empleado como terapia de segunda línea. En pacientes
en fase crónica que habían fracasado en la terapia previa con IFNα, el tratamiento con imatinib consigue una supervivencia a los 18
meses del 94%. En pacientes en fase acelerada y crisis blástica
los resultados de imatinib son muy superiores a los obtenidos en
ensayos clínicos previos con IFN-α, aunque la eficacia se reduce
en las fases avanzadas de la enfermedad: en la fase acelerada la
supervivencia a los 12 meses es del 75% y en la crisis blástica el
tiempo medio de supervivencia se reduce a los 6,9 meses.
Terapia de primera línea
En el estudio IRIS, un ensayo clínico aleatorizado y fase III, se
ensaya imatinib como primera línea de tratamiento en 1.106
pacientes adultos con LMC Ph+ en fase crónica frente a un
régimen compuesto por IFN-α más Ara-C. Los resultados tras
19 meses indican que una mayor proporción de pacientes en el
grupo tratado con imatinib con respecto al que recibe la terapia
de IFN-α + Ara-C alcanza una respuesta hematológica (95,3%
vs 55,5%) y citogenética (85,2% vs 22,1%). El porcentaje de
pacientes sin progresión de la enfermedad a los 18 meses es de
92,1% frente al 73,5%, aunque la supervivencia estimada no
presenta diferencias significativas entre los grupos.
CÁNCER DE ESTROMA GÁSTRICO
Se han publicado dos estudios abiertos, no controlados, en los
que el tratamiento con imatinib consigue una respuesta muy
superior a la obtenida en estudios anteriormente realizados con
agentes quimioterápicos convencionales como doxorubicina.
En ellos se mide la respuesta como reducción del tamaño del
tumor mediante técnicas de imagen y la supervivencia
estimada.
En el primero de ellos un 53,7% de los pacientes presentan
respuesta parcial, siendo la supervivencia estimada a un año
del 88%. En el otro estudio la supervivencia a los dos años se
sitúa en torno al 70%.
libre que contengan paracetamol ya que existe el riesgo de que
se produzca daño hepático debido a una interacción
farmacocinética.
Interacciones
Imatinib se metaboliza a través de la isoenzima CYP3A4 del
citocromo P450 y se comporta como inhibidor enzimático de las
isoenzimas CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5.
Los inhibidores (itraconazol, eritromicina…) e inductores
(dexametasona, carbamazepina…) del isoenzima CYP3A4
pueden modificar las concentraciones plasmáticas de imatinib.
Imatinib, debido a su capacidad inductora enzimática, puede
modificar las concentraciones plasmáticas de otros fármacos:
paracetamol, estatinas, bloqueantes de los canales de calcio,
anticoagulantes orales…
COSTE
Costes directos del tratamiento en la fase crónica de la LMC.
Posología
Coste anual
SEGURIDAD
INF- α + Ara- C*
IMATINIB
400 mg/ día
29.395 €
5 millones U/m2 + 20 mg/m2 /día
x 10 días/mes
3.113 €
EVALUACIÓN COMPARADA
Reacciones adversas
Imatinib es en general un fármaco bien tolerado. Las reacciones
adversas más frecuentes y comunes a los pacientes con GIST y
LMC son: cefalea, náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal,
fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción cutánea.
También son frecuentes los edemas superficiales, habiéndose
notificado casos graves de retención de líquidos que pueden ser
potencialmente mortales, por lo que se debe pesar a los
pacientes regularmente y tener precaución con aquellos que
presenten insuficiencia cardiaca.
Durante el tratamiento con imatinib pueden aparecer
alteraciones del recuento de células hemáticas: neutropenia,
trombopenia y anemia. También puede producirse una
elevación de las enzimas hepáticas. Se deben realizar
recuentos sanguíneos frecuentes y monitorizar la función
hepática durante el tratamiento con imatinib.
En la LMC es más frecuente la mielosupresión, sobre todo en
las fases avanzadas de la enfermedad, mientras que en GIST
se producen más hemorragias gastrointestinales o
intratumorales y también una mayor incidencia de anemia.
Contraindicaciones y precauciones
- Precaución en pacientes con insuficiencia hepática y con
insuficiencia renal severa.
- Se debe advertir al paciente sobre los medicamentos de venta
· Imatinib es más eficaz en el tratamiento de primera línea de la
LMC que la combinación de IFN-α + Ara-C, se desconoce si
es más eficaz que el TMO. También ha demostrado eficacia
como terapia de segunda línea de la LMC. Imatinib es eficaz
en el tratamiento del GIST metastásico o no resecable. Por el
momento no se conocen datos de variables finales de
mortalidad para ninguna de las dos indicaciones.
· Imatinib es bien tolerado y las precauciones de uso son
similares a las que exigen la mayor parte de agentes
citostáticos. Sin embargo, el novedoso mecanismo de acción
que presenta hace necesaria una estrecha vigilancia de los
efectos adversos no detectados en los ensayos clínicos y que
pueden manifestarse durante el uso habitual en clínica. Se
debe utilizar con precaución en pacientes que están
recibiendo otros fármacos debido a la posible aparición de
interacciones farmacocinéticas.
· Imatinib presenta una vía de administración y una posología
muy favorable en comparación con la quimioterapia
convencional.
· El tratamiento con imatinib supone un coste muy elevado
(entre 29.395 € y 58.791 € por paciente y año en función de la
dosis) y superior al de los tratamientos previos, y que además
debe mantenerse durante la práctica totalidad del tiempo que
dure la enfermedad.
Está disponible un informe más extenso de evaluación de este medicamento a partir del cual se ha elaborado esta ficha.
Si está interesado en el mismo puede solicitarlo al Servicio de Farmacia de su hospital o Área Sanitaria.
ÁREA DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS - SERVICIO DE FARMACIA
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