Download Inmunogenicidad

Utilidad en las decisiones clínicas de la
inmunogenicidad y los niveles de fármaco
Dr. Jordi Yagüe
Servicio de Inmunología.
Hospital Clínic de Barcelona.
AIJ World.
3ª Jornada de Actualización en Artritis Idiopática Juvenil
Valencia 9 de Mayo de 2014
Protagonismo del TNF en enfermedades Inmunomedidas
Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002; 2(5): 364-71.
Moléculas anti-TNF
REMICADE®
Centocor Inc.
HUMIRATM
Abbott Laboratories
ENBREL®
Amgen Inc.
Immunex Corp.
Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
Vías de administración. SC, IV
Dosis de administración. mg/Kg
Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
Concentración en suero. Ventana Terapéutica
Inmunogenicidad
Monoterapia vs Terapia Combinada
Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
Vías de administración. SC, IV
Dosis de administración. mg/Kg
Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
Concentración en suero. Ventana Terapéutica
Inmunogenicidad
Monoterapia vs Terapia Combinada
Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
Vías de administración. SC, IV
Dosis de administración. mg/Kg
Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
Concentración en suero. Ventana Terapéutica
Inmunogenicidad
Monoterapia vs Terapia Combinada
Farmacocinética de los Anti-TNF. Dosis, Niveles
2
6
c8
c8
c8
Infliximab
Adalimumab
Etanercept
La ventana terapéutica. Niveles de Fármaco
Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
Vías de administración. SC, IV
Dosis de administración. mg/Kg
Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
Concentración en suero. Ventana Terapeutica
Inmunogenicidad
Monoterapia vs Terapia Combinada
Supervivencia del fármaco anti-TNF
Respuesta Inmunológica. Inmunogenicidad
Biológicos en Enfermedades Inmunomediadas
INN
Etanercept
Human fusion
Structure
protein
Adalimumab Tocilizumab
Human
monoclonal
antibody
Humanised
monoclonal
antibody
Mode of
TNF inhibition TNF inhibition IL-6 inhibition
action
Horneff G. Expert Opin Biol Ther 2013;13:361-76.
Abatacept
Infliximab
Rituximab
Human fusion
protein
Chimeric
monoclonal
antibody
Chimeric
monoclonal
antibody
Inhibition of
T-cell
TNF inhibition
co-stimulation
B-cell
depletion
Efecto de la estructura en la Inmunogenicidad
INN
Etanercept
Human fusion
Structure
protein
Possible
immune
response
Nonneutralizing
antibodies to
the hinge
region
Adalimumab Tocilizumab
Abatacept
Infliximab
Rituximab
Human
monoclonal
antibody
Humanised
monoclonal
antibody
Human fusion
protein
Chimeric
monoclonal
antibody
Chimeric
monoclonal
antibody
Neutralizing
antibodies
against the
idiotype of the
molecule in the
Fab fragment
Neutralizing
antibodies to
the Fab
fragment
Nonneutralizing
antibodies to
the hinge
region
Neutralizing
antibodies to
the murine
regions in the
Fab fragment
Neutralizing
antibodies to
the murine
regions in the
Fab fragment
Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 211–15.
Anticuerpos Neutralizantes vs No Neutralizantes
Anticuerpos Neutralizantes
Anticuerpos No neutralizantes
Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.
Anticuerpo
Anti-Infliximab
INFLIXIMAB
Bloqueo
Parcial
Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.
Anticuerpo
Anti-Infliximab
Bloqueo
Total
INFLIXIMAB
TNF soluble
TNF soluble
Actividad Proinflamatoria
DAS28
10x anticuerpos anti
anti-infliximab (UA/ml)
infliximab libre (ug/ml)
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
Tiempo (semanas)
Perfil típico de un paciente con una pérdida de respuesta secundaria al tratamiento.
El infliximab se encuentra en niveles subterapéuticos, existen anticuerpos anti-infliximab positivos.
El índice de actividad de la enfermedad aumenta.
Inmunogenicidad. Reacciones Adversas
Generación de Anticuerpos frente a proteínas terapéuticas
Reducción de la eficacia del tratamiento por bloqueo. Neutralizantes
Incremento en la eliminación del fármaco. Reducción en suero
Incremento de las reacciones adversas. Infusión, área inyección
Consideraciones generales al fármaco
Las diferencias estructurales influyen sobre la inmunogenicidad
Los Ac quiméricos son mas inmunogénicos que los humanizados
Efecto de Tolerancia a altas dosis
La terapia combinada con inmunosupresores reduce los Ac
Las infecciones bacterianas agudas estimulan la inmunogenicidad
Factores que influyen en la Inmunogenicidad
Características Individuales del Paciente
– Inmuno-competencia del paciente (infecciones incrementan la inmunogenicidad)
– Predisposición (Polimorfismos en el gen IL-10
– Otros factores del perfil genético
Factores relacionados con el fármaco
– Contaminantes en el proceso de síntesis
– Propiedades estructurales
– Variaciones en la secuencia /componentes murinos
– Capacidad de unión a la diana
Detección de anticuerpos anti-fármaco
– Tipo de ensayo (ELISA, RIA)
– Tiempo de obtención de la muestra
– Duración del tratamiento
Factores relacionados con el Tratamiento
– Dosis y frecuencia de administración (altas dosis bajan ADAbs, el espaciado los aumenta)
– Ruta de administración (iv > sc)
– Uso de terapia combinada con fármacos inmunomoduladores
Jani M, et al. Rheumatology (Oxford). 2013 Aug 14. [Epub ahead of print]
Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía tm-TNF
Inducción de apoptosis via tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
Vías de administración. SC, IV
Dosis de administración. mg/Kg
Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de distribución
Concentración máxima en suero
Inmunogenicidad
Monoterapia vs Terapia Combinada
Monoterapia vs Terapia Combinada
p<0,00
1*
Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1914-1915
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
• Disponible Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab
• Monitorización terapia Infliximab: X
• Dosificación del Fármaco Libre ug/ml
• Dosificación de la presencia de Anticuerpos Libres UA/ml
• No discrimina Ac Neutralizantes
Ensayos de IFX
TMB
Ensayo de anticuerpos contra IFX
450 nm
TMB
450 nm
Reagent E
Y
V
TNF B
Reagent
Suero del
paciente
(HACAs)
Reagent E
YY
YV
IFX de la curva
o de la muestra
Reagent C
Reagent A
Reagent D
Standard (IFX)
¿Cuándo tomar las muestras? Niveles Valle
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
90
500
80
450
70
400
350
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
0
0
2
6
14
22
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
30
38
Anti-Infliximab
Infliximab ( U/ml)
Infliximab (ug/ml)
Tratamiento cada 8-9 semanas, sin aparición de anticuerpos y fármaco en niveles
terapéuticos
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac positivos
90
500
80
450
70
400
350
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
0
0
2
6
14
22
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
30
38
Anti-infliximab
infliximab (U/ml)
Infliximab (ug/ml)
Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el
fármaco es subterapéutico
Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia
90
500
80
450
400
70
350
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
0
0
2
6
14
22
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
30
38
anti-infliximab
infliximab (AU/ml)
infliximab (ng/ml)
Pero, si el tratamiento vuelve a ser cada 8-9 semanas…
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
90
500
80
450
70
400
350
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
0
0
2
6
14
22
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
30
38
Anti-infliximab
infliximab (U/ml)
Infliximab (ug/ml)
Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el
fármaco es subterapéutico
Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia
Si el tratamiento es mayor de 8 semanas…
se
500
80
450
70
400
350
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
0
0
2
6
14
22
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
30
38
anti-infliximab
infliximab (AU/ml)
infliximab (ng/ml)
90
Experiencia de Monitorización en el Manejo de EII
Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
Anticuerpos en Respondedores vs No respondedores
Niveles Terapéuticos IFX 2ug : Respondedores vs No Respondedores
Niveles Terapéuticos ADA 2ug : Respondedores vs No Respondedores
Toma de Decisiones Terapéuticas
Estrategia Terapéutica
Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
Conclusiones :
La detección de niveles de fármaco y anticuerpos se ha incorporado al
algoritmo terapéutico para la toma de decisiones en la unidad de EII.
Se han definido niveles terapéuticos: IFX 2ug/ml y ADA 4 ug/ml
Los niveles de fármaco fueron superiores en los pacientes con
respuesta
La presencia de anticuerpos en pacientes no respondedores se detecta
solo en el 12.5-37 % de los pacientes.
La medición de niveles de fármaco y Ac ha tenido un impacto
significativo en la practica diaria evitando un alto numero de
intensificaciones y permitiendo el aumento de desintensificaciones.
Optimización de recursos económicos al ajustar la dosis a cada
paciente
Las técnicas de detección de niveles y fármacos son muy pocas y no
existe un consenso sobre su especificidad. Homologación.
Existe la necesidad de realizar estudios inter-centros para llegar a este
consenso y homogeneizar los valores y su significado clínico.
Niveles e Inmunogenicidad. Reumatología Hospital Clínic
70 pacientes con ineficacia secundaria/efectos adversos
35
30
30
Total Patients
Patients AB positive
25
20
15
15
11
10
6
5
0
Adalimumab
Infliximab
37.7% de los pacientes tratados con Ac monoclonales
0% de tratados con etanercept
Immunogenicity induced by tumor necrosis factor antagonists in chronic inflammatory arthropathies:
Retrospective study in clinical practice conditions.
José Inciarte, María Victoria Hernández, Sonia Cabrera-Villalba, Virginia Ruiz-Esquide, Julio Ramírez, Juan D Cañete,
*Jordi Yagüe, and Raimon Sanmartí.
Arthritis Unit. Department of Rheumatology. * Department of Immunology. Hospital Clinic. Barcelona.
Algoritmo Terapéutico en No Respondedores. Niveles y Ac
Vincent F B et al. Ann Rheum Dis 2013;72:165-178
Algoritmo Terapéutico Niveles cada 3 meses
Garces S, et al. Ann Rheum Dis. 2013 May 11. [Epub ahead of print]
Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
•
Se incluyeron un total de 33 pacientes con AR
•
18 Tratados con Tocilizumab dosis estándar
•
15 Tratados con Tocilizumab dosis Reducida 4-5mg/kg/4semanas
•
DAS28: 2.9±1.1
•
Tiempo de evolución: 15.3±9.7 años
•
Tratamiento en monoterapia: 22.2%
•
Se determinaron niveles de fármaco e inmunogenicidad
•
Se correlaciona la respuesta con los niveles séricos y anticuerpos
8 mg/kg/4semanas
Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
Análisis Niveles de Tocilizumab vs PCR
**
*
Figura 1. Relación entre PCR y concentración sérica media de tocilizumab.
TCZ= Tocilizumab;*p =0,045; **p= 0,001.
Análisis Niveles de Tocilizumab 1ug- 5ug vs PCR
Concentración sérica de tocilizumab (μg/ml)
Figura 2. Relación entre PCR y concentración sérica de tocilizumab en 33 pacientes incluidos.
Tocilizumab Dosis Estandar vs Dosis Reducida
Tocilizumab: Patrones de farmacocinética
Figura 3. Determinación seriada de concentración sérica de tocilizumab en pacientes seleccionados.
Conclusiones :Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
• En un grupo de pacientes de la practica clínica que recibían
Tocilizumab, no se demostró la presencia de anticuerpos antifármaco.
• La presencia de valores séricos adecuados del fármaco se asoció
a un menor DAS28 y sobretodo a niveles más bajos de PCR. Es
necesario evaluar el efecto a largo plazo de estos niveles de
inflamación subclínica.
• No obstante, un grupo significativo de pacientes tiene niveles
subóptimos o incluso indetectables, especialmente los que están
en dosis optimizada, circunstancia que no parece repercutir de
forma negativa en el control de la actividad de la enfermedad.
• La determinación de los niveles de fármaco permite optimizar la
dosis en aquellos pacientes con remisión clínica y niveles séricos
de Tocilizumab por encima de las dosis terapéuticas.
• Es posible detectar diversidad en el patrón farmacocinético de
Tocilizumab mediante la detección seriada en estos pacientes.