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Eficiencia de las terapias
biológicas en las
enfermedades reumáticas
Julio Martinez Cutillas
Servicio de Farmacia
Hospital Universitari Vall d’Hebron
CONSIDERACIONES PREVIAS
„
La terapia biológica ha supuesto una
revolución en el pronóstico de los
pacientes con enfermedades reumáticas
(artritis reumatoide, espondiloartropatias y
artritis psoriásica)
Estos medicamentos han sido capaces de cambiar
totalmente el curso de la enfermedad
ƒ Cada día es más difícil encontrase pacientes con
grandes deformidades articulares incapacitantes
condenados a la silla de ruedas.
ƒ
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2
CONSIDERACIONES PREVIAS
„
El tratamiento de las enfermedades
reumáticas es crónico. No hay cura.
ƒ Es una carrera de fondo. Lo ideal seria empezar con un
medicamento y seguir durante años sin perder eficacia,
con la menor iatrogenia posible.
ƒ Desgraciadamente, con el tiempo estos medicamentos
van perdiendo efectividad.
ƒ La población de pacientes tratados aumenta
constantemente. Nuevos pacientes diagnosticados y
puestos en tratamiento de por vida.
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3
CONSIDERACIONES PREVIAS
„
En la practica clínica, las pautas de tratamiento
se adaptan según la evolución del paciente.
ƒ Ante la pérdida de eficacia, es práctica habitual el escalado
de dosis o el cambio a otro medicamento del grupo para
mantener el control de la enfermedad
ƒ En la pérdida de efectividad podría jugar un papel
fundamental la aparición de anticuerpos neutralizantes
ƒ La inmunogenicidad podría variar entre de los diferentes
medicamentos del grupo.
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4
Anti-TNF: regiones inmunogénicas
Ac frente a epítopos no humanos (Ac anti‐quimeras), Ac anti‐idiotipo en los Ac humanos o anti secuencias no humanas en constructos proteicos
infliximab
Murine Fv
etanercept
Human
TNFR2
Human
Fcγ1
Human
Fcγ1
certolizumab pegol
adalimumab
Human Fv
Human
Fcγ1
golimumab
Human Fv
Humanised Fv (murine
CDRs)
Fab1
PEG
Polyethylene
glycol
Fab, fragment antigen-binding; Fc, crystalline fragment, CDR, complementarity-derived regions;
Fv, variable fragment; PEG, polyethylene glycol; IgG, immunoglobulin G
Human
Fcγ1
Adapted from: Tracey D, et al. Pharmacol Ther 2008;117:244-279.
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Posibles consecuencias Clínicas de la
Inmunogenicidad
9
Disminución de la concentración de fármaco en
sangre
9
Pérdida de eficacia
9
Aumento dosis del biológico
9
Menor supervivencia del fármaco
9
Reacciones infusionales
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64
Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad
“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: a
systematic review of the literature with a meta‐analysis”.
Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.
9Esta revisión sistemática y meta‐análisis evalúa la relación entre la presencia de
Anticuerpos Anti‐fármaco (frente a Adalimumb, Infliximab y Etanercept) y la eficacia del
tratamiento en pacientes con Artritis Reumatoide, Espondiloartropatías, Psoriasis y
Enfermedad Inflamatoria Intestinal.
9También estudia cómo influye la administración conjunta
Inmunosupresores en el desarrollo de Anticuerpos en estos pacientes
de
fármacos
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74
Primer META‐ANÁLISIS sobre Inmunogenecidad
“The immunogenicity of anti‐TNF therapy in immune‐mediated inflammatory diseases: a
systematic review of the literature with a meta‐analysis”.
Garces S., Demengeot J. and Benito‐Garcia E. Ann Rheum Dis 2012;0:1–9.
9Los anticuerpos contra adalimumab e infliximab reducen un 68% la tasa de
respuestas
9No se detectaron anticuerpos neutralizantes contra etanercept
9La utilización concomitante de FAMEs (metotrexato, azatioprina,
mercaptopurina) reduce un 47% la aparición de anticuerpos neutralizantes
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84
Relación entre la presencia de anticuerpos y la respuesta
EULAR en pacientes con AR (Infliximab)
Respuesta medida como descenso puntuación DAS28 (86 pacientes)
6 months
1 year
> 4 years
patients (%)
100
50
0
Good
Moderate No response
Good
Moderate No response
Good
Moderate
No response
Anti-infliximab Ab
No anti-infliximab Ab
32,9% pacientes con IFX desarrollaron Anticuerpos Anti IFX (1/3 pactes) [28/86]
El 51,2 % pacientes con IFX tuvo que incrementar la dosis de INF
El 10.5 % pactes desarrollaron reacciones infusionales (100% con AC)
La supervivencia media de los pacientes con AC fue de 4.15 vs 8.89 años
Pascual-Salcedo D. Rheumatology (Oxford) 2011
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Pérdida de Eficacia
28% pacientes con ADA desarrollaron Anticuerpos Anti ADA (76/272 pat)
El 19 % pacientes con ADA tuvo que incrementar la dosis a 40mg/sem
Un 38% de los pacientes con Ac AntiADA discontinuaron por fallo tto, por el 14% sin Ac
(HR: 3.0 [1,6-5.5] p<0.001)
Se encontraron diferencias significativas en la supervivencia entre grupos (p=0.002)
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104
Evidencias en AR: etanercept
OBJETIVO
• Evaluar la inmunogenicidad, la seguridad y la
eficacia de 50mg/ml de ETA semanales
• 222 pacientes con AR Durante 24 sem
RESULTADOS
• Se detectaron Ac contra Etanercept, No neutralizantes, en 12 de 214 pacientes (5.6%)
• La presencia en estos pacientes de estos AC no afectó a la seguridad ni a la eficacia
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Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
Ejemplo del perfil de farmacocinética de infliximab y anticuerpos anti‐infliximab en un paciente no respondedor (fallo secundario)
INDUCCIÓN
90
500
80
450
70
400
350
infliximab
60
300
50
250
40
200
30
150
20
100
10
50
0
Anticuerpos anti‐infliximab
MANTENIMIENTO
0
0
2
6
14
22
30
38
Tiempo (semanas)
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Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
Otras aplicaciones de Promonitor
Mala respuesta clínica
Buena respuesta clínica
Nivel de fármaco subterapéutico
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
Posible eliminación rápida de fármaco.
Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de administración.
Título anticuerpos anti‐fármaco positivo
Considerar ajuste en la dosis y frecuencia de administración.
Considerar cambio de tratamiento a otro anti‐
TNF
Título anticuerpos anti‐fármaco muy elevado
Posible reacción infusional
Nivel de fármaco en rango terapéutico
Nivel de fármaco en rango terapéutico
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
Título anticuerpos anti‐fármaco negativo
La diana terapéutica posiblemente no sea el TNF‐α.
Considerar cambiar a otro fármaco.
Respuesta adecuada
Considerar disminuir la dosis y/o frecuencia de administración
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Detección de concentración de fármaco y anticuerpos anti TNF
Mala respuesta clínica
CUT OFFS
IFX ADA
ETN
50 ng/ml
4ng/ml
52 ng/ml
37 UA/ml
35 UA/ml
138 UA/ml
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Datos de Registros Europeos LORHEN Registry: Discontinuation rates Follow up time = 36 months
Overall discontinuation of therapy
ETN n=68
% patients discontinued 60
50
40
30
20
10
0
INF n=226
Discontinuation due to AEs
ETN n=28
ADA n=111
INF n=106
55.8
ADA n=60
54.6
31
27.4
16.8
14.4
10‐ Marchesoni A, et al. Ann N Y Acad Sci 2009;1173:837‐846
DANBIO Registry: Drug survival
Follow up time = 48 months
11‐ Hetland ML et al. Arthritis Rheum 2010;62:22‐32.
1.0
ADA
0.8
Drug survival (unadjusted)
ETN
0.6
0.4
INF
0.2
P<0.0001
0.0
24
48
72
96
120
Months
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Una mayor proporción de pacientes con Infliximab y Adalimumab
necesitan incrementar las dosis desde el primer año de tratamiento
Revisión sistemática de todas las publicaciones de los últimos 10 años en los que
se realiza algún tipo de ajuste de dosis de las terapias biológicas en la práctica real:
I
F
X
A
D
A
E
T
N
N
Enfermedad
% pacientes que aumentan dosis
Seguimiento
Referencia
1778
AR
24‐26%
2 años
Harrison et al 2010 [1]
633
AR
32,1%
1 año
Ollendorf et al 2009 [2]
45%
95
AR
59,0%
1 año
Favalli et al 2008 [3]
↑dosis
148
AR
35,1%
1 año
Wu et al 2008 [4]
584
AR
61,2%
1 año
Ogale et al 2011 [5]
323
AR
35,6%
7,8 años
Blom et al 2010 [6]
206
AR, APso, EA
59%
2 años
Kristensen et al 2009 [7]
1889
AR
55%
1 año
Etemad et al 2005 [8]
741
AR
9‐10%
2 años
Harrison et al 2010 [1]
568
AR
8,5%
1 año
Ollendorf et al 2009 [2]
12%
2058
AR
8,3%
1 año
Wu et al 2008 [4]
↑dosis
1040
AR
21,7%
1 año
Ogale et al 2011 [5]
368
AR
12.0%
4,6 años
Blom et al 2010 [6]
2109
AR
1‐3%
2 años
Harrison et al 2010 [1]
1181
AR
4,7%
1 año
Ollendorf et al 2009 [2]
455
AR
3,3%
1 año
Wu et al 2008 [4]
1593
AR
11,1%
1 año
Ogale et al 2011 [5]
420
AR
7,6%
8 años
Blom et al 2010 [6]
2537
AR
11,0%
1 año
Etemad et al 2005 [8]
X 7.5
X2
6%
↑dosis
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Los datos de coste real en EEUU avalan el menor coste de ETN en todas sus indicaciones
N= 27.704 pacientes
AR INF ↑ 42%
ADA ↑ 24%
APS
INF ↑ 66%
ADA ↑ 23%
EA
INF ↑ 62%
ADA ↑ 19%
Etanercept es la opción más económica en todos los pacientes, en pacientes nuevos y en pacientes estables , en todas las indicaciones
Schabert VF, et al. Annual costs of tumor necrosis factor inhibitors using real‐world data in a commercially insured population in the United States. J Med Econ. 2012;15(2):264‐75. Epub 2011 Dec 8.
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Innovación terapéutica: desescalado
„
En la practica clínica, las pautas de
tratamiento se adaptan según la evolución
del paciente. Recientemente se está
produciendo un cambio de actitud.
ƒ Ante una respuesta óptima (remisión), muchos grupos
de investigadores han observado que la reducción
(desescalado) de la pauta de tratamiento mantiene el
control de la enfermedad durante periodos prolongados
de tiempo, con reducción de efectos secundarios y de
gasto.
ƒ Tras pérdida de respuesta en desescalada, el retorno a
las pautas habituales vuelve a controlar la enfermedad
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Publicacion del primer ensayo clínico aleatorizado de reducción de dosis en pacientes controlados
¼ Estudio de extensión prospectivo doble ciego que evalúa la eficacia de ETN 25
mg/sem para mantener el control clínico (DAS28<3.2) alcanzada a dosis estándar
en 604 pacientes AR moderados
¼ Tras 52 semanas, significativamente más pacientes en tratamiento con ETN
mantuvieron el objetivo primario de eficacia (DAS28<3,2) respecto a aquellos a los
que se retiró el tratamiento biológico (82,6% vs 79,1% vs 42,6%; p<0,0001)
Smolen Js, et al. Maintenance, reduction, or withdrawal of etanercept after treatment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis (PRESERVE): a randomised controlled trial. The Lancet. Published online January 17, 2013 http://dx.doi.org/10.1016/S0140‐6736(12)61811‐X
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SER y EULAR recomiendan considerar la reducción de dosis en los pacientes con remisión clínica sostenida Ann Rheum Dis 2010;69:964–975. doi: 10.1136/ard.2009.126532
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Terapias biológicas en enfermedad reumática
en el HUVH
Evolucion del numero de
pacientes tratados e importe
total
800
700
600
500
400
300
200
2004 - 2012
• Incremento promedio anual: 19%
• Incremento acumulado: 279%
• 14% presupuesto MHDA en
inmunosupresores selectivos (70% REU)
Pacientes
Importe total (x10.000
€)
100
Importe anual (€)/paciente
0
12.000
10.000
2004 - 2012
• El coste anual por paciente
permanece estable
• 887 pacientes con
inmunosupresores selectivos
8.000
6.000
4.000
2.000
Importe anual
(€)/paciente
Lineal (Importe
anual
(€)/paciente)
0
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21
DECISION ADQUISICION NUEVA TECNOLOGIA
„
Costes teóricos según ficha técnica
Coste Teórico (52 sem/pac)
14.000,00 €
12.000,00 €
12.894,60 €
12.859,86 €
11.855,74 €
11.846,12 €
9.361,35 €
10.000,00 €
8.000,00 €
6.000,00 €
4.000,00 €
2.000,00 €
- €
ETN
ADA
IFX
CRT
GLM
Coste calculado a PVL -7,5% RD + 4% IVA
Sin considerar el coste de inducción
IFX: paciente 70 kg (50%-AR 3 mg/kg, 50%-EA 5 mg/kg)
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Costes teóricos frente a costes reales en
el HUVH
Coste Teórico (52 sem/pac)*
- 18%
Coste Real (52 sem/pac)
- 0,7%
+ 18%
12.859,86 € 12.772,86 €
11.846,12 €
11.347,96 €
10.069,25 €
ETN
9.361,35 €
ADA
IFX
Calculo semanal del coste de las dispensaciones realizadas
IFX: Incluye preparación centralizada en Farmacia (- 7%)
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Resultados similares en estudio español (Hospital de la Princesa y H. Gregorio Marañón)
A Morell. 57 Congreso SEFH. Bilbao 2012
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PAUTAS UTILIZADAS HUVH
ETANERCEPT
Desescalada
Escalada
INFLIXIMAB
Estándar
Desescalada
Escalada
83%
Estándar
66%
29%
5%
16%
1%
ADALIMUMAB
Desescalada
Escalada
Estándar
84%
7% 9%
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25
PAUTAS UTILIZADAS HUVH
ADALIMUMAB
Pauta
% Incremento
dosis semanal
% Pacientes
40 mg c/30 dias
DESescalada
-53%
0,4%
40 mg c/28 dias
DESescalada
-50%
0,9%
40 mg c/21 dias
DESescalada
-33%
8,2%
40 mg c/14 dias
estandar
0%
83,6%
40 mg c/10 dias
ESCalada
40%
0,9%
40 mg c/7 dias
ESCalada
100%
6,0%
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26
PAUTAS UTILIZADAS
ETANERCEPT
Pauta
% Incremento
dosis semanal
% Pacientes
25 mg c/14 dias
DESescalada
-75%
0,31%
50 mg c/21 dias
DESescalada
-67%
0,63%
25 mg c/7 dias
DESescalada
-50%
5,03%
50 mg c/14 dias
DESescalada
-50%
3,77%
50 mg c/10 dias
DESescalada
-30%
5,97%
50 mg c/7 dias
estandar
0%
81,13%
25 mg c/3,5 dias
estandar
0%
1,89%
50 mg c/6 dias
ESCalada
17%
0,94%
50 mg c/3,5 dias
ESCalada
100%
0,31%
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27
CONSIDERACIONES FINALES.
„
Aunque la eficacia sea similar, la eficiencia a
largo plazo podría variar entre los diferentes
estilos de manejo del tratamiento, aunque
faltan estudios bien diseñados que lo confirmen
„
Al seleccionar el tratamiento se ha de
considerar:
ƒ Mantenimiento de efectividad a largo plazo
ƒ Menor necesidad de escalada
ƒ Mejores resultados en desescalada
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28
CONSIDERACIONES FINALES
„
La determinación de niveles séricos de
fármaco y de anticuerpos podría ser de ayuda
en la toma de decisiones, aunque todavía
está en fase investigacional.
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