Download Rev Hematol Mex 2005 Vol 6 Supl 2

S1
Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento
de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005
Renán A. Góngora-Biachi1,2, Julio Selva-Pallares1,2, 3, David Gómez-Almaguer2,
Luis A. Meillón-García2, Jorge Vela-Ojeda2, Francisco Espinosa-Larrañaga4, Grupo
Colaborativo AMEH/LMC2.
1
Coordinador Académico de la "Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento
de la Leucemia Mieloide Crónica, 2005". 2 Socio Titular de la Agrupación Mexicana
para el Estudio de la Hematología, A.C. 3Presidente de la Agrupación Mexicana para el Estudio
de la Hematología. A.C. 4Especialista independiente en Comunicación Médica. México.
INTRODUCCIÓN.
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es una enfermedad clonal mieloproliferativa que resulta de la transformación neoplásica de las células hemato-poyéticas
pluripotenciales1. En México no se cuenta con un registro nacional de padecimientos onco-hematológicos que
nos permita precisar la incidencia real de la LMC. En el
mundo, la LMC tiene una incidencia de 1 a 2 casos por
cada 100 000 habitantes. Se considera que a la LMC le
corresponde entre el 15% y 20% de todas las leucemias
que se presentan en adultos2.
Un hecho distintivo en la LMC es la presencia de
una translocación recíproca entre los brazos largos
del cromosoma 9 y 22, t(9,22)(q34;q11), conocida
como cromosoma Filadelfia (Ph)3,4 y el producto de
esta traslocación se detecta en alrededor del 95% de
los pacientes que sufren de LMC5. Esta traslocación
balanceada yuxtapone secuencias de la región de
agrupamiento de sitios de ruptura (BCR “breakpoint
cluster region”) en el cromosoma 22 con el gen cAbl, que codifica una cinasa de tirosina, en el brazo
largo del cromosoma 95. Esta traslocación genera el
gen de fusión Bcr-Abl que es requerido para la
patogénesis de la LMC. La fusión de secuencias de
Bcr a Abl durante la traslocación, incrementa la acti-
vidad de la cinasa de tirosina que codifica Abl, evento esencial para la transformación leucémica mediada
por este gen de fusión5.6. Dependiendo del sitio de
ruptura en la traslocación, se formarán proteínas
Bcr-Abl con diferente peso molecular.
La LMC se presenta con más frecuencia alrededor de los 50 a 60 años, y es poco frecuente en menores de 20 años (menos de 10%). Durante la historia natural de la enfermedad, se pueden identificar tres
fases en su desarrollo: una fase crónica (FC), una fase
acelerada (FA) y una fase blástica (FB)7.
A partir de los años 50 del siglo XX, iniciaron los
primeros cambios importantes en el tratamiento, que
han influido de manera significativa en su curso clínico
y –en algunos casos- su pronóstico. En las últimas
dos décadas, este avance se ha traducido en mayor
supervivencia de los pacientes que sufren de LMC al
disponer de tratamientos cada día más efectivos.
En 1953, el busulfán, un agente alquilante, fue el
primer fármaco efectivo para el control hematológico
de la LMC8. En 1966, la hidroxiurea fue indicada para
el tratamiento de esta leucemia8 y en 1993 se demostró que era superior al busulfán, al ocasionar mayor
supervivencia entre los pacientes (58 meses vs. 45
meses, p=0.008) con menor tóxicidad9.
Solicitud de reimpresos: Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C., San Francisco 1626-406, Col. del Valle,
Delegación Benito Juárez, CP 03100. México D.F. México. e-mail: [email protected]
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
S2
RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col.
En 1983 se reportó que el interferón era activo en
la fase crónica de la LMC10 y en 1994 se reportó que
el interferón-alfa era superior, terapéuticamente, al
busulfán y la hidroxiurea11 . La adición de arabinósido
de citosina al interferón-alfa ha resultado en mayor
incidencia de respuestas citogenéticas y mayor supervivencia de los pacientes12. A partir de 1996 se ha
demostrado la utilidad terapéutica, potencialmente curativa, del trasplante de células hematopoyéticas
(TCH)13. El desarrollo del mesilato de imatinib –fármaco capaz de inactivar la proteína quimérica BcrAbl, proteína con una actividad de cinasa de tirosina
incrementada, responsable de la proliferación celular
y un componente esencial en la génesis de la LMC-,
ha sido un avance trascendental en la terapéutica de
este síndrome mieloproliferativo14.
La LMC se diagnóstica en alrededor de 80% de
los casos durante la fase crónica. Un 40% de estos
pacientes se encuentra asintomático al momento de
su diagnóstico, por lo que éste se realiza de manera
incidental al encontrar leucocitosis con formas jóvenes e inclusive cuadros leucoeritroblásticos y
trombocitosis en sangre periférica7.
La fase crónica de la enfermedad tiene una duración de aproximadamente 35 a 65 meses y dos tercios
de los pacientes evolucionan a una fase denominada
acelerada, la que generalmente tiene una duración entre 12 y 24 meses15. Finalmente, la última etapa corresponde a la fase blástica con una supervivencia de 3
a 12 meses. La historia natural de la enfermedad sólo
puede ser influida por el tratamiento médico.
En los casos de LMC tratados con busulfán o
hidroxiurea como monoterapia, la supervivencia es
muy semejante a la de los pacientes no tratados, a
pesar del control hematológicoque se obtiene en la
mayoría de los pacientes7. El busulfán y la hidroxiurea
no son capaces de inducir remisión citogenética o retraso significativo de la fase blástica, condición por la
cual estas terapias son consideradas actualmente como
paliativas. Los efectos adversos asociados al busulfán8
son: mielosupresión prolongada; neumonitis y fibrosis
pulmonar intersticial; hipofunción gonadal; cansancio, hiperpigmetación cutánea y ungueal, sin evidencia de insuficiencia suprarrenal. La hidroxiurea tiene
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
menos efectos colaterales8, todos ellos reversibles y
con mayor frecuencia de tipo hematológico
(macrocitosis, cambios megaloblastoides en médula
ósea, mielosupresión). Otros efectos incluyen náusea
y anorexia, atrofia de piel, fiebre por medicamentos,
dermatosis liquenoide, úlceras orales, en genitales y
cutáneas (principalmente en extremidades inferiores)8.
El tratamiento con IFN-alfa ha logrado mejorar la
supervivencia de los pacientes con LMC que logran
remisiones citogenéticas con esta terapéutica (66% a 5
años)16. En los casos que logran respuesta citogenética
completa la probabilidad de supervivencia a 10 años
es de 78%17. Con la intención de mejorar la tasa y la
duración de la respuesta, el IFN se ha probado en combinación con quimioterapia (conAra-C). Los resultados mostraron mayor supervivencia y mayor respuesta
citogenética completa, pero también se incrementó la
tasa de toxicidad en 26%, lo que favoreció una alta
frecuencia de abandonos de tratamiento12.
El TCH ofrece la posibilidad de curación en 40%60% de los pacientes a los que se les realiza el procedimiento18 . Es la terapia más efectiva en cuanto a la
producción de remisión molecular de la enfermedad.
La supervivencia libre de leucemia a 10 años es de
40% cuando los pacientes se trasplantan durante la
fase crónica de la enfermedad. Los resultados empeoran cuando el trasplante se realiza en las fases
acelerada y blástica. Estos resultados se han reproducido en México, en donde se ha encontrado que la
supervivencia libre de enfermedad a 5 años es del
55%19, 20. Existen reportes de supervivencia a tres años
del 78% de los pacientes y se considera que se requiere de una observación a largo plazo, más de 10
años, para poder situar el impacto del TMO en el
tratamiento de la LMC18. Independientemente del tratamiento utilizado, algo que se ha aprendido del curso
clínico de la LMC, es que la enfermedad sólo se ve
influida cuando un tratamiento produce remisión
citogenética.
Como fue previamente mencionado, hasta un 40%
de los pacientes con LMC se encuentran asintomáticos,
lo cual hace difícil contar con un diagnóstico temprano y un tratamiento oportuno, debido al desarrollo
insidioso de la fase temprana. Sin embargo, en el res-
S3
Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica
to de los pacientes, la LMC se puede revelar con la
presencia de síntomas como fatiga, sudoración nocturna, pérdida de peso, anorexia y sí existe esplenomegalia, puede manifestarse además por incomodidad abdominal a nivel de hipocondrio izquierdo, con
sensación de plenitud postprandial.
La fase blástica es considerada una fase avanzada
o final de la LMC, que se caracteriza por la presencia
de más de 30% de blastos en sangre periférica o médula ósea o la presencia de manifestaciones extramedulares de la enfermedad. La trasformación blástica
ocurre principalmente por células de origen mieloide
en 50% de los pacientes, de origen linfoide en 25% y
en el otro 25% de origen indiferenciado. La transformación blástica de tipo mieloide y la de tipo indiferenciado tienen el peor pronóstico, con una supervivencia
promedio de tres meses, mientras que es de alrededor
de nueve meses para la fase blástica de origen linfoide7.
La fase acelarada ha sido difícil definirla. Actualmente existen tres posturas. Una propuesta por
Kantarjian y col. del MD Anderson Cancer Center
(MDACC)15, otra de la Organización Mundial de la
Salud (OMS)21 (la más reciente) y finalmente una tercera, por cierto la más antigua de las tres, del Registro Internacional de Trasplante de Médula Ósea
(IBMTR)22. Una variable común, aunque no uniforme para las tres clasificaciones, es el incremento de
blastos en MO: igual o mayor a15% según MDACC,
igual o mayor a10% el IBMTR y de 10-19% de
acuerdo a la OMS. Otro criterio común es la cuenta
de plaquetas. Para el MDACC una cuenta <100 x
103/µL es un indicador de la fase acelerada; para el
IBMTR una cuenta plaquetaria que se incrementa o
decrece persistentemente; para la OMS cifras <100
x 103/µL o >1000 x 103/µL. Un criterio uniforme en
las tres clasificaciones para identificar la fase acelerada, es la evolución citogenética de la clona
leucémica, que ocurre en 20 a 40% de los pacientes23. La anormalidad más frecuente en la que un
cromosoma se asociada a evolución clonal es la
trisomía 8 en 30% al 40%, la presencia de un segundo cromosoma Ph en 20% a 30% de los pacientes y
la presencia de un iso-cromosoma 17 u otras alteraciones del cromosoma 17 en 15% a 20% de ellos15.
Majlis y col., en 1996, propusieron un sistema de
evaluación para los pacientes con evolución clonal que
permite identificar a tres subgrupos con diferentes pronósticos a largo plazo24. Este sistema ha sido utilizado
para evaluar la respuesta a IFN y recientemente a
imatinib25.
El IFN-alfa fue el primer tratamiento médico efectivo para la LMC que dio como resultado la eliminación del cromosoma Ph26. La remisión citogenética
completa o parcial se observa en 35% a 55% de los
pacientes. El tratamiento con IFN-alfa ha dado como
resultado un retardo en la progresión de la enfermedad y una supervivencia más prolongada, en particular en aquellos que logran una remisión citogenética
prolongada, y muchos de ellos son considerados en
el momento actual como curados17. Existen características clínicas asociadas a buena respuesta a IFNalfa que incluyen: buen estado físico, encontrarse
asintomático al momento del diagnóstico, ausencia o
mínima esplenomegalia, niveles de hemoglobina normales, cuenta de leucocitos baja, plaquetas normales
y porcentaje de blastos periféricos bajo. Se ha observado que los adultos mayores de 60 años de edad,
en general, muestran una mayor susceptibilidad para
presentar toxicidad a la terapia con IFN-alfa27. La
clasificación de riesgo de Sokal ha sido útil para predecir la supervivencia a largo plazo28.
Recientemente, la evaluación periódica molecular
en pacientes con LMC con la reacción en cadena de
la polimerasa (PCR) y en particular la PCR cuantitativa, ha mostrado el valor de esta técnica en el seguimiento de los pacientes en terapia29. Entre los pacientes con IFN-alfa que presentaron respuesta
citogenética completa, existe una heterogeneidad en
los niveles de transcriptos de Bcr-Abl y con base en
ello, se ha podido observar que a más bajo nivel de
transcriptos, menor probabilidad de recaída (pacientes con niveles de transcriptos de Bcr-Abl <0.045%
tienen 4% de probabilidad de recaída a 4 años y con
> 0.045%, esta probabilidad es de 48% )31. El análisis prospectivo de series de pacientes tratados con
IFN-alfa demuestra que en pacientes con respuestas
citogenéticas completas y persistentes, la probabilidad de supervivencia a 10 años es de 100%, 76%
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
S4
RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col.
con PCR negativas transitorias y 46% para los pacientes con PCR persistentemente positivas17.
La mayoría de los pacientes que reciben IFN experimentan inicialmente un síndrome febril tipo influenza (calosfríos, mialgias, malestar general, cefalea, náusea, vómito y diarrea)31. Los efectos adversos tardíos limitan el incremento de la dosis e incluyen fatiga
persistente, pérdida de peso, neurotoxicidad, depresión, insomnio, alopecia, hipoplasia de médula ósea y
ocasionalmente complicaciones mediadas por inmunidad32.
Hasta hace poco tiempo se reconocía al TCH
alogénico como el único tratamiento potencialmente
curativo en LMC (probablemente en algunos pocos
casos el IFN sea curativo. Sin embargo se puede observar recaídas dentro de los primeros 5 años después del trasplante hasta en un 20% y los factores de
riesgo involucrados son: la edad del pacientes (a mayor edad mayor probabilidad de recaída), intervalo
mayor de un año del diagnóstico al trasplante y
esplenectomía previa al trasplante13. Por otro lado,
esta opción terapéutica sólo es curativa en aproximadamente 40%-50% de los pacientes que reciben un
TCH33. La supervivencia a largo plazo, cuando se
utiliza un donador relacionado HLA compatible, se
estima entre 45% y 70% de pacientes en fase crónica. En los que se trasplantan en la fase blástica o en la
fase acelerada, es <20% a cinco años33. El éxito del
TCH es dependiente de la edad, del grupo de riesgo,
de la fase de la enfermedad y del tipo de trasplante
(relacionado o no relacionado). Los resultados óptimos se observan en pacientes jóvenes de alrededor
de los 21 años, observándose una caída de la supervivencia en cada década posterior a dicha edad en la
que se realiza el TCH. El riesgo de enfermedad injerto contra hospedero en un TCH alogénico es del
40%-50% y algunos pacientes que presentan recaída
responden a la infusión de linfocitos (inmunoterapia
adoptiva)34. La probabilidad de muerte relacionada
al TCH se encuentra entre el 20% y 40% en general y
en el TCH de donador relacionado HLA compatible,
es un poco menor del 30%35. Una estrategia para disminuir la mortalidad relacionada al trasplante, es reducir la intensidad de los regímenes de acondicionaRevista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
miento usados en TCH, por lo que el TCH de intensidad reducida, es ahora una realidad en esta enfermedad, produciendo resultados similares al trasplante convencional, pero con menor toxicidad. Sin embargo, es necesario tener un seguimiento a largo plazo (10 años) en este tipo de trasplantes36, 37.
El mesilato de imatinib ha cambiado el panorama
terapéutico actual de la LMC. El imatinib es un producto anti-neoplásico que se administra por vía oral,
inhibe específicamente la proteína quimérica Bcr-Abl
con actividad de cinasa de tirosina, responsable de la
proliferación celular y considerada esencial en la génesis y mantenimiento de la LMC38. Contrario al IFN,
en el cual no se conoce con precisión su mecanismo
de acción, en el imatinib sí se conoce y su efectividad
se puede medir a través de técnicas de biología
molecular 39. En pacientes tratados con imatinib posterior a fracaso a la terapia con IFN, se obtiene respuesta citogenética completa hasta en 60% de los
casos40. Cuando los pacientes con LMC en fase crónica son tratados con imatinib como terapia de primera línea (400 mg cada 24 h), se logra la respuesta
citogenética completa en 75% a 90% de los casos41.
El mesilato de imatinib ha sido adecuadamente tolerado incluso a dosis altas (800 mg/día). Los eventos adversos más frecuentemente observados son
edema, náusea, diarrea, calambres y eritema cutáneo.
La presencia de edema generalizado, derrame
pericárdico o pleural, ascitis o anasarca, se ha observado en un porcentaje bajo: 1% en la fase crónica y
3% en la fase blástica 42. La mielosupresión que se ha
observado es más frecuente en pacientes con LMC
en fase avanzada y que están recibiendo dosis altas
de imatinib. Sin embargo, en la mayoría de los casos,
en presencia de citopenias, no se requiere disminuir
la dosis ni suspender el imatinib41.
Los resultados del estudio IRIS sugieren que el
imatinib puede modificar la historia natural de la LMC
en fase crónica. En pacientes de reciente diagnóstico,
el imatinib a dosis de 400 mg/día comparado con IFN
(5 MU/m2/día s.c.) + Ara-C (20 mg/m2/día s.c. por
10 días por mes) produce respuesta hematológica
completa en 95.3% vs. 55.5% respectivamente,
p<0.001) y respuesta citogenética completa de 73.8%
S5
Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica
vs. 8.5%, respectivamente, p<0.001)43. También se
ha observado que el imatinib es mejor tolerado que
interferón, lo que favorece mejor calidad de vida44.
Por todo lo anterior, el imatinib es superior que el
interferón en el tratamiento de pacientes con LMC.
Con los tratamientos utilizados previamente a la
época del imatinib, en general, la respuesta a los mismos y el pronóstico se han asociado a la edad. Los
pacientes con LMC de mayor edad (> 60 años) tienen pobre respuesta y mal pronóstico, tanto para la
terapia con hidroxiurea, busulfán, IFN o para el TCH,
factor pronóstico considerado en las clasificaciones
de riesgo de Sokal27 y de Hasford45. En los pacientes
bajo tratamiento con imatinib, la edad no juega el mismo papel de riesgo, ni como un factor independiente
para sus resultados. En pacientes mayores de 60 años
con LMC, en fase crónica, no tratados previamente,
que recibieron imatinib, la respuesta citogenética completa fue del 87%, mientras que para el grupo de más
jóvenes fue de 79%, sin diferencias estadísticamente
significativas (p = 0.28)46. Lo anterior sugiere que el
imatinib es efectivo tanto en jóvenes como en mayores de 60 años.
A pesar de que el imatinib es un tratamiento efectivo, algunos pacientes han mostrado recaída asociada con enfermedad resistente. Esta resistencia se desarrolla por varios mecanismos. El más común es la
reactivación de la actividad de la cinasa de tirosina,
que codifica el gen Bcr-Abl, en las células leucémicas
por mutaciones puntuales o muy específicas47, pero
también se puede presentar como consecuencia de
un proceso amplificador de genes48. Dentro de las
mutaciones que pueden ocurrir, se relacionan con el
sitio de unión de la cinasa de tirosina, evitando el
contacto del imatinib con este sitio o interrumpiendo
los puntos de contacto crítico entre la proteína y el
imatinib, o induciendo una conformación en la cual el
Imatinib ya no pueda unirse49.
Las experiencia clínica sugiere usar, como estrategia efectiva, un incremento de la dosis de Imatinib para
restaurar la respuesta del medicamento49, 50. La actividad persistente de la cinasa Bcr-Abl, a pesar del
tratamiento con imatinib, se ha relacionado también
con la sobre-expresión de la proteína, hecho que tam-
bién puede ser tratado con un escalonamiento de la
dosis de imatinib50. Otra estrategia para el manejo de
la resistencia a imatinib y la sobre-expresión de BcrAbl, es el uso de imatinib asociado a otros agentes
terapéuticos, por ejemplo Ara-C51.
OBJETIVO.
El propósito de esta comunicación es dar a conocer a la comunidad médica una “Declaración Mexicana de Posición para el Tratamiento de la Leucemia
Mieloide Crónica, 2005”, realizada por un grupo de
hematólogos mexicanos, con experiencia en el tratamiento de pacientes que padecen esta enfermedad.
El objetivo general fue discutir y proponer el tratamiento actual de la LMC y al mismo tiempo realizar
una serie de recomendaciones y consideraciones pertinentes al respecto, que pudieran ser útiles y aplicables a la práctica diaria profesional de los médicos
que tratan pacientes con LMC.
En este documento se describe la metodología
desarrollada para obtener las recomendaciones, se
da a conocer su desarrollo y se comparten los resultados de la reunión académica. Las conclusiones fueron expresadas como recomendaciones o como
consideraciones mediante un formato de tipo Declaración de Posición Conjunta o de Grupo para
su divulgación.
Se entiende por posición a una opinión científica
acerca de o actitud hacia algo. Por lo antes mencionado, en la declaración de posición de un grupo de
hematólogos mexicanos, interesados en el estudio y tratamiento de pacientes con LMC, expresan su opinión
científica acerca del papel que juegan las diferentes terapias disponibles actualmente en México y al mismo
tiempo su actitud profesional hacia el mismo tema.
Se definió a recomendación como: “sugerir o
aconsejar con base en las evidencias científicas existentes sobre el tratamiento de la Leucemia Mieloide
Crónica, algo digno y pertinente de ser aconsejado a
los profesionales de la salud, para la toma de decisiones en la práctica profesional diaria de su quehacer”.
Se delimitó a consideración como: “algo en lo que
se debe pensar antes de tomar una decisión médica
profesional relacionado con el tratamiento de la
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
S6
RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col.
Leucemia Mieloide Crónica, de acuerdo también a
las evidencias médicas científicas existentes al momento de esta declaración”.
MATERIALY MÉTODOS.
Se convocó a través de la Agrupación Mexicana
para el Estudio de la Hematología, A.C., a un grupo
de médicos especialistas en Hematología dedicados a
la atención de pacientes con LMC en cualquiera de
sus fases o estadios. Los criterios de selección fueron:
contar con diploma en la especialidad de Hematología;
tener acreditación vigente por el Consejo Mexicano
de Hematología; ser miembro de laAgrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología, A.C.; tener
más de cinco años de experiencia en el campo de la
Hematología y en especial en el tratamiento de pacientes con LMC. Se realizó una revisión de la literatura
relacionada con el tema, que incluyó principalmente dos
descriptores o palabras claves: Leucemia Mieloide
Crónica y tratamiento. Otras características de la búsqueda incluyeron: estudios de meta-análisis, clínicos
ciegos controlados, aleatorizados y reportes de series
de casos y controles.
Con la revisión de los artículos se obtuvieron
premisas o argumentos científicos que fueron utilizados para construir un instrumento de validación con
35 argumentos, el cual, en un primer paso, fue sometido a validación por expertos de contenido y de forma por un grupo de 17 de 70 de los hematólogos que
cumplieron con los criterios de selección. Como resultado de este primer paso, se incluyeron cuatro argumentos más, y se realizó la modificación en los casos sugeridos de la forma.
En un segundo paso del proceso llevado a cabo
en la ciudad de Oaxaca del 31 de marzo al 3 de abril
de 2005, con el instrumento modificado y constituido
ahora por 39 argumentos científicos, fue sometido a
una validación por 56 de los 70 expertos que cumplieron con los criterios de inclusión. Durante este
proceso, se les solicitó a los 56 participantes que cada
uno de ellos incluyera un argumento adicional, si lo
consideraban pertinente y necesario. Los participantes consideraron incluir 58 argumentos científicos adicionales con lo cual se construyó un instrumento comRevista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
plementario que fue sometido a validación también
de forma y contenido. Como resultado del segundo
instrumento y el instrumento complementario, se elaboraron las conclusiones que constituyen las “Recomendaciones y las Consideraciones de esta Declaración Mexicana de Posición para el tratamiento de la
Leucemia Mieloide Crónica, 2005”, realizada por
un grupo de hematólogos mexicanos.
Se utilizó para la validación de los instrumentos un
sistema de medición con escala tipo Liker para mediciones semicuantitativas con cinco posibilidades de
respuesta: 1)Totalmente de acuerdo. 2) Más de acuerdo que en desacuerdo. 3) Ni de acuerdo ni en desacuerdo. 4) Más en desacuerdo que de acuerdo.
5) Totalmente en desacuerdo.
Se consideró un acuerdo unánime, cuando el
100% de los respondientes consideró una sola opción de respuesta. Se consideró “acuerdo de mayoría”, cuando el 70% o más de las respuestas estuvieran consideradas en el mismo sentido. Por ejemplo,
los que respondieron “totalmente de acuerdo” + los
que respondieron “más de acuerdo que en desacuerdo”. Y cuando existió una dispersión de respuestas
en todos sentidos, en las cuales no se alcanzó un porcentaje > del 70% para la indicación de acuerdo o
desacuerdo o se logró > 70% en el rubro de “ni de
acuerdo ni en desacuerdo”, se consideró como una
falta de acuerdo52.
RESULTADOS.
Los 56 médicos que acudieron a la ciudad de
Oaxaca, Oaxaca procedieron de 26 estados de la
República Mexicana, el 40% de ellos procedió de los
estados centrales como son el Distrito Federal, Estado de México y Querétaro; 23.6 % de los estados de
Sinaloa, Jalisco,Aguascalientes, Zacatecas, San Luis
Potosí, Michoacán y Guanajuato; 18.2% de los estados de Baja California Norte y Sur, Sonora, Chihuahua
y Durango y el otro 18.2% de los estados de Coahuila,
Nuevo León, Tamaulipas, Hidalgo, Puebla, Veracruz,
Guerrero, Oaxaca, Chiapas, Tabasco y Yucatán.
32.7% de los asistentes eran del género femenino. Más
de la mitad de ellos (58.9%) con edad entre los 41 y
50 años, 21.4% de ellos era menor de 40 años, y el
S7
Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica
19.7% mayor de 50 años. El 82.1% de los asistentes
realiza práctica profesional mixta (46 hematólogos),
tanto institucional pública como privada, y sólo un 5.4%
de ellos sólo practica la privada (3 asistentes). El 37.5%
de los hematólogos asistentes trabaja en dos o más
instituciones públicas. El 30.4% labora en el Instituto
Mexicano del Seguro Social (IMSS), 16.1% en Instituto de Salud y Seguridad Social de los Trabajadores
del Estado (ISSSTE) y 7.1% en la Secretaría de Salud
(SSA). La formación de los hematólogos que asistieron se realizó según la siguiente distribución: 44.6% de
ellos en el IMSS; en la SSA 30.4%; 12.5% en el
ISSSTE, 8.9% en otras instituciones y en instituciones
educativas extranjeras 8.9 %.
De los 39 argumentos científicos sometidos a validación de forma y contenido en la reunión llevada a
cabo en la ciudad de Oaxaca del 31 de marzo al 2 de
abril, sólo 2.6% fue validada por unanimidad, es decir
el 100% de las respuestas fue totalmente de acuerdo.
El 97.9%, 38 argumentos, fueron aceptados por acuerdo de mayoría. No se presentó ningún caso de totalmente en desacuerdo, ni tampoco de mayoría por desacuerdo, ni incluso de no acuerdo.
Con respecto a los argumentos científicos en el instrumento complementario, de los 58 argumentos complementarios, 33 (56.89%) fueron aceptados por unanimidad, y en 25 (43.11%) no hubo acuerdo. De las
58 preguntas, 40 (68.96%) eran argumentos científicos reales y 18 (31.04%) mostraban dudas de manejo
o falta de experiencia en el manejo del TCH y del uso
de imatinib.
DISCUSIÓN.
La LMC es un padecimiento onco-hematológico
que dentro de su historia natural sin tratamiento conduce a la muerte en un lapso de 35 a 65 meses. En la
LMC como en otros problemas malignos, su historia
natural, manifestaciones clínicas, pronóstico y supervivencia han sido modificados por los diferentes tratamientos hoy en día disponibles Sin embargo, actualmente se sabe que la actividad incrementada de la cinasa
de tirosina codificada por el gen Bcr-Abl, promueve
proliferación celular e inhibe la apoptosis, lo que ubica
a esta proteína quimérica como el sustrato principal de
la patogénesis de la LMC5, 53. Lo antes mencionado
dio las bases racionales para el diseño y desarrollo del
imatinib, un agente inhibidor de la actividad de la cinasa
de tirosina codificada por el Bcr-Abl.
Los médicos tienen la responsabilidad social de
evaluar y establecer el papel que juegan los nuevos tratamientos farmacológicos y desarrollos tecnológicos
emergentes. La evaluación la realizan a través de protocolos de investigación en sus diferentes diseños, por
estudios de meta-análisis y reportes de estudios terapéuticos, entre otros, cuyos resultados y conclusiones
se convierten en evidencias científicas. Otra manera, es
a través de la lectura crítica de la información científica
publicada, lo que les permite distinguir las evidencias
científicas sólidas o fuertes, que permiten su actuar profesional ante los pacientes.
Es así, cuando un grupo de expertos que tiene un
mismo campo de estudio, pero sobretodo con la capacidad de mirar con objetividad y rigidez científica,
puede, con base en las evidencias médicas actuales
disponibles, definir una posición académica en torno a
un tópico, que permita hacer recomendaciones y consideraciones para sugerir lineamientos para la buena
práctica médica entre profesionales de la salud, iguales
o pares.
Desde este punto de vista, el grupo de médicos
hematólogos expertos en el diagnóstico, tratamiento y
seguimiento de los pacientes que sufren de LMC, establecieron su posición y realizaron las siguientes recomendaciones y consideraciones.
RECOMENDACIONES:
1. Realizar estudios epidemiológicos en México
para conocer la incidencia real de la LMC.
2. La participación del paciente en la toma de decisión sobre el tratamiento, posterior a recibir información acerca de los beneficios potenciales y los riesgos,
tanto de la evolución natural de la enfermedad como
de los tratamientos.
3. Realizar una evaluación clínica, hematológica
y citogenética completa al paciente con LMC, para
elegir el procedimiento terapéutico más apropiado.
4. Prescribir imatinib como tratamiento de primera línea, a una dosis inicial de 400 mg/día, para
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
S8
RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col.
pacientes con LMC en fase crónica, incluyendo a
aquellos de riesgo alto sin posibilidad de TCH. Utilizar
imatinib en LMC en pacientes que presentan falla a
interferón alfa o a TCH.
5. Se recomienda en caso de resistencia a imatinib, como primera medida, incrementar la dosis del
mismo (dosis escalonada) y como segunda medida el
uso de terapia combinada.
6. El uso de imatinib a dosis de 600 a 800 mg/
día, solo o en terapia combinada en pacientes con
LMC en fase blástica o con enfermedad residual.
7. Realizar estudios fármaco-cinéticos con
imatinib para conocer la dosis más apropiada para la
población Mexicana.
8. Se recomienda cuando existe buena respuesta
a imatinib (clínica, hematológica, y citogenética), continuar su uso indefinidamente hasta que no existan
evidencias médicas que sugieran lo contrario.
9. Realizar evaluación periódica molecular con
técnicas de PCR en pacientes con LMC que han logrado respuesta citogenética para identificar enfermedad residual mínima
SE DEBE CONSIDERAR QUE:
1. El tratamiento con TCH ha probado ser curativo y por lo tanto una buena opción, pero hay que
tener en cuenta que sólo el 25% de los pacientes tienen un donador HLA compatible, pues en México,
los TCH de donador no relacionado o de cordón
umbilical, todavía no se han desarrollado lo suficiente. Solamente el 40%-50% de los pacientes sometidos a TCH alogénico de donador relacionado, logran curar su enfermedad.
2. El TCH ocupará un lugar de primera línea en
el grupo de alto riesgo, siempre y cuando existan las
condiciones favorables para realizarlo y el paciente
cumpla los requisitos mínimos. El de mayor peso es
tener un donante con histocompatibilidad relacionada.
3. Es necesario realizar un estudio a largo plazo,
para evaluar la verdadera utilidad del TCH alogénico
de intensidad reducida.
4. Que son factores de mal pronóstico el inicio
de cualquier tratamiento en fases aceleradas y blásticas
de la LMC y en pacientes considerados de alto riesgo.
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
5. La mielosupresión como evento adverso del
imatinib debe ser vigilada.
6. En un paciente al que se le administra varios
fármacos, el uso de inductores e inhibidores de
CYP3A4 pueden influir disminuyendo o incrementando los niveles séricos de imatinib.
7. Como tiempo adecuado para evaluar la respuesta citogenética en pacientes que reciben imatinib,
3 y 6 meses.
8. Al IFN actualmente como una terapia de segunda línea.
9. El uso prolongado IFN en pacientes con buena respuesta al mismo y que no presenten datos de
toxicidad intolerable.
10. Cambiar a imatinib cuando un paciente que recibe IFN con buena respuesta presenta datos clínicos
de toxicidad intolerable al mismo, o que presenten recaída hematológica, recaída citogenética; en el caso
de recaída molecular, que tenga incremento en la enfermedad residual mínima en dos muestras diferentes.
12. Al busulfán y la hidroxiurea como tratamiento
de tercera línea en LMC o cuando no está disponible
otro tratamiento.
Agradecimientos. A los Dres. Erick CrespoSolís y Luis Mario Villela-Martínez, por sus valiosos
comentarios en referencia al presente documento. A
Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V. por apoyo incondicional para el desarrollo de esta “Declaración
Mexicana de Posición para el tratamiento de la
Leucemia Mieloide Crónica, 2005”.
REFERENCIAS.
1.- Fialkow PJ, Jacobson RJ, Papayannopoulou T. Chronic
myelocytic leukemia: clonal origin in a stem cell common to
the granulocyte, erythrocyte, platelet and monocyte/macrophage. Am J Med 1997; 63: 125-30.
2.- Faderl S, Kantarjian HM, Talpaz M. Chronic myelogenous
leukemia: update on biology and treatment. Oncology 1999;
13:169-80.
3.- Nowell PC, Hungerford DA.Aminute chromosome in human
chronic granulocytic Leukemia. Science 1960; 132:1497-501.
S9
Tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica
4.-Nowell PC, Hungerford DA. Chromosome studies in human leukemia. Chronic granulocytic leukemia. J Natl Cancer
Inst 1961; 27:1013-34.
5.-Pendergast AM. BCR/ABL protein domain function and
signaling. En Carella AM, Daley GQ, Eaves CJ, Goldman JM,
Hehlman R, editores. Chronic Myeloid Leukaemia. Biology
and Tretament. London:Martin Dunitz Ltd; 2001. p. 19-39.
6.- Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic
myelogenous leukemia in mice by the P210bcr-abl gene of
the Philadelphia chromosome. Science 1990; 247: 824-30.
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. J Clin Oncol 1998; 16:3279-85.
17.- Kartanjian HM, O’Brien S, Cortes JE, et al. Completre
cytogentic and molecular response to interferon–alpha-based
therapy for chronic myelogenous leukemia are associated
with excellent long-term prognosis. Cancer 2003; 97:1033-41.
18.- Barret J. Allogeneic stem cell transplantation for chronic
myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40:59-71.
7.- Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin N Am 2004; 18: 569-84.
19.- Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, González-Llaven J,
Gómez-Morales E, Sánchez-Valle E, Pizzuto-Chávez J, et al.
Trasplante alogénico de células hematopoyéticas en leucemia mieloide crónica en México. Gac Med Mex 2000; 136(supl
2):S167-S168.
8.- Simonsson B. Chemotherapy. En Carella AM, Daley GQ,
Eaves CJ, Goldman JM, Hehlman R, editores. Chronic Myeloid Leukaemia. Biology and Tretament. London:Martin
Dunitz Ltd; 2001. p. 181-90.
20.-Vela-Ojeda J, Tripp-Villanueva F, Sánchez-Cortés E, et al.
Allogeneic bone marrow transplantation for chronic myeloid
leukemia: A single center experience. Arch Med Res
2000;31:206-209.
9.- Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized
comparison of busulfan and hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia: prolongation of survival by hydroxiurea.
The German CML Study Group. Blood 1993; 82:398-407.
21.- Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health
Association (WHO) classification of the myeloid neoplasms.
Blood 2002; 100:2292-302
10.- Talpaz M, McCredie KB, Mavligit GB, Gutterman JU.
Leucocyte interferon-induced myeloid cytoreduction in
chronic myelogenous leukemia. Blood 1983; 62:689-92.
11.- Hehlmann R, Heimpel H, Hasford J, et al. Randomized
comparison of interferon alpha with busulfan and hydroxiurea
in chronic myelogenous leukemia. Th German CML Study
Group. Blood 1994; 84:4064-77.
12.- Guilhot F, Chastang C, Michallet M, et al. Interferón alfa2b combined with cytarabine versus interferon alone in
chronic myelogenous leukemia. French Chronic Myeloid
Leukemia Study Group. N Engl J Med 1997; 337:223-9.
13.- Enright H, Daniels K,Arthur DC, Dusembery KE, Kersey
JH, Kim T, et al. Related donor marrow transplant for chronic
myeloid leukemia: patient characteristic predictive of outcome. Bone Marrow Transplant 1966; 17:537-42.
14.- Crossman LC, O’Brien SG. Imatinib therapy in chronic
myeloid leukemia. Hematol/Oncol Clin NAm 2004; 18:605-17.
15.- Kantajian HM, Dixon D, Keating MJ, et al. Characteristics
of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia.
Cancer 1988; 61:1441-6.
22.- Speck B, Bortin MM, Champlin R, et al.Allogenic bone –
marrow transplantation for chronic myelogenous leukaemia.
Lancet 1984;1:665-8.
23.- Sokal JL, Gomez GA, Baccarani M, et al.. Prognostic
significance of additional cytogenetic abnormalities at diagnosis of Philadelphia chromosome positive chronic granulocytic leukemia. Blood 1988; 72:294-8.
24.- Majlis A, Smith TL, Talpaz M, et al. Significance of cytogenetic clonal evolution in chronic myelogenous leukemia. J
Clin Oncol 1996;14:196-203.
25.- Cortes JE, Talpaz M, Giles F, et al. Prognostic significance of cytogenetic clonal evolution in patients with chronic
myelogenous leukemia on Imatinib mesylate therapy. Blood
2003;101:3794-800.
26.- Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy. Ann Intern Med
1999;131:207-19.
27.- The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Interferon alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid
leukemia. The Italian Cooperative Study Group on Chronic
Myeloid Leukemia. N Engl J Med 1994; 330:820-5.
16.- Cortes J, Talpaz M, O’Brien S, et al. Suppression of cytogenetic clonal evolution with interferon alfa in patients with
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
S10
RA Góngora-Biachi, J Selva-Pallares, D Gómez-Almaguer y col.
28.-Sokal JE, Cox EB, Baccarani M, et al. Prognostic discrimination in good-risk chronic granulocytic leukemia. Blood
1984; 63:789-99.
39.-Drucker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety
of a specific inhibitor of the Bcr-Abl tyrosine kinase in chronic
myeloid leukemia. N Engl J Med 2001; 344:1031-7.
29.- Guo JQ, Lin H, Kantarjian H, et al. Comparison of
competitive-nested PCR and real time PCR in detecting BCRABL fusion transcripts in chronic myeloid leukemia patients.
Leukemia 2002; 16:2447-53.
40.- Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic
and cytogeneic responses to Imatinib mesylate in chronic
myelogenous leukemia. N Engl J Med 2002; 346:645-52.
30.-Hochhaus A, Weisser A, La Rosee P, et al. Molecular
heterogeneity in complete cytogenetic responders after interferon-alpha therapy for chronic myelogenous leukemia:
low levels of minimal residual disease are associated with
continuining remission. German CML Study Group and UK
MRC CML Study Group. Blood 2000; 95:62-6.
31.- Kantarjian HM, Giles FJ, O’Brien S, et al. Clinical course
and therapy of chronic myelogenous Leukemia with
interferon-alpha and chemotherapy. Hematol Oncol Clin
North Am 1998; 12:31-80.
32.- Baccarani M, Russo D, Rosti G, et al. Interferon-alfa for
chronic myeloid leukemia. Semin Hematol 2003; 40:22-33.
33.- Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML: the
Seattle experience. Bone Marrow Transplant 1996;17(suppl
3):S5-S6.
34.- Vela-Ojeda J, García-Ruiz-Esparza MA, Reyes-Maldonado
E, Jimenes-Zamudio L. Donor lymphocyte infusions for relapse of chronic myeloid leukemia after allogeneic stem cell
transplantation: prognostic significance of the dose of CD3+
and CD4+ lymphocytes. Ann Hematol 2004; 83:295-301.
35.- Silver RT, Woolf SH, Hehlmann R, et al. An evidencebased analysis of the effect of busulfan, hydroxyurea, interferon, and allogeneic bone marrow transplantation in treating the chronic phase of chronic myeloid leukemia: developed for the American Society of Hematology. Blood 1999;
94:1517-36.
36.- Ruiz-Argüelles GJ, Gomez-Almaguer D. Breaking dogmata to help patients: non-myeloablative haematopoietic stem
cell transplantation. Expert Opin Biol Ther 2004; 4:1693-9.
37.- Vela-Ojeda J, García-Ruiz Esparza MA, Tripp-Villanueva
F, Ayala-Sánchez M. Allogeneic peripheral blood stem cell
transplantation using reduced intensity versus myeloablative
conditioning regimens for the treatment of leukemia. Stem
Cell Dev 2004; 13:571-8.
38.- Drucker BJ, Tamura S, Buchdunger E, et al. Effects of a
selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on growth of
Bcr-Abl positive cells. Nat Med 1996; 2:561-6.
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005
41.- Deiminger MW, O’Brien SG, Ford JM, et al. Practical
management of patients with chronic myeloid leukemia
receiving imatinib. J Clin Oncol 2003; 21:1637-47.
42.- Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, et al. High-dose
imatinib mesylate therapy in newly diagnosed Philadelphia
chromosome-positive chronic phase chronic myeloid leukemia. Blood 2004; 103:2873-8.
43.- O´Brien SG, Guihot F, Larson RA, et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J
Med 2003; 348:994-1004.
44.- Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, et al. Quality
of life in patients with newly diagnosed chronic phase chronic
myelogenous leukemia on Imatinib versus interferon alfa plus
low-dose cytarabine: results from IRIS study. J Clin Oncol
2003; 21:2138-46.
45.- Hasford J, Pfirrmann M, Hehlmann R, et al. A new
prognostic score for survival of patients with chronic myeloid
leukemia treated with interferon-alfa. Writing Committee for
the Collaborative CML. Prognostic Factors Project Group. J
Natl Cancer Inst 1998; 90:850-8.
46.- Cortes J, Talpaz M, O’Brien S, et al. Effects of age on
prognosis with Imatinib mesylate therapy for patients with
Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia. Cancer 2003; 98:1105-13.
47.- Sacha T, Hochhaus A, Hanfstein B, et al. ABL-kinase
domain point mutation as a cause of Imatinib (STI571) resistance in CML patient who progress to myeloid blast crisis.
Leukemia Res 2003;27:1163-6.
48.- Brandford S, Eudzki Z, Walsh S, et al. Detection of bcrabl mutations in patients with CML treated with Imatinib is
virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATO phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood 2003; 101:276-83.
49.- Hochhaus A, Hughes T. Clinical resistance to Imatinib:
mechanisms and implications. Hematol Oncol Clin NAm 2004;
18:641-56.
S11
50.- Deininger MW, Drucker BJ. Specific targeted therapy of
chronic myelogenous leukemia with Imatinib. Pharmacol Rev
2003; 55:401-23.
51.- Drucker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, et al. Activity of
a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the
blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute
lymphoblastic leukemia with Philadelphia chromosome. N
Engl J Med 2001; 344:1038-42.
52.- Salkind NJ. Métodos de Investigación. 3ª. Edición.
México: Prentice Hall; 1999. p. 143-6.
53.- Lydon NB, Drucker BJ. Lessons learned from development of Imatinib. Leukemia Res 2004; 28 (S1):S29-S38.
Revista de Hematología Vol. 6, Supl.2, 2005