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VIH 2004
WWW. HIVMEDICINE.COM
MARIA JESÚS CARDOSO MORENO
ADAPTADO DE:
WWW. HIVMEDICINE.COM
HOFFMANN-KAMPS
FLYING PUBLISHER
VIH 2004
Autores que han contibuido a la redacción de los siguientes cápitulos:
Dirk Albrecht – Borstel
Marcus Altfeld – Boston
Philip Aries – Hamburg
Georg Behrens – Melbourne
Thomas Buhk – Hamburg
Mª Jesús Cardoso – Sevilla
Christian Eggers – Hamburg
Gerd Fätkenheuer – Köln
Heinz-August Horst – Kiel
Christoph Lange – Borstel
Silvia López – Sevilla
Thore Lorenzen – Hamburg
Stefan Mauss – Düsseldorf
Oliver Mittermeier – Hamburg
Tim Niehues – Düsseldorf
Falk Ochsendorf – Frankfurt
Wolfgang Preiser – Frankfurt
Thorsten Rosenkranz – Hamburg
Andrea Rubbert – Köln
Christiane Schieferstein – Heidelberg
Reinhold E. Schmidt – Hannover
Helmut Schöfer – Frankfurt
Ulrike Sonnenberg-Schwan – München
Susanne Tabrizian – Hamburg
Cristina Tejera – Badajoz
Achim Viertel – Wiesbaden
Mechthild Vocks-Hauck – Berlin
Bruce D. Walker – Boston
Ulrich A. Walker – Freiburg
Jan-Christian Wasmuth – Bonn
Thomas Weitzel – Berlin
Eva Wolf – München
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VIH 2004
VIH 2004
www.hiv.net
MARIA JESUS CARDOSO MORENO
EDITADO POR
CHRISTIAN HOFFMANN
Y
BERND SEBASTIAN KAMPS
FLYING PUBLISHER
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VIH 2004
AUTORES COLABORADORES:
Marcus Altfeld, M.D.
Partners AIDS Research Center
Massachusetts General Hospital
Bldg. 149, 13th Street, 5th floor
Charlestown, MA 02129
USA
Tel: 617-724-2461
Fax: 617-726-5411
[email protected]
Georg Behrens, M.D.
Immunolgy Division
Walter And Eliza Hall Institute of Medical Research
PO Royal Melbourne Hospital
Parkville, 3050, Victoria
Australia
Fax: 61-3-9347-0852
[email protected]
Mario Ostrowski, M.D.
Clinical Sciences Division
University of Toronto
Medical Sciences Building, Rm 6271
1 King's College Circle
Toronto, ON M5S 1A8
Canada
Tel: 416-946-5805
FAX: 416-978-8765
E-mail: [email protected]
Andrea Rubbert, M.D.
Medizinische Klinik I
Universitätsklinik Köln
Joseph-Stelzmann Str 9
50924 Köln
Germany
Tel +49 221-478-5623
Fax: +49 221-478-6459
Christiane Schieferstein, M.D.
Medizinische Klinik II
Uniklinikum Frankfurt
Theodor-Stern-Kai 7
60590 Frankfurt am Main
Germany
Tel: +49 69-6301-0
[email protected]
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Reinhold E. Schmidt, M.D., Ph.D.
Abteilung Klinische Immunologie
Zentrum Innere Medizin der
Medizinischen Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Germany
Tel: +49 511-532-6656
Fax: +49 511-532-9067
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Bruce D. Walker, M.D., Ph.D.
Partners AIDS Research Center
Massachusetts General Hospital
Bldg. 149, 13th Street, 5th floor
Charlestown, MA 02129
USA
Tel: 001 617-724-8332
Fax: 001 617-726-4691
[email protected]
Eva Wolf, Dipl. Phys. Univ., M.P.H.
MUC Research GmbH
Karlsplatz 8
80335 München
Germany
Tel: +49 89 - 558 70 30
Fax: +49 89 - 550 39 41
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VIH 2004
NOTA
Consideramos que hemos confirmado de forma fehaciente que las indicaciones y
las dosis de los fármacos que aparecen en el texto son las adecuadas según
las
autoridades sanitarias y la literatura médica vigente hasta la fecha. No obstante,
advertimos a los lectores que no nos hacemos responsables de las consecuencias que
pudieran derivarse de cualquier error que pudiera existir en el texto y que haya pasado
inadvertido.
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VIH 2004
INDICE:
Capítulo 1: Infección, Formas de contagio y curso natural .................................
9
Capítulo 2: Terapia Antirretroviral .....................................................................
35
Capítulo 3: Efectos secundariso adversos ...........................................................
212
Capítulo 4: Síndrome de Lipodistrofia bajo Terapia Antirretroviral ...................
234
Capítulo 5: Pruebas de resistencia ......................................................................
257
Capítulo 6: Embarazo y VIH ..............................................................................
281
Capítulo 7: Terapia Antirretroviral en niños ......................................................
300
Capítulo 8: Infecciones Oportunistas .................................................................
317
Capítulo 9: Sarcoma de Kaposi ..........................................................................
388
Capítulo 10: Linfoma Maligno ............................................................................
404
Capítulo 11: El perfil del nuevo paciente de VIH ...............................................
426
Capítulo 12: Problemas cardiovasculares ...........................................................
431
Capítulo 13: Problemas pulmonares ...................................................................
438
Capítulo 14: Encefalopatía y VIH .......................................................................
447
Capítulo 15: Trastornos psiquiátricos .................................................................
456
Capítulo 16: Enfermedades de transmisión sexual ..............................................
466
Capítulo 17: Técnicas de Reproducción Asistida (TRA) y VIH ........................
479
Capítulo 18: Profilaxis Post-Exposición (PPE) ..................................................
488
Capítulo 19: Tratamiento empleado en la infección por VIH ............................
495
Capítulo 20: Interacciones entre medicamentos .................................................
579
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VIH 2004
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VIH 2004
CAPITULO 1: INFECCIÓN, FORMAS DE CONTAGIO Y
CURSO NATURAL
Bernd Sebastian Kamps y María Jesús Cardoso
Ya hace 25 años que apareció la enfermedad del SIDA. Han transcurrido dos
décadas en las que la medicina del VIH ha logrado enormes avances. Pero aún no se ha
conseguido una cura para esta enfermedad, las personas siguen viviendo durante
muchos años con VIH y esto hace que pierdan la esperanza. Hasta hace poco tiempo,
padecer esta enfermedad era una pena de muerte segura. Aún hoy, permanece ese aura
de irrevocable fatalidad.
Sin embargo la situación actual es mucho positiva más que
hace 10 años. Pero, ¿la terapia ha resuelto todos los problemas?. Por supuesto que no.
Durante los primeros 15 años la actitud ante esta enfermedad fue pasiva ya que
se consideraba que no se podía hacer nada contra ella. La década de los años 80 se
caracterizó por su semejanza a la oscura “Edad Media” donde se tenía una visión
apocalíptica del futuro. Afortunadamente, los acontecimientos se desarrollaron de forma
distinta. Aunque nunca dejó de ser un tema de gran preocupación, transcurrido unos
años esta visión tan negativa se volvió algo más moderada. Miles de colaboradores
comenzaron a trabajar para informar a la población sobre la enfermedad y a la vez
fomentar la razón sobre la estupidez. Poco a poco esta enfermedad fue haciéndose
menos dramática, despojándose así de los tópicos que se formularon en un primer
momento sobre el VIH y el SIDA. ¿Podemos decir entonces que el miedo a padecer una
infección ha sido ya superado?. ¿Podemos quedarnos sentados sin hacer nada mientras
que cada año aparecen 2000 nuevos casos de infección?.
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VIH 2004
EL COMIENZO DE LA ENFERMEDAD
En 1981 aparecen los primeros informes donde se habla de una rara y mortal
enfermedad que aparece entre varones homosexuales que anteriormente gozaban de
buena salud. (Centers for Disease Control [CDC] 1981a, 1981b, 1981c). Es a los pocos
meses cuando se conoce que estos síntomas tan extraños son debidos a una
inmunodeficiencia. Psteriormente, en 1983 unos investigares franceses aíslan el virus
causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), y revelan la relación
causal entre el virus y el SIDA (Barré-Sinoussi 1983, Broder 1984, Gallo 1984).
Transcurridos dos años, en 1985, aparece la primera prueba, ELISA, capaz de detectar
los anticuerpos del VIH(CDC 1985a).
Lo más impactante, es transcurridos 20 años, la gran velocidad con la que se
propagó esta enfermedad hasta entonces desconocida. Entre la publicación de los casos
médicos y la definición de este nuevo síndrome transcurren menos de 12 meses. En ese
momento la enfermedad era algo poco común cuyas causas eran muy extrañas, además
se consideraba que una persona en circunstancias normales no podría padecer la
enfermedad.
Una vez que aparecen los síntomas de la enfermedad, ésta ya se encuentra en su
fase final,
es entonces cuando comienza un doloroso camino. Indudablemente, la
mayoría de las complicaciones son debidas a la administración de la medicación, una
vez solucionada una enfermedad es sólo cuestión de tiempo que aparezca otra. El
paciente va de una complicación a otra, de la desesperanza a la esperanza: el SIDA sólo
tiene un objetivo: la muerte. Indudablemente, no hay enfermedades mortales agradables.
Es el infierno en la tierra.
Aún hoy, fascina el próposito lleno de esperanza con el cuál los epidemiólogos
estadounidenses comenzaron a estudiar esta nueva enfermedad (CDC 1982a, 1982d,
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VIH 2004
1982e). Ha comienzos de 1982 había 150 casos reportados. Desde el principio parecía
claro, que la inmunodeficiencia
homosexuales
tenía como origen predominantemente a varones
drogodependientes (CDC 1982j), personas que habían recibido una
transfusión de sangre (CDC 1982g), o derivados sanguíneos (CDC 1982e), así como los
bebés cuyas madres padecían la enfermedad (Cowan 1984). Esto hace pensar, ya desde
un principio, que el virus tiene alguna forma de entrar en contacto e infectar a otra
persona.
EL PÁNICO
En Europa, la publicación de información referente al SIDA se retrasa varios
años. Una vez que apareció el SIDA y tras la aplicación de pruebas de diagnóstico, las
primeras exploraciones realizadas resultaron ser sorprendentes. Para empezar, muchas
personas que pertenecían a los grupos de riesgo estaban sanos, y no padecían el
síndrome de linfadenopatía asociado al SIDA (CDC 1982a), sin embargo eran
portadores de anticuerpos del VIH (ver figura 1). La demora existente entre la aparición
de los primeros casos de SIDA y su definición ha dado lugar a complicaciones que
tienen sus consecuencias hoy en día ya que el periodo de incubación de la enfermedad
es de años, por lo tanto, ¿hasta donde puede propagarse? (Pitchenik 1983). ¿Qué
representa esto para la enfermedad?.¿Estamos sentados sobre un barril de pólvora?.
¿Existe la posibilidad de que haya millones de personas infectadas que aún no lo
saben?.
A continuación nos encontramos con una segunda sorpresa, la infección en
personas heterosexuales es innegable y más frecuente de lo que se podía pensar. Desde
1982 hay casos individuales descritos sobre las formas de contagio (CDC 1982i, Harris
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VIH 2004
1983), sin embargo, el SIDA desde un principio ha sido considerado como una
enfermedad que afectaba a grupos socialmente marginados.
A partir de ese momento aparecieron casos de hombres, mujeres,
drogodependientes, sin dependencia a drogas, homosexuales, personas que habían
recibido un transfusión sanguínea (Piot 1984). Es en 1985 cuando la situación explota.
Los casos de personas heterosexuales que padecían SIDA habían sido obviados (Vogt
1985). Se estima que en el 10% de los casos la pareja también fue contagiada (Kreiss
1985, Kamradt 1990), otros estudios elevan esta cifra al 15% (estudio realizado por
JAMA). Se establece que en un 70 % de los casos el HTLV-III (así se denominada al
VIH en esa época) se transfiere a las mujeres de pacientes con SIDA (Redfield 1985).
Estaba claro que era imposible contener la gran proliferación de casos. Si el contagio
entre personas heterosexuales era tan sencillo, ¿dónde podría terminar todo esto? En
Europa durante las navidades había 762 casos diagnosticados, de los cuales 417 habían
sido notificados ese mismo año. La enfermedad siguió el mismo curso en Estados
Unidos y en abril de 1985 había ya 10000 casos (CDC 1985c). La reacción social no se
hizo esperar. Era un tema que estaba en boca de todos y el cual fue utilizado por los
políticos como arma arrojadiza.
Poco a poco se fue superando el miedo a esta enfermedad. Aparecieron
revisiones anuales donde aparecía la incidencia de la enfermedad en la población,
evitando así la proliferación de estimaciones lunáticas que aterraron a Alemania desde
1984 hasta 1987. Entre 1993 y 2000 el número de casos se fue estabilizando.
Es durante la década de los 90 cuando aparece el mayor número de casos en
Alemania. Sin embargo, ¿qué sabemos a cerca de la forma de transmisión de esta
enfermedad?
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VIH 2004
FORMAS DE CONTAGIO
El mayor número de contagios en Alemania fue durante la década de los 90.
Existen evidencias científicas de las formas de contagio de esta enfermedad. Sin
embargo aún persisten una serie de ideas erróneas a cerca de las formas de contagio que
son divulgadas a través de los medios de comunicación, Internet y la prensa.
Las formas de contagio del VIH son:
Contacto sexual con otra persona infectada
Compartir material sanitario( especialmente en drogodependientes)
Transfusión de sangre
Infección del recién nacido por parte de su madre infectada
No es común que la enfermedad aparezca en hospitales o laboratorios. También es
muy raro que se contagie a través de un pinchazo o ante el contacto de sangre en
mucosas o heridas. A pesar de no tener ninguna base científica que apoye sus temores,
la población tiene mucho miedo ante el posible contagio de la enfermedad a través del
aire, el agua o los insectos. (Friedland 1986, Castro 1988, Friedland 1990).
Sexo
La principal forma de contagio es a través del sexo. El pre-requisito para el contagio
es el contacto directo con secreciones de una persona con VIH. La mayor cantidad de
virus se encuentra en la sangre y en el fluido seminal. Se han descrito casos en los que
la persona ha sido contagiada tras un sólo contacto sexual. Sin embargo, no siempre
ocurre así ya que hay personas que han mantenido numerosas relaciones con personas
infectadas sin tomar ningún método de prevención y no se han visto afectadas por la
enfermedad. En algunos casos el virus se puede propagar se forma muy rápida.
En la mayoría de los casos el virus es detectado cuando la infección se ha propagado
ampliamente. La forma de propagación del virus es muy variable: entre el 11 %
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VIH 2004
(Kamradt 1990) y el 50 % (estudios europeos en grupos de personas con VIH, 1992).
A pesar de que la mayoría de los pacientes están bajo terapia antirretroviral, hay una
gran variabilidad en la aparición de los síntomas durante las distintas fases de la
enfermedad.
Esta gran variabilidad, tanto en el tiempo en que se manifiesta la
enfermedad como en la expresión de síntomas, conlleva importantes consecuencias
epidemiológicas. Tras la aparición de anticuerpos, la probabilidad de contagiar a otra
persona es bastante elevada. Durante los años 80 proliferaron grupos de homosexuales
bastante promiscuos que fueron propagando en virus. Paralelamente, la infección se
propagó más rápidamente de lo esperado en personas monógamas. Las enfermedades
venéreas y otros procesos inflamatorios en los genitales aumentan el riesgo de padecer
VIH. EL alto número de contactos sexuales que hay en varias regiones de Africa ayuda
a la propagación de la enfermedad.
Vía parental
El uso de cánulas y jeringas es la forma más habitual de transmisión del VIH
entre personas consumidoras de drogas. Al contrario de lo que ocurre durante una
herida realizada de forma accidental, con este tipo de prácticas se transfiere más
cantidad de sangre. La incidencia del VIH entre personas drogodependientes es distinta
según la zona ya que en algunos países el consumo de drogas es reciente (por ejemplo
en Europa del Este, Asia Central, Indonesia, Iran). Es a partir de los años 90 cuando
aparecen los primeros casos en estos países.
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VIH 2004
Madre-Hijo
Durante el embarazo y el parto es cuando la madre tiene mayor probabilidad de
transmitir la enfermedad a su hijo. Durante la década de los 80 aparecieron casos de
niños infectados por sus madres. La enfermedad se transfiere al hijo en el 15% de los
casos. Los primeros casos fueron detectados en Europa y el tratamiento médico sólo es
efectivo en el 2% de los casos. En Alemania hay pocos casos en los que la madre haya
infectado a su hijo. El VIH también puede transmitirse a través de la leche materna, por
lo que es recomendable que no amamanten a su hijo.
Transfusiones de sangre
Las transfusiones de sangre efectuadas en Alemania han ayudado a propagar la
enfermedad durante los años 80. Desde que se detectó esta forma de transmisión, se han
realizado controles rigurosos para reducir al mínimo esta vía de contagio. En los casos
en los que pueda haber alguna duda sobre la fiabilidad, no se realiza la donación.
No se acepta la sangre donada por determinados grupos de riesgo como:
Drogodependientes
Prostitutas, personas que hayan mantenido relaciones con prostitutas en los
últimos 6 meses (especialmente procedentes de África y Asia).
Inmigrantes procedentes de países donde la incidencia de la infección es alta.
Aquellos casos en los que el test ha dado positivo o se tiene ciertas sospechas se
destruye rápidamente. Hoy en día el riesgo de infección debido a una transfusión de
sangre es muy bajo, 1:1.000.000 (Lackritz 1995). Existe un protocolo de seguridad que
se sigue en todos los casos (ver literatura).
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VIH 2004
En el hogar
Son escasos los casos en los que un miembro de la familia a contagiado a otro. Sin
embargo, se deben tomar las siguientes precauciones:
Usar guantes cuando se tenga que manipular orina o vómitos.
La persona infectada debe mantener vendada aquellas zonas donde aparezca una
herida o un eczema
Si alguna parte del cuerpo entra en contacto con sangre infectada debe lavarse de
inmediato y hay que desinfectar aquellas superficies que hayan sido manchadas.
Se debe evitar situaciones en las que pueda existir un contacto con la sangre. No
se recomienda compartir las maquinillas de afeitar ni el cepillo de dientes.
No usar elementos afilados. En el caso de usar jeringas, desecharlas de
inmediato.
Trabajo
Trabajar con una persona infectada por VIH no supone ningún riesgo, siempre que
no se padezca otro tipo de enfermedad con la hepatitis-A. Deben seguirse las mismas
recomendaciones que en el hogar y evitar en lo posible el contacto con sangre. Siempre
que se realice un corte en la piel (tatuajes, piercing, acupuntura) debe desecharse el
material o esterilizarlo.
Besos
No es frecuente que la infección se pueda transmitir a través de un beso. El riesgo
aparece si el paciente tiene alguna herida que sangre y puede entrar en contacto con la
otra persona.
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VIH 2004
Saliva, lágrimas y sudor
En algunos pacientes se han encontrado pequeñas concentraciones del virus en la
saliva, las lágrimas o el sudor, pero no en la suficiente cantidad como para transmitir la
infección. Hasta la fecha no hay ningún caso en el que el paciente haya sido infectado
de esta manera.
Insectos
Se han realizado diversos estudios que investigaban la posible transmisión del virus
a través de los insectos y todos han concluido que no es posible (Castro 1988).
CURSO NATURAL DE LA INFECCIÓN
El curso de la enfermedad es muy variable de un paciente a otro. La enfermedad
provocada por el VIH tiene un desarrollo típicamente crónico, en el que tras una fase
aguda inicial, definida como infección primaria (Figura 1), durante la cual se produce la
seroconversión, sigue una larga fase de latencia clínica asintomática, que normalmente
dura años y precede a la aparición del SIDA (Tabla 1: Clasificación CDC, 1993).
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VIH 2004
Fase crónica
SIDA
Grado de Infección (ml)
Ce´lulas CD4
Fase
aguda
C. CD4
VIH-1
MESES
AÑOS
Figura 1. Curso de la enfermedad
Rápidamente tras el contagio, el VIH-1 coloniza el sistema linfático antes de
entrar en el torrente circulatorio e inducir entonces la seroconversión. Transcurridas
entre 2 y 6 semanas de la infección, del 30 al 70% de los sujetos contagiados por el VIH
desarrollan un síndrome clínico agudo, con una duración media de 1 a 2 semanas,
caracterizado por fiebre, letargia, astenia, faringitis, etc. La viremia o cuantificación del
virus en sangre es elevada, así como la replicación del virus en los linfocitos circulantes
por la sangre. La seroconversión, es decir, el desarrollo de los anticuerpos específicos
contra el VIH, llamada también respuesta inmunitaria específica, se produce pasadas
entre unas semanas y algunos meses después de la infección (en función de la vía de
transmisión del VIH) siendo entonces el paciente seropositivo. La seroconversión se
asocia a una reducción neta de la viremia y se acompaña de la desaparición de los
síntomas de la fase aguda. Aunque algunos pacientes permanecen asintomáticos en la
infección primaria por VIH, la mayoría desarrolla un cuadro febril similar a una forma
aguda de mononucleosis infecciosa. Los síntomas más comunes son: fiebre, astenia,
dolores musculares o articulares, adenopatías, faringitis, diarrea, cefalea, pérdida de
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VIH 2004
peso, náuseas o vómitos, ulceraciones cutáneas y de mucosas así como resfriados.
La afectación neurológica puede manifestarse con fotofobia, meningoencefalitis,
neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, síndrome de Guillain-Barré, neuritis
braquial, radículopatía, compromiso de las funciones cognitivas y psicosis (ver tabla 1).
Tabla 1: Categorías Clínicas según Clasificación de la CDC
Categoría A
Infección por VIH asíntomatica
Linfadenopatía generalizada persistente
Enfermedad VIH aguda o primaria
Categoría B
Síntomas de la enfermedad no
incluidos en la categoría C
Angiomatosis bacilar.
Candidiasis vulvovaginal persistente y
resistente.
Candidiasis orofaringea.
Displasia cervical severa o carcinoma
in situ.
Síndrome constitucional (fiebre,
diarrea persistente...)
Neuropatía periférica
Categoría C
Candidiasis traqueal, bronquial o
pulmonar
Candidiasis esofágica
Infección por citomegalovirus de un
órgano diferente al hígado, bazo o
ganglios linfáticos
Retinitis por citomegalovirus
Encefalopatía por VIHInfección por el
virus del herpes simple que cause
úlcera mucocutánea de más
de 1 mes de evolución o bronquitis, neumonitis o esofagitis
Infección por otras micobacterias,
diseminada o extrapulmonar
Criptosporidiasis con diarrea de
más de 1 mes
Sarcoma de Kaposi
Criptococosis extrapulmonar
Tuberculosis extrapulmonar o
diseminada
Isosporidiasis crónica
Linfoma de Burkitt o equivalente
Linfoma inmunoblástico o
equivalente
Linfoma cerebral primario
Infección por MAI o M kansasii
diseminada o extrapulmonar
Tuberculosis pulmonar
Neumonía por P carinii
Neumonía recurrente
Leucoencefalopatía multifocal
progresiva
Sepsis recurrente por especies de
Salmonella que no sean S typhi
Toxoplasmosis cerebral
Wasting syndrome (síndrome de
desgaste
Carcinoma de cérvix invasivo
(Clasificación de la CDC, 1993)
En la forma aguda de la infección primaria, se ha aislado el VIH directamente
del líquido cefalorraquídeo. La mayor parte de los pacientes se vuelven asintomáticos a
las 1-4 semanas del comienzo de los síntomas, aunque se han descrito casos con
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VIH 2004
alteraciones neurológicas persistentes. En un 40-70% de los pacientes aparece un rash
cutáneo, descrito como un rash eritematoso-macular o como una forma mixta
máculopapular, o bien como un exantema vesicular o pústulas. Las lesiones se localizan
a menudo en la parte superior del cuerpo. A pesar de la variabilidad sintomática que
presenta esta primera fase de la infección, actualmente se identifica como una entidad
clínica distinta, que requiere como tal, un diagnóstico diferencial correcto. Las pruebas
de laboratorio para confirmar las sospechas clínicas de infección primaria del VIH-1,
incluyen una serie de tests entre los que se encuentran la valoración del antígeno viral
p24 o la identificación directa del virus mediante PCR. Durante esta fase primaria de la
infección, el número de linfocitos CD4, tiende a reducirse en todos los pacientes,
aunque en diferente medida. Se observa una elevada viremia con un pico de virus en
plasma que puede alcanzar y superar valores de hasta 10.000.000 de copias de virus por
mililitro de plasma. En la infección primaria los niveles de replicación viral en las
células circulantes son muy elevados y contribuyen a su diseminación en los órganos
linfáticos, antes del desarrollo de una respuesta inmunitaria válida contra el VIH. En
respuesta a la viremia durante la infección primaria, más que una verdadera respuesta de
anticuerpos, lo que se produce es una potente reacción en el sistema inmunitario,
mediada por los linfocitos T citotóxicos, capaz de abatir a gran parte de los virus
circulantes y de normalizar el valor de los linfocitos CD4 a niveles normales.
Un aspecto particularmente significativo, relacionado con la velocidad de esta respuesta
inmunitaria, es la alteración precoz de las células CD4, no solamente de tipo
cuantitativo, sino de tipo funcional. Los CD4 sufren una la metamorfosis que se
manifiesta por la desaparición de su capacidad de reaccionar a los estímulos lo que
origina una respuesta inmunitaria anormal. Los pacientes que después de una baja
respuesta inmunitaria, mantienen niveles de virus en sangre elevados tienen un
20
VIH 2004
pronóstico desfavorable y progresan rápidamente a SIDA. Se ha demostrado una buena
correlación entre el tiempo de supervivencia y la edad del paciente en el momento de la
seroconversión, observándose una progresión más rápida de la enfermedad en los
pacientes más ancianos. Durante la infección primaria se ha aislado también el virus en
el líquido cefalorraquídeo, lo que indica una penetración del virus en el sistema nervioso
central. En el cerebro, el VIH-1 tiende a comportarse de forma diferente a lo que ocurre
en sangre periférica, bien debido a la velocidad de replicación del virus, o bien por la
escasa capacidad de mutación observada en esta zona. Se van obteniendo datos que
indican que el virus VIH, invade precozmente el tejido cerebral pero difícilmente logra
infectar a las neuronas. Sin embargo, dado que la presencia del virus a nivel cerebral se
asocia a una amplia gama de enfermedades y síntomas neurológicos, se podría deducir
que el VIH es capaz de inducir efectos tóxicos directos e indirectos sobre las células del
sistema
nervioso
central,
en
las
fases
más
precoces
de
la
enfermedad.
En definitiva el reconocimiento de la infección primaria permitirá centrar tres objetivos
importantes en la lucha contra el SIDA:
El diagnóstico precoz de la enfermedad, antes de agotamiento del sistema
inmunitario y de la aparición de las infecciones oportunistas.
La reducción de la difusión de la enfermedad, sobre todo en la transmisión
heterosexual.
La intervención terapéutica precoz capaz de alterar la historia natural de la
enfermedad.
La respuesta inmunitaria específica contra el virus, llevada a cabo, sobre todo por
los linfocitos T citotóxicos, y la consiguiente reducción brusca de la replicación viral en
la sangre, marcan un momento crítico en la evolución de la enfermedad: el paso de la
21
VIH 2004
fase aguda sintomática a la crónica asintomática. Durante esta segunda fase de la
enfermedad, que dura varios años, el virus y las células infectadas están continuamente
presentes en la sangre periférica, aunque también se produce normalmente una
progresiva reducción del número de los linfocitos CD4 cercana a 40-70 células cada
año. Los estudios recientes sobre el VIH, basados en la viremia y en las respuestas
celulares de los CD4, han permitido formular un modelo de estado estacionario en el
que la infección, la muerte celular y el restablecimiento celular se hallan en equilibrio
recíproco. Puesto que el tiempo de semivida de los virus circulantes es de
aproximadamente 6 horas y el de las células CD4 de 1 a 4 días, se deduce que los
niveles en plasma del VIH (RNA del virus) en un determinado momento, reflejan la
producción viral de las 6 horas precedentes, lo que permite confirmar la excepcional
capacidad replicativa de este virus. Ello sugiere también que durante la fase de latencia
clínica, la producción y la eliminación del VIH-1 y de los CD4, son particularmente
elevadas,
generando
una
población
de
virus
muy
heterogénea.
En esta fase se producen fenómenos fundamentales: gradual deterioro del sistema
inmunitario generalmente asociado a la progresiva reducción de los CD4. En los
órganos
linfáticos
se
pueden
detectar
altos
niveles
de
RNA
del
virus.
La infección por VIH es activa y progresiva en los órganos linfáticos especialmente en
la fase de latencia clínica y también en caso de baja viremia plasmática, índice de una
replicación en sangre reducida. En los pacientes denominados "long-term nonprogressors (LTN)", también llamados pacientes no progresores (con evolución lenta a
SIDA), se observa una notable estabilidad de los linfocitos CD4, debida sobretodo a una
reducida destrucción celular. En esta fase se produce un incremento de la replicación del
virus con una marcada reducción de los linfocitos CD4, lo que conduce a la tercera fase,
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VIH 2004
clínicamente sintomática, que se manifiesta inicialmente con síntomas leves como la
pérdida de peso, astenia y anemia (el llamado "wasting syndrome").
Cuando el número de CD4 desciende por debajo de 200 células/ml (ver tabla 2),
pueden aparecer infecciones oportunistas asociadas al agravamiento de las condiciones
del paciente. Algunos tumores como el sarcoma de Kaposi, el tumor de cuello uterino y
también algunos desórdenes neurológicos, que pueden aparecer ya en las fases precoces
de las infecciones. A partir de este momento es cuando decimos que el paciente tiene el
SIDA.
Gracias a la disponibilidad de las nuevas terapias, está cambiando el curso de esta
enfermedad, prolongándose la fase asintomática y enlenteciéndose la progresión a
SIDA.
Tabla 2: Categorías Clasificación CDC
Categoría 1: >500 Células CD4/µl
Categoría 2: entre 200 y 499 Células CD4/µl
Categoría 3: <200 Células CD4/µl
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VIH 2004
EPIDEMIOLOGÍA
La agencia de las Naciones Unidas para el SIDA, ONUSIDA, en su informe
anual sobre el estado de la epidemia en todo el mundo no se muestra optimista. "A pesar
de todos los esfuerzos realizados, la enfermedad sigue siendo extremadamente
dinámica, creciendo y mutando a medida que el virus encuentra nuevas oportunidades
de transmisión", asegura el documento. En el año 2003 cinco millones de personas
resultaron infectadas por el VIH en todo el mundo, lo que significa que el número de
portadores ha pasado de 35 a 38 millones entre los años 2001 y 2003. En este mismo
período de tiempo el 'síndrome de la inmunodeficiencia humana adquirida' se ha
cobrado tres millones de vidas, lo que eleva su macabra 'cosecha' a 20 millones desde
que en el año 1981 se diagnosticase el primer caso del SIDA. Tal y como el secretario
general de Naciones Unidas, Koffi Annan, ha recordado con motivo de la presentación
del informe 2004, "la epidemia de SIDA es uno de los mayores retos para nuestra
generación". Annan ha recordado que esta enfermedad "lleva con nosotros más de
veinte años" y ha presagiado que seguirá suponiendo un reto internacional durante
décadas. Aunque los autores de este informe, llevado a cabo con los datos de 78 países,
admiten algunos progresos, alertan de lo mucho que aún queda por hacer. "La
financiación se ha multiplicado, pero sigue siendo la mitad de lo que haría falta y no
siempre se emplea eficazmente". Concretamente estos fondos han pasado de los 300
millones de dólares (unos 244 millones de euros) que se gastaban en 1996 a los cinco
mil millones que se dedicaron a la lucha contra el SIDA el pasado año. Pese a ello,
Naciones Unidas calcula que harían falta unos 20.000 millones antes del año 2007 para
dotar de antirretrovirales a más de seis millones de pacientes en el Tercer Mundo, cuidar
de los más de 22 millones de niños que han quedado huérfanos por la enfermedad, hacer
24
VIH 2004
las pruebas del SIDA a más de 100 millones de personas y campañas educativas para
más de 60 millones de jóvenes.
Sin apartar la atención del continente africano, donde el SIDA sigue
propagándose, la preocupación se extiende ahora a otras zonas del planeta como Europa
del Este o Asia central, regiones que han experimentado el incremento de la epidemia
más rápido de los últimos años. Nada menos que de 160.000 infectados en 1995 a 1,3
millones en la actualidad, en muchos casos menores de 30 años. Rusia, con tres
millones de seropositivos, sigue ostentando las peores estadísticas de la región.
En el resto del continente asiático, donde los principales grupos de riesgo siguen
siendo los homosexuales, los usuarios de drogas intravenosas y los trabajadores del
negocio del sexo, ONUSIDA advierte lo precario de las medidas de prevención debido,
fundamentalmente, "al estigma y a la discriminación".
En cuanto a África, donde viven dos tercios de todos los pacientes con VIH del
mundo, la epidemia parece haber experimentado una cierta estabilización, aunque se
debe sobre todo a un aumento de las muertes por SIDA y al incremento continuado de
nuevas infecciones.
Pese a que Estados Unidos y Europa Occidental presentan una cara más
'amable', con acceso prácticamente generalizado a las terapias antirretovirales, las
infecciones siguen aumentando en ambas regiones.
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(Informe de la ONU sobre el SIDA, 2004)
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Según la información recibida por el Registro Nacional de SIDA, hasta el 30 de
junio de 2004, se estima que en 2003 se diagnosticaron en España 2.190 casos de SIDA,
que en comparación con los 2.311 estimados en 2002, suponen un 5,2% de descenso.
Por sexos, se observó un descenso del 4,2% en hombres y del 9% en mujeres. Aunque
los casos continúan disminuyendo, en los últimos años el descenso es más suave,
observándose una tendencia a la estabilización (tablas 2 a 5). Durante los seis primeros
meses de 2004 se estima que se diagnosticaron 1.124 casos nuevos.
La incidencia de SIDA de transmisión madre-hijo desciende ligeramente,
estimándose 6 casos en 2003 y sólo un caso en los seis primeros meses de 2004 (Tabla
4). Se observa un ligero aumento en el número de casos estimados en 2003 entre
hombres que contrajeron la infección por practicas homosexuales de riesgo (8,2%),
mientras los contraídos por prácticas heterosexuales de riesgo descienden ligeramente
(3,6%) y los estimados entre usuarios de drogas por vía parenteral (UDVP) descienden
un 9,5%.
El SIDA es una consecuencia tardía de la infección por el VIH, que no refleja la
incidencia actual de nuevas infecciones. No obstante, la incidencia de SIDA es un buen
indicador para evaluar el conjunto de actividades destinadas al control de la
enfermedad: prevención, diagnóstico precoz y tratamiento de las personas infectadas
por el VIH. El diagnóstico precoz de la infección VIH y el tratamiento de las personas
infectadas son las intervenciones que tienen mayor impacto en la incidencia de SIDA.
Tras la introducción de los tratamientos antirretrovirales de alta eficacia en 1996, se
produjo un rápido descenso en la incidencia de casos de SIDA, disminuyendo un 64%
en 5 años. Aunque la tendencia es favorable, los niveles de incidencia de SIDA en
España siguen siendo elevados en comparación con otros países europeos. Para
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VIH 2004
mantener el descenso es necesario potenciar las intervenciones destinadas a promover la
prueba del VIH y el diagnóstico precoz de la infección en personas que hayan tenido
prácticas de riesgo.
Hasta la fecha se ha recibido la notificación de 1.888 casos diagnosticados en
2003, que suponen el 86% de los casos que se estima que habrá cuando se complete la
notificación. Entre estos casos siguen predominando los hombres (79,7%). La edad
media al diagnóstico de SIDA ha ascendido a 40 años (Tabla 6). La proporción de casos
pediátricos (menores de 13 años) se sitúa en el 0,3%. En torno a la mitad de las
personas que han desarrollado SIDA en 2003 contrajeron la infección por compartir
material de inyección para la administración parenteral de drogas (49%), lo que afectó
al 50,5% de los hombres y al 43% de las mujeres. Los casos que contrajeron la
infección por relaciones heterosexuales no protegidas ascienden al 27,9%, pero
adquieren especial relevancia en las mujeres, donde representan el 50,2%. La tercera vía
de transmisión más frecuente han sido la relaciones sexuales no protegidas entre
hombres, que supone el 15,1% de todos los casos y el 18,9% de los que afectan a
hombres (Tabla 4). Las personas con SIDA en cuya notificación consta un país de
origen distinto de España suponen un 12,9 % de las notificaciones recibidas en el año
2003. La mayor parte de ellos (80%) procedentes de África y Latinoamérica.
La proporción de casos de SIDA en personas que no conocían su infección por el
VIH ha alcanzado el 38,1% en 2003. Esta proporción es aún más alta (64,8%) en los
casos diagnosticados en hombres que tuvieron relaciones sexuales de riesgo con otros
hombres y en personas que se infectaron por relaciones heterosexuales no protegidas
(58,4%). La tuberculosis sigue siendo la enfermedad diagnóstica de SIDA más
frecuente (Tabla 5).
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Tabla 3
Tabla 4
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Tabla 5
Tabla 6
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VIH 2004
CAPITULO 2: TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Christian Hoffmann y Silvia López
RECUERDO HISTÓRICO
El desarrollo del tratamiento antirretroviral ha sido uno de los avances más
importantes de toda la historia de la medicina. En muy pocos otros casos los progresos
en el conocimiento y el control de una enfermedad han sido tan rápidos como en la
infección por el VIH. De todos modos, en los pocos años transcurridos desde el inicio
de la epidemia del sida, ha habido fases de optimismo, pero también fases de pesimismo
en la lucha contra esta infección.
Zidovudina (AZT) comenzó a ensayarse en el hombre de 1985, y se introdujo en
el tratamiento de la infección por el VIH en marzo de 1987. Entre los años 1987 y 1990
únicamente estaba disponible la monoterapia con este fármaco, que constituía un arma
esperanzadora, pero con discreta eficacia en la lucha contra el VIH (Volberding et al.
1990, Fischl et al. 1990). En 1992, el estudio Concorde, supuso el espaldarazo
definitivo a la idea desarrollada a lo largo de los años previos de que realmente la
eficacia de la monoterapia era muy escasa (Hamilton et al. 1992, Concorde 1994). Este
estudio supuso un auténtico jarro de agua fría tanto para los pacientes como para los
clínicos, que duró varios años. Entre 1991 y 1994 se introdujeron zalcitabina,
didanosina y estavudina, inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de los
nucleósidos (ITIAN) como AZT, y también de escasa eficacia contra el VIH. En
aquellos años existían incertidumbres en torno a cuál de los ITIAN era el más adecuado,
qué dosis era la más eficaz, o cuándo debía iniciarse el tratamiento. Por ejemplo, una de
las dudas que existía era si estaba justificado o no que los pacientes se despertaran a
media noche para tomar la sexta dosis diaria de AZT. En esa época fallecieron muchos
de los pacientes que se habían contagiado en la primera mitad de la década de los 80, y
35
VIH 2004
se crearon diversas infraestructuras para atender a los enfermos, como organizaciones
de afectados, centros de acogida, hospitales de día, etc. Las enfermedades oportunistas y
la muerte de los pacientes eran asumidas como algo normal, pero el tratamiento de las
enfermedades oportunistas se desarrolló y perfeccionó, hasta constituir con diferencia la
principal
actividad
de
los
clínicos
de
la
época.
Con
fármacos
como
sulfametoxazol/trimetoprim, pentamidina, ganciclovir, foscarnet o fluconazol se
consiguió salvar numerosas vidas. Y algunos expertos plantearon la posibilidad de
desarrollar algo así como mega-profilaxis, que abarcara a todas las enfermedades
oportunistas que se pudiera. Sin embargo, el pesimismo seguía dominando el panorama,
como quedó bien patente en la IX Conferencia Mundial del Sida, celebrada en Berlín en
junio de 1993.
En septiembre de 1995 se presentaron los resultados preliminares de dos
importantes estudios: el europeo-australiano DELTA (Delta 1995) y el estadounidense
ACTG 175 (Hammer et al. 1996). En ambos se llegaba a la novedosa conclusión de que
el tratamiento con dos ITIAN era superior a la monoterapia. Se trataba de una diferencia
en los resultados clínicos (como desarrollo de sida o fallecimiento), y además muy
significativa. A raíz de estos estudios la monoterapia en cualquiera de sus modalidades,
incluida la monoterapia secuencial, quedaba superada y se implantaba la terapia
combinada con dos ITIAN. Al mismo tiempo aparecieron también los primeros estudios
con inhibidores de la proteasa (IP), un nuevo grupo de antirretrovirales desarrollado a
partir del conocimiento de la estructura molecular del VIH y de la enzima proteasa.
Inicialmente había expectación sobre el nuevo grupo de fármacos, pero predominaba la
incertidumbre en torno a su eficacia. En el otoño de 1995 se desató una intensa
competencia entre tres compañías que tenían IP en desarrollo. Se trataba de Abbott,
Roche y MSD, y sus IP respectivos eran ritonavir, saquinavir e indinavir. Las tres
36
VIH 2004
compañías pugnaron duramente para ser la primera en comercializar un IP. Finalmente,
en diciembre de 1995 apareció saquinavir, y en los dos o tres meses siguientes hicieron
lo propio ritonavir e indinavir.
En esos momentos la mayoría de los clínicos no era perfectamente consiente de
la trascendencia de los cambios que estaban teniendo lugar. El sida seguía omnipresente
y los pacientes seguían falleciendo, ya que únicamente una pequeña parte de pacientes
estaban recibiendo IP, generalmente dentro de ensayos clínicos. Además, en el pasado
reciente habían sido tantas las falsas expectativas sobre el tratamiento eficaz del VIH,
que el ambiente general era de escepticismo hacia los nuevos tratamientos. Por ello, a
principios de 1996 los clínicos, más que en los IP, estaban centrados en el tratamiento
de las infecciones oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, la infección
diseminada por el complejo del Mycobacterium avium, el síndrome consuntivo
relacionado con el VIH y diversas terapias paliativas. En febrero de 1996, durante la 3ª
Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en Washington, los
asistentes quedaron atónitos ante los primeros resultado del estudio ABT-247,
presentados por Bill Cameron. La simple adición de solución oral de ritonavir al
tratamiento era capaz de reducir la mortalidad del 38 al 22 % (Cameron et al. 1998). Se
trataba de unos resultados sensacionales, comparados con cualesquiera otros de aquella
época. Así pues, a lo largo de 1996, se fue generalizando el uso del tratamiento
combinado, y la incidencia de sida en los grandes hospitales disminuyó a la mitad en
ese año, comparado con 1992 (Brodt et al. 1997). A pesar de ello, muchos pacientes
continuaron muriendo, especialmente en los hospitales más pequeños, a los que
llegaban más tarde las innovaciones terapéuticas.
La Conferencia Mundial del Sida, celebrada en Vancouver en junio de 1996, se
convirtió en una especie de “fiesta” de los IP. Los medios de comunicación se hicieron
37
VIH 2004
eco de la eficacia de los “cócteles” de medicamentos en la infección por el VIH, y se
acuñó la denominación “tratamiento antirretroviral de gran actividad” (TARGA), que ha
persistido hasta la actualidad. Los clínicos se contagiaron también de ese entusiasmo. Y
la popularidad de algunos expertos en sida trascendió más allá de los límites de la
medicina. Así, por ejemplo, la revista Time proclamó a David Ho hombre del año en
1996, gracias a sus descubrimientos sobre la cinética del VIH (Ho et al. 1995, Perelson
et al. 1996). El eslogan proclamado por Ho “golpear al VIH fuerte y pronto” adquirió
gran popularidad, y todos los clínicos lo fueron adoptando. La gran velocidad de
replicación del VIH y la implacable destrucción de linfocitos CD4 no dejaban lugar a
duda alguna, y se consideraba que no existía fase de latencia alguna en la infección por
el VIH. Por tanto, todos los pacientes infectados debían tomar tratamiento. En muchos
hospitales casi todos los pacientes eran tratados con TARGA, de modo que en tres año,
desde 1994 a 1997, la proporción de pacientes sin tratamiento disminuyó del 37 al 9 %
en Europa, y la proporción de pacientes tratados con TARGA pasó del 2 al 64 % (Kirk
et al. 1998).
Por si no era suficiente con los IP que acababan de comercializarse, en junio de
1996 apareció también nevirapina, el primer representante de un nuevo grupo de
antirretrovirales, los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los
nucleósidos (ITINAN). Y también apareció en aquella época nelfinavir, un nuevo IP. La
mayoría de pacientes toleraba bien el tratamiento, aunque debían tomarse muchas
pastillas cada día. Lo importante era que el número de nuevos casos de sida se había
reducido drásticamente. En Europa entre 1994 y 1998 la incidencia de sida se redujo de
30,7 a 2,5 casos por 100 pacientes con infección por el VIH. Es decir, se redujo a menos
de una décima parte. Todavía más notoria fue la reducción de la incidencia de varias
enfermedades oportunistas, como la retinitis por citomegalovirus, o la infección
38
VIH 2004
diseminada por el complejo del Mycobacterium avium. Los ensayos clínicos sobre
tratamientos de infecciones oportunistas se quedaron prácticamente sin pacientes y no
pudieron concluirse en muchos casos. Y los centros de acogida de pacientes en fases
avanzadas de sida también tuvieron que reorientar sus actividades. Muchos pacientes
volvieron a trabajar y a llevar una vida prácticamente normal. Y los ingresos
hospitalarios de pacientes con infección por el VIH cayeron drásticamente. En 1996 y
1997 algunos de los pacientes que tomaban tratamiento antirretroviral comenzaron a
notar un incremento de su grasa abdominal. En un principio se pensó que se trataba de
un simple indicador de que su estado nutricional había mejorado, debido a varios
factores, como la existencia de lactosa y gelatina en la composición de los IP, la menor
metabolización de nutrientes debida a la reducción de la viremia, y el incremento de la
ingesta relacionado con el mayor bienestar de los pacientes. En cualquier caso, llamaba
la atención que los pacientes, a pesar de aumentar su diámetro abdominal, con
frecuencia presentaban un adelgazamiento en su cara. Por otra parte, los pacientes se
quejaban cada vez más de la gran cantidad de pastillas que tenían que tomar cada día.
En junio de 1997 la Food and Drug Administration (FDA) publicó la primera
advertencia sobre la posible producción de diabetes por los IP (Ault 1997). En febrero
de 1998, en la Conferencia sobre Retrovirus e Infecciones Oportunistas celebrada en
Chicago, se presentaron numerosos trabajos que mostraban a pacientes con un abdomen
prominente, con cuello de búfalo o con llamativo adelgazamiento de su cara o sus
piernas. En 1988, al conjunto de estos trastornos de la distribución de la grasa corporal
se le comenzó a denominar lipodistrofia. Esta entidad ha jugado un papel decisivo en el
tratamiento de la infección por el VIH a partir de entonces. Este hecho confirmaba uno
de los principios tradicionales de la medicina, aquel que dice que todos los
medicamentos eficaces tienen algún efecto secundario. La etiopatogenia de la
39
VIH 2004
lipodistrofia era desconocida. A principios de 1999 se describió en Holanda la hipótesis
de la toxicidad mitocondrial de los antirretrovirales, cuyos principios siguen hoy
vigentes, y sirven para explicar, al menos en parte, bastantes de los efectos secundarios
de los ITIAN. El anhelado objetivo de la erradicación del VIH del organismo, y de la
curación de la infección, se fue viendo cada vez más complicado de conseguir, hasta
prácticamente abandonarse. Con el paso del tiempo se ha demostrado que los modelos
matemáticos no son adecuados para predecir con precisión si la erradicación es posible
o no. En 1997, se elaboró un modelo, según el cual, para lograr la erradicación, era
necesaria la supresión viral durante un máximo de tres años; tras este periodo, se
presumía que todas las células infectadas habrían muerto. Sin embargo, a partir de
entonces, el plazo de tres años se ha ido alargando progresivamente en los sucesivos
modelos de erradicación diseñados. Nuevos estudios llegaron a la conclusión de que el
VIH permanece de un modo latente en las células infectadas, incluso tras la supresión
eficaz del virus mantenida durante mucho tiempo. Por ahora no se sabe cuánto tiempo
persisten estas células con infección latente, y tampoco se sabe si un pequeño número
de estas células es suficiente o no para provocar una reactivación de la infección si se
interrumpe el tratamiento. En definitiva, durante la Conferencia Mundial del Sida de
Barcelona, los expertos en el tema reconocieron las malas perspectivas que existen para
la erradicación. Los cálculos más recientes sugieren que harían falta 50 a 70 años de
supresión viral para lograr la erradicación. Por tanto, parece muy poco probable que la
infección por el VIH pueda curarse en al menos los próximos 10 años. Puesto que el
objetivo de la erradicación no parece realista, lo razonable es considerar la infección por
el VIH un proceso crónico, similar por ejemplo a la diabetes, que requiere tratamiento
indefinidamente. Obviamente el tratamiento de un proceso de este tipo conlleva un
considerable esfuerzo para los pacientes, que deben estar tomando tratamiento, día tras
40
VIH 2004
día, durante toda su vida. Quienes están familiarizados con el control de la diabetes
comprenderán fácilmente el desafío que supone el tratamiento de este tipo de
enfermedades crónicas, principalmente para los pacientes, pero también para los
profesionales de salud encargados de su seguimiento. En el caso de la infección por el
VIH, la terapia existente en la actualidad es prácticamente imposible de tomar
correctamente día tras día, mes tras mes, año tras año. Por ello, aunque se ha avanzado
substancialmente en los últimos años con la aparición de fármacos más fáciles de tomar,
todavía es necesario avanzar más en este terreno. En un futuro próximo estarán
disponibles modalidades de TARGA que podrán tomarse en una sola dosis al día. Este
tipo de posología puede ser de gran utilidad para mejorar la adherencia. Por otra parte,
en los últimos años, el mayor conocimiento de los riesgos del TARGA ha hecho que
cambie la actitud de los clínicos sobre el control de la infección por el VIH. En enero el
año 2000 comenzaron a revisarse algunas de las recomendaciones que se habían estado
siguiendo estrictamente en los años anteriores. El principio “golpear pronto y fuerte al
VIH” dejó paso al principio “golpear fuerte al VIH, pero sólo cuando sea necesario”
(Harrington y Carpenter 2000). Una de las principales incertidumbres que existen en la
actualidad en el control de la infección por el VIH gira precisamente entorno al
momento más adecuado para iniciar el tratamiento. Este es uno de los temas principales
de discusión en muchos congresos.
Escepticismos aparte, conviene no olvidar todo lo que el TARGA es capaz de
aportar. Por ejemplo, la criptosporidiasis o el sarcoma de Kaposi prácticamente no
existen en los pacientes que toman ese tratamiento; la leucoencefalopatía multifocal
progresiva puede incluso curarse en algunos casos; la profilaxis secundaria de la retinitis
por citomegalovirus puede suspenderse en muchos casos; y en definitiva, los pacientes
se encuentran mejor y tienen una mayor calidad de vida. Algunos de los facultativos que
41
VIH 2004
se han incorporado al control de la infección por el VIH en los últimos años y que no
han vivido los años de apogeo del sida, en los que no había tratamiento eficaz, pueden
ver la epidemia del sida como un accidente o como algo del pasado. Sin embargo, la
posible aparición de nuevos casos debe tenerse bien presente todavía en la actualidad,
concretamente en pacientes que por el motivo que sea no están tomando tratamiento
antirretroviral. Así pues, los clínicos encargados del VIH deben tener bien presente el
pasado reciente de la infección por dicho virus, pero al mismo tiempo deben estar
predispuestos a aplicar los nuevos conocimientos que van produciéndose. Quienes se
oponen frontalmente a utilizar los nuevos tratamientos que van apareciendo e insisten en
esquemas de tratamiento de hace unos pocos años, probablemente lo están haciendo
mal. Los médicos que no están al tanto de las novedades que se van produciendo, por
ejemplo acudiendo a congresos o leyendo revistas especializadas, rápidamente quedan
desfasados, y posiblemente no son capaces de prestar una asistencia de la mayor
calidad. En ocasiones, incluso no es suficiente con practicar una medicina basada en la
evidencia, siguiendo estrictamente las recomendaciones vigentes. Los acontecimientos
se desarrollan tan rápidamente en el campo del VIH, que incluso estas recomendaciones
pueden estar ya en parte desfasadas cuando aparecen. Pero ello no quiere decir que no
sea adecuado seguir las recomendaciones vigentes, o que se pueda prescribir
tratamientos de un modo aleatorio. En todo caso, conviene tener en cuenta los nuevos
resultados que se van presentando, basados en la investigación básica y en la
investigación clínica. En realidad lo que hay que hacer es individualizar el tratamiento
en cada caso, de acuerdo con los últimos conocimientos disponibles. Cada paciente
tiene derecho a que se le prescriba el tratamiento más adecuado para él, y a que se le
expliquen las ventajas e inconvenientes de las principales alternativas terapéuticas
adecuadas para él. Además, al iniciar el TARGA, siempre hay que tener bien en cuenta
42
VIH 2004
el problema de la adherencia. El VIH continúa siendo un enemigo peligroso y difícil de
combatir. Por tanto, los pacientes y los médicos deben unir sus esfuerzos para
combatirlo.
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43
VIH 2004
FARMACOS ANTIRRETROVIRALES
Tabla 1. Principales fármacos
Inhibidores de transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los
nucleótidos (ITIAN)
Nombre Comercial
Combivir®
Emtriva®
Epivir®
HIVID
Retrovir®,
Trizivir®
Videx®
Viread®
Zerit®
Ziagen®
Abr.
FTC
3TC
ddC
AZT
ddI
TDF
d4T
ABC
Principio Activo
AZT + 3TC
Emtricitabina
Lamivudina
Zalcitabina
Zidovudina
AZT+3TC+ABC
Didanosina
Tenofovir
Estavudina
Abacavir
Compañía
GSK
Gilead
GSK
Roche
GSK
GSK
BMS
Gilead
BMS
GSK
Coste Anual
6870
3320
3020
3000
4020
12550
4000
5380
3580
4460
Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos
(ITINAN)
Nombre Comercial
Rescriptor® a
Sustiva®
Viramune®
Nombre Comercial
Agenerase®
Crixivan®
Fortovase®
Invirase®
Kaletra®
Lexiva®
Norvir®
Reyataz®
Viracept®
Nombre Comercial
Fuzeon®
44
Abr.
DLV
EFV
NVP
Principio Activo
Delavirdina
Efavirenz
Nevirapina
Compañía Coste Anual
Pfizer
Sin Importar
BMS
4990
Boehringer
4370
-Ingelheim
Inhibidores de Proteasa (IP)
Abr.
Principio Activo Compañía Coste Anual
APV
Amprenavir
GSK
4930
IDV
Indinavir
MSD
4180
SQVSaquinavir gel
Roche
5770
SGC
blando
SQVSaquinavir gel
Roche
6050
HGC
duro
LPV
Lopinavir/
Abbott
8300
Ritonavir
FosFosamprenavir
GSK
Sin importar
APV
RTV
Ritonavir
Abbott
8000
ATV
Atazanavir
BMS
Sin importar
NFV
Nelfinavir
Roche
6150
Inhibidores de Fusión
Abr.
Principio Activo Compañía Coste Anual
T-20
Enfuvirtida
Roche
24100
VIH 2004
INTRODUCCIÓN
Hasta finales del año 2002 han existido tres clases de fármacos antirretrovirales
disponibles para el tratamiento de la infección por el VIH: los inhibidores de la
transcriptasa inversa análogos de los nucleósidos y los nucleótidos (ITIAN), los
inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN) y los
inhibidores de la proteasa (IP). Existen en total alrededor de 20 de estos productos
comercializados, incluyendo algunas combinaciones de varios de esos fármacos. En la
Tabla 1 se resumen sus principales características. Además, desde principios de 2003,
está disponible en algunos países el primer representante de una nueva clase de
antirretrovirales: se trata del denominado T-20 o enfuvirtida, que pertenece al grupo de
los inhibidores de la fusión. Otros medicamentos, tanto de estos grupos como de otros
diferentes, se hallan en fases avanzadas de desarrollo y presumiblemente estarán
disponibles en los próximos años. También se están investigando activamente diversas
modalidades de tratamiento inmunomodulador, como las vacunas o las citocinas
(interferones, interleucina, etc.), que pueden suponer nuevas alternativas terapéuticas en
el futuro.
A continuación se describen las principales características de cada uno de los
antirretrovirales, desde una perspectiva individual.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS Y LOS NUCLEÓTIDOS (ITIAN)
Mecanismo de acción y eficacia
Los fármacos de este grupo ejercen su acción, como su nombre indica, inhibiendo a la
transcriptasa inversa, una enzima básica en el ciclo vital del VIH. Actúan como
substratos alternativos o falsos de dicha enzima, compitiendo con los nucleósidos
normales, de los que se diferencian únicamente en su molécula de ribosa. La
45
VIH 2004
incorporación de estos análogos de los nucleósidos bloquea la síntesis de ADN, al no
poderse formar los puentes fosfodiestéricos que habitualmente estabilizan las dobles
cadenas de ADN. Para poder actuar, los ITIAN necesitan previamente introducirse en
las células y fosforilarse hasta transformarse en derivados trifosfato. AZT y d4T son
análogos de la timidina, ddC y 3TC son análogos de la citidina. La combinación de
AZT y d4T tiene la desventaja teórica de que ambos compuestos compiten por las
mismas bases; algo similar ocurre con ddC y 3TC. ddI es un análogo de la inosina que
es transformado en dideoxiadnosina antes de actuar. Abacavir es un análogo de la
guanina. Entre los distintos ITIAN existe un alto grado de resistencias cruzadas. Los
ITIAN forman parte de la mayoría de combinaciones de tratamiento antirretroviral de
las que se emplean en la actualidad. Son potentes inhibidores de la replicación del VIH,
y se absorben muy bien por vía oral. No obstante, estos medicamentos con frecuencia
producen efectos secundarios, entre los que figuran la toxicidad medular, acidosis
láctica, polineuropatía y pancreatitis. También pueden ocasionar astenia, cefalea y
varios síntomas gastrointestinales, como epigastralgias, náuseas, vómitos y diarrea. La
lipodistrofia fue atribuida inicialmente a los IP, sin embargo en la actualidad se sabe
que los ITIAN también pueden favorecer determinado trastornos de los lípidos,
especialmente la lipoatrofia (Galli et al. 2002).
La mayoría de los efectos secundarios de los ITIAN se relacionan con la
toxicidad a nivel mitocondrial que producen estos fármacos (Brinkmann et al. 1999).
Las mitocondrias necesitan nucleósidos para realizar sus funciones. Por ello si utilizan
falsos nucleósidos, como los ITIAN, su metabolismo se altera y finalmente degeneran.
Diversos estudios recientes indican que probablemente existe gran diferencia entre los
distintos ITIAN en los que a toxicidad mitocondrial se refiere.
46
VIH 2004
Los ITIAN se eliminan principalmente por vía renal, y no poseen interacciones
con los fármacos que se metabolizan por medio de las enzimas hepáticas. Por ello, al
contrario de lo que sucede con otros antirretrovirales, los medicamentos de este grupo
plantean pocos problemas de interacciones con otros fármacos. No obstante, estudios in
vitro han mostrado que compuestos como la ribavirina pueden disminuir la fosforilación
intracelular de AZT o d4T (Piscitelli y Galliciano 2001).
Características de cada uno de los fármacos
Abacavir (Ziagen®) es un potente producto que penetra fácilmente en el
sistema nervioso central. Generalmente se tolera bien, pero tiene el inconveniente de
que ocasionalmente produce una reacción de hipersensibilidad (RH), cuya fisiopatología
no es bien conocida. Esta reacción ocurre en aproximadamente el 4 al 5 % de pacientes,
se presenta en la primera semana de tratamiento en el 93 % de los casos. Con frecuencia
se trata de un cuadro grave, que en algunos casos puede resultar incluso fatal. Estos
cuadros más graves ocurren sobre todo si el fármaco produce una RH, se interrumpe su
administración y más adelante se reinicia su administración. Todo médico que prescriba
abacavir debe conocer bien esta RH. La llamativa información sobre este proceso que
figura en el prospecto de cada envase de abacavir, junto con la inespecificidad de sus
síntomas, con frecuencia suponen un desafío para transmitir a los pacientes una idea
exacta de la auténtica relevancia del cuadro. Varios estudios publicados en 2002
sugieren que los pacientes con el antígeno HLA B5701 pueden estar genéticamente
predispuestos a padecer la RH (Mallal et al. 2002, Hetherington et al. 2002). Aparte de
la RH, abacavir parece poseer pocos efectos secundarios a largo plazo. Los efectos
adversos relacionados con la toxicidad mitocondrial parece que son escasos (Carr et al.
2002).
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VIH 2004
AZT, zidovudina (Retrovir®, Zidovudina®) fue el primer antirretroviral de
que se dispuso. Apareció en 1987, e inicialmente se usaba en dosis altas, con las que la
toxicidad medular era muy frecuente. Ello provocó bastantes controversias sobre su
utilidad. Con las dosis que se emplean en la actualidad también es posible la toxicidad
medular, por ello es necesario realizar controles analíticos periódicos en los pacientes
que lo toman. Prácticamente todos los pacientes que usan el fármaco a largo plazo
presentan un aumento del volumen corpuscular medio de los glóbulos rojos, que no
parece tener repercusiones importantes. Al iniciar el tratamiento también son frecuentes
las molestias gastrointestinales. Sin embargo los efectos secundarios a largo plazo
suelen ser poco importantes. Otra ventaja de este medicamento es su buena penetración
en el sistema nervioso central. AZT continúa siendo en la actualidad uno de los
componentes más empleados en las combinaciones de tratamiento antirretroviral, y una
parte fundamental del tratamiento utilizado para la prevención de la transmisión del
VIH, tanto de la madre al feto, como mediante la exposición accidental.
ddC, zalcitabina (Hivid®) fue ampliamente investigado en estudios con
combinaciones de dos ITIAN realizados a principios y mediados de los años noventa. A
partir de entonces este fármaco se ha utilizado poco debido a que con frecuencia
ocasiona neuropatía periférica y a que debe tomarse tres veces al día. Tampoco hay
muchos datos sobre la eficacia del mismo formando parte del tratamiento antirretroviral
de gran actividad (TARGA). Por todo ello en la actualidad es el ITIAN menos
empleado. Otro efecto secundario, relativamente específico del ddC, es la estomatitis.
La administración de este compuesto dos veces al día parece factible (Moyle y Gazzard
1998). Sin embargo, la gran competencia existente entre los fármacos de este grupo,
debido en parte a la aparición de nuevos productos, puede hacer que finalmente ddC
deje de figurar entre los medicamentos antirretrovirales disponibles.
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VIH 2004
ddI, didanosina (Videx®) ha sido muy estudiado y ha mostrado buena eficacia
en numerosos ensayos clínicos aleatorizados. La aparición de comprimidos ácidoresistentes en 2000, sustituyendo a los comprimidos masticables utilizados previamente
durante muchos años, ha hecho que mejore substancialmente la tolerabilidad de ddI.
Este medicamento sigue siendo uno de los más empleados como componentes del
TARGA. El estudio ACTG 175, realizado a mediados de los años noventa, mostró que
ddI es más potente que AZT, incluso para evitar la progresión de la enfermedad por el
VIH (Hammer et al. 1996), confirmando los resultados de un estudio previo (Kahn et al.
1992). En pacientes que falla el AZT, ddI es probablemente más efectivo que d4T
(Havlir et al. 2001). Las molestias gastrointestinales son típicas y relativamente
frecuentes con ddI. La pancreatitis también es típica pero afortunadamente es mucho
menos común; su presentación parece ser dosis-dependiente, y en algunos casos puede
resultar fatal. Debe tenerse especial precaución al prescribir simultáneamente ddI, d4T e
hidroxiurea (Havlir at al. 2001). Debido a su prologada vida media intracelular, ddI
tiene la ventaja de que puede administrarse una sola vez al día; sin embargo tiene el
inconveniente de que debe tomarse con el estómago vacío.
d4T, estavudina (Zerit®) fue el segundo análogo de la timidina en aparecer,
tras AZT. Al iniciar el tratamiento, este producto es mejor tolerado que AZT, ya que
provoca pocos trastornos gastrointestinales y su toxicidad medular es mínima. Es tan
efectivo como AZT y durante varios años ha sido el antirretroviral más utilizado. Sin
embargo estudios recientes sugieren que a largo plazo d4T puede producir más efectos
secundarios que otros ITIAN. Este fármaco puede provocar aumento de los niveles de
ácido láctico y acidosis láctica, especialmente cuando se emplea en combinación con
ddI o 3TC (Gerard et al. 2000, Miller at al. 2000, Mokrzycki et al. 2000, John et al.
2001). También son preocupantes algunos casos de debilidad neuromuscular progresiva
49
VIH 2004
descritos recientemente: de un total de 25 pacientes que presentaron un cuadro clínico
muy similar al síndrome de Guillain-Barré junto con aumento de los niveles de ácido
láctico (incluyendo 7 casos fatales), 22 habían tomado d4T y 11 d4T + ddI (Marcus et
al. 2002). La lipodistrofia también puede ser más frecuente con d4T que con otros
ITIAN. En una cohorte alemana el riesgo de lipoatrofia se doblaba tras un año de
tratamiento (Mauss et al. 2002); y en una cohorte suiza el riesgo se multiplicaba por tres
tras dos años de tratamiento con d4T (Bernasconi et al. 2002). Otros datos, con una
excepción (Bogner et al. 2001), apuntan en la misma dirección (Chene et al. 2002).
Todavía más significativos que los datos de los estudios de cohorte, son los resultados
de un trabajo que revela el efecto beneficioso para la lipoatrofia de la retirada del
tratamiento con d4T, y su sustitución por otros ITIAN. Se trata de un estudio
aleatorizado, realizado en Australia, en el que a 111 pacientes con lipoatrofia y en
tratamiento estable con TARGA, se les sustituye el d4T o el AZT que estaban tomando
por abacavir o bien no se les sustituye: el mayor beneficio se observa en los pacientes a
los que se les sustituye el d4T (Carr et al. 2002). De todos modos, a las 24 semanas de
seguimiento, el efecto es todavía muy moderado, ya que el aumento de grasa subcutánea
que se detecta mediante densitometría no es perceptible clínicamente. Por ello, tal como
concluyen los autores, la mejoría de la lipoatrofia tras suprimir d4T puede tardar años
en ser evidente. En otros dos estudios también se ha observado un efecto beneficioso
sobre la lipoatrofia, aunque también ligero, al sustituir d4T (John et al. 2002,
McGomsey et al. 2002). Por tanto, en los pacientes con lipoatrofia severa que estén
tomando d4T, este medicamento conviene sustituirlo por otro, preferentemente por
abacavir. No obstante, para ello debe tenerse en cuenta siempre que sea posible el
patrón de resistencias del VIH. De todos modos, a pesar de la sustitución de d4T, la
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VIH 2004
resolución de la lipoatrofia no es segura, y es preciso recomendar paciencia a los
pacientes afectados por dicho trastorno.
3TC, lamivudina (Epivir®) es un medicamento que se tolera muy bien y se
encuentra entre los ITIAN más utilizados. Está comercializado como componente único,
y también formando parte de Combivir® y de Trizivir®. La principal desventaja de
3TC es el rápido desarrollo de resistencia por parte del VIH, ya que una simple
mutación (M184V) del virus es suficiente para que este fármaco pierda su eficacia.
Como esta resistencia es frecuente que se produzca tras unas pocas semanas de
emplearse 3TC, la utilidad del medicamento como monoterapia es prácticamente nula, y
también es desaconsejable su utilización en combinaciones que no incluyan otros
ITIAN. No obstante, como la mutación M184V parece influir negativamente en la
adaptabilidad del VIH, puede ser adecuada la continuación del tratamiento con 3TC a
pesar de la existencia de dicha mutación (Miller et al. 2002). 3TC también posee
actividad contra el virus de la hepatitis B. Por otra parte, es factible administrar este
fármaco en una sola dosis diaria (Sension et al. 2002). De hecho, en Estados Unidos ya
se ha aprobado esa posología, y por tanto 3TC se ha convertido en el primer ITIAN de
administración en una sola dosis al día.
Tenofovir (Viread®) es un análogo de los nucleótidos. El nombre preciso de
este compuesto es tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF). La principal diferencia
entre nucleósidos y nucleótidos es que estos últimos están parcialmente fosforilados, y
por tanto necesitan menos transformaciones en el organismo para actuar. Tenofovir
actúa de modo similar a los ITIAN, como un falso substrato de la enzima transcriptasa
inversa. Además de poseer en su estructura una pentosa y una base nucleica, está
monofosforilado. Antes de actuar es hidrolizado en el suero por una enzima diesterasa,
y a continuación difosforilado en el interior de las células (Robbins et al. 1998). El
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VIH 2004
primer análogo de los nucleótidos de que se dispuso fue adefovir, pero debido a su
limitada actividad antirretroviral y sus efectos secundarios se abandonó su empleo en el
tratamiento de la infección por el VIH. En la actualidad adefovir sigue usándose en el
tratamiento de hepatitis B, a una dosis inferior a la que se empleaba en la infección por
el VIH. Tenofovir es mucho mejor tolerado que adefovir, y también parece ser más
potente. En el estudio 902 se comparó tenofovir con placebo en pacientes que estaban
tomando TARGA; los sujetos a los que se añadió tenofovir consiguieron reducir la
carga viral 0,62 log10 tras 48 semanas de seguimiento (Schooley et al. 2002). En el
estudio 903, realizado en doble ciego y con pacientes no tratados previamente, se
administra 3TC y efavirenz a todos los pacientes, junto con tenofovir o bien d4T. Los
resultados preliminares han mostrado que tenofovir tiene al menos la misma potencia
que d4T (Staszewski et al. 2002), y menos efectos secundarios, especialmente
polineuropatía y redistribución de la grasa corporal. Estos resultados son congruentes
con la menor afinidad por la polimerasa mitocondrial que ha mostrado in vitro
tenofovir, comparado con los otros ITIAN (Suo 1998). A pesar de todos estos datos
alentadores, se desconocen las consecuencias del empleo de tenofovir a largo plazo.
Tenofovir aumenta los niveles de ddI cuando se administran conjuntamente, lo cual
puede conllevar riesgo de toxicidad (Kearney et al. 2002); en estas circunstancias se
recomienda reducir la dosis diaria de ddI a 250 mg. Como tenofovir se elimina por vía
renal, son poco importantes las interacciones con los medicamentos que se metabolizan
en el hígado. Se desconoce la posible nefrotoxicidad de tenofovir a largo plazo.
Selección de los ITIAN más adecuados
Todos los regímenes de TARGA tradicionalmente empleados poseen dos
ITIAN. Durante muchos años, especialmente antes de aparecer los IP y los ITINAN,
numerosos estudios se centraron en la selección de la pareja óptima de ITIAN. Existen
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VIH 2004
resultados a veces contradictorios, probablemente debido a las distintas condiciones de
realización de los distintos estudios. Pero probablemente no hay gran diferencia entre
las distintas parejas de ITIAN que pueden formarse. Quizás la única excepción está en
ddC, que parece algo menos potente que el resto de compuestos. Un metanálisis de
varios estudios aleatorizados ha mostrado que AZT + ddI es más potente que AZT +
ddC (HTCG 1999). De modo similar, en pacientes previamente tratados con
monoterapia, AZT + 3TC fue superior a AZT + ddC (Bartlett et al. 1996). Como hemos
señalado antes, AZT y d4T compiten intracelularmente por las mismas bases, por tanto
se desaconseja su empleo conjunto; algo similar ocurre con ddC y 3TC. AZT + 3TC o
ddI + d4T Estas dos combinaciones de ITIAN son las más utilizadas, y existen muchos
estudios que las comparan. En el ensayo clínico Albi, realizado en Francia, ddI + d4T
resultó se más eficaz que AZT + 3TC; sin embargo posteriormente se observó que ddI +
d4T ocasionaba lipoatrofia más frecuentemente (Molina et al. 1999, Chene et al. 2002);
además, en los pacientes en los que fracasaba la combinación ddI + d4T, la resistencia
al AZT era tan frecuente o más que en los pacientes en los que fracasaba la combinación
AZT + 3TC (Picard et al. 2001). Por otra parte, ddI + d4T + indinavir resultó superior a
AZT + 3TC + indinavir (Eron et al. 2000). Estos resultados no fueron confirmados en
otro estudio (Carr et al. 2000). Otros autores no han encontrado diferencia en eficacia
entre AZT + 3TC, ddI + d4T y 3TC + d4T, en combinación con nevirapina o con
indinavir (Foudraine et al. 1998, Squire et al. 2000, French et al. 2002). El ACTG 384
es un amplio estudio que compara distintas combinaciones de ITIAN, pero sus
resultados todavía no están disponibles. Datos preliminares presentados en la
Conferencia Mundial del sida de Barcelona (Robbins et al. 2002, Shafer et al. 2002),
tampoco son concluyentes: AZT + 3TC resultó ser virológicamente superior a ddI +
d4T, pero únicamente en combinaciones que incluían efavirenz; en combinaciones que
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VIH 2004
incluían nelfinavir no existía diferencia; no existe una explicación que justifique estos
resultados. En definitiva, los datos existentes hasta ahora parece que pueden favorecen
ligeramente a AZT + 3TC, pero no debe existir gran diferencia entre esta combinación y
ddI + d4T, y quizás otras.
Resumen
Los resultados de los estudios de eficacia existentes hasta ahora no permiten
concluir que alguna combinación de ITIAN en particular sea superior a las otras. Por
tanto, la elección puede individualizarse en cada paciente. Cualquiera de las siguientes
combinaciones: AZT + 3TC, ddI + d4T o 3TC + d4T parece adecuada. Principalmente
con ddI + d4T debe vigilarse la posible aparición de acidosis láctica y lipoatrofia. Otras
combinaciones, como AZT + ABC, d4T + ABC, 3TC + ABC o ddI + 3TC, también son
aceptables, pero no hay tantos datos clínicos que avalen su eficacia como con las tres
combinaciones previamente señaladas. ddI + 3TC parece inferior a AZT + 3TC o 3TC +
d4T, según el estudio ACTG 306 (Kuritzkes et al. 1999). Finalmente, combinaciones
como AZT + d4T, ddC + 3TC, ddC + d4T y ddI + ddC deben evitarse. También se ha
comprobado que el cambio continuado de ITIAN con la finalidad de prevenir el
desarrollo de resistencias no posee efectos beneficiosos, y probablemente sólo sirve para
crear confusión en los pacientes (Molina et al. 1999).
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INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE LOS
NUCLEÓSIDOS (ITINAN)
Mecanismo de acción y eficacia
Como los ITIAN, los fármacos del grupo ITINAN ejercen su acción al inhibir a
la enzima transcriptasa inversa. El primer representante de este grupo de medicamentos
apareció en 1996. Al contrario que los ITIAN, los ITINAN no son “falsos” nucleósidos,
sino que se combinan directamente y de un modo no competitivo con la enzima, en un
lugar próximo al que se combinan los nucleósidos al actuar como substrato. El resultado
es el bloqueo de la acción de la transcriptasa inversa, de modo que la enzima es capaz
de combinar menos nucleósidos de lo normal, y la polimerización es enlentecida
significativamente. Al contrario que los ITIAN, los ITINAN no necesitan ser activados
en el interior de las células. Los tres ITINAN existentes en la actualidad, nevirapina,
delavirdina y efavirenz, se introdujeron entre 1996 y 1998. Como individualmente
tienen poca potencia, inicialmente hubo bastante escepticismo sobre su eficacia. Sin
embargo, estudios como el ensayo INCAS o el Protocolo 0021II claramente
57
VIH 2004
demostraron la superioridad de las triples combinaciones con nevirapina o delavirdina
comparadas con las dobles combinaciones de ITIAN (Conway et al. 2000). A pesar de
ello, los ITINAN fueron introduciéndose muy poco a poco, y recibieron mucha menos
atención que los IP. Estudios aleatorizados y de cohorte han demostrado que los
ITINAN son altamente eficaces en combinación con los ITIAN. Su potencia
inmunológica y virológica es al menos equivalente a la de los IP (Friedl et al. 2001,
Staszewski et al. 1999, Torre et al. 2001). Sin embargo, al contrario que con los IP, por
el momento no se ha demostrado su eficacia clínica, ya que los estudios en los que se
basó su aprobación utilizaron marcadores indirectos, y no la propia respuesta clínica. De
cualquier forma, la simplicidad de la posología y la buena tolerancia que tienen han
hecho que nevirapina y efavirenz se conviertan en componentes fundamentales del
TARGA, que en ocasiones incluso superan a los IP. Mientras nevirapina y efavirenz
compiten por el dominio del mercado, delavirdina ha perdido relevancia, hasta el punto
de que en algunos países, como España, ni siquiera está comercializada.
Hasta ahora, ningún estudio controlado ha demostrado claramente la superioridad de un
ITINAN respecto al otro. Un pequeño estudio piloto aleatorizado, realizado en España,
no mostró diferencias entre nevirapina y efavirenz (Núñez et al. 2002). Sin embargo,
varios estudios de cohorte, indican superioridad de efavirenz. En un estudio realizado en
Italia, el fracaso terapéutico con nevirapina era 2,08 veces más frecuente que con
efavirenz
(Cozzi-Lepri et al. 2002), y en el estudio Euro-SIDA el fracaso con
nevirapina era 1,75 veces más frecuente que con efavirenz (Phillips et al. 2001). No
obstante, tales resultados deben interpretarse con precaución, porque tales estudios se
realizaron con grupos muy heterogéneos de pacientes, que habían sido tratados
previamente con diversos medicamentos. El estudio 2NN recientemente presentado, es
el primero que ha comparado directamente el TARGA con nevirapina y efavirenz en
58
VIH 2004
pacientes no tratados previamente. Los resultados muestran que ambos productos son
comparables en cuanto a eficacia virológica e inmunológica, tras 48 semanas de
seguimiento. Sin embargo, ambos fármacos tienen un perfil diferente de efectos
secundarios, que debe tenerse en cuenta al prescribir el tratamiento. Tanto la eficacia
como los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz se relacionan probablemente
con los niveles plasmáticos (Veldkamp et al. 2001, Marzolini et al. 2001, Gonzalez et
al. 2002). Ambos productos se metabolizan a través del sistema enzimático del
citocromo P450 (Miller et al. 1997). Sin embargo, nevirapina es un inductor, mientras
que efavirenz es tanto inductor como inhibidor de tal sistema enzimático. La
combinación de efavirenz con saquinavir o lopinavir produce importantes interacciones,
que obligan a reajustar las dosis.
Características de cada uno de los fármacos
El problema más importante de los ITINAN es el de la resistencia, que
fundamentalmente es cruzada entre los distintos productos. Las mutaciones pueden
ocurrir muy rápidamente. Una simple mutación, la K103N (se trata del lugar de la
combinación hidrofóbica de la enzima), es suficiente para eliminar la eficacia de todos
los fármacos del grupo. Se ha descrito el desarrollo de resistencia simplemente
utilizando el fármaco para la profilaxis de la transmisión materno-fetal, incluso en
madres que simplemente han tomado una dosis de nevirapina durante el parto
(Eshleman et al. 2002). Por tanto, los TARGA con ITINAN parecen bastante
vulnerables, de modo que si la supresión de la carga viral no es completa con estos
tratamientos, esperar demasiado a cambiarlos, conduce casi con seguridad al desarrollo
de resistencia completa. Los efectos secundarios de nevirapina y efavirenz son bastante
diferentes.
59
VIH 2004
Nevirapina (Viramune®) fue el primer ITINAN aprobado. En raras ocasiones
puede causar toxicidad hepática grave. Para prevenir reacciones alérgicas, se
recomienda iniciar el tratamiento con 200 mg al día durante las dos primeras semanas, y
seguir con 200 mg cada 12 horas a partir de entonces. Durante las ocho primeras
semanas se recomienda vigilar la función hepática cada dos semanas. El 15 al 20 % de
pacientes que toman nevirapina desarrollan una erupción cutánea, que en el 7 % de
enfermos obliga a suspender el tratamiento (Miller et al. 1997). En caso de erupción
cutánea aislada o elevación de las transaminasas aislada (hasta cinco veces el límite alto
de lo normal), generalmente puede continuarse el tratamiento. Sin embargo, en caso de
erupción cutánea y a la vez elevación de las transaminasas, aunque sea ligera (más del
doble de lo normal), se recomienda suspender el tratamiento. Los pacientes con hepatitis
crónica presentan probablemente un mayor riesgo de toxicidad (Sulkowski et al. 2000).
Parece existir correlación entre los niveles plasmáticos y la toxicidad (González et al.
2002). Es importante tener en cuenta que la toxicidad hepática puede aparecer también
tras varios meses de tratamiento (Sulkowski et al. 2002).
Por otra parte, nevirapina posee un buen perfil lipídico. En el estudio Atlantic
nevirapina era comparada con 3TC e indinavir, en pacientes que tomaban también ddI +
d4T; los sujetos que tomaban nevirapina mostraron cambios favorables en los niveles de
colesterol y triglicéridos. Sorprendentemente existía también un incremento de los
niveles de HDL (Van der Valk et al. 2001). En el estudio Lipnefa, realizado en España,
se encontraron resultados similares (Fisac et al. 2002). Estos cambios lipídicos son sin
duda positivos, pero se desconoce si tendrán relevancia o no con el paso del tiempo.
Efavirenz (Sustiva®) fue el tercer ITINAN en aprobarse, y el primero que
demostró ser al menos tan eficaz como los IP (Staszewski et al. 1999). Su vida media
prolongada permite que se pueda administrar una sola vez al día. Con la nueva
60
VIH 2004
formulación existente se administra la dosis diaria completa, 600 mg, en una sola
cápsula. Efavirenz puede ocasionar efectos secundarios leves en el sistema nervioso
central, por lo que se recomienda tomarla por la noche, antes de acostarse. Estos efectos
secundarios consisten en pesadillas, y mareos y somnolencia el día siguiente. La
intensidad de estos efectos secundarios se correlaciona probablemente con los niveles
plasmáticos (Marzolini et al. 2001). En un estudio, tras cuatro semanas de tratamiento
con efavirenz, el 66 % de pacientes presentó mareos, el 48 % presentó trastornos del
sueño, el 37 % somnolencia y el 35 % insomnio. Estos efectos secundarios tienden a
desaparecer con el paso del tiempo, sin necesidad de abandonar el tratamiento: a las 24
semanas la frecuencia de dichos trastornos fue respectivamente del 13 %, 18 %, 13 % y
7 %. Al prescribirles efavirenz, los pacientes deben ser advertidos de la posible
aparición de estos efectos adversos (Fumaz et al. 2002). Por ahora no se sabe mucho
sobre la posible influencia de estos trastornos en la conducción de vehículos. Parece
prudente en cualquier caso no prescribir efavirenz a pacientes que están pendientes de
realizar exámenes, a quienes tienen que manejar maquinaria peligrosa y a los pilotos.
Los pacientes que presenten dificultad para la concentración deberán evitar la
realización de actividades potencialmente peligrosas, como conducir, manejar
maquinaria pesada, etc. (en el prospecto del productos viene información detallada al
respecto). Efavirenz está contraindicado en mujeres embarazadas. Los lípidos no son tan
favorablemente modificados como con nevirapina (Hoffmann et al. 2000), pero la
toxicidad hepáticas es menos frecuente.
Delavirdina (Rescriptor®) se prescribe muy poco, en los países donde está
disponible, debido a que deben tomarse dos tabletas del producto tres veces al día. No
obstante la eficacia de este fármaco parece similar a la de nevirapina y efavirenz (Wood
61
VIH 2004
et al. 1999, Conway 2000). En 1999, la Agencia Europea del Medicamento rechazó su
aprobación, debido a la inexistencia de suficientes datos sobre su eficacia.
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INHIBIDORES DE PROTEASA (IP)
Mecanismo de acción y eficacia
La enzima proteasa del VIH es la encargada de fragmentar la poliproteína viral
gag-pol en sus subunidades funcionales. La inhibición de la proteasa impide ese
desdoblamiento, lo cual dificulta la maduración de nuevos virus. Como consecuencia,
se generan nuevas partículas virales, pero inmaduras e incapaces de infectar a nuevas
células. A principios de los años 90, una vez conocida la estructura de la proteasa del
VIH, se diseñaron los primeros IP, que posteriormente se modificaron, de modo que
actuaran justamente en el lugar activo de la enzima (véanse detalladas revisiones en:
Deeks 1997, Somadossi 1999, Eron 2001).
Desde 1995 los IP han revolucionado el tratamiento de la infección por el VIH
(véase también la Primera parte de este capítulo “Recuerdo histórico”). Al menos tres
amplios estudios que evaluaban la respuesta clínica demostraron la eficacia de indinavir,
ritonavir y saquinavir (Hammer et al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink et al. 2000).
Aunque en los últimos años algunos datos han suscitado algunas dudas sobre el valor de
los IP, estos fármacos siguen siendo parte fundamental del TARGA, especialmente en
pacientes que previamente han recibido otros tratamientos.
63
VIH 2004
De modo similar a lo ocurrido con los ITINAN, ha existido gran competencia
entre las compañías farmacéuticas para tratar de demostrar la superioridad en eficacia de
unos IP respecto a los otros. Sin embargo, los estudios comparativos existentes no han
logrado demostrar grandes diferencias entre los distintos preparados. Cabe mencionar
dos excepciones, concretamente en relación con saquinavir en su formulación en
cápsulas de gel duro y con ritonavir. Un amplio análisis retrospectivo demostró la
superioridad de indinavir respecto a saquinavir gel duro, ya que con indinavir el fracaso
virológico fue menos frecuente (Fätkenheuer et al. 1997). Los datos de la cohorte EuroSIDA apuntaron en el mismo sentido, y mostraron superioridad incluso clínica de
indinavir respecto a saquinavir gel duro (Kirk et al. 2001). A raíz de esos resultados
saquinavir se siguió utilizando, pero potenciado con dosis bajas de ritonavir (véase más
adelante), o bien con una formulación diferente, consistente en cápsulas de gel blando,
que se absorben mejor que las de gel duro por vía digestiva. Un pequeño estudio
aleatorizado no mostró diferencias entre indinavir, saquinavir gel blando, ritonavir,
nelfinavir y amprenavir, combinados todos ellos con ABC (McMahon et al. 2001). De
modo similar, el estudio CHEESE no encontró diferencias entre saquinavir gel blando e
indinavir (Cohen et al. 1999).
En el caso de ritonavir, el principal problema es su mala tolerabilidad. En un
ensayo clínico aleatorizado y abierto con tres modalidades de tratamiento, no se
encontraron grandes diferencias entre regímenes con ritonavir + saquinavir y regímenes
con indinavir, pero se observó una tendencia desfavorable en los pacientes que tomaban
ritonavir, no por fracaso virológico, sino por el frecuente abandono del tratamiento
debido a sus efectos secundarios (Katzenstein et al. 2000).
Al parecer, los regímenes con IP potenciados son los más eficaces de todos.
Lopinavir potenciado con ritonavir (lopinavir/r) combinado con 3TC + d4T redujo la
64
VIH 2004
carga viral más que el TARGA con nelfinavir. En el estudio M98-863 realizado con
doble ciego, tras un año de seguimiento, el 67 % de los pacientes que tomaban
lopinavir/r frente al 52 % de los que tomaban nelfinavir tenían una carga viral inferior a
50 copias/ml (Walmsley et al. 2002).
Características de cada uno de los fármacos
Todos los IP son similares en el sentido de que deben administrarse muchas
pastillas al día para conseguir un efecto terapéutico óptimo. También se parecen todos
ellos en los trastornos digestivos que producen, y en su implicación en la lipodistrofia y
las dislipemias, que ocasionan a largo plazo. Algunos estudios aleatorizados pequeños
han mostrado que la elevación de los niveles de lípidos es más pronunciada con los
regímenes que incluyen ritonavir que en los que incluyen saquinavir o nelfinavir (Roge
et al. 2001, Wensing et al. 2001). Las interacciones medicamentosas son frecuentes con
ritonavir, tanto cuando se utiliza como único IP como cuando se utiliza como
potenciador de otros IP. También se han atribuido disfunciones sexuales a los IP
(Schrooten et al. 2001), pero no existen datos concluyente al respecto (Lallemand et al.
2002). Es bien conocido que las resistencias cruzadas son muy frecuentes entre los
distintos IP (Condra et al. 1995). Por otra parte, todos los IP son inhibidores del sistema
enzimático CYP3A4, por lo que son comunes las interacciones con muchos otros
medicamentos. Ritonavir es el inhibidor más potente de ese sistema enzimático, y
saquinavir probablemente el más débil.
Amprenavir (Agenerase®), utilizado sin ritonavir como potenciador, es poco
empleado en la actualidad debido a la gran cantidad de pastillas que deben tomarse, en
total 8 cada 12 horas. Entre sus efectos secundarios figuran, como con los otros IP, los
trastornos gastrointestinales; pero también puede producir erupciones cutáneas, a
diferencia de lo que sucede con los otros IP. No está claro si produce menos
65
VIH 2004
lipodistrofia y menos dislipemias que otros IP (Noble et al. 2000). El perfil de
resistencias de amprenavir es interesante, porque sólo coincide en parte con el de los
otros IP. Es posible que este medicamento sea retirado del mercado en cuanto esté
disponible su derivado fos-amprenavir, que se perfila como un importante competidor
de lopinavir, especialmente para el tratamiento de rescate.
Indinavir (Crixivan®) es probablemente el IP más estudiado (Gulick et al.
1997, Hammer et al. 1997). Ha demostrado su eficacia en numerosos estudios, los
cuales sin duda avalan su empleo. Como únicamente se combina a las proteínas
plasmáticas en un 60 %, su penetración en el sistema nervioso central es probablemente
mejor que la de otros IP (Martin et al. 1999), aunque se desconoce la auténtica
relevancia clínica de esta propiedad farmacocinética. No obstante, este producto
presenta algunos problemas. El principal es que causa nefrolitiasis en aproximadamente
el 5 al 10 % de pacientes. Para prevenir este efecto secundario, quienes lo toman deben
beber al menos 1,5 litros de agua al día. Además se desaconseja su utilización en los
sujetos con antecedentes de nefrolitiasis y de insuficiencia renal. Otro problema que
presenta es que cuando se emplea por si mismo, sin ser potenciador por ritonavir, es
necesario tomarlo en tres dosis al día y con el estómago vacío, lo cual dificulta la
adherencia y resulta inaceptable para muchos pacientes. Aunque se intentó utilizar dos
veces al día, en un ensayo clínico con 87 pacientes, en el que se administraba a la dosis
de 1200 mg (3 tabletas) cada 12 horas, se comprobó que el 36 % de pacientes
presentaba fracaso terapéutico, frente a sólo el 9 % con la dosis convencional de 800 mg
cada 8 horas; a la vista de esos resultados, se dio por finalizado el estudio (Haas et al.
2000). Justamente por ese motivo, para evitar la necesidad de tomarlo cada 8 horas,
indinavir es utilizado cada vez más potenciado con dosis bajas de ritonavir, lo cual si
que permite su administración cada 12 horas. No obstante, esta potenciación con
66
VIH 2004
ritonavir puede favorecer la aparición de efectos secundarios (Gatell et al. 2000, Harley
et al. 2001, Shulman et al. 2002). En el ensayo clínico MaxCmin1 el porcentaje de
pacientes que abandonó el tratamiento durante el seguimiento fue mayor con indinavir
que con saquinavir, probablemente por la mayor incidencia de efectos secundarios con
el primero (Gerstoft et al. 2002). Indinavir también posee algunos efectos secundarios
mucocutáneos de menor importancia, similares a los que producen los retinoides:
alopecia, sequedad de la piel y los labios, crecimiento anómalo de las uñas, etc.
También
es
frecuente
que
ocasione
hiperbilirrubinemia,
aunque
totalmente
asintomática.
Lopinavir/ritonavir (lopinavir/r, Kaletra®) es el IP de más reciente aparición
y el primero que contiene una dosis fija de ritonavir como potenciador, capaz de
aumentar la concentración de lopinavir más de 100 veces (Sham et al. 1998). Lopinavir
posee la mayor barrera genética de todos los IP; probablemente son necesarias 6 a 8
mutaciones para que pierda la actividad. Posee una sorprendente eficacia como
tratamiento de rescate. Existe cierta controversia sobre si debe utilizarse como
tratamiento inicial de la infección por el VIH o no, en parte debido a que no hay
estudios que avalen su superioridad respecto a otros IP en pacientes no tratados
previamente. Probablemente es más eficaz que nelfinavir y que atazanavir, pero no hay
datos comparándolo con otros IP, como indinavir, saquinavir o amprenavir, potenciados
con ritonavir. Las dislipemias parecen un problema relevante también con lopinavir/r.
Nelfinavir (Viracept®) fue el cuarto IP que se comercializó, tras saquinavir,
indinavir y ritonavir, y durante mucho tiempo fue el más empleado de todos.
Inicialmente fue desarrollado para que los pacientes tomaran tres cápsulas cada 8 horas,
pero posteriormente se generalizó la posología de 5 cápsulas cada 12 horas. La
potenciación de este fármaco con ritonavir no hace que aumenten sus niveles
67
VIH 2004
plasmáticos de modo significativo. El efecto secundario más frecuente de nelfinavir es
la diarrea, que en algunos casos es intensa. La potencia antirretroviral de nelfinavir
parece menor que la de los otros IP potenciados con ritonavir (Walmsley et al. 2002).
En el amplio estudio Agouron 511, que llevó a la comercialización del producto, se
utilizaba nelfinavir junto con AZT y 3TC. Se observó que el 61 % de pacientes tenía
una carga viral menor de 50 copias/ml a las 48 semanas de seguimiento (Saag et al. 2
001). Nelfinavir posee un buen perfil de resistencias. La mutación primaria D30N
reduce la adaptabilidad viral (Martinez et al. 1999) y además no influye sobre la eficacia
de otros IP. Lamentablemente, también aparecen con frecuencia otras mutaciones que si
que influyen sobre la eficacia de los otros medicamentos. En la actualidad se halla en
desarrollo una nueva formulación de nelfinavir más sencilla de administrar: únicamente
será necesario tomar dos cápsulas cada 12 horas. Con esta formulación es posible que el
empleo de nelfinavir vuelva a aumentar, tras haber disminuido recientemente debido a
la gran competencia existente entre los distintos antirretrovirales.
Ritonavir (Norvir®) fue el primer IP con el que se demostró eficacia clínica
(Cameron et al. 1998). Sin embargo, debido a mala tolerancia (trastornos
gastrointestinales, parestesias periorales, etc.), prácticamente ya no se utiliza como
único IP. Sin embargo, tiene gran aplicabilidad como potenciador de otros IP. Para ello
generalmente se emplea a la dosis de 100 mg cada 12 horas, que es muy inferior a la
dosis habitual, y es mucho mejor tolerada. Ritonavir es un potente inhibidor del
citocromo P450, por lo que posee importantes interacciones con otros muchos
medicamentos. Debido a ello está contraindicada la administración simultánea de
ritonavir con bastantes otros fármacos. Probablemente, los efectos secundarios
metabólicos son más frecuentes con ritonavir que con otros IP. En pacientes con
disfunción hepática este medicamento debe usarse con precaución. Finalmente, es
68
VIH 2004
importante tener en cuenta que las cápsulas de ritonavir deben guardarse en el
frigorífico, lo cual puede ser un problema para pacientes que tengan que estar con
frecuencia fuera de su casa.
Saquinavir (Invirase® y Fortovase®) es el único IP con dos formulaciones
disponibles: las cápsulas de gel duro (Invirase®) y las cápsulas de gel blando
(Fortovase®). Estas últimas poseen una mayor biodisponibilidad, y por tanto una mayor
actividad antirretroviral, como corroboró un estudio piloto en pacientes no tratados
previamente (Mitsuyasu et al. 1998). No obstante, la posibilidad de potenciar saquinavir
con ritonavir hace que la diferencia entre ambas formulaciones de saquinavir sea menos
relevante (véase más abajo). Saquinavir fue el primer IP que se aprobó para el
tratamiento de la infección por el VIH, a mediados de la década de los 90. Este producto
es bien tolerado generalmente, pero puede producir ligeros trastornos gastrointestinales,
que son más frecuentes con las cápsulas de gel blando (Kurowski et al. 2002). En el
ensayo clínico MaxCmin1, el porcentaje de pacientes que abandonó el tratamiento fue
significativamente menor que con indinavir (Gerstoft et al. 2002).
Potenciación del efecto de los IP
Ritonavir es un inhibidor muy potente de la isoenzima 3A4, una subunidad del
sistema enzimático del citocromo P450 hepático. Pequeñas dosis de este IP producen
aumento de los niveles plasmáticos de casi todos los otros IP (Kempf et al. 1997). A
este efecto se le llama potenciación. Nelfinavir es el único IP en el que no tiene lugar
esta potenciación, es decir, sus niveles plasmáticos no aumentan significativamente con
ritonavir (Kurowski et al. 2002). La potenciación permite que el número de pastillas que
deben tomarse cada día sea menor. Gracias a ello, algunos IP pueden tomarse dos veces
al día, e incluso se está ensayando la posibilidad de tomarlos en una sola dosis al día
Otro objetivo de la potenciación es la intensificación del tratamiento.
69
VIH 2004
Debido al aumento de los niveles plasmáticos, con la potenciación de indinavir o
amprenavir parece que se consigue una mayor eficacia antirretroviral (Condra et al.
2000). No obstante, con la potenciación se produce una gran variabilidad en los niveles
plasmáticos de unos pacientes a otros, por lo que es deseable medir los niveles de los IP
en los pacientes que toman este tipo de terapia (Burger et al. 2002). Con la potenciación
de los IP se consiguen unos niveles plasmáticos mínimos más elevados, con lo que es
más fácil mantener siempre niveles superiores a la concentración mínima inhibitoria;
pero a cambio también se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos más elevados,
con lo que el riesgo de efectos secundarios es mayor.
Saquinavir/ritonavir es la modalidad de potenciación de IP más estudiada.
Debido a la escasa biodisponibilidad de saquinavir, la potenciación con ritonavir
comenzó a ensayarse poco después de aparecer ambos IP. De esta forma, se alcanzan
niveles plasmáticos de saquinavir 20 veces superiores a los que se logran sin
potenciación. Algunos estudios han puesto de manifiesto que la mayor eficacia
virológica se consigue con la utilización de 400 mg cada 12 horas de cada unos de los
dos IP (Camaron et al. 1999). Aunque en pacientes que estaban tomando previamente
saquinavir, la adición de ritonavir tiene sólo un moderado efecto sobre la eficacia
(Smith et al. 2001). En algunos países se ha aprobado la utilización de saquinavir a la
dosis de 1000 mg potenciado con ritonavir a la dosis de 100 mg, ambos administrados
cada 12 horas. Esta combinación presenta una mejor tolerancia, gracias a la menor dosis
de ritonavir.
Al potenciar a saquinavir, es mejor utilizar la formulación de gel duro
(Invirase®) que la de gel blando (Fortovase®), ya que con el primero se logran niveles
plasmáticos más altos de saquinavir (Kurowski et al. 2002), y además la tolerancia
digestiva es mejor.
70
VIH 2004
Indinavir/ritonavir es otra modalidad de potenciación bien estudiada. La
utilización de 800 mg de indinavir con 100 mg de ritonavir, ambos cada 12 horas, posee
una buena farmacocinética (Van Heeswijk et al. 1999). No obstante, en un pequeño
estudio piloto, se observó que con este tratamiento se producía nefrolitiasis en 19 de 57
pacientes (Voigt et al. 2001). El empleo de 400 mg de cada unos de los dos IP cada 12
horas parece que produce menos efectos secundarios renales. Los estudios BEST y
NICE, en los que se analizaba la respuesta al TARGA tras cambiar de indinavir a
indinavir/ritonavir, mostraron mayores tasas de efectos secundarios y de abandono de
tratamiento con las modalidades potenciadas de indinavir (Gatell et al. 2000, Harley et
al. 2001, Shulman et al. 2002).
Lopinavir/ritonavir es la única modalidad de potenciación de IP disponible
como formulación única, es decir con ambos componentes en la misma cápsula (véase
más arriba). También parece adecuada la potenciación de amprenavir con ritonavir,
especialmente para tratamientos de rescate (Condra 2000, Duval et al. 2002). Incluso la
FDA ha aprobado la utilización de esta combinación en una sola dosis al día.
La eficacia antirretroviral de los distintos IP potenciados parece similar, pero no
hay muchos estudios que los comparen. Para mediados o finales de 2003 está prevista la
publicación de los resultados definitivos del ensayo clínico aleatorizado MaxCmin2, en
el que se comparan saquinavir/ritonavir y lopinavir/r, tanto en pacientes que
previamente han recibido otros tratamientos, como en pacientes no tratados. En un
análisis preliminar se ha comprobado que ambas modalidades poseen buena eficacia, y
que no existen grandes diferencias entre las dos (Dragstedt et al. 2002).
Se ha observado que los niveles plasmáticos de los IP, incluso los que son
potenciados con ritonavir, tienden a disminuir con el paso del tiempo. En un estudio con
seis pacientes se comprobó que tras 10 meses de utilización de saquinavir sus niveles
71
VIH 2004
descendieron un 40 % (Gisolf et al. 2000). En pacientes que toman TARGA con IP
potenciados, el nivel de interacción es bastante impredecible, y pueden ser necesarios
ajustes de dosis. Por ese motivo, en tales casos es recomendable controlar los niveles
plasmáticos de los fármacos. Ello es especialmente importante en pacientes con
hepatopatías.
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NUEVOS ANTIRRETROVIRALES
En este apartado se pretende describir a una serie de nuevos medicamentos
todavía no comercializados, pero que se encuentran en fases avanzadas de desarrollo. La
lista de productos que se encuentran en esa situación es muy amplia, por lo que
únicamente se han seleccionado los fármacos con más posibilidades de ser aprobados
para su utilización en un futuro próximo. Algunos de ellos están disponibles en
programas de acceso expandido, y al menos tres de los mismos, emtricitabina, fosamprenavir y atazanavir serán comercializados con toda probabilidad en uno o dos años
en España. d4T de liberación prolongada y el inhibidor de la fusión enfuvirtida (T-20)
ya han sido aprobados en algunos países, a finales de 2002 y a principios de 2003
respectivamente.
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74
VIH 2004
NUEVOS ITIAN
Estavudina de liberación prolongada estará disponible dentro de poco tiempo,
en forma de cápsulas de 75 o de 100 mg. Se trata de una formulación estable, que no se
acumula y parece causar menos polineuropatía que la estavudina convencional, quizás
debido a que se alcanzan menores niveles máximos del fármaco en la sangre. En el
estudio BMS 099 se comparó a doble ciego la estavudina de liberación prolongada con
la convencional (a la dosis de 40 mg cada 12 horas), en paciente que estaban tomando
también lamivudina y efavirenz; tras 24 semanas no hubo diferencias en eficacia
(recuento de linfocitos CD4 y carga viral), ni en efectos secundarios (Pollard et al.
2002).
FTC, emtricitabina (Emtriva®) es un análogo de la citidina desarrollado por la
compañía Triangle. Posee una vida media muy prolongada de modo que se administra
una sola vez al día a la dosis de 200 mg. Estructuralmente se parece a 3TC. In vitro se
mostró más potente que 3TC, pero se desconoce si ello es así también in vivo en las
personas (Delehanty et al. 1999). Sus ventajas respecto a 3TC son dudosas, ya que su
eficacia se pierde con la mutación M184V, de modo similar a lo que sucede con 3TC.
Los resultados del ensayo FTC-301 han llevado a la reciente aprobación de este fármaco
en los Estados Unidos; en este estudio a doble ciego y aleatorizado, se comparaban FTC
y 3TC, en ambos casos combinados con ddI y efavirenz, en 571 pacientes que no habían
recibido previamente ningún tratamiento. El estudio se suspendió prematuramente tras
un seguimiento medio de 42 semanas, porque los autores comprobaron que tras ese
tiempo, según una curva estimada por el procedimiento de Kaplan-Meier, el 14 % de los
pacientes del grupo del 3TC, frente al 6 % de los del grupo del FTC presentaban fracaso
virológico. Los efectos secundarios fueron más frecuentes en el grupo del 3TC. En el
75
VIH 2004
estudio Montana también parece confirmarse la buena tolerabilidad de FTC, combinada
con ddI y efavirenz, todos ellos administrados una sola vez al día (Molina et al. 2001).
En la actualidad, la compañía Gilead, tras adquirir a la compañía Triangle, está
intentando combinar FTC y tenofovir en una sola tableta.
DAPD, amdoxovir es un análogo de la guanina, desarrollado también por la
compañía Triangle. In vivo se transforma en dioxolano guanina (DXG), un metabolito
que posee una gran potencia antiviral. DAPD está evaluándose en la actualidad en
estudios en fase I/II (Corbett et al. 2001). Es eficaz contra virus resistentes a AZT y
3TC, incluyendo a virus con inserciones en el codón 69, que confieren resistencia a
todos los ITIAN. Sin embargo, las susceptibilidad a este medicamento parece reducirse
en las cepas del VIH con mutaciones como K65R y L74V (Chong et al. 2002,
Mewshaw et al. 2002). En cultivos celulares se ha observado que DAPD tiene una
actividad sinérgica con el inhibidor de la fusión T-20, lo cual podría ser de gran utilidad
desde el punto de vista clínico (Trembley et al. 2002). Este fármaco también posee
actividad contra el virus de la hepatitis B. Entre los efectos secundarios de DAPD figura
la posible producción de anomalías en el cristalino, por lo que la Food and Drug
Administration (FDA) ha requerido a la compañía para que confirme o descarte este
posible efecto adverso, antes de seguir con los ensayos clínicos del fármaco.
Otros productos: otros fármacos con buenas perspectivas, pero en fase de
desarrollo menos avanzada son: DPC 817 es un análogo de la citidina en desarrollo por
BMS; posee una vida media prolongada, y es eficaz contra virus resistentes a AZT y
3TC (Schinazi et al. 2002). Similares características posee ACH-126,443 (Beta-LFd4C), un enantiómero de DPC 817, desarrollado por la compañía Achillion; este
fármaco parece que puede administrarse una vez al día, y también parece eficaz contra
cepas del VIH multirresistentes, así como contra el virus de la hepatitis B. En la
76
VIH 2004
actualidad se están llevando a cabo estudios es fase IB con estos dos medicamentos en
pacientes con infección por el VIH. BCH-13520 es otro eficaz fármaco desarrollado por
la compañía Shire BioChem, aunque se han comunicado problemas de resistencia al
mismo, debidos a la mutación Q15M y a la inserción en el codón 69 (Bethell et al.
2002).
MIV-301 (FLT, alovudina) es un análogo de la timidina, que fue evaluado en
los años 80, pero fue abandonado fundamentalmente por su mielotoxicidad; en la
actualidad se ha reiniciado la investigación con este producto, ya que posee una gran
eficacia frente a virus resistentes a los ITIAN (Kim et al. 2001). Otros fármacos de este
grupo que han sido ensayados en el pasado para el tratamiento de la infección por el
VIH, pero que en la actualidad han sido abandonados, debido a su escasa eficacia o bien
a su excesiva toxicidad, son los siguientes:
Adefovir dipivoxil (bis POM PMEA), de Gilead Sciences.
dOTC (BCH-10652), de BioChem Pharma.
FddA (Beta-fluoro-ddA, Lodenosine®) de US Bioscience.
Lobucavir, de BMS.
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VIH 2004
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NUEVOS ITINAN
Con cualquier nuevo medicamento, el planteamiento de la industria farmacéutica
es generalmente el siguiente: si no aporta algo nuevo, mejor no continuar con su
desarrollo. En el caso de los ITINAN, si el nuevo fármaco no posee actividad contra
cepas del VIH resistentes a efavirenz y nevirapina, mejor abandonarlo. Los productos
simplemente repetitivos en cuanto a su actividad antiviral resultan poco atractivos,
aunque su producción sea relativamente barata como sucede con los ITINAN. Por ello
muchos medicamentos pertenecientes a este grupo han sido abandonados sin haber sido
nunca comercializados. Y por ello, es posible también que varios de los productos que
se describen a continuación no lleguen nunca a comercializarse.
TMC 125 es un ITINAN de segunda generación. Es eficaz tanto contra virus
nativos, como contra virus con prácticamente cualquiera de las resistencias clásicas que
afectan a los fármacos de este grupo, como K103N y Y181C. En un estudio en fase IIB,
se incluyo a 16 pacientes que estaban tomando tratamiento convencional con TARGA y
que en su mayoría presentaban mutaciones de las que confieren resistencia a los
ITINAN; a dichos sujetos se les administró TMC 125 a la dosis de 900 mg cada 12
horas durante 7 días, con lo que la carga viral bajó una mediana de 0,9 log10, y en
algunos casos bajo hasta 1,7 log10 (Gazzard et al. 2002, Sankatsing et al. 2002). Incluso
Posteriormente, la carga viral continuo descendiendo. El producto es bien tolerado,
posee una vida media larga y es metabolizado en el hígado. Los primeros datos
78
VIH 2004
farmacocinéticos indican que TMC 125 puede tener interacciones desfavorables con los
IP, especialmente con indinavir y saquinavir, a pesar de lo cual el producto parece
potente y muy prometedor, con una importante barrera genética de cara al desarrollo de
resistencias.
DPC 083 es otro ITINAN de segunda generación, eficaz también contra virus
resistentes a los otros ITINAN. En un estudio en fase II se ensayó este medicamento a
las dosis de 100 y de 200 mg, en pacientes que habían presentado fracaso viral (carga
viral > 1000 copias/ml) con otros ITINAN; 4 de 10 pacientes, que recibieron este
medicamento de acuerdo con los perfiles de resistencias, lograron una carga viral < 400
copias/ml (Ruiz et al. 2002). No obstante, los datos de este estudio son incompletos, ya
que no se aportan datos sobre resistencias, o sobre la influencia de la dosis sobre la
eficacia o sobre los efectos secundarios. En un estudio previo en fase III precoz, se
comparaban a doble ciego tres dosis diferentes de DPC 083: 50 mg, 100 mg y 200 mg;
se observó que, en pacientes no tratados previamente, con 100 mg de DPC 083 la
eficacia contra virus nativos era similar a la de efavirenz, y además los efectos
secundarios eran menores.
GW420867X es una quinoxalina que está desarrollando GlaxoSmithKline, y que
ha mostrado bastante eficacia in vivo en combinación con AZT y 3TC (Arasteh et al.
2001). Penetra bien en el sistema nervioso central, y probablemente puede administrarse
una sola vez al día (Thomas et al. 2000). Como monoterapia, GW420867X disminuyó
la carga viral 1,5 log10 tras 8 días de tratamiento, y no se observaron diferencias entre
las distintas dosis estudiadas (50 mg, 100 mg y 200 mg). Los efectos secundarios –
neurológicos, gastrointestinales, y hepáticos- fueron similares a los de otros ITINAN;
las erupciones cutáneas fueron poco frecuentes. No obstante, parece existir resistencia
79
VIH 2004
cruzada entre este producto y nevirapina y efavirenz, lo cual puede conducir a la
detención de su desarrollo.
Capravirina (AG1549, previamente S-1153) fue desarrollado inicialmente por
Shionogi Pharmaceuticals (Fujiwara et al. 1998) y posteriormente por Agouron. In vivo
es eficaz contra virus que poseen la mutación K103N (Wolfe et al. 2001), por lo que en
un principio se vio que sus perspectivas eras excelentes. Sin embargo, en estudios con
perros, se comprobó que a dosis altas producía con frecuencia vasculitis, por lo que
Agouron detuvo provisionalmente su desarrollo. Posteriormente se ha comprobado que
ese efecto secundario no ocurre en el hombre (Hawley et al. 2002), por lo que se ha
retomado su desarrollo. La dosis probablemente se situará en torno a los 700 mg cada
12 horas.
Emivirina (EMV, MKC-442, Coactinon®) es un ITINAN que se administra
dos veces al día y que se tolera bien (Szczech et al. 2000). Sus principales efectos
secundarios son nauseas y mareos similares a los que ocasiona efavirenz. En un estudio
realizado con pacientes relativamente poco tratados resultó bastante eficaz, ya que,
combinado con ddI y d4T, el 82 % de pacientes lograron una carga viral inferior a 400
copias/ml a las 16 semanas, (Johnson et al. 1999). Básicamente este medicamento
parece comparable a otros ITINAN, con los que presenta además resistencia cruzada
(Jeffrey et al. 1999, McCreedy et al. 1999). También presenta interacciones con los IP
(Blum et al. 1998). Hasta ahora, la FDA ha considerado que los datos que existen sobre
este medicamento son insuficientes para su aprobación, y su comercialización definitiva
es incierta.
Otros productos: Otros fármacos de este grupo que han sido ensayados en el
pasado para el tratamiento de la infección por el VIH, pero que en la actualidad han sido
80
VIH 2004
abandonados, debido a su escasa eficacia o bien a su excesiva toxicidad, son los
siguientes:
Calanolida A, de Sarawak MediChem Pharmaceuticals.
Atevirdina, de Upjohn.
Lovirida, de Janssen Pharmaceuticals.
HBY-097, de Hoechst-Bayer.
PNU142721, de Pharmacia & Upjohn.
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NUEVOS IP
Fos-amprenavir (GW433908, Lexiva®) es un éster fosfato cálcico de
amprenavir, pero con mejor solubilidad y absorción que este último. Generalmente es
bien tolerado, y si se emplea con ritonavir como potenciador de su efecto, la dosis
completa es una pastilla cada 12 horas o bien dos pastillas juntas al día. Ello supone una
gran ventaja respecto a amprenavir, del que es necesario tomar ocho pastillas cada 12
81
VIH 2004
horas. En el estudio abierto NEAT (APV30001), fos-amprenavir está siendo
comparado con nelfinavir en pacientes no tratados previamente (Rodríguez et al. 2002).
Un total de 251 pacientes fueron aleatorizados para recibir fosamprenavir o nelfinavir,
en ambos casos combinados con 3TC y ABC. Los datos preliminares, a las 24 semanas
de seguimiento, han mostrado que un 54 % frente a un 40 % respectivamente alcanzan
una carga viral indetectable. La diferencia en eficacia ha sido más pronunciada en
pacientes con carga viral basal mayor. La incidencia de diarrea también ha sido menor
en el grupo de fos-amprenavir. Efavirenz es un potente inductor del metabolismo de
amprenavir, y es capaz de disminuir los niveles del fármaco de modo significativo. Sin
embargo esto no ocurre si fos-amprenavir es potenciado con ritonavir, según ha
demostrado un estudio reciente (Wire et al. 2002): 32 voluntarios sanos recibieron una
dosis diaria de fos-amprenavir, junto con una de estas tres combinaciones: 100 mg de
ritonavir cada 12 horas, 100 mg de ritonavir cada 12 horas más efavirenz, o 200 mg de
ritonavir cada 12 horas más efavirenz. Los resultados demostraron que los niveles
plasmático de fosamprenavir fueron similares con cada una de las tres combinaciones;
por consiguiente, efavirenz no influye en absoluto sobre fos-amprenavir cuando éste
producto se emplea junto con ritonavir como potenciador. En este tipo de
combinaciones, la dosis más adecuada de ritonavir parece ser la de 100 mg, ya que con
200 mg no se consiguen niveles mayores de fos-amprenavir, ni se producen más efectos
secundarios, aunque si que parecen aumentar ligeramente los niveles de los lípidos.
Atazanavir (BMS-008, Reyataz®) es un IP que se administra una sola vez al
día en forma de dos pastillas de 200 mg cada una. Tiene un favorable perfil lipídico
(Robinson et al. 2000). Su potencia antiviral parece similar a la de otros IP (Squires et
al. 2001, Cahn et al. 2001). En la actualidad se está empleando a la dosis de 400 mg al
día en estudios en fase III (Piliero et al. 2002). Recientemente se han presentado datos
82
VIH 2004
comparativos de atazanavir con efavirenz (combinados con AZT + 3TC) (Squires et al.
2002); no hubo diferencia entre ambos en la respuesta de la carga viral, sin embargo la
proporción de pacientes con < 50 copias/ml fue muy baja en ambos grupos, lo cual
supone un problema metodológico que hace difícil la interpretación de las conclusiones
del estudio. Los niveles de lípidos fueron claramente mejores en el grupo de atazanavir
que en el de efavirenz. La principal mutación que confiere resistencia a este fármaco se
sitúa en el codón 150L; esta mutación no parece influir sobre la susceptibilidad a otros
IP, como por ejemplo amprenavir, y de hecho incluso puede mejorarla. Resulta
interesante que, precisamente amprenavir, selecciona una mutación diferente
exactamente en el mismo codón, el 150V; ello indica que ambos fármacos actúan de
modo diferente en la selección de resistencias (Colonno et al. 2002). A la vista de los
datos disponibles, atazanavir podría convertirse en una buena opción para iniciar el
tratamiento antirretroviral. En la actualidad está ya disponible en un programa de acceso
expandido. Entre los efectos secundarios de atazanavir figura la hiperbilirrubinemia, que
parece bastante común. Se trata de un trastorno similar al que ocurre con indinavir, es
decir, se eleva la bilirrubina indirecta como consecuencia de la disminución de la
conjugación hepática, por un mecanismo similar al que ocurre en el síndrome de
Gilbert. Por lo que se conoce hasta ahora, este trastorno no tiene consecuencias
relevantes, y no produce daño hepático alguno; no obstante, se recomienda monitorizar
la función hepática en los pacientes que tomen el fármaco. Los estudios de interacciones
realizados
en
voluntarios
sanos
han
mostrado
que
rifabutina
no
influye
significativamente sobre los niveles de atazanavir. En cambio, efavirenz disminuye los
niveles de atazanavir, debido a la inducción enzimática, probablemente del sistema
CYP3A4 (Preston et al. 2002); por ello, la utilización conjunta de efavirenz y atazanavir
requiere el incremento de la dosis de éste último fármaco. Al añadir 200 mg de ritonavir
83
VIH 2004
a la combinación de atazanavir con efavirenz puede contrarrestarse tal efecto de
efavirenz, aunque quizás disminuya también el efecto positivo de la combinación de
atazanavir con efavirenz sobre los lípidos.
Tipranavir es el primer IP de estructura no peptídica. Posee gran eficacia frente
a virus resistentes al resto de IP (Larder et al. 2000). En un estudio con 41 pacientes
tratados previamente con al menos dos IP, tipranavir se mostró eficaz en 35 sujetos
(Schwartz et al. 2002). Únicamente la coincidencia de las mutaciones V82T y L33
causa reducción de la susceptibilidad a este fármaco. Por vía oral, la biodisponibilidad
de tipranavir no es muy buena, y necesita potenciarse con ritonavir, que disminuye el
metabolismo de tipranavir, al inhibir al sistema enzimático CYP3A4, como se ha
podido comprobar en un ensayo clínico con 113 voluntarios no infectados por el VIH.
Ritonavir aumenta la concentración máxima de tipranavir al menos cuatro veces, y la
concentración mínima al menos 20 veces.
Mozenavir (DMP-450) es un IP cíclico con buena solubilidad, que inicialmente
fue desarrollado por la compañía Dupont y posteriormente pasó a poder de Triangle.
Probablemente podrá administrarse cada dosis en una sola pastilla (Sierra-Madero
2001), pero posee una vida media corta, y probablemente deberá tomarse tres veces al
día, como indinavir. El perfil de resistencia también similar al de indinavir. En un
pequeño estudio en fase I/II con 50 pacientes, la eficacia virológica fue similar a la de
indinavir. Afortunadamente, en el hombre no parece producir alargamiento del intervalo
QT, como se ha observado que provoca en perros.
Otros productos: existen otros muchos IP en ensayos clínicos iniciales, como
por ejemplo TMC 114 y TMC 126 de la compañía Tibotec, que parecen eficaces
especialmente frente a virus resistentes a los otros IP, y con los que se están realizando
estudios en fase II.
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VIH 2004
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85
VIH 2004
INHIBIDORES DE LA ENTRADA A LAS CÉLULAS
En la penetración del VIH a las células con receptores CD4 existen tres pasos
cruciales:
• Unión del VIH al receptor CD4
• Unión a los correceptores
• Fusión del virus a la célula
Existen fármacos en desarrollo que inhiben cada uno de estos pasos. Al conjunto
de esos medicamentos se le conoce con el nombre de inhibidores de la entrada. Por
ahora la mayoría de estos productos han mostrado una limitada actividad antirretroviral,
pero sin duda este grupo de fármacos abre nuevas y esperanzadoras posibilidades en el
tratamiento de la infección por el VIH.
INHIBIDORES DE LA UNIÓN AL RECEPTOR CD4:
BMS-806 es un inhibidor de la unión del VIH a los receptores CD4 de los
linfocitos T, que actúa al combinarse con la proteína gp120 del VIH de un modo
específico pero reversible e independiente de los correceptores (Lin et al. 2002). Por vía
oral posee una buena biodisponibilidad, y en la sangre se combina escasamente con las
proteínas plasmáticas. Probablemente puede administrarse en forma de tabletas. En
estudios con animales se ha comprobado que se tolera bien. Se cree que puede tener un
efecto aditivo, e incluso sinérgico con otros inhibidores de la entrada. Algunos estudios
han puesto de manifiesto que no todas las cepas del VIH tienen la misma
susceptibilidad a este producto, lo cual sugiere que el virus puede desarrollar
rápidamente resistencias al mismo.
Pro-542 es una proteína soluble con estructura similar a los anticuerpos, que
previene también la unión de la proteína gp120 del VIH a los receptores celulares CD4
86
VIH 2004
de los linfocitos T. Estudios en fase I han mostrado que este producto posee buena
tolerancia, y que la carga viral disminuye incluso con la perfusión de una sola dosis
(Jacobson et al. 2000). Pro-542 se ha ensayado también en niños (Shearer et al. 2000).
En un modelo con ratones ha mostrado buena eficacia (Franti et al. 2002). Sin embargo,
tiene el inconveniente de que debe administrarse por vía parenteral.
ANTAGONISTAS DE LOS CORRECEPTORES
SCH-C es un antagonista del correceptor CCR5, con buena biodisponibilidad
por vía oral, y con una potente actividad in vitro contra numerosas cepas del VIH
(Strizki et al. 2001). En voluntarios sanos, puede producir arritmias, relacionadas con el
alargamiento del intervalo QT, especialmente con dosis altas. Parece que este efecto
secundario no ocurre con dosis bajas, de modo que la FDA ha dado el visto bueno para
continuar su desarrollo. En un estudio piloto 12 pacientes con infección por el VIH
recibieron SCH-C durante 10 días, a la dosis relativamente baja de 25 mg cada 12
horas; todos los pacientes presentaron un descenso de la carga viral de al menos 0,5
log10, y 4 pacientes presentaron un descenso de más de 1,0 log10 (Reynes et al. 2002).
Este efecto persiste unos cuantos días después de completar el tratamiento. No obstante,
también se han descrito mutaciones en el VIH que disminuyen la eficacia de este
producto, las cuales confieren también resistencia a otros antagonistas del correceptor
CCR5 (Riley et al. 2002, Xu et al. 2002). Un producto similar, SCHD, se creyó
inicialmente que era más potente y mejor tolerado que SCH-C (Chen et al. 2002). Sin
embargo, algunos estudios han mostrado la aparición de resistencias al mismo,
probablemente al producirse mutaciones en el gen env del VIH.
87
VIH 2004
Pro-140 es un antagonista del correceptor CCR5, que actúa como un anticuerpo
monoclonal (Trkola et al. 2001). En estudios con ratones, dosis únicas de este producto
consiguieron reducciones significativas de la carga viral, dosis-dependientes (Franti et
al. 2002). Por ahora no se dispone de resultados clínicos, y no hay información sobre su
tolerabilidad.
AMD-3100 es un antagonista del correceptor CXCR4, al igual que T-22. Los
resultados obtenidos hasta ahora con este producto son bastante decepcionantes. En un
complejo estudio con 12 pacientes que recibieron una perfusión continua del producto
durante 10 días, no se observó reducción alguna de la carga viral. Además, se
produjeron una serie de efectos secundarios, como trombocitopenia, hipotensión
ortostática y arritmias (Hendrix et al. 2002). Sin embargo, AMD-3100 parecer ser eficaz
contra virus que muestran tropismo hacia el correceptor CXCR4 (Schols et al. 2002, van
Rij et al. 2002). Un paciente que estaba infectado por cepas del VIH con una mutación
que confería dicha propiedad fue el único que mostró respuesta al AMD-3100,
concretamente presentó una disminución de la carga viral de 0,87 log10 tras 11 días de
tratamiento, y de 1,34 log10 tras 18 días de tratamiento. Se han descrito mutaciones que
confieren resistencia tanto a AMD-3100 como a T- 22. Por ahora se desconoce si el
desarrollo de AMD-3100 seguirá adelante. Al parecer también se están estudiando otros
derivados de este producto, aptos para su administración por vía oral.
INHIBIDORES DE LA FUSIÓN
T-20, enfuvirtida (Fuzeon®) es el prototipo de los inhibidores de la fusión. En
los últimos tiempos se ha hablado de él con profusión en los medios de comunicación.
Desde principios de 2002 está comercializado en algunos países. Se trata de un péptido
de tamaño bastante grande, formado por 36 aminoácidos, que debe administrarse por vía
subcutánea, como la insulina. Actúa al combinarse con la proteína gp41 del VIH,
88
VIH 2004
estructura intermediaria del virus que aparece durante la fusión del mismo con su célula
diana. En uno de los primeros estudios realizados con T-20, los pacientes fueron
tratados con diferentes dosis de este fármaco en monoterapia y por vía intravenosa. So
observó que el efecto conseguido dependía de la dosis, de modo que con la dosis más
alta empleada, 100 mg cada 12 horas, la mediana de la carga viral del VIH se reducía en
casi 2 log10 (Kilby et al. 1998). Dados los inconvenientes del tratamiento intravenoso,
se realizaron posteriormente estudios con la administración del T-20 por vía subcutánea;
en el primero de ellos, a 78 pacientes que habían recibido numerosos tratamientos
previamente, se les añadió T-20 al TARGA que estaban tomando ya; el T-20 se
administró mediante bomba de insulina o bien mediante una inyección subcutánea cada
12 horas (Kilby et al. 2002). De nuevo se observó una respuesta de la carga viral
dependiente de la dosis, en ambos grupos, aunque en ambos la respuesta fue algo menos
intensa que con el tratamiento intravenoso, de modo que el descenso máximo de la
carga viral fue de 1,6 log10. Además, lo que es peor, el efecto fue menos duradero que
con el tratamiento intravenoso; 28 días después de acabar el tratamiento la carga viral
había vuelto a niveles basales en la mayoría de pacientes. El principal efecto secundario
del fármaco que se observó en este estudio fue la reacción local en el lugar de la
inyección, la cual fue ligera la mayoría de las veces. Los datos de que se dispone
muestran que T-20 es bien tolerado a largo plazo (Lalezari et al. 2000). En el estudio
T20-205, 70 pacientes, la mayoría de los cuales había tomado previamente IP,
recibieron 50 mg de T-20 por vía subcutánea cada 12 horas durante 48 semanas. Sólo
unos pocos pacientes abandonaron el tratamiento antes de concluir el estudio por
padecer efectos secundarios. A las 48 semanas el efecto sobre la carga viral era todavía
evidente en al menos un tercio de los paciente, pero también se observó que el mayor
beneficio se obtenía en los pacientes que además de haber iniciado el tratamiento con T-
89
VIH 2004
20 habían comenzado a tomar también al mismo tiempo otro de los medicamentos que
habitualmente forman parte del TARGA. Por ello, en el primer estudio en fase II que se
realizó, el T20-206, se cambió de estrategia: a 71 pacientes que no habían recibido
previamente ningún ITINAN, se les prescribieron diferentes dosis de T-20, además de
un nuevo régimen de TARGA (Lalezari et al. 2002). En este estudio, del que existen
datos tras 48 semanas de seguimiento se observó que el efecto de añadir T-20 era ligero,
pero existía. Este estudio no estaba diseñado para detectar diferencias entre los distintos
grupos, pero si que permitió comprobar que la simple adición de T- 20 al tratamiento no
aportaba gran beneficio. Aproximadamente dos tercios de los pacientes tratados con T20 tuvieron reacciones locales en el lugar de la inyección, la mayoría de las veces
ligeras. Por lo demás el fármaco fue bien tolerado. En el verano de 2002, los
inesperadamente buenos resultados alcanzados con los primeros estudios en fase III,
llamaron la atención de los medios de comunicación (Henry et al. 2002, Clotet et al.
2002). En el estudio TORO 1 (previamente llamado T-20-301) se comparó T-20 con la
simple optimización del tratamiento. Se incluyó a 491 pacientes de Norteamérica y
Brasil, que fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a recibir 90 mg de T-20 cada 12
horas por vía subcutánea o bien nada más, junto con optimización del TARGA aplicada
a ambos grupos (Henry et al. 2002). Casi todos los pacientes habían recibido muchos
tratamientos previamente y eran portadores de virus multi-resistente al iniciarse el
estudio. Los resultados también fueron sorprendentes: la adición de T-20 claramente
reducía la carga viral. A las 24 semanas la reducción era de 1,70 log10 en el grupo de
pacientes tratados con T-20 y de 0,76 log10 en el otro grupo, con una sorprendente
diferencia, por tanto, de 0,94 log10. En el estudio TORO 2 (T20-302), se estudió con el
mismo diseño a 504 pacientes de Europa y Australia (Clotet et al. 2002). A las 24
semanas la reducción de la carga viral era de 1,43 log10 en el grupo del T-20 y de 0,65
90
VIH 2004
log10 en el otro grupo, una diferencia de 0,78 log10. En definitiva, para pacientes con
carga viral controlada y para aquellos que no han agotado todas las posibilidades del
TARGA convencional, T-20 probablemente no es necesario. Sin embargo, como
tratamiento de rescate este medicamento parece tener utilidad. De todos modos,
conviene ser realista y tener en cuenta que todo lo que puede conseguirse tras un año de
tratamiento es una reducción de alrededor de 1 log10 en la carga viral. Aunque por
ahora no hay estudios con datos sobre su eficacia clínica, este medicamento
probablemente también debe ser beneficioso desde el punto de vista clínico en pacientes
para los que no hay otras opciones terapéuticas. La elaboración de T-20 es más
complicada que la del resto de antirretrovirales, ya que su síntesis requiere completar un
total de 106 pasos. Ello se traduce en un coste mucho mayor que el de los otros
productos. Aunque T-20 posee una eficacia limitada, sin lugar a dudas abre una nueva
etapa en el tratamiento de la infección por el VIH, al actuar por un mecanismo diferente
al del resto de fármacos existentes. Su asociación con otros inhibidores de la entrada del
virus a las células y el desarrollo de nuevos productos similares es muy probable que
repercutan en una mejora substancial de las posibilidades terapéuticas contra la
infección por el VIH.
T-1249 es el segundo inhibidor de la fusión que se ha desarrollado, y es todavía
más prometedor que T-20. T-1249 es un péptido que se combina con una estructura
piliforme de la proteína gp41 de la envoltura del VIH, y de ese modo previene la fusión
del virus con la membrana celular. Posee una farmacocinética favorable y puede
administrarse una sola vez al día. Es activo contra cepas del VIH resistentes al T-20
(Lambert et al. 1999). Existe un estudio en fase I/II (Eron et al. 2001, Gulick et al.
2002), en el que 72 pacientes que han recibido previamente muchos tratamientos contra
el VIH reciben T- 1249 como monoterapia por vía subcutánea durante 14 días, en dosis
91
VIH 2004
que oscilan entre los 6,25 mg y los 50 mg al día (en una o dos dosis al día). Como
resultado se observa una reducción de la carga viral que depende de la dosis (la máxima
reducción, 1,4 log10, se consigue con la dosis de 50 mg). En el 40 % de pacientes se
produce una reacción inflamatoria en el lugar de la inyección, un paciente desarrolla
neutropenia de grado 4, y otro paciente presenta una erupción cutánea y fiebre, la cual
pudiera tratarse de una reacción de hipersensibilidad. Por ahora se desconoce la dosis
máxima óptima. In vitro es posible la selección de cepas del VIH resistentes al T-1249.
INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
La integrasa en una de las tres enzimas más importantes codificadas por el gen
pol del VIH. Esta enzima interviene en la incorporación del ADN viral en el genoma de
las células (Nair 2002). Probablemente las células humanas carecen de esta enzima. El
desarrollo de los inhibidores de la integrasa está resultando muy laborioso (Debyser et
al. 2002). Aunque se ha comenzado a experimentar con varios de estos productos, por
ahora ninguno de ellos ha alcanzado fases avanzadas de ensayos clínicos.
S-1360, un inhibidor de la integrasa que ha comenzado a desarrollar
Shionogi/Glaxo, posee algunas características prometedoras (Yoshinaga et al. 2002). In
vitro es activo contra muchas cepas del VIH, incluyendo todas las resistentes a los
ITINAN y a los IP. Además, parece tener un efecto sinérgico con AZT, 3TC, nevirapina
y nelfinavir. Se trata de una molécula pequeña, por lo que la administración por vía oral
parece factible. Tanto en los estudios con animales, como en personas sanas voluntarias,
se ha mostrado muy poco tóxico (Fujiwara 2002). La compañía Merck también ha
trabajado con este grupo de fármacos. Tras superar diversas dificultades, en la
actualidad poseen un prototipo dispuesto para realizar ensayos clínicos (Hazuda 2002).
Otra clase de estos productos, las naftiridina-7-carboxamidas, posee buena
biodisponibilidad por vía oral. L-870812 y L-870810 son los dos preparados más
92
VIH 2004
prometedores de esta clase. En estudios realizados con monos infectados por el virus de
la inmunodeficiencia de los simios (VIS), se logró un descenso de la carga viral de más
de un log10 en 4 de 6 animales. A partir de estos resultados se han iniciado ensayos
clínicos en fase I.
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93
VIH 2004
INMUNOTERAPIA
En los últimos años se han investigado activamente estrategias terapéuticas
consistentes en añadir tratamientos inmunomoduladores al TARGA (véanse revisiones
en: Mitsuyasu 2002, Sereti et Lane 2001). El número de publicaciones sobre productos
de este tipo, como interleucina-2 o hidroxiurea, va en aumento. No obstante, hasta ahora
no se ha demostrado la eficacia clínica de ninguno de estos preparados. Comentamos a
continuación las características más importantes de algunos de estos productos.
Interleucina-2
También conocida como aldesleukin, IL-2 o Proleukin®, es una citocina que
normalmente producen los linfocitos T activados, y que a su vez ocasiona la liberación
de citocinas por parte de los linfocitos T, linfocitos B y células “natural killer“ (véase
una revisión en Paredes et al. 2002). Durante muchos años se ha empleado en
oncología. A principios de los años 90 también se comenzó a ensayar en pacientes con
infección por el VIH, por vía intravenosa o en perfusión continua (Wood et al. 1993).
En la actualidad se emplea normalmente por vía subcutánea. En la infección por el VIH,
el principal efectos de IL-2 es el aumento de linfocitos CD4 y CD8, que en algunos
pacientes es realmente importante (Kovacs et al. 1996). Varios estudios aleatorizados
han demostrado de modo consistente la elevación de linfocitos CD4. Inicialmente, tras
la administración de IL-2, se produce un aumento de las células con receptores
CD45RO (memory cells), y a continuación un aumentos de las células con receptores
CD45RA (naïve cells). También parece incrementar la supervivencia de los linfocitos
CD4 y CD8. IL-2 generalmente se emplea a la dosis de 4,5 millones de unidades
internacionales cada 12 horas por vía subcutánea durante 5 días, en ciclos separados
entre sí 6 a 8 semanas (Davey et al. 2000, Losso et al. 2000, Abrams et al. 2002,
94
VIH 2004
Lelezari et al. 2000, Hengge et al. 1998). También se ha evaluado la administración de
dosis bajas diarias (véase una revisión en: Smith 2001). Generalmente, tras 24 a 48
semanas de tratamiento se produce un incremento en el recuento de linfocitos CD4 de
100 a 250 células por mm3. Por el contrario, IL-2 no influye sobre la carga viral del
VIH. Lamentablemente la activación de los linfocitos T no tiene efecto alguno en los
reservorios del virus. Inicialmente existía la esperanza de que IL-2 pudiera ser útil para
purgar los virus existentes en los reservorios, y de ese modo eliminar del organismo las
células con infección latente (Chun et al. 1999), sin embargo ahora se sabe que esto no
resulta factible. En el estudio COSMIC realizado en Alemania, 56 pacientes con más de
350 linfocitos CD4 por mm3, en tratamiento con TARGA, fueron aleatorizados a recibir
IL-2 o placebo. Aunque IL-2 produjo una normalización del recuento de linfocitos CD4
en más pacientes que el placebo, no se observó ninguna influencia de este fármaco en la
replicación viral, en el ADN proviral ni en las células con infección latente (Stellbrink
et al. 1998, Stellbrink et al. 2002). En todos los estudios con un número importante de
pacientes, la combinación de IL-2 con TARGA se ha mostrado bastante segura. Sin
embargo, IL-2 posee bastantes efectos secundarios leves pero molestos, como fiebre,
escalofríos y otros síntomas similares a los de la gripe, con intensas mialgias, que
claramente dificultan el tratamiento. Estos efectos secundarios son similares a los que
provoca el interferón, pero más intensos. Se deben a la liberación de citocinas que
provoca IL-2, e invariablemente se resuelven dos o tres días después de concluir el
tratamiento. El paracetamol, el reposo y la ingesta de soluciones ricas en electrolitos
pueden ser útiles para aliviar estos síntomas, pero eliminarlos del todo no resulta fácil.
Algunos expertos cuestionan la justificación del empleo de IL-2, y dudan que realmente
sea de alguna utilidad para los pacientes. Otros expertos han expresado sus dudas sobre
la calidad de la respuesta inmune que produce IL-2: se desconoce si los linfocitos CD4
95
VIH 2004
generados por IL-2 poseen la misma actividad que los naturales, y, especialmente, si
previenen o no la aparición del sida. En definitiva, no se sabe si IL-2 posee alguna
eficacia clínica o no. Poco se sabe también sobre los posibles efectos a largo plazo de
este medicamento, ya que el estudio más largo realizado con el mismo duró tres años
(Gougeon et al. 2001). Algunas de estas dudas puede que se despejen con dos estudios
multinacionales actualmente en marcha el ESPRIT y el SILCAAT. Ambos fueron
diseñados para clarificar si IL-2 posee efectos beneficiosos a largo plazo o no. ESPRIT
(http://www.espritstudy.org) es un estudio aleatorizado, en el que reciben tratamiento
alrededor de 4.000 pacientes que poseen 300 o más linfocitos CD4 por mm3. SILCAAT
(http://www.silcaat.com) es un estudio con pacientes que poseen 50 a 299 linfocitos
CD4 por mm3 y una carga viral de menos de 10.000 copias/ml. Se pretendía reclutar a
2.000 pacientes y realizar un seguimiento de cuatro años, pero tras la inclusión de 1.957
pacientes en 137 centros de 11 países, en octubre de 2002 se detuvo el estudio. Los
datos de SILCAAT hubieran sido de gran interés para conocer la respuesta al
tratamiento en pacientes con niveles bajos de linfocitos CD4. Al parecer este estudio se
paralizó por motivos comerciales, probablemente debido a los costes para la compañía
fabricante, en contra de la opinión del comité científico, liderado por Clifford Lane.
Pese a ello, en la actualidad, la compañía está intentando conseguir la licencia para
comercializar el producto, con los datos disponibles hasta ahora. Para que los
importantes datos de este estudio no se pierdan definitivamente, se está intentando su
recuperación desde instituciones académicas.
El Instituto Nacional de la Salud de Estados Unidos, que es el patrocinador del
estudio ESPRIT, si que tiene la intención de continuar con el mismo. De todos modos, a
la vista de los datos disponibles, no hay más remedio que ser escéptico en lo que a la
eficacia de IL-2 se refiere. En nuestra opinión, la utilización de este medicamento
96
VIH 2004
únicamente está justificada en pacientes muy seleccionados, que presentan recuentos de
linfocitos CD4 inferiores a 100 por mm3, pese a tener la carga viral bien controlada con
TARGA durante un largo periodo.
Hidroxiurea
Hidroxiurea (Hydrea®) es un quimioterápico que viene utilizándose desde hace
muchos años, y que en la actualidad todavía se usa en hematología, especialmente en la
leucemia mielógena crónica. Su toxicidad es relativamente escasa. Inhibe la síntesis de
ADN, al interferir con la acción de la enzima ribonucleótido-reductasa en la formación
de desoxinucleótido-trifosfato. En 1994 se demostró que posee un efecto sinérgico con
ddI para inhibir la replicación del VIH. Un estudio aleatorizado y doble ciego realizado
en Suiza llamó mucho la atención en 1998 (Rutschmann et al. 1998); 144 pacientes
fueron tratado con hidroxiurea o placebo, además de d4T y ddI. Tras 12 semanas, el 54
% de los pacientes del grupo de la hidroxiurea presentaba una carga viral inferior a 200
copias/ml, comparado con el 28 % de los pacientes del grupo placebo. Sin embargo, en
los pacientes del grupo de la hidroxiurea el recuento de linfocitos CD4 ascendió en 28
células por mm3, mientras que en el grupo placebo ascendió 107 células por mm3.
Todavía se hablo más de hidroxiurea cuando se describió a un paciente que había sido
tratado con hidroxiurea, indinavir y ddI durante la infección aguda por el VIH, había
suspendido el tratamiento tras unos meses y a partir de entonces seguía con la carga
viral indetectable en el plasma (Lisziewicz et al. 1999). No estaba claro si ese efecto era
debido a la hidroxiurea o no, pero otros estudios pequeños realizados en Estados Unidos
y Argentina, la mayoría de ellos con combinaciones de medicamentos que incluían ddI,
parecían confirmar ese mismo resultado (Hellinger et al. 2000, Lori et al. 1999,
Rodríguez et al. 2000).
97
VIH 2004
A raíz de todos esos datos, algunos clínicos añadieron hidroxiurea al TARGA,
incluso en niños. También se planteó el tratamiento con este fármaco como una opción
más asequible que el resto de antirretrovirales para países del Tercer Mundo. Sin
embargo, todas estas expectativas pronto se desvanecieron. A principios del año 2000 se
comunicaron resultados que ponían de manifiesto una prevalencia de polineuropatía de
casi el 30 % en pacientes que tomaban hidroxiurea junto con ddI y d4T (Moore et al.
2000). En el estudio ACTG 5025 (Havlir et al. 2001), hidroxiurea era evaluada como
tratamiento estabilizador para mantener la carga viral negativa en pacientes que habían
respondido bien al TARGA. Tres pacientes del grupo que tomaban hidroxiurea (junto
con ddI, d4T e indinavir) fallecieron de pancreatitis. También hubo más fracasos
Terapéuticos en el grupo de hidroxiurea, probablemente debidos a la toxicidad más que
a la falta de eficacia. Estos resultados claramente influyeron para apartar a hidroxiurea
del tratamiento convencional de la infección por el VIH. El riesgo de pancreatitis por
ddI parece ser unas cuatro veces mayor de lo habitual cuando se combina con
hidroxiurea (Moore et al. 2001). Otros estudios aleatorizados también pusieron de
manifiesto que hidroxiurea era ineficaz en el tratamiento de infección aguda por el VIH,
no confirmándose la buena respuesta observada en el paciente descrito previamente por
Lisziewicz et al. (Zala et al. 2002).
En octubre de 1999, BMS recibió una amonestación de la Food and Drugs
Administration (FDA) de Estados Unidos por haber promocionado el empleo de
hidroxiurea en la infección por el VIH sin suficiente fundamento científico
(http://hiv.net/link.php?id=164).
Interferón
El efecto antirretroviral de interferón se conoce desde hace años (Milvan 1996).
A la dosis de 3 millones de unidades internacionales al día por vía subcutánea produce
98
VIH 2004
una reducción de la carga viral de 0,5 a 1 log10 (Haas et al. 2000). Dosis más altas
parecen producir incluso mejores resultados (Hatzakis et al. 2001). Inicialmente el
efecto antiviral de interferón no se evaluó con detalle porque el producto debía
administrarse por vía subcutánea y además tenía bastantes efectos secundarios. Sin
embargo algunos resultados recientes sugieren que este medicamento puede tener
alguna utilidad como terapia de rescate. En la actualidad está disponible el interferón
pegilado, que se administra una sola vez a la semana y que parece más eficaz que el
interferón convencional, a la vista de los resultados que se han obtenido en el
tratamiento de la hepatitis C. Schering-Plough está intentando obtener la licencia para el
empleo de este producto en la infección por el VIH. De todos modos, como en el caso
de la IL-2, la comercialización de interferón parece problemática. Un ambicioso estudio
multinacional con pacientes politratados con antirretrovirales fue abortado en octubre de
2002 por el insuficiente número de pacientes reclutados.
Otras inmunoterapias
Remune® es el prototipo de las vacunas terapéuticas. Se desarrolló a partir de
virus desprovistos de su envoltura, la proteína gp120, y fue diseñada por un equipo
encabezado por Jonas Salk. Aunque posee poder inmunogénico, no parece reportar
beneficio clínico alguno, por ejemplo alargando la vida o retrasando la progresión de la
enfermedad por el VIH. Un amplio ensayo clínico con este producto fue interrumpido
prematuramente en mayo de 1999 al comprobarse que no producía beneficio alguno en
los pacientes. En el mismo participaban más de 2500 sujetos de diversos países, y se
evaluaba la respuesta al añadir Remune® al TARGA. El seguimiento duró una media de
89 semanas. Al analizar los resultados no se observó beneficio clínico, ni aumento del
recuento de linfocitos CD4, ni respuesta en la carga viral (Kahn et al. 2000). Aunque
99
VIH 2004
existen algunos resultados favorables con este producto, procedentes la mayoría de
Tailandia, puede decirse que Remune® en la actualidad es ya un producto obsoleto.
El factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) filgrastim y el factor
estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) sargramostim se han
usado con cierta frecuencia en pacientes con infección por el VIH. GCSF es eficaz para
disminuir las infecciones bacterianas en pacientes con enfermedad por el VIH y
neutropenia (Kuritzkes et al. 1998). G-CSF también mejora la supervivencia de los
pacientes con retinitis por citomegalovirus, aunque el mecanismo no está claro
(Davidson 2002). Este producto no parece influir sobre la carga viral del VIH. GM-CSF
produjo un ligero efecto sobre la carga viral en dos estudios aleatorizados y doble ciego
(Skowron et al. 1999, Brites et al. 2000). Por ahora, el tratamiento con estos dos
productos únicamente puede recomendarse dentro de ensayos clínicos controlados. No
se sabe si producen algún beneficio clínico o no.
Ciclosporina A (Sandimmun®) es un inmunomodulador que se emplea
principalmente en la profilaxis del rechazo a los trasplantes alogénicos de órganos.
Como la activación del sistema inmune puede incrementar la replicación del VIH,
teóricamente la supresión del sistema inmune podría reducir la replicación del virus.
Esta acción podría llevarla a cabo ciclosporina A. Entre 1997 y 1999, 28 pacientes con
infección por el VIH recibieron ciclosporina A a la dosis de 4 mg/Kg. de peso o
placebo, diariamente durante 12 semanas, con o sin tratamiento antirretroviral, en
concreto, con dos ITIAN (Calabrese et al. 2002). Los resultados fueron los siguientes:
ciclosporina A no tuvo efecto alguno en el recuento de linfocitos CD4 o linfocitos CD8,
y tampoco influyó en la expresión de marcadores de la activación, como el CD38. La
Ciclosporin a A por tanto probablemente no tiene valor en el tratamiento de la infección
crónica por el VIH. Para saber si puede tener alguna eficacia en la infección aguda por
100
VIH 2004
el VIH, serían necesarios más estudios. El uso combinado de inmunosupresores, como
ciclosporina A, e inmunoestimulantes, como IL-2, tampoco parece muy razonable con
los datos disponibles hasta ahora.
Micofenolato (Cellcept®) se usa generalmente en la profilaxis del rechazo
agudo del trasplante alógenico de riñón, corazón o hígado, así como en algunas
enfermedades
autoinmunes.
Actúa
inhibiendo
la
inosín
monofosfato
(IMP)
deshidrogenasa. De ese modo impide la proliferación de linfocitos, por lo que al existir
menos células diana para el VIH, su replicación teóricamente se atenuaría. Resultados
preliminares basados en cohortes de pequeño tamaño parecen demostrar que en algunos
pacientes tiene cierto efecto sobre la carga viral (Margolis et al. 2002, Press et al.
2002). No se sabe si estos resultados se confirmarán en ensayos clínicos aleatorizados.
Los derivados del cannabis también se han ensayado en el tratamiento de la
infección por el VIH, pero se cree que no poseen eficacia alguna. En un estudio bien
diseñado se compararon la marihuana fumada, el derivado del cannabis dronabinol
(Marinol®) y un placebo, en pacientes que estaban tomando también TARGA. A las
tres semanas de seguimiento no se observó ningún efecto sobre las subpoblaciones
linfocitarias ni sobre la función linfocitaria (Bredt et al. 2002).
Interleucina-12 (IL-12) estimula a los linfocitos T y a las células “natural
killer” para producir una respuesta inmune del tipo Th1. En un estudio aleatorizado en
fase 1 se administró IL-12 humana recombinante a la dosis de 100 ng/Kg. dos veces por
semanas. El producto fue bien tolerado, pero no tuvo efecto alguno sobre las
subpoblaciones linfocitarias, sobre la respuesta inmune antígeno-específica o sobre la
carga viral del VIH (Jacobson et al. 2002). No se sabe qué puede ocurrir en el futuro
con esta citocina. Algo similar ocurre con interleucina-10 (Angel et al. 2000).
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FUNDAMENTOS Y OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO
Introducción
Al realizar los controles rutinarios a cada paciente es necesario comprobar con
atención los resultados de los análisis generales, recuento de linfocitos CD4, carga viral,
e incluso a veces la determinación de resistencias genotípicas y fenotípicas, y los niveles
plasmáticos de los fármacos. Sin embargo, nunca debe perderse de perspectiva el
principal objetivo del tratamiento, que no es ni más ni menos que “prologar la vida del
paciente, y proporcionarle la mejor calidad de vida posible”. Ello implica que deben
prevenirse no sólo las infecciones y neoplasias oportunistas, sino también los efectos
secundarios de los medicamentos. Lo ideal es que el tratamiento antirretroviral no
103
VIH 2004
interfiera con la rutina diaria de los pacientes. No debe olvidarse que el estado del
paciente es al menos tan importante como el recuento de linfocitos CD4 y la carga viral.
Incluso algunos sujetos, al acudir a la consulta, están más preocupados por su recuento
de linfocitos CD4 que por su auténtico estado, lo cual es claramente un contrasentido,
que conviene hacer ver a los pacientes.
Éxito y fracaso del tratamiento
El éxito o el fracaso del tratamiento puede evaluarse con tres criterios diferentes:
virológico, inmunológico o clínico. De los tres, el virológico (descenso o ascenso de la
carga viral) es el criterio que aporta información más rápidamente. La respuesta
inmunológica (aumento o descenso del recuento de linfocitos CD4) es algo más tardía
pero también es de gran utilidad para evaluar la eficacia del tratamiento. Finalmente
puede observarse también la respuesta clínica. El fracaso clínico suele ser muy posterior
al virológico y al inmunológico. Es decir, primero se alteran los análisis y después se
ponen enfermos los pacientes. Sin embargo, el éxito terapéutico suele notarse mucho
más pronto que el fracaso, ya que una buena parte de pacientes no tratados presentan
síntomas constitucionales que mejoran rápidamente con el TARGA. Como reflejo de
ello, en la Cohorte Suiza, tras solamente tres meses de TARGA, la incidencia de
infecciones oportunistas se redujo del 15,1 a 7,7 por 100 pacientes-años (Ledergerber et
al. 1999). Para predecir el éxito del tratamiento, en concreto respecto a la incidencia de
enfermedades oportunistas definitorias de sida, la respuesta inmunológica es
probablemente tan fiable como la respuesta virológica (Grabar et al. 2000, Piketty et al.
2001).
Éxito y fracaso virológico
Habitualmente se entiende por éxito terapéutico virológico la consecución de un
nivel de carga viral indetectable. El límite de detección depende de la técnica utilizada,
104
VIH 2004
pero suele ser de 50 o incluso de 20 copias/ml. En general, cuanto más rápida y
completa es la respuesta de la carga viral, mejor es el pronóstico a largo plazo (Kempf
et al. 1998, Powderly et al. 1999, Raboud et al. 1998). En el ensayo clínico INCAS, el
riesgo relativo de fracaso terapéutico, definido como un aumento de la carga viral por
encima de 5.000 copias/ml, era 20 veces menor en los pacientes que habían alcanzado
una carga viral inferior a 20 copias/ml que en los que nunca habían logrado una carga
viral inferior a 400 copias/ml (Raboud et al. 1998).
Con el TARGA la carga viral desciende en dos fases. En la primera, que dura
unas pocas semanas, se produce un descenso muy rápido, y a continuación en una
segunda fase que dura bastantes semanas, se produce un descenso mucho más lento.
Generalmente la carga viral se hace indetectable a los 3 o 4 meses; aunque en pacientes
con cargas virales basales muy altas, puede no alcanzarse la carga viral indetectable
hasta los 4 o 5 meses. Una carga viral detectable tras 6 meses de tratamiento
habitualmente se considera un fracaso terapéutico. La reaparición de la carga viral
detectable en dos controles seguidos también se considera fracaso terapéutico. En ambas
circunstancias debe intentarse encontrar un motivo para dicho fracaso, como por
ejemplo falta de adherencia, o bien modificarse el tratamiento para intentar negativizar
la carga viral.
El límite de 50 o de 20 copias/ml es arbitrario. Simplemente se basa en los distintos
tipos de análisis existentes para medir la carga viral. No se sabe si, por ejemplo, una
carga viral de 60 copias/ml supone un pronóstico peor que una de 30 copias/ml. A estos
niveles tan bajos de carga viral también pueden ocurrir imprecisiones relacionadas con
la metodología de la técnica analítica, lo cual debe tenerse en cuenta a la hora de
interpretar los resultados. Por otra parte, un único rebrote de la carga viral hasta valores
inferiores a 1000 copias/ml, generalmente es irrelevante (véase más abajo).
105
VIH 2004
Una carga viral por debajo del límite de detección de 50 copias/ml significa justamente
eso, ni más ni menos. Numerosos estudios han mostrado que la replicación y por tanto
el desarrollo de resistencias pueden continuar incluso con la carga viral indetectable.
Dicho de otra manera, 50 copias/ml significa que en 5 litros de sangres hay 250.000
virus. Además, es necesario tener en cuenta que en los ganglios linfáticos existe también
una importante actividad replicativa de los virus, incluso mayor que la existente en la
sangre. Por ello, no existe la certeza absoluta de que una carga viral muy baja suponga
menor riesgo de desarrollo de resistencia a largo plazo. A pesar de todas esas
incertidumbres, también se sabe que la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el
VIH disminuyen claramente con el TARGA, aunque no se consiga negativizar la carga
viral (Mezzaroma et al. 1999, Deeks et al. 2000, Grabar et al. 2000). Es importante tener
esto en cuenta en pacientes para los que existen limitadas opciones terapéuticas. En tales
casos, puede ser adecuado no tener en cuenta la carga viral para controlar la respuesta al
tratamiento. Conviene tener en cuenta que, en pacientes con virus multirresistentes,
conseguir negativizar la carga viral puede ser imposible; en tales casos, lo prioritario es
estabilizar el recuento de linfocitos CD4. Ello es factible en muchos casos, ya que hay
bastantes pacientes que con el TARGA, incluso con una supresión incompleta de la
carga viral, permanecen inmunológicamente estables durante mucho tiempo. Los
principales predictores de fracaso virológico del tratamiento son: haber tomado
múltiples tratamientos antirretrovirales previamente y la falta de adherencia al
tratamiento; ambas circunstancias favorecen el desarrollo de resistencias (véase la
revisión: Deeks et al. 2000). No existen datos concluyentes sobre la influencia de la
carga viral y el recuento de linfocitos CD4 basales en la incidencia del fracaso
virológico del tratamiento; en varios estudios de cohorte se ha observado que dicha
influencia no existe (Cozzi Lepri et al. 2001, Phillips et al. 2001, Le Moing et al. 2002;).
106
VIH 2004
Duración de la eficacia virológica
Se sabe muy poco sobre la duración de la eficacia del tratamiento. Después de
seis o siete años utilizándose el TARGA, existe un alto porcentaje de pacientes que, tras
haber conseguido controlar la carga viral inicialmente, continúan teniendo una carga
viral negativa en la actualidad. En uno de los pocos ensayos clínicos existentes con un
seguimiento prolongado, se incluyó a 336 pacientes que no habían recibido tratamiento
antirretroviral previamente, y que habían alcanzado una carga viral inferior a 50
copias/ml en las primeras 24 semanas de tratamiento (Phillips et al. 2001). Tras 3,3 años
de seguimiento, el porcentaje de rebrotes de la carga viral era del 25,3 %. Un análisis
detallado de los datos puso de manifiesto que en una buena parte de los casos, la causa
del rebrote de la carga viral era el abandono del tratamiento. Tan solo en 14 pacientes se
produjo un auténtico fracaso virológico, lo cual representa un riesgo del 5,2 %. Y lo que
es más importante, el riesgo de fracaso virológico disminuye significativamente con el
paso del tiempo. Por tanto, en la gran mayoría de pacientes, si no se interrumpe el
tratamiento, la carga viral permanece indetectable durante muchos años.
Significado de los rebrotes transitorios de la carga viral
Los rebrotes o aumentos transitorios de la carga viral (conocidos como “blips”
en la literatura anglosajona) suceden en el 20 al 40% de pacientes, y se sabe que
coinciden con un aumento del nivel de replicación viral. Estos rebrotes con frecuencia
preocupan tanto las los pacientes como a los clínicos. Estrictamente hablando, si el éxito
terapéutico es conseguir una carga viral indetectable, cualquier cifra superior al límite
de detección obviamente significa fracaso del tratamiento. Sin embargo, cada vez
existen más datos que sugieren que estos rebrotes no tienen grandes consecuencias a
medio plazo, y no necesariamente implican fracaso inmunológico o clínico (Havlir et al.
2001, Moore et al. 2002, Sklar et al. 2002). Ello es cierto no sólo en pacientes que han
107
VIH 2004
recibido un solo tratamiento, sino también en los que han recibido múltiples
tratamientos. En un análisis reciente, tras 18 meses de seguimiento, el riesgo de fracaso
terapéutico en pacientes con rebrotes de la carga viral era aproximadamente el doble
que en pacientes sin rebrotes (Greub et al. 2002). No obstante, es necesario un
seguimiento más prolongado del que se dispone en la actualidad para asegurar que los
pacientes con rebrotes poseen un riesgo aumentado de desarrollar resistencias. A la vista
de los datos de que se dispone por ahora, la aparición de rebrotes de la carga viral no
justifica el cambio de tratamiento. Si que deben servir sin embargo para comentar con el
paciente la posible existencia de falta de adherencia al tratamiento. Otras posibles
causas de rebrotes de la carga viral son las infecciones virales agudas (incluso las
banales) y las vacunas (por ejemplo la de la gripe) (Kolber et al. 2002).
Éxito y fracaso inmunológico
Habitualmente se entiende por éxito terapéutico inmunológico la consecución de
un incremento del recuento de linfocitos CD4. Al contrario de lo que sucede con la
respuesta virológica, en este caso no existe una definición más precisa. Dependiendo del
estudio concreto, se ha utilizado un incremento u otro del recuento de linfocitos CD4
para considerar que se había producido respuesta terapéutica o no. Así, se han utilizado
incrementos de 50, 100 o 200 células por mm3, o bien incrementos hasta alcanzar cifras
superiores a límites como las 200 o las 500 células por mm3. El fracaso terapéutico
generalmente se ha definido como la ausencia de incremento o el descenso del recuento
de linfocitos CD4 en los pacientes que están tomando TARGA.
La respuesta del recuento de linfocitos CD4 al TARGA no es tan predecible como la de
la carga viral, ya que existe una gran variabilidad de unos pacientes a otros. Igual que
sucede con el descenso de la carga viral, el incremento del recuento de linfocitos CD4
ocurre en dos fases. Tras un aumento relativamente rápido en los primeros tres o cuatro
108
VIH 2004
meses, se producen a continuación aumentos mucho menos pronunciados. En un estudio
prospectivo con unos 1.000 pacientes, en los primeros tres meses el recuento de
linfocitos CD4 aumentó una mediana de 21 células por mm3 cada mes, mientras que a
partir del cuarto mes aumentó una mediana de 5 células por mm3 cada mes (Le Moing
et al. 2002). No existen datos concluyentes sobre si la cifra basal de linfocitos CD4
influye sobre la rapidez del aumento de dichas células al administrar tratamiento. No
obstante, la normalización de la cifra de linfocitos CD4, es decir, el incremento hasta
niveles superiores a 500 células por mm3, parece ser menos probable y más lento en
pacientes con cifras bajas basales de linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 2002, Valdez et
al. 2002). Para conseguir el éxito inmunológico con el TARGA no es absolutamente
necesaria la negativización de la carga viral; en pacientes con supresión parcial de la
carga viral también pueden producirse incrementos considerables del recuente de
Linfocitos CD4 (Kaufmann et al. 1998, Mezzaroma et al. 1999). Tampoco parece muy
determinante la carga viral basal; lo que si que parece ser más importante es que la
carga viral permanezca estabilizada durante bastante tiempo por debajo del nivel basal
(Deeks et al. 2002).
Respuestas discordantes
Se conoce con el nombre de respuesta discordante al fracaso en la consecución de
tan sólo alguno de los tres objetivos terapéuticos: clínico, inmunológico o virológico.
Hay pacientes que presentan una buena respuesta virológica, sin mejoría inmunológica
acompañante, de modo que continúan teniendo recuentos de linfocitos CD4 bajos a
pesar de mantener una carga viral indetectable (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999,
Gabran et al. 2000, Piketty et al. 2001). También puede suceder justo lo contrario, es
decir, que el TARGA ocasione una buena respuesta inmunológica, con un incremento
considerable del recuento de linfocitos CD4, mientras que la carga viral continúa siendo
109
VIH 2004
detectable. La respuesta inmunológica a menudo es moderada en comparación con la
respuesta virológica, especialmente en los pacientes más mayores. Conforme avanza la
edad, el sistema inmunológico es menos capaz de regenerarse, probablemente debido a
la degeneración de timo (Lederman et al. 2000). Varios estudios han demostrado que la
probabilidad de que no se incremente el recuento de linfocitos CD4 aumenta con la edad
y con la reducción del tamaño del timo, que puede observarse con la tomografía
computarizada (Goetz et al. 2001, Marimoutou et al. 2001, Piketty et al. 2001, Teixera
et al. 2001, Viard et al. 2001).
Consideraciones prácticas sobre la carga viral y el recuento de linfocitos CD4
• La carga viral es influida directamente por el tratamiento y es el principal parámetro
para evaluar la respuesta al TARGA.
• Siempre que sea posible deben realizarse los sucesivos análisis de carga viral en el
mismo laboratorio, para evitar la variabilidad existente entre unos y otros en los
resultados. La carga viral puede variar hasta medio logaritmo con las distintas
metodologías existentes para su determinación.
• Es muy recomendable realizar una determinación de carga viral un mes después de
modificar o iniciar una pauta nueva de TARGA.
• La carga viral debe ser indetectable tras 3 meses de tratamiento, o al menos tras 6
meses de tratamiento si la carga viral basal era muy alta. Si no sucede así, debe buscarse
una explicación.
• Cuanto mayor es el descenso de la carga viral, mayor es la duración de la respuesta al
tratamiento.
• Ante un rebrote de la carga viral, es aconsejable repetir su determinación a las 2 o 4
semanas, para poder precisar su auténtico significado. Los rebrotes transitorios no son
excesivamente preocupantes.
110
VIH 2004
• Cuanto mayor es el paciente, más probable es que se produzca una respuesta
discordante al TARGA, en el sentido de que se negativice la carga viral sin que se
produzca un incremento significativo del recuento de linfocitos CD4.
• A diferencia de la carga viral, el recuento de linfocitos CD4, es decir, la respuesta
inmunológica, es difícil de predecir. Sin embargo, el recuento de linfocitos CD4 es muy
útil para conocer el riesgo de que aparezcan las enfermedades oportunistas definitorias
del sida.
• En pacientes con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 400 o 500 células por mm3,
los controles pueden espaciarse más que en los pacientes con recuentos inferiores. Debe
tenerse en cuenta que con cifras altas de linfocitos CD4 sus valores oscilan
considerablemente de unas determinaciones a otras. Los pacientes deben conocer esa
circunstancia, para evitar una inadecuada interpretación de tales resultados cuando se
producen.
Éxito y fracaso clínico
El éxito clínico del tratamiento depende del éxito virológico e inmunológico.
Ahora bien, individualmente en cada paciente, no es fácil de predecir la respuesta
clínica. En un enfermo concreto, no hay manera de saber qué habría ocurrido si no
hubiera tomado tratamiento. Y por otra parte, como un paciente asintomático ya no
puede encontrase mejor, es difícil encontrar argumentos para justificar que siga
tomando un tratamiento que le produce efectos secundarios molestos, ya que, al menos
a corto plazo, le empeoran su calidad de vida.
La respuesta clínica al tratamiento se evalúa casi siempre con la aparición o no
de eventos clínicos, como enfermedades definitorias de sida o muerte. También es
posible utilizar como respuesta clínica favorable (éxito clínico) la desaparición de
síntomas constitucionales relacionados con el VIH. Para conocer el riesgo de progresión
111
VIH 2004
clínica, la respuesta inmunológica es al menos tan importante como la respuesta
virológica El grado de respuesta virológica es importante. En la cohorte suiza, solo el
6,6 % de los pacientes con una carga viral constantemente indetectable presentaron
enfermedades definitorias de sida o fallecimiento en 30 meses de seguimiento. Sin
embargo el 9,0 % de los pacientes con rebrote de la carga viral y el 20,1 % de pacientes
que nunca consiguieron una carga viral indetectable presentaron enfermedades
definitorias de sida o fallecimiento en el mismo periodo de seguimiento (Ledergerber et
al. 1999). En otras cohortes también se ha puesto de manifiesto la importancia de lograr
una respuesta virológica completa y mantenida con el TARGA (Salzberger et al. 1999,
Thiebaud et al. 2000).
Habitualmente, el fracaso clínico se define como el desarrollo de una enfermedad
oportunista definitoria de sida o bien el fallecimiento. Conviene tener presente que no
todas las enfermedades son indicativas de fracaso terapéutico. Un buen ejemplo es el
síndrome de reconstitución inmunológica, en el que una infección subclínica
preexistente se hace manifiesta durante las primeras semanas de TARGA. Sin embargo,
también debe considerarse fracaso terapéutico el que un paciente sufra efectos
secundarios intensos o fallecimiento como consecuencia de los mismos.
Resultado del tratamiento
Los médicos encargados del seguimiento de la infección por el VIH tienen a
diario la ocasión de comprobar la eficacia del TARGA en sus propios pacientes. En
muchas regiones, la incidencia de sida se ha reducido a menos de una decimal parte de
la que existía a principios de los años 90 (Mocroft et al. 2000). En la actualidad, en los
países desarrollados, casi todos los casos nuevos de sida ocurren en pacientes que no
toman tratamiento, generalmente porque desconocen su infección por el VIH o porque
tienen algún otro problema asociado como la drogadicción activa. La mortalidad
112
VIH 2004
relacionada con el VIH también ha descendido de una manera drástica (Mocroft et al.
2002) Son pocos los datos existentes, procedentes de estudios controlados, evaluando
esta mejoría del pronóstico de la infección por el VIH, y solamente hay unos pocos
ensayos clínicos que evalúen la respuesta clínica propiamente dicha (Hammer et al.
1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink et al. 2000). Los resultados obtenidos con en estos
estudios son en general discretos, debido a su diseño, pero en su día sirvieron para que
fueran aprobados los IP. En un ensayo clínico multicéntrico, 1.090 pacientes con
enfermedad por el VIH avanzada recibieron ritonavir en su formulación líquida o
placebo, además del tratamiento que habían estado tomando previamente. Tras 29
semanas de seguimiento, la probabilidad de desarrollar sida o fallecer era del 21,9 % en
el grupo de ritonavir del 37,5 % (casi el doble) en el grupo placebo (Cameron et al.
1998). En el estudio SV14604, el más amplio de todos lo existentes de estas
características, con 3.485 pacientes, la frecuencia de sida o de fallecimiento se reducía
aproximadamente el 50 % con AZT + ddC + saquinavir gel duro, comparado con el
tratamiento con sólo dos fármacos (Stellbrink et al. 2000).
Debido a la eficacia del TARGA, el número de eventos clínicos que ocurren es
escaso. Por ello, es difícil demostrar diferencias en la eficacia clínica entre distintos
tipos de TARGA, y para ello se precisarían estudios muy amplios y muy prolongados.
Por ello será difícil que se realicen estudios de esas características en el futuro (Raffi et
al. 2001). Un estudio multicéntrico de esa clase, el SILCAAT, fue paralizado en octubre
de 2002 tras la inclusión de alrededor de 2.000 pacientes con menos de 300 linfocitos
CD4 por mm3, debido a la escasa incidencia de eventos clínicos, que lógicamente
impedía la detección de posibles diferencias en la eficacia del tratamiento.
El TARGA es útil tanto para prevenir el desarrollo de infecciones y neoplasias
oportunistas, como para mejorar el curso clínico de las mismas. Enfermedades como la
113
VIH 2004
criptococosis, la leucoencefalopatía multifocal progresiva o el sarcoma de Kaposi
pueden mejorar, e incluso curarse, simplemente con el TARGA y sin tratamiento
específico alguno para las mismas. Las profilaxis para Pneumocystis carinii,
Toxoplasma gondii, complejo del Mycobacterium avium y citomegalovirus pueden
retirarse sin riesgo, una vez reconstituida en parte la inmunidad.
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Erradicación
Con los tratamientos disponibles en la actualidad, el objetivo de erradicar el
VIH, es decir, de la curación definitiva, no es factible. Aunque hacia 1997, con la
aparición del TARGA, muchos pensaron que la erradicación sería posible, en la
actualidad la mayoría de expertos no creen en esa posibilidad. Uno de los principales
determinantes de la persistencia del VIH radica en su presencia en el pool de linfocitos
CD4 con infección latente, que probablemente constituyen un reservorio que dura toda
la vida del paciente. La semivida de este reservorio es de 44 meses, por lo que, según
algunas estimaciones, manteniendo la carga viral negativa, la erradicación del virus no
tendría lugar antes de 60 a 73 años (Finzi et al. 1999). Por otra parte, también se ha
comprobado que incluso después de varios años de supresión viral eficaz, con cargas
virales por debajo de límites de detección de 20 a 50 copias/ml, todavía tiene lugar la
transcripción viral en las células (Dornadula et al. 1999, Furtado et al. 1999, Zhang et
al. 1999, Sharkey et al. 2000). Esto no sólo ocurre en las células sanguíneas, sino
también en los ganglios linfáticos y en el esperma (Lafeuillade et al. 2001, Nunnari et
al. 2002). Se ha intentado eliminar estos reservorios con diferentes estrategias, como la
115
VIH 2004
utilización de hidroxiurea, interleucina y otras citocinas, pero todos los intentos han
resultado fallidos (Kulkosky et al. 2002, Pomerantz et al. 2002). En la Conferencia
Mundial del Sida de Barcelona, Bob Siliciano dibujó un sombrío panorama en este
asunto (Siliciano 2002): su conclusión era que la erradicación no es posible con los
fármacos existentes en la actualidad. Los reservorios no pueden eliminarse. Las células
con infección latente difieren de las células no infectadas solamente en mínimos
detalles, por lo que resulta muy difícil diseñar tácticas que eliminen selectivamente las
células infectadas. En definitiva, la eliminación de los reservorios de células infectadas
o la eliminación completa de las células-memoria infectadas es irrealizable, posee
demasiados efectos secundarios o es excesivamente peligrosa. Presumiblemente, este
tema seguirá vigente en el futuro.
Reducción de costes, prevención y adherencia
Además de los objetivos virológico, inmunológico y clínico que hemos
comentado hasta ahora, existen otros aspectos relacionados con el tratamiento que son
también importantes y que por consiguiente deben tenerse bien en cuenta. Se trata del
control del gasto farmacéutico, la prevención de la transmisión del VIH y la adherencia
al tratamiento antirretroviral. Los tres constituyen auténticos desafíos para cualquier
clínico encargado del control de la infección por el VIH.
Reducción de costes
El TARGA es realmente caro. Cada uno de los fármacos cuesta entre 150 y
1.000 euros al mes, dependiendo del producto concreto y del país. Incluso dentro de un
mismo grupo de medicamentos, a veces hay grandes diferencias entre unos y otros. En
algunos países, Crixivan® es relativamente barato, y cuesta la mitad que Agenerase®,
ambos IP. Un tratamiento consistente en Trizivir® más Kaletra® cuesta un total de al
menos 2.000 euros al mes. A la vista de todo ello, es importante que los clínicos estén
116
VIH 2004
informados sobre los costes de los medicamentos y la política de precios de las
compañías farmacéuticas. En cualquier caso, a pesar del precio, el beneficio del
TARGA es incuestionable. Estimaciones realistas indican que el coste de un año con
calidad de vida en un paciente con infección por el VIH que requiere tratamiento tiene
un coste de 13.000 a 23.000 euros (Freedberg et al. 2001). En realidad, comparado con
el tratamiento de otras enfermedades crónicas, no resulta tan caro. Debe tenerse en
cuenta también que el TARGA evita gastos para el tratamiento de las enfermedades
oportunistas y hospitalizaciones.
En un estudio, comparando datos de los años 1997 y 2001, se llegó a la conclusión de
que el gasto por paciente era respectivamente de 35.865 y 24.482 euros. Es decir, en
realidad el gasto es menor con el TARGA (Stoll et al. 2002). Además, muchos pacientes
que reciben TARGA pueden reincorporarse a sus actividades laborales, lo cual
repercute en una reducción global del gasto que ocasionan (Sendi et al. 1999). Puesto
que el TARGA es caro, cuando se prescribe un tratamiento distinto, por ejemplo para
simplificarlo o para evitar efectos secundarios a largo plazo, el paciente debe consumir
primero el tratamiento que le quede, para evitar que se pierda. Otra opción es que
devuelva los envases que no haya utilizado, para que puedan ser utilizados por otros
pacientes. Esto es muy fácil de comprender para los pacientes que viven en países en los
que tienen que costearse, al menos en parte, el tratamiento. Pero también los pacientes
que reciben gratuitamente el TARGA deben ser informados de su precio, no para
causarles sentimientos de culpabilidad o para justificar con ello las posibles deficiencias
del sistema de salud, sino para que sean plenamente conscientes de su valor.
En general, para evitar el desaprovechamiento del tratamiento, se recomienda
administrar pocos envases a los pacientes cuando se les prescribe un tratamiento nuevo,
ya que es posible que no lo toleren bien, no lo tomen y se pierda. Tampoco parece muy
117
VIH 2004
recomendable proporcionar tratamiento para más de tres o cuatro meses en cada
ocasión.
Prevención de la transmisión del VIH
Cuanto más baja es la carga viral en un paciente, menor es la posibilidad de que
transmita la infección por el VIH a otras personas. En un estudio prospectivo realizado
en Uganda con 415 parejas discordantes en cuanto a la infección por el VIH, se
comprobó que en 30 meses de seguimiento se produjeron 90 nuevas infecciones, pero
ninguna de ellas ocurrió en parejas cuyo miembro infectado poseía una carga viral
inferior a 1500 copias/ml. Además, se comprobó que el riesgo de infección se
multiplicaba por un factor de 2,45 con cada incremento de un logaritmo en la carga viral
(Quinn et al. 2000). En un estudio realizado en Tailandia con 493 parejas discordantes,
ese factor multiplicador era de 1,81, y no se documentó ninguna transmisión de
infección con cargas virales inferiores a 1.094 copias/ml (Tovanabutra 2002).
Por tanto, el TARGA sirve también en buena medida para prevenir la
transmisión del VIH (Hosseinipur et al. 2002). A pesar de ello, incluso los pacientes con
carga viral controlada deben continuar poniendo en práctica las precauciones
convencionales para prevenir el contagio del VIH a otras personas. Esta comprobado
que la reducción continuada de la carga viral en el plasma se correlaciona con la
reducción de la concentración de virus en el semen (Liuzzi et al. 1999), y
probablemente también en los fluidos vaginales o los de la mucosa anal y rectal. Sin
embargo el riesgo preciso de transmisión es difícil de determinar, y en absoluto existen
garantías de que un paciente con la carga viral negativa no transmita la infección
(Lampinen et al. 2000, Cu-Uvin et al. 2000). Al parecer, en los últimos años, la eficacia
del TARGA y su posible efecto preventivo sobre la transmisión del VIH han hecho que
haya disminuido el temor al contagio por el VIH, lo cual se ha traducido en un
118
VIH 2004
seguimiento menos estricto de las recomendaciones convencionales para evitar el
contagio por el virus. Según algunos cálculos, un aumento de tan sólo el 10 % de las
conductas de riesgo podría contrarrestar todo el efecto beneficioso del TARGA (Blower
et al. 2001, Law et al. 2001). En la cohorte francesa PRIMO, los contactos de riesgo de
los pacientes aumentaron del 5 % al 21 % entre 1998 y 2001 (Desquilbet et al. 2002).
Además, en los últimos años también se han descrito pequeños brotes de sífilis en
pacientes con infección por el VIH, en diversas ciudades grandes de Estados Unidos y
de Europa. También resulta preocupante el reciente aumento de casos de transmisión de
virus multirresistentes. Otro dato significativo es el descenso de la venta de
preservativos en Alemania en el año 2001, en un 4,4 %, rompiéndose la tendencia que
venía observándose nada menos que desde 1988.
Adherencia al tratamiento antirretroviral
La adherencia es el talón de Aquiles del tratamiento antirretroviral. La falta de
adherencia es la principal causa de fracaso terapéutico. Además, la existencia de
insuficientes niveles plasmáticos de fármacos como consecuencia de la falta de
adherencia hace que la carga viral no sea negativa y sea más probable la aparición de
resistencias. El empleo del término adherencia se generalizó a partir de mediados de los
años 90, y el mismo lleva consigo una cierta corresponsabilidad del paciente y del
médico respecto a la prescripción y seguimiento del tratamiento. Anteriormente, en la
literatura anglosajona, para referirse a un concepto similar, se utilizaba el término
“compliance” que equivale a términos castellanos como “cumplimiento” o
“cumplimentación”. Estos términos parecen menos adecuados, porque parecen implicar
únicamente a los pacientes en su tratamiento.
En el concepto de adherencia se incluyen todos los factores que influyen en el
adecuado seguimiento del tratamiento, e incluye una plena aceptación del mismo por
119
VIH 2004
parte del paciente. Independientemente de la terminología, existen algunos datos
realmente importantes, como por ejemplo:
• Si deja de tomarse el 5 % del tratamiento, su eficacia claramente disminuye.
• Los clínicos generalmente sobreestiman la adherencia de sus pacientes al
tratamiento.
El problema de la falta de adherencia afecta a muchos pacientes, y no sólo a
aquellos con adicción a las drogas o al alcohol, o a los que experimentan efectos
secundarios de los fármacos. Algunos estudios han demostrado que la falta de
adherencia es especialmente prevalente en pacientes con depresión y en los que
pertenecen a grupos de edades más jóvenes (Murri et al. 2001, Frank 2002). Por el
contrario, la experiencia del médico, la confianza del paciente en la eficacia del
TARGA y el apoyo social favorecen la adherencia.
Mientras que la raza, el sexo y el estadio de la infección por el VIH no parecen influir
mucho en el grado de adherencia. Otros factores, como la percepción del propio
paciente de su estado de salud o enfermedad, la mayor o menor aceptación de los
procedimientos y recursos de la medicina moderna y el temor a los efectos secundarios,
también pueden influir en la adherencia. En cualquier caso, la adherencia es difícil de
prever en cada paciente concreto (Lerner et al. 1998). En los últimos años, numerosos
resultados han demostrado la importancia de tomar el tratamiento correctamente. En un
estudio realizado con 99 pacientes, en los que se evaluó la adherencia con
procedimientos electrónicos, las tasas de fracaso terapéutico fueron las siguientes: 22 %
en los pacientes que tomaron al menos el 95 % de las dosis, 61 % en los que tomaron el
80 al 94 % de las dosis y 80 % en los que tomaron menos del 80 % de las dosis. En el
mismo estudio, la opinión del médico respecto a la adherencia era errónea en el 41 % de
pacientes. Mientras que las enfermeras parecían más capaces de evaluar la adherencia,
120
VIH 2004
ya que su opinión sobre la misma era errónea sólo en el 30 % de pacientes (Paterson et
al. 2000). La trascendencia de la adherencia es también avalada por estudios realizados
con tratamiento directamente observado. En uno de estos estudios, realizado en
instituciones penitenciarias de Florida, se observó que el 100 % de pacientes conseguían
una carga viral inferior a 400 copias/ml tras 48 semanas de seguimiento, comparado con
el 81 % de pacientes de un grupo control de la población general (Fischl et al. 2001). La
falta de adherencia no sólo provoca fracaso virológico, sino que también tiene
consecuencias negativas sobre la respuesta inmunológica al tratamiento. En el análisis
conjunto de dos estudios prospectivos se observó que los pacientes con adherencias del
100 %, 80-99 % y 0-79 %, tras un año de seguimiento, experimentaron reducciones de
la carga viral de 2,77, 2,33 y 0.67 log10 respectivamente, y al mismo tiempo aumentos
del recuento de linfocitos CD4 de 179, 159 y 53 células por mm3, respectivamente
(Mannheimer 2002). Y lo que es más significativo, la falta de adherencia no sólo afecta
a la carga viral y al recuento de linfocitos CD4, sino que también tiene consecuencias
desde el punto de vista clínico. En un estudio realizado en España, los pacientes con una
adherencia del 10 % o menor mostraros un riesgo de mortalidad cuatro veces superior a
la del resto de pacientes (Garcia 2002). En otros estudios se han obtenido datos
similares (Maher et al. 1999, Hogg et al. 2000). Los ingresos hospitalarios también son
menos frecuentes en los pacientes con mejor adherencia (Paterson et al. 2000). Además,
probablemente, el riesgo de transmitir virus resistentes al tratamiento es mayor en los
pacientes no adherentes que en el resto.
Es muy importante explicar a los pacientes los mecanismos básicos por los que
se produce la resistencia a los antirretrovirales. Conviene hacerles comprender que las
resistencias, una vez aparecen, permanecen indefinidamente. Esta es una peculiaridad
de la infección por el VIH, que la diferencia de otras enfermedades crónicas. Por
121
VIH 2004
ejemplo, en la diabetes o la hipertensión, olvidar alguna dosis del tratamiento no tiene
grandes consecuencias. Sin embargo, en la infección por el VIH es diferente, ya que
incluso cortos periodos de abandono del tratamiento pueden tener consecuencias
negativas irreversibles. Es fundamental que los pacientes sean conscientes de esta
circunstancia. Los grupos de discusión sobre el tratamiento antirretroviral que
proporcionan algunas organizaciones pueden ser útiles para reforzar estos conceptos
entre los pacientes.
Casos de falta de adherencia persistente
A pesar de todos los esfuerzos de los clínicos, algunos pacientes siguen
mostrando una adherencia muy pobre. En estos casos el médico no tiene porque asumir
el problema de la falta de adherencia como algo personal, ni ofenderse por la actitud del
paciente. Los puntos de vista del enfermo, por más peculiares que parezcan, siempre
deben respetarse y aceptarse, para mantener en cualquier caso una correcta relación
médico-paciente. Con estos sujetos poco adherentes, las actitudes rígidas generalmente
no son útiles, y emplear cualquier forma de presión sobre ellos suele ser
contraproducente.
Doce recomendaciones para mejorar la adherencia
• Cada paciente debe recibir su plan de tratamiento por escrito y con letra
legible. Antes de acabar la visita, el paciente debe leer y comprender bien dicho
plan. Además, a cada paciente se le facilitará un número de teléfono al que
pueda llamar para aclarar sus dudas.
• El plan terapéutico debe ser consensuado por el paciente y el clínico. El médico
informará detalladamente al paciente sobre las características del tratamiento, y
el paciente podrá preguntar todas las dudas que tenga acerca del mismo.
122
VIH 2004
• El paciente deberá tener la impresión de que no se le ha prescrito un
tratamiento al azar, sino que se le ha diseñado a propósito para él, teniendo en
cuenta sus intereses.
• Explicar las características de un tratamiento nuevo lleva tiempo, y nunca debe
prescribirse tal tratamiento de un modo apresurado, sin dar opción al paciente
para que pregunte sus dudas.
• Se explicarán al paciente las razones por las que la adherencia es fundamental.
Este tema debe abordarse en cada visita, y no solamente al iniciar o cambiar el
tratamiento.
• También se comentarán al paciente los posibles efectos secundarios más
relevantes, y qué es lo que hay que hacer en el caso de que ocurran.
• Siempre se ofrecerán al paciente los grupos de apoyo existentes, por si necesita
utilizarlos.
• Es importante ofrecerle al paciente la posibilidad de volver a la consulta si
tiene algún problema o alguna duda con el tratamiento. Siempre es mejor
resolver las dificultades conjuntamente, entre el médico y el paciente.
• El paciente debe saber que el tratamiento lo debe tomar completo para que sea
eficaz.
• El número de envases proporcionado a cada paciente se registrará
adecuadamente, lo cual puede ser de ayuda para evaluar la adherencia. Las
irregularidades sobre la utilización de los medicamentos se comentarán
detalladamente para tratar de resolver los posibles problemas causantes.
• El paciente deberá estar informado sobre la respuesta de la carga viral y el
recuento de linfocitos CD4, especialmente en los primeros controles después de
iniciar o cambiar el tratamiento.
123
VIH 2004
• Los pacientes que presenten depresión deberán recibir tratamiento para la
misma.
No está claro si a los sujetos con mala adherencia se les debe prescribir
tratamiento antirretroviral o no. Por una parte, hay pacientes que se benefician incluso
de dosis subóptimas de tratamiento. Pero por otra los antirretrovirales son caros, y
además su utilización de modo irregular puede favorecer el desarrollo de resistencias.
En lugares con recursos limitados es especialmente importante ser rigurosos a la hora de
prescribir estos fármacos. También se vigilará el posible uso fraudulento de los
antirretrovirales, por ejemplo para obtener a cambio de los mismos otros productos o
incluso dinero. Cuando haya dudas sobre la adherencia o el adecuado empleo de los
medicamentos, la determinación de niveles plasmáticos de los mismos puede ser de
gran ayuda.
Casos especiales
Especialmente preocupante es el caso de los pacientes que, por principio, se
niegan a tomar cualquier tipo de tratamiento antirretroviral. Muchas veces resulta
absolutamente decepcionante comprobar cómo este tipo de enfermos se va deteriorando.
Siempre que sea posible, se informará detalladamente a esta clase de pacientes, a ser
posible incluso con documentación escrita. He aquí uno de esos ejemplos: Un paciente
de 40 años de edad acude a la consulta por presentar una infección por el VIH de
muchos años de evolución, para la que nunca ha recibido tratamiento. Presenta un
recuento de linfocitos CD4 de 30 células por mm3, y toxoplasmosis cerebral, que se
resuelve tras 4 semanas de tratamiento (aunque persisten algunas lesiones en la última
resonancia magnética de control). El día del alta, el paciente se encuentra con buen
estado y perfectamente consciente y orientado. A pesar de todas las recomendaciones
que se le hacen, el enfermo se niega a tomar TARGA. Algún médico le había
124
VIH 2004
recomendado tiempo atrás que no tomara ningún tratamiento para el VIH ("el AZT
puede matarte; y los otros medicamentos que hay no son mucho mejores"). El paciente
pone también objeciones para tomar antibióticos convencionales, y decide no tomar
profilaxis secundaria para toxoplasmosis. Por si todo eso era poco, comienza con diarrea
(posible criptosporidiasis), problemas muco-cutáneos (candidiasis oral y dermatitis
seborreica) y pérdida importante de peso (posible infección diseminada por el complejo
Mycobacterium avium). A pesar de que son muchos problemas clínicos, el paciente
podría recuperarse de todos ellos. Sin embargo rechaza cualquier tratamiento.
En casos así, no está de más solicitar a los enfermos que firmen un documento
en el que conste que han sido informados y rechazan el tratamiento. Cada paciente,
siempre que sea plenamente consciente, puede decidir por él mismo lo que quiera hacer,
pero deberá estar suficientemente informado de las posibles consecuencias de su
decisión. En cualquier caso, siempre hay que dejar la puerta abierta a que en un futuro el
sujeto reconsidere su decisión y acepte finalmente el tratamiento. En el enfermo que
acabamos de describir, sería verosímil que ocurriera eso con motivo de una recidiva de
la toxoplasmosis cerebral.
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CUÁNDO INICIAR EL TRATAMIENTO
Introducción
"La cuestión más importante sobre el tratamiento de la infección por el VIH es
cuándo iniciarlo" (A. Fauci). La indicación del tratamiento antirretroviral se basa en la
evaluación clínica, el recuento de linfocitos CD4 y la carga viral del VIH. Estos tres
importantes factores determinan si el tratamiento debe iniciarse o puede diferirse. A
primera vista parece sencillo: cuanto más bajo es el recuento de linfocitos CD4 y más
alta es la carga viral, mayor es el riesgo de sida (Mellors et al., 1997; Lyles et al., 2000),
y más urgente es la indicación del tratamiento. Sin embargo, el mejor momento para
iniciar el tratamiento es motivo de controversia. El riesgo de desarrollo de sida debe
sopesarse con el riesgo padecer efectos secundarios y con la posibilidad de que se
desarrollen resistencias a los fármacos. En 1996 imperaba el criterio de “golpear fuerte
y pronto”, según el cual se recomendaba iniciar el tratamiento en las fases iniciales de la
infección. Sin embargo, con el paso del tiempo, muchos expertos se han vuelto
126
VIH 2004
escépticos: la existencia de significativos efectos secundarios de los fármacos y la
imposibilidad de erradicar el VIH con los tratamientos disponibles han hecho que la
recomendación de iniciar el tratamiento se vaya retrasando paulatinamente hacia fases
más avanzadas de la infección (US: Yeni et al., 2002; British guidelines: BHIVA 2001).
Hay que tener en cuenta que las directrices elaboradas por los expertos son
únicamente referencias genéricas, que no siempre es obligatorio seguir. El TARGA
debe prescribirse de modo individualizado, y siempre teniendo en cuenta los intereses
de los pacientes. En algunos casos puede ser adecuado iniciar el tratamiento antes de lo
que señalan las directrices, mientras que en otros casos puede ser adecuado atrasarlo.
Algunas directrices recomiendan iniciar el TARGA antes (US guidelines; Yeni et al.
2002) que otras (British guidelines: BHIVA 2001).
Experiencias durante la clínica diaria
Antes de prescribir el TARGA, incluso cuando su indicación sea obvia, deben
comentarse con el paciente las características del tratamiento, y debe comprobarse su
predisposición a tomarlo o no. La mayoría de la veces el problema no está en iniciar el
tratamiento, sino en continuarlo día tras día, mes tras mes. La decisión de iniciar el
TARGA a menudo se realiza de un modo prematuro. A veces el paciente se siente
presionado por circunstancias diversas que sin embargo no justifican plenamente el
inicio del tratamiento. Por ejemplo, un único recuento de linfocitos CD4 con una cifra
baja, una viriasis que es percibida por el paciente como un indicio de un deterioro de su
sistema inmunológico, la “astenia primaveral”, los resultados de un estudio aparecido en
la prensa, la noticia sobre un nuevo antirretroviral, el inicio del tratamiento por un
conocido, etc. Todas estas circunstancias pueden presionar a un paciente a solicitar
tratamiento, pero obviamente ninguna de ellas justifica que se le prescriba. Como norma
general, antes de iniciar el tratamiento debe tomarse todo el tiempo que sea necesario
127
VIH 2004
para que el paciente conozca plenamente y acepte las ventajas y los inconvenientes del
TARGA. Los pacientes bien informados presentan mejor adherencia. En muchos casos
son necesarias varias visitan antes de iniciar el tratamiento. Hay pocas situaciones en las
que el TARGA debe iniciarse cuanto antes. Una de ellas es la infección aguda por el
VIH, y otra la immunodeficiència severa o el sida. Aunque es verdad que en pacientes
que no están tomando TARGA y presentan infecciones agudas, primero suelen tratarse
estas últimas, y una vez se ha producido una mejoría clara se inicia el TARGA. Este
modo de actuar no supone gran riesgo para los pacientes y facilita notablemente el
tratamiento de la enfermedad aguda. Antes de iniciar el TARGA deben considerarse las
circunstancias concretas de cada sujeto; por ejemplo, si el paciente está apunto de
marcharse de viaje, generalmente merece la pena atrasar el comienzo del tratamiento a
cuando regrese y reinicie sus actividades cotidianas, y de ese modo esté en condiciones
óptimas para poder consultar las dudas o problemas que le puedan surgir. Por el
contrario, también hay pacientes que son reacios a iniciar el tratamiento, y siempre
encuentran alguna excusa para atrasar su inicio, por ejemplo problemas laborales,
exámenes, cambios de trabajo, etc. En estos casos conviene indagar si en realidad tienen
algún temor o alguna falsa creencia sobre el TARGA.
Es conveniente indicar al paciente que una vez iniciado el tratamiento, con toda
probabilidad, podrán continuar con todas sus actividades con normalidad.
Inicio del tratamiento en pacientes sintomáticos
En la actualidad existe un amplio consenso en que los pacientes con síntomas
relacionados con el VIH deben tomar TARGA. Todas la infecciones oportunistas, como
la retinitis por citomegalovirus, infección diseminada por el complejo M. avium,
toxoplasmosis cerebral y neumonía por P. carinii, o las neoplasias definitorias de sida,
indican inmunodeficiencia severa, y por tanto constituyen indicación de iniciar
128
VIH 2004
tratamiento. En el caso de enfermedades oportunistas para las que no hay tratamiento
específico, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva, es especialmente
importante iniciar el TARGA cuanto antes.
El término "sintomático" puede prestarse a confusión. Dicho término
generalmente se refiere a pacientes en estadio C (sida) o B (enfermedades relacionadas
con el VIH pero no definitorias de sida) de los Centers for Disease Control (CDC).
Existen enfermedades del grupo B, como por ejemplo el herpes zoster, que pueden
ocurrir sin que exista una immunodeficiència severa, y por tanto los pacientes que las
presenten pueden no necesitar TARGA. También conviene tener en cuenta que
trastornos como la trombocitopenia o los síntomas constitucionales pueden ocurrir en
pacientes con infección por el VIH sin estar producidos por el VIH. Otra enfermedad
que puede prestarse a confusión es la tuberculosis. Esta infección es definitoria de sida,
pero puede ocurrir tanto en pacientes severamente inmunodeprimidos, como en
pacientes en absoluto inmunodeprimidos. Por ello, su diagnóstico en un paciente con
infección por el VIH no siempre obliga a instaurar TARGA. Las directrices de
tratamiento antirretroviral recientes recogen este supuesto, y recomiendan iniciar
tratamiento antirretroviral o no dependiendo del recuento de linfocitos CD4 (British
guidelines: BHIVA 2001).
En el caso particular de la enfermedad de Hodgkin, hay autores que opinan que
todos los pacientes con infección por el VIH que la presenten deben iniciar TARGA,
independientemente de su recuento de linfocitos CD4 (Hoffmann et al. 2002).
Tratamiento de la infección por el VIH B. Roca
Inicio del tratamiento en pacientes asintomáticos
En las últimas ediciones de las distintas directrices sobre el tratamiento
antirretroviral aparece la cifra de 350 linfocitos CD4 por mm3 como una de las más
129
VIH 2004
importantes para decidir o no el inicio del TARGA. Por encima de esa cifra no hay
muchas dudas; la recomendación es simplemente esperar. Existen pocos estudios que
evalúen los posibles beneficios del TARGA con esos niveles de linfocitos CD4. En un
análisis con muestras apareadas realizado en Suiza se observó una pequeña, pero
significativa, ventaja clínica cuando se iniciaba el TARGA por encima de esa cifra
linfocitos CD4 (Opravil et al. 2002, véase más abajo). A pesar de ello, en esa situación,
las complicaciones relacionadas con el VIH son raras, y la gran mayoría de clínicos no
instauran tratamiento en la actualidad.
Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 tampoco hay muchas dudas, ya que
la recomendación uniforme es administrar tratamiento. Sin embargo, entre 200 y 350
linfocitos CD4 por mm3 existe menos consenso entre los diferentes expertos, y las
recomendaciones existentes se basan más en opiniones que en resultados de estudios.
Respuesta virológica al TARGA en pacientes con recuentos bajos de
linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral
Varios estudios de cohorte han mostrado que la respuesta virológica es menor en
pacientes con recuentos basales bajas de linfocitos CD4 y cifras basales altas de carga
viral (Casado et al.1998, Mocroft et al. 1998 y 2000, Miller et al., 1999; Wit et al.,
1999; Deeks et al., 1999; Chaisson et al. 2000; Grabar et al.,2000; Le Moing et al.,
2000; Yamashita et al., 2001; Skowron et al., 2001). Los partidarios de iniciar el
TARGA en fases iniciales de la infección por el VIH citan justamente estos estudios
como fundamento de su propuesta. Sin embargo hay tres detalles importantes que
conviene no olvidar:
En dos amplios estudios de cohorte, con pacientes que no habían recibido
tratamiento previamente, las conclusiones no fueron exactamente las
mismas (Cozzi Lepri et al. 2001, Phillips et al. 2001). En efecto, estos
130
VIH 2004
estudios confirmaron que en sujetos no tratados previamente, pese a tener
un recuento bajo de linfocitos CD4 y una carga viral alta, todavía era
posible una respuesta suficiente y duradera de la carga viral al TARGA.
Es decir, en estas circunstancias, el estado inmunológico y virológico
basal no es tan importante, siempre que el paciente sea adherente al
tratamiento. Por otra parte, en la cohorte francesa APROCO se
observaron diferencias entre los pacientes previamente tratados y los no
tratados (Le Moing et al. 2002), de modo que en los pacientes no tratados
previamente la respuesta de la carga viral no dependió apenas de la carga
viral y el recuento de linfocitos CD4 basales. El hecho de que la carga
viral y el recuento de linfocitos CD4 condicionen la respuesta al TARGA
en las cohortes en las que la mayoría de pacientes (hasta el 91 %) habían
recibido otros tratamientos previamente, indica que la monoterapia o la
biterapia que se utilizaron hasta mediados de la década de los 90
probablemente produjeron un efecto negativo sobre la ulterior respuesta
al TARGA. En efecto, algunos estudios de cohorte han mostrado como el
tratamiento previo con análogos de los nucleósidos es un factor de riesgo
para el fracaso virológico con el TARGA (Casado et al. 1998, Deeks et
al. 1999, Chaisson et al. 2000, Grabar et al. 2000, Le Moing et al. 2002).
Hoy en día, esto no plantea ningún inconveniente ya que en la actualidad
no hay pacientes con mono o biterapia.
La diferencia en el riesgo relativo de fracaso virológico entre pacientes
tratados y no tratados previamente únicamente es evidente cuando el
deterioro inmunológico es muy importante (linfocitos CD4 inferiores a
50 o 100 células por mm3) o cuando la carga viral es muy alta (superior a
131
VIH 2004
100,000 copias/ml). Con recuentos de linfocitos CD4 por encima de 200
células por mm3, o carga viral por debajo de 100,000 copias/ml,
prácticamente no hay diferencias en las tasas de fracaso virológico al
TARGA entre pacientes tratados y no tratados.
La mayoría de estudios de cohorte que evalúan la respuesta al
tratamiento, no consideran la posible influencia de la adherencia. Un
paciente que comienza el TARGA obligado por las circunstancias, por
ejemplo por tener manifestaciones propias del sida y un recuento de
linfocitos CD4 de 30 células por mm3, puede tener un concepto de su
salud diferente del que tiene un paciente sin síntomas, con una
inmunidad menos deteriorada, y que voluntariamente acude al médico
para iniciar tratamiento. Este último probablemente está mejor
predispuesto para ser adherente al TARGA. La adherencia era un
importante factor de predicción de la respuesta al tratamiento en uno de
los pocos estudios de cohorte de este tipo en que se tenía en cuenta (Le
Moing et al. 2002).
Respuesta inmunológica al TARGA en pacientes con recuentos
bajos de linfocitos CD4 y niveles altos de carga viral
Son muchos los factores que influyen sobre el mayor o menor aumento del
recuento de linfocitos CD4 como respuesta al TARGA. Entre ellos figuran la duración
de la inmunosupresión, la edad, el tamaño del timo y el grado de degeneración del timo.
Sin embargo no está claro el papel de otros factores, como el recuento basal de
linfocitos CD4 o la cifra basal de carga viral. De modo sorprendente, algunos estudios
de cohorte no encontraron relación alguna con estas cifras basales (Yamashita 2001,
Pezzotto et al. 2001, Cozzi- Lepri et al. 2001). Estos estudios mostraron que la
132
VIH 2004
magnitud del aumento del recuento de linfocitos CD4 era similar en todos los pacientes,
aunque quienes partían de niveles más bajos continuaban con niveles relativamente más
bajos tras el tratamiento. Es decir, la reconstitución inmunológica casi nunca es
completa en pacientes con cifras iniciales muy bajas de linfocitos CD4. En la cohorte
suiza, el bajo recuento inicial de linfocitos CD4 era un claro factor de riesgo para no
alcanzar un ascenso hasta 500 células por mm3 tras cuatro años de tratamiento
(Kaufmann et al. 2002). Un problema aparte plantean un grupo de pacientes, alrededor
del 10 al 15 % de los que toman TARGA, en los que se produce una respuesta
discordante al tratamiento, es decir, la respuesta virológica es óptima, pero el recuento
de linfocitos CD4 no aumenta con el tiempo (Piketty et al. 1998, Renaud et al. 1999).
El inicio del tratamiento en fases muy avanzadas de la infección por el VIH
puede suponer que sea demasiado tarde para se produzca una reconstitución del sistema
inmunológico efectivo contra el propio VIH o contra las infecciones oportunistas.
Numerosos estudios sugieren que la reconstitución cualitativa no se produce al mismo
ritmo que la reconstitución cuantitativa (Gochorov et al. 1998, Tortatjada et al. 2000,
Lederman et al. 2001, Lange et al. 2002). Sin embargo es dudosa la importancia de esta
falta de reconstitución cualitativa de la inmunidad: incontrovertibles resultados de
diversos estudios clínicos indican que, una vez se ha producido una reconstitución
cuantitativa suficiente de la inmunidad, pueden retirarse sin riesgo las profilaxis contra
las infecciones oportunistas.
Riesgo de progresión clínica a pesar del TARGA
Casi todos los estudios muestran una clara correlación entre el recuento de
linfocitos CD4 al inicio del TARGA y las tasas de progresión a sida y fallecimiento
(Hogg et al. 2000, Grabar et al. 2000, Cozzi-Lepri et al. 2001, Kaplan et al. 2001,
Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001, Egger et al. 2002). En los pacientes con cifras
133
VIH 2004
muy bajas de linfocitos CD4, es decir, con recuentos inferiores a 50 células por mm3, el
riesgo de desarrollar sida es especialmente alto (Hogg et al. 2000). En una cohorte
italiana se observó que existía riesgo de progresión clínica especialmente en pacientes
con recuentos de linfocitos CD4 que persistían en el tiempo por debajo de 50 células por
mm3 (Cozzi Lepri et al. 2001). En otros estudios también se ha comprobado que
simplemente con cifras de linfocitos CD4 inferiores a 200 por mm3, el riesgo de
desarrollar sida es mayor (Phillips et al. 2001, Sterling et al. 2001).
El estudio más amplio publicado hasta ahora sobre este asunto es el ART Cohort
Collaboration, en el que se recogen datos agrupados de varias cohortes, de modo que se
incluye a casi 13.000 pacientes (Egger et al. 2002). De nuevo el recuento basal de
linfocitos CD4 se correlaciona con la probabilidad de desarrollar sida o fallecimiento. El
riego disminuye conforme aumenta el recuento de linfocitos CD4.
Inicio del tratamiento por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3
Los estudios de cohorte existentes avalan suficientemente el inicio del TARGA
en pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3. Por ello, en sujetos con esas
cifras se recomiendo siempre iniciar el tratamiento. Lógicamente, cuanto más profunda
es la inmunodeficiencia, más tiempo cuesta de recuperarse con el TARGA, y más
tiempo persiste el riesgo de padecer enfermedades oportunistas. No obstante, incluso en
esas circunstancias, el riesgo de desarrollar sida tras iniciar el TARGA no es muy
elevado. En un análisis de pacientes no tratados previamente procedentes de tres
cohortes europeas, la Suiza, la Frankfurt Clinic y la EuroSIDA, se observó lo siguiente:
en sujetos con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3 se registraron 8,3 nuevos casos de
sida por 100 pacientes-años; y en sujetos con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 se
registraron 1,8 nuevos casos de sida por 100 pacientes-años. La moralidad fue de 2,9 y
0,7 por 100 pacientes-años, respectivamente. Por debajo de 200 linfocitos CD4 por
134
VIH 2004
mm3 el riesgo de infecciones oportunistas graves es patente, y por tanto es imperativo
iniciar el TARGA cuanto antes. Pero, incluso en esos casos, se trata de un asunto de
semanas, más que de días. Es decir, antes de iniciar el tratamiento debe evaluarse
completamente el estado del paciente, incluyendo su situación psicológica y social, y su
predisposición a tomar los fármacos. Generalmente no hoy ningún problema en que esta
evaluación dure dos o tres semanas, antes de comenzar el TARGA.
Inicio del tratamiento por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3
Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 la situación es mucho más compleja.
La mayoría de estudios existentes no han aportado pruebas del posible beneficio de
iniciar el TARGA con cifras de linfocitos CD4 relativamente altas (superiores a 350 por
mm3). Sorprendentemente, un estudio de casos y controles realizado en Suiza encontró
diferencias relevantes (Opravil et al. 2002). Se emparejó a 283 pacientes, que iniciaron
TARGA con recuentos de linfocitos CD4 superiores a 350 por mm3, con pacientes de
las mismas características (edad, sexo, linfocitos CD4, carga viral y factor de riesgo de
infección por el VIH) pero que no recibieron tratamiento durante al menos 12 meses.
Tras un seguimiento de alrededor de tres años, el riesgo de sida era más del doble en los
pacientes no tratados. Los partidarios de iniciar pronto el TARGA encuentran un
argumento a favor en este estudio. Sin embargo, un análisis detallado de este estudio
pone de manifiesto considerables problemas metodológicos y de diseño. Además, las
manifestaciones clínicas adicionales que ocurrieron en los pacientes no tratados
(leucoplasia vellora oral en 8 sujetos, candidiasis oral en 10, herpes zóster en 9,
trombocitopenia en 9, y unos pocos casos de tuberculosis, neumonía y candidiasis
esofágica) no está claro que sean peores que los efectos secundarios de los propios
medicamentos. Más de un tercio (35 %) de los pacientes de ese estudio abandonaron el
TARGA, 51 de ellos por trastornos gastrointestinales y 25 por lipodistrofia o por
135
VIH 2004
alteraciones renales o del sistema nervioso central. Por todo ello, no está claro si iniciar
pronto el TARGA reporta algún beneficio o no. Si se tienen en cuenta los efectos
secundarios y la pérdida de calidad de vida que conllevan los fármacos, el posible
beneficio de los mismos es muy dudoso. En definitiva, los resultados disponibles
poseen limitaciones, pero no puede decirse que avalen la instauración de TARGA en
pacientes con más de 200 linfocitos CD4 por mm3. Según las directrices de EE.UU.,
para iniciar el tratamiento en pacientes que tienen entre 200 y 350 linfocitos CD4 por
mm3, también deben tenerse en cuenta los siguientes factores: la carga viral (con mas
de 55.000 copias/ml se recomienda tratar), el ritmo de descenso de los linfocitos CD4
(por ejemplo, una pérdida de más de 100 células por mm3 al año sugiere una mayor
necesidad de tratamiento), la adherencia a la que está dispuesto el paciente, y el riesgo
de toxicidad de los fármacos (Yeni et al. 2002).
EL acceso a medicamentos mejor tolerados y con menos efectos secundarios a
largo plazo puede hacer que, en un futuro más o menos próximo, varíen estas
recomendaciones sobre el inicio del tratamiento.
Consejos prácticos para iniciar el tratamiento en pacientes asintomáticos
• Por debajo de 200 linfocitos CD4 por mm3 está indicado iniciar el TARGA.
No obstante, previamente, cada paciente debe ser evaluado clínicamente y debe ser
informado del tratamiento que va a tomar. Generalmente no supone ningún riesgo
relevante que este proceso lleve unas pocas semanas.
• Por encima de 200 linfocitos CD4 por mm3 no está tan claro si debe iniciarse
el TARGA o no, y deben tenerse en cuenta otros datos del paciente antes de instaurarlo.
• Un descenso del recuento de linfocitos CD4 superior a 80 o 100 células por
mm3 en un año es un dato a favor de no atrasar mucho el inicio del TARGA.
136
VIH 2004
• Existe una considerable variabilidad en los resultados del recuento de linfocitos
CD4 entre unas y otras determinaciones. Por tanto, siempre que se sea posible, no se
tomará ninguna decisión sobre el inicio del TARGA basándose en un único recuento de
linfocitos CD4, especialmente cuando las cifras del mismo se sitúen entre 200 y 350
células por mm3.
• Por encima de 350 linfocitos CD4 por mm3 no es necesario el tratamiento,
pero se recomienda realizar nuevos controles cada 3 o 4 meses.
• Cuanto más alta es la carga viral, más frecuentes deben ser los controles. Con
más de 55.000 copias/ml se recomienda realizar los controles de linfocitos CD4 y de
carga viral cada 2 meses.
• Con más de 350 linfocitos CD4 por mm3 puede considerarse el inicio del
TARGA en algunos casos seleccionados, por ejemplo, cuando la carga viral es muy alta,
el descenso del recuento de linfocitos CD4 es muy rápido o el paciente es partidario de
tomar tratamiento tras haber sido detalladamente informado de sus ventajas e
inconvenientes.
• Si las circunstancias son adecuadas, debe considerarse la posibilidad de incluir
al paciente en ensayos clínicos, al iniciar el tratamiento.
Resumen de los argumentos a favor y en contra de iniciar el TARGA pronto o tarde en la evolución de la
infección por VIH
Argumentos a favor y en contra del inicio temprano (por encima de 350 linfocitos CD4
por mm3)
• A favor: cuanto más bajo sea el recuento de linfocitos CD4, más tiempo estará
expuesto el paciente a enfermedades oportunistas. En contra: esta afirmación es
aplicable principalmente a pacientes con inmunodepresión avanzada, en quienes la
indicación del tratamiento no es discutible. Cuanto más pronto se inicia el TARGA más
efectos secundarios de los que aparecen a largo plazo ocurrirán.
137
VIH 2004
• A favor: un bajo recuento de linfocitos CD4 a menudo supone un limitado
éxito terapéutico, tanto inmunológico como virológico. Llegado a cierto punto, el
deterioro del sistema inmunitario es irreversible. En contra: esta afirmación es
verdadera, pero en pacientes con inmunodepresión avanzada. Además, la respuesta
virológica no parece estar comprometida en pacientes que no han recibido tratamiento
antirretroviral previamente.
• A favor: cuanto más se atrasa el inicio del tratamiento, más adaptabilidad consigue el
VIH, más cuasiespecies del mismo aparecen y más variantes difíciles de tratar se
generan. En contra: esa afirmación no es más que una hipótesis, cuya relevancia clínica
no está demostrada.
• A favor: cuanto peor sea el estado del paciente, peor tolerará el TARGA. En
contra: esta es una afirmación clásica en medicina, generalmente válida, pero con
dudosa aplicabilidad en pacientes asintomáticos con infección por el VIH.
• A favor: la infección por el VIH debe tratarse lo más pronto posible, como
cualquier otra infección. (En contra: la infección por el VIH es diferente a las otras
infecciones. El VIH no se cura como muchas infecciones bacterianas. Otras infecciones
virales, como las producidas por los herpesvirus, sólo se tratan en determinadas
circunstancias.
• A favor: los pacientes que están tomando TARGA son menos contagiosos. En
contra: y también pueden ser más propensos a tener conductas de riesgo, con lo que
aumenta el riesgo de que transmitan virus con mutaciones de las que confieren
resistencia primaria.
Argumentos a favor y en contra del inicio tardío (por debajo de 200
linfocitos CD4 por mm3)
138
VIH 2004
• A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, más probables son los efectos
secundarios. En contra: esa afirmación puede ser verdadera, pero el problema es el
riesgo de aparición de las manifestaciones del sida.
• A favor: cuanto más pronto se inicia el TARGA, mayores son las posibilidades
de desarrollo de resistencia a largo plazo. En contra: sin embargo, los pacientes
adherentes que consiguen suprimir la carga viral, tienen más posibilidades de no
desarrollar resistencias, incluso durante muchos años.
• A favor: el sistema inmunitario, aunque esté muy deteriorado, puede
recuperarse, e incluso las profilaxis de las infecciones oportunistas pueden retirarse sin
riesgo cuando asciende el recuento de linfocitos CD4. En contra: esa afirmación puede
ser cierta en algunos pacientes, pero no en todos. La recuperación cuantitativa de la
inmunidad no asegura la recuperación cualitativa de la misma.
• A favor: nunca es demasiado tarde para iniciar el TARGA entre 200 y 350
linfocitos CD4 por mm3. En contra: es imposible tener certeza absoluta sobre ello.
Algunas enfermedades definitorias de sida, aunque raramente, pueden ocurrir incluso
con más de 350 linfocitos CD4 por mm3, por ejemplo la tuberculosis o los linfomas.
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CÓMO INICIAR EL TRATAMIENTO
Recomendaciones prácticas para la prescripción del primer tratamiento
Las modalidades iniciales más comunes de TARGA consisten en dos ITIAN
más una de las tres siguientes alternativas: un IP (que puede estar potenciado), un
ITINAN o un tercer ITIAN. Ninguna de esas combinaciones se ha mostrado claramente
superior a las otras. En una rigurosa revisión y en un metanálisis de 23 estudios clínicos,
con un total de 3.257 pacientes, la eficacia virológica e inmunológica fue similar con la
mayoría de regímenes. Durante este año 2004 se han llevado a cabo diversos estudios
cuyos resultados pueden aclararnos como interactu´n los distintos fármacos. Un
140
VIH 2004
importante determinante de la eficacia fue el número de fármacos, de modo que cuantas
menos pastillas contenía el régimen mayor era la eficacia. Por tanto, el número de
pastillas debe tenerse muy en consideración al elegir la modalidad inicial de TARGA
(Bartlett et al. 2001).
Generalmente este primer tratamiento puede adaptarse sin ningún problema a las
circunstancias concretas del paciente, de modo que sea compatible con otros
tratamientos que esté tomando, no interfiera con sus actividades rutinarias, etc. No
obstante, conviene tener en cuenta que el tratamiento más sencillo no siempre es el más
conveniente. A continuación figuran diez principios a tener en cuenta a la hora de
escoger el TARGA inicial:
• Debe ser suficientemente potente como para conseguir que la carga viral sea
indetectable a los 3-6 meses.
• Siempre que sea posible se administrará en dos tomas diarias.
• Si se sospecha que puede haber problemas con la adherencia, se puede
considerar la administración en una sola toma diaria (aunque por ahora no existen datos
definitivos que avalen la óptima eficacia de esta posología).
• No debe incluir fármacos de los tres grupos existentes en la actualidad (ITIAN,
IP y ITINAN), con la finalidad de preservar opciones para el futuro, si son necesarias.
• Debe tenerse cuidado con las posibles incompatibilidades. Por ejemplo, no
pueden usarse varios antialérgicos con los IP.
• El paciente deberá estar dispuesto a tomar el tratamiento que se le prescribe.
• No se debe insistir en la prescripción de tratamientos teóricamente superiores,
pero imposibles de tomar para los pacientes, por algún motivo.
• Todos los componentes del TARGA deben comenzar a tomarse el mismo día.
Siempre hay que evitar la mono o la biterapia.
141
VIH 2004
• Siempre que resulte posible, se animará a los pacientes a participar en ensayos
clínicos.
• Se discutirán con el paciente las ventajas y los inconvenientes de las
principales modalidades de TARGA que son adecuadas para él. Datos a tener en cuenta
al prescribir el TARGA
Dosificación
Antes de prescribir un TARGA que deba tomarse en dos, tres o incluso cuatro
veces al día, debe determinarse si el paciente está realmente dispuesto a tomarlo. Es
decir, hay que averiguar si ese régimen es compatible con las actividades profesionales
y sociales del paciente. Si existen dudas razonables de que esos motivos dificulten la
adherencia, es mejor prescribir un régimen más sencillo, que sea más fácil de tomar para
el paciente, incluso aunque no sea tan potente. Por ejemplo, es muy difícil que un
paciente adicto a drogas sea capaz de tomar de modo continuado una modalidad de
TARGA que consista en más de diez pastillas al día. Para un paciente de este tipo casi
siempre es mejor utilizar regímenes lo más sencillo posibles. El TARGA administrado
en una sola dosis diaria y directamente observado, puede ser una alternativa interesante
en circunstancias así (Haberl et al. 1998, Proenca et al. 2000, Conway et al.).
Para muchos pacientes son decisivos el número diario de pastillas o el
requerimiento estricto de tomar los fármacos con o sin comidas. También hay sujetos
para los que son inaceptables modalidades de TARGA que deben tomarse a
determinadas horas, o con el estómago vacío, o con comidas grasas. El tamaño
excesivamente grande de las pastillas también es un inconveniente para algunos
enfermos. Es evidente que, para estos detalles, los pacientes son más exigentes en la
actualidad que lo era hace unos años. Por tanto, todas estas circunstancias deben
comentarse detalladamente a la hora de prescribir el TARGA.
142
VIH 2004
Las modalidades de TARGA comercializadas y recomendadas en la actualidad constan
de un número de pastillas que oscila entre las 2 y las 16 al día.
Enfermedades concomitantes
Antes de prescribir el TARGA, debe realizarse una detallada anamnesis y una
exploración física, para determinar si el paciente padece alguna otra enfermedad que
pueda condicionar la elección del tratamiento. Especial interés posee conocer la posible
existencia de hepatopatías, en cuyo caso el riesgo de toxicidad severa por nevirapina o
ritonavir es más alto (Den Brinker et al. 2000, Martinez et al. 2001, Saves et al. 1999,
Sulkowski et al. 2000 + 2002).
Interacciones medicamentosas
Las posibles interacciones medicamentosas deben tenerse muy en cuenta a la
hora de elegir el TARGA. Existe mucha información sobre las interacciones entre los
distintos antirretrovirales, pero los datos existentes sobre las interacciones de los
antirretrovirales con otros fármacos son mucho más escasos. Un estudio reciente sobre
las interacciones del TARGA con las estatinas ha puesto de manifiesto la necesidad de
más investigación en este campo. En voluntarios sanos se observó que los niveles
plasmáticos de simvastatina aumentaban un 3059 % con la administración concomitante
de ritonavir y saquinavir (Fichtenbaum et al. 2002). Son muchos los fármacos que no
pueden emplearse simultáneamente con determinados antirretrovirales, debido a las
interacciones. Entre ellos figuran muchos anticonceptivos. Si se administran
medicamentos mielotóxicos, como ganciclovir, debe tenerse gran precaución si se
utiliza al mismo tiempo AZT, que también es mielotóxico. Los pacientes que toman
aciclovir tienen más riesgo del normal de sufrir efectos secundarios por indinavir
(Herman et al. 2001). El empleo de anticoagulantes orales también puede plantear
problemas, ya que, por ejemplo, ritonavir disminuye significativamente sus niveles
143
VIH 2004
plasmáticos. (Llibre et al. 2002). Otros medicamentos que pueden plantear problemas de
interacciones con los antirretrovirales son los antimigrañosos, los procinéticos y los
sedantes. En este capítulo no se pretende describir cada una de estas interacciones, ya
que son innumerables. Muchas de ellas son comentadas en diferentes secciones de este
texto. Pero siempre es conveniente, al prescribir tratamientos no muy bien conocidos,
consultar los prospectos de cada fármaco, para asegurarse de que no existen problemas
de incompatibilidades.
El alcohol y las drogas también pueden ocasionar interacciones con el TARGA.
Los
requerimientos
de
metadona
pueden
aumentar
significativamente
con
antirretrovirales como nevirapina o efavirenz, y en menor medida con ritonavir y
nelfinavir. Algunas combinaciones pueden ocasionar peligrosas interacciones. Por
ejemplo, se han descrito varias muertes tras la administración simultánea de ritonavir
con anfetaminas, éxtasis o el popular narcótico ácido gamma hidroxibutírico (GHB,
Samsonit® o “éxtasis líquido”; Hales et al. 2000, Harrington et al. 1999). Ritonavir
puede inhibir el metabolismo de varias drogas, como las anfetaminas, ketamina o LSD
(Antoniou y Tseng 2002). Por tanto, es importante informar a los pacientes a los que se
prescribe TARGA de todas estas interacciones con las drogas. Los derivados del
cannabis parecen tener menos problemas de interacciones que las otras drogas que
hemos comentado (Kosel et al. 2002).
Medicamentos más aconsejables para el primer TARGA
Como hemos señalado antes, las modalidades iniciales de TARGA que se
utilizan habitualmente consisten en dos ITIAN, más un IP, un ITINAN o un tercer
ITIAN. Cualquier otro tipo de combinación se considera experimental en la actualidad,
y su empleo únicamente está justificado cuando se trata de ensayos clínicos. A
144
VIH 2004
continuación comentamos las ventajas y los inconvenientes de cada una de las tres
modalidades de TARGA recomendadas como tratamiento inicial.
A. TARGA con dos ITIAN más un IP
Esta es la única modalidad de tratamiento cuya eficacia está avalada por estudios
aleatorizados con objetivos clínicos (Hammer al. 1997, Cameron et al. 1998, Stellbrink
2000). Además, con estas combinaciones, existen resultados con seguimiento más
prolongado que para otras combinaciones. Entre los inconvenientes de este tipo de
TARGA figuran el gran número de pastillas que deben tomarse y los frecuentes efectos
secundarios que ocasionan, lo cual claramente dificulta la adherencia. Por ahora, de las
tres modalidades de TARGA, es de esta de la que más datos se poseen sobre su eficacia
inmunológica (Kaufmann et al. 2000).
B. TARGA con dos ITIAN más un ITINAN
El TARGA con ITINAN posee una eficacia similar, e incluso en determinados
supuestos superior, al TARGA con IP, según han demostrado algunos estudios en los
que no se comparaba la respuesta clínica, sino determinados marcadores. Efavirenz
resultó ser superior a indinavir en el estudio aleatorizado y doble ciego 006. Si bien hay
que tener en cuenta que en este ensayo clínico se produjo una alta tasa de abandonos del
tratamiento, que probablemente influyó en los resultados favorables para efavirenz
(Staszewski et al. 1999). En un estudio de cohorte, efavirenz fue superior a los IP desde
el punto de vista virológico, pero no desde el punto de vista inmunológico ni clínico
(Friedl et al. 2001). En el estudio ACTG 384 (véase más abajo), efavirenz fue más
eficaz que nelfinavir. Por otra parte, en el estudio aleatorizado y abierto COMBINE,
realizado en España, se observó una tendencia a favor de nevirapina, comparado con
nelfinavir, pero la diferencia entre ambos no fue significativa (Podzamczer et al. 2002).
En el estudio Atlantic no se observó diferencia entre nevirapina e indinavir. Entre las
145
VIH 2004
ventajas de los regímenes con ITINAN figuran el número relativamente bajo de pastillas
que deben tomarse y la buena tolerabilidad de los fármacos. Sin embargo, no hay
estudios con objetivos clínicos que evalúen la eficacia de estos medicamentos, como si
que existen con los IP. Tampoco hay datos sobre su eficacia a largo plazo, o sobre su
eficacia en pacientes severamente inmunodeprimidos. Otra desventaja de estos fármacos
es el rápido desarrollo de resistencias cruzadas entre los distintos representantes del
grupo.
C. TARGA con tres ITIAN
La combinación AZT + 3TC + ABC, comercializada como Trizivir®, es la más
estudiada dentro de este grupo de modalidades de TARGA. El tratamiento completo
consiste en un solo comprimido, que se toma dos veces al día. Al menos dos estudios
han puesto de manifiesto que, en pacientes con carga viral superior a 100.000 copias por
ml, su eficacia es inferior a la de las combinaciones con IP (Staszewski et al. 2001,
Vibhagool et al. 2001). También existen algunos datos con otras combinaciones de tres
ITIAN. Por ejemplo, el estudio Atlantic aportó datos sobre la combinación ddI + 3TC +
d4T, y también existen resultados con AZT + ddI + 3TC (Lafeuillade et al. 1997) y con
ddI + d4T + abacavir (Hoffmann et al. 2000). En el ensayo clínico aleatorizado CLASS,
se obtuvo una eficacia aceptable con 3TC + d4T + ABC (Bartlett et al. 2002). Entre las
ventajas del TARGA con tres ITIAN figuran el bajo número de pastillas que lo
componen, las escasas interacciones que poseen con otros fármacos y la posibilidad de
diseñar en el futuro más modalidades de TARGA, con IP o con ITINAN, si son
necesarias.
Se han publicado pocos estudios en los que se compare la eficacia de las tres
modalidades de TARGA que se utilizan con preferencia como tratamiento inicial.
Resulta comprensible que las compañías farmacéuticas tengan poco interés en planear
146
VIH 2004
estudios en los que se arriesguen a que su producto sea inferior a otros. Por ello, tales
estudios generalmente los realizan entidades independientes, y muchas veces resultan
lentos y no del todo bien monitorizados. A continuación se comentan las principales
características de estos estudios.
Estudio Atlantic: 298 pacientes fueron aleatorizados en abierto a recibir ddI +
3TC + d4T o ddI + d4T + nevirapina o ddI + d4T + indinavir (Squires et al. 2000). Tras
48 semanas, el 49 %, 49 % y 40 % de pacientes, respectivamente consiguió una carga
viral < 50 copias/ml, en el análisis por intención de tratar. Sin embargo, en el análisis de
los datos de los pacientes realmente tratados (con exclusión de los pacientes que por
algún motivo no recibieron el tratamiento) se observó una diferencia significativa a
favor de indinavir respecto a 3TC, y una tendencia a favor de nevirapina respecto a
3TC; no se observó diferencia entre nevirapina e indinavir. En el subgrupo de pacientes
formado por el cuartil con la carga viral más alta, el análisis por intención de tratar
mostró una negativización de la carga viral en el 48 %, 28 % y 26 % de pacientes
respectivamente, aunque estas diferencias no fueron significativas. El diseño del estudio
impidió detectar más diferencias significativas.
Estudio ACTG 384: Este ensayo clínico, que todavía está en marcha, se diseñó
con la finalidad de evaluar varios conceptos: si el TARGA con cuatro fármacos es
superior al TARGA con tres fármacos; si el TARGA con IP es superior al TARGA con
ITINAN; y si existen diferencias en la eficacia entre AZT + 3TC y ddI + d4T como
componentes del TARGA. Un total de 980 pacientes fueron aleatorizados a seis ramas
de tratamiento (Robbins et al. 2002, Shafer et al. 2002): tanto AZT + 3TC como ddI +
d4T fueron combinados con efavirenz, nelfinavir y efavirenz + nelfinavir. Los ITIAN se
administraron en ciego, y los otros medicamentos en abierto. Los resultados
preliminares, tras una media de 28 meses de seguimiento (con una tasa relativamente
147
VIH 2004
alta de pérdida de pacientes), son interesantes, pero al mismo tiempo desconcertantes.
AZT + 3TC es más eficaz que ddI + ddI, pero solamente en combinación con efavirenz,
y no en combinación con nelfinavir. A su vez, efavirenz es superior a nelfinavir, pero
sólo cuando se utiliza en combinación con AZT + 3TC. Los regímenes cuádruples son
superiores a los triples, excepto AZT + 3TC + efavirenz, que es el régimen triple más
eficaz. Este último tratamiento es abandonado por un porcentaje relativamente alto de
pacientes. La toxicidad de ddI + d4T es mayor que la de AZT + 3TC.
Estudio CLASS: Este ensayo clínico también está todavía en marcha en la
actualidad. Todos los pacientes reciben 3TC + ABC, a los que se añade uno de los tres
siguientes: amprenavir/ritonavir (un IP potenciado), efavirenz (un ITINAN), o
estavudina (un tercer ITIAN). Por ahora se dispone de datos de 297 pacientes con un
seguimiento de 48 semanas (Bartlett et al. 2002). No hay diferencias significativas en la
respuesta de la carga viral (límite de detección de 400 copias/ml) en las tres ramas del
estudio. Sin embargo, con un análisis ultrasensible de la carga viral si que se ha
observado una diferencia significativa a favor del brazo del ITINAN. En el subgrupo de
pacientes con carga viral superior a 100.000 copias/ml, también se ha comprobado la
superioridad del brazo del ITINAN. No se ha observado diferencia entre los otros dos
brazos, el del IP potenciado y el del triple ITIAN, aunque el fracaso virológico es
relativamente frecuente en el brazo del triple ITIAN.
Estudio INITIO: Se trata de un ensayo clínico multinacional con casi 1000
pacientes reclutados, aleatorizado y abierto. Los principales grupos son ddI + d4T con
uno de los tres siguientes: efavirenz, nelfinavir o efavirenz + nelfinavir. También se han
predeterminado regímenes de segunda línea. Este estudio se prevé continuarlo durante
varios años, pero los primeros resultados estarán disponibles en 2003. El principal
inconveniente de este estudio es que los tratamientos que se emplean han quedado algo
148
VIH 2004
obsoletos, y por tanto es previsible que haya una importante tasa de abandono de
pacientes del estudio. Puede encontrarse más información sobre este estudio en la
siguiente página de Internet: http://hiv.net/link.php?id=165.
Resumen de las modalidades de TARGA más recomendables como primer tratamiento
Indudablemente, son posibles otras muchas combinaciones, que pueden ser aceptables
para algunos casos concretos, o bien para estudios controlados. Entre los tratamientos
iniciales actualmente inaceptables figuran ritonavir a dosis completas, debido a sus
efectos secundarios, y saquinavir o amprenavir no potenciados, debido al gran número
de pastillas que se necesita tomar. En el caso de amprenavir, incluso potenciado, no
existen datos suficientes sobre su eficacia como tratamiento inicial.
Características de las distintas modalidades de TARGA inicial
AZT + 3TC + nevirapina o efavirenz:Estas combinaciones se encuentran entre
las mejores y más sencillas de todas las que existen. Su eficacia es comparable a las
combinaciones con IP (006 Study, COMBINE Study, ACTG 384). Inicialmente pueden
ocasionar náuseas, y reacciones alérgicas, debidas a los ITINAN. Con nevirapina hay
que iniciar el tratamiento con la mitad de la dosis, y tener precaución durante las
primeras semanas. Con efavirenz es necesario tener en cuenta los posibles efectos
secundarios sobre el sistema nervioso central. Pero con ambos ITINAN, una vez
superadas las primeras semanas sin complicaciones, es difícil que surjan problemas de
toxicidad, aunque se utilicen de modo prolongado. Existen formulaciones de AZT con
250 y con 300 mg, pero las combinaciones con dosis fijas, Combivir® y Trizivir®,
poseen 300 mg de AZT. En algunos estudios no se ha observado diferencia en la
incidencia de efectos secundarios entre ambas dosis (Eron et al. 2000). Sin embargo en
otros estudios si que se ha observado mayor incidencia de estos efectos adversos,
especialmente anemia, con 300 mg. En tales casos puede sustituirse el fármaco, pero
149
VIH 2004
también puede ser aceptable la utilización de la formulación individual de AZT con 250
mg.
AZT + 3TC + ABC: Esta es la modalidad de TARGA con menor número de
pastillas de todas las que existen. Consiste simplemente en una tableta de Trizivir® cada
12 horas. Esta posología tan sencilla es de gran utilidad tanto para pacientes poco
adherentes, como para aquellos que precisan tomar tratamientos con muchas pastillas al
día para otros procesos, como tuberculosis o infección diseminada por el complejo del
Mycobacterium avium. Esta modalidad de TARGA también tiene pocos problemas de
interacciones medicamentosas, lo cual puede ser de gran utilidad en pacientes que
toman otros fármacos, como por ejemplo anticoagulantes orales. Este tratamiento es
generalmente bien tolerado, pero es necesario tener cuidado con la posible aparición del
síndrome de hipersensibilidad que puede provocar ABC. También se ha descrito un
caso de síndrome de Stevens-Johnson relacionado con este medicamento (Bossi et al.
2002). Una desventaja de este tratamiento es que virológicamente es algo menos potente
que otras modalidades de TARGA. En el estudio CNAAB3005, AZT + 3TC + ABC fue
comparado en doble ciego con AZT + 3TC + indinavir. Tras un año de tratamiento el
mismo número de pacientes alcanzó una carga viral < 400 copias/ml, con ambos
tratamientos. Sin embargo, en pacientes con carga viral basal > 100.000 copias/ml, sólo
el 31 % del grupo del ABC, frente al 45 % del grupo del indinavir, consiguió una carga
viral < 50 copias/ml. Conviene señalar que en este estudio, aleatorizado y doble ciego,
todos los pacientes tomaron un total de 16 pastillas al día, distribuidas en tres dosis; por
tanto, el presumible efecto positivo de Trizivir® sobre la adherencia no pudo
considerarse (Staszewski et al. 2001). En el estudio aleatorizado y abierto CN3014, la
inferioridad de ABC no fue tan clara (Vibhagool et al. 2001). En general, en pacientes
con carga viral muy alta e inmunodepresión severa, no es recomendable escoger este
150
VIH 2004
tipo de TARGA como tratamiento inicial. Incluso algunos clínicos rechazan
completamente esta modalidad de TARGA, fundamentalmente en base a los resultados
del estudio ACTG A5095. En este ensayo clínico se comparan AZT + 3TC + ABC,
AZT + 3TC + efavirenz y AZT + 3TC + ABC + efavirenz; y, en un análisis preliminar,
el fracaso virológico ha sido significativamente más frecuente con AZT + 3TC + ABC
que con las otras combinaciones.
AZT + ddI + nevirapina o efavirenz: En combinación con AZT + ddI, existen
más datos sobre nevirapina que sobre efavirenz. AZT + ddI + nevirapina es
probablemente la modalidad más antigua de TARGA de todas las que existen, y ya que
fue evaluada entre 1993 y 1996 en el estudio ACTG 193A. En ese estudio, en pacientes
con menos de 50 linfocitos CD4 por mm3, tal combinación fue superior a la
monoterapia o a la biterapia, tanto para mejorar la supervivencia como para disminuir la
progresión clínica (aunque en este último aspecto la diferencia no fue significativa;
Henry et al. 1998). La combinación AZT + ddI + nevirapina también fue investigada en
los ensayos clínicos INCAS y ACTG 241 (Raboud et al. 1999, D'Aquila et al. 1996). En
el ensayo INCAS, tras una año de tratamiento, AZT + ddI + nevirapina disminuyó la
carga viral por debajo del límite de detección de 20 copias/ml en el 51 % de pacientes,
mientras que AZT + ddI lo logró en el 12 % y AZT + nevirapina no lo logró en ningún
paciente (0 %). Las tasas de progresión clínica fueron respectivamente 12 %, 25 % y 23
% (aunque las diferencia no fueron significativas, p = 0,08). En el ensayo ACTG 241 se
comparaba AZT + ddI + nevirapina con AZT + ddI, en pacientes previamente tratados;
debido al diseño del estudio, con escasa potencia, no se encontraron diferencias entre
ambos tratamientos.
3TC + d4T + nevirapina o efavirenz: La combinación de ITINAN + 3TC + d4T
es especialmente útil en pacientes con trastornos de la hematopoyesis (anemia,
151
VIH 2004
leucopenia o trombocitopenia), como por ejemplo en enfermos que reciben
quimioterapia o ganciclovir. Su eficacia antiviral es alta, como se puso de manifiesto en
el estudio australiano OzCombo2, en el que, combinados con nevirapina, 3TC + d4T
fue tan eficaz como ddI + d4T o AZT + 3TC (French et al. 2002). Debe tenerse en
cuenta que d4T puede ocasionar polineuropatía periférica.
ddI + d4T + nevirapina o efavirenz: Este tipo de combinaciones puede
adquirir gran relevancia en un futuro próximo, de cara al tratamiento en una sola dosis
diaria, una vez se comercialice d4T de liberación prolongada. El estudio español Scan
mostró que la combinación ddI + d4T + nevirapina era efectiva cuando ddI y nevirapina
se administraban en una sola dosis al día (Garcia et al. 2000). En el estudio australiano
OzCombo2, como hemos señalado antes, en combinación con nevirapina, ddI + d4T fue
tan eficaz como AZT + 3TC y 3TC + d4T (French et al. 2002).
Dos ITIAN más saquinavir/ritonavir: La combinación AZT + ddC +
saquinavir-gel duro fue la primera combinación con IP que demostró un beneficio en la
supervivencia, en un ensayo clínico aleatorizado; en realidad, se trata del estudio
aleatorizado más amplio de todos los que existen hasta ahora (Stellbrink et al. 2002). No
obstante, en la actualidad, saquinavir generalmente se emplea potenciado con ritonavir y
combinado con otros ITIAN. Si se utiliza sin potenciar, el número de pastillas de
saquinavir que deben tomarse es inaceptablemente alto, y su biodisponibilidad es
también inaceptablemente baja. Las cápsulas de gel blando de saquinavir proporcionan
más eficacia, (Mitsuysu 1998), pero el número de pastillas a tomar es también
exageradamente alto. Saquinavir 1000 mg potenciado con ritonavir 100 mg, ambos dos
veces al día, es empleado con frecuencia en la práctica clínica.
Dos ITIAN más lopinavir/ritonavir: Este tipo de combinaciones has adquirido
gran popularidad, aunque por ahora no se dispone de datos sobre la conveniencia de su
152
VIH 2004
utilización como tratamiento inicial. En el primer estudio amplio realizado con TARGA
de este tipo, tras un año de tratamiento con 3TC + d4T + lopinavir/ritonavir, la carga
viral era menor a 50 copias/ml en alrededor del 80 % de pacientes (Murphy et al. 2001).
Este resultado también parece posible con otras modalidades de tratamiento similares.
Por otra parte, en un estudio aleatorizado y doble ciego, se comparó a lopinavir/ritonavir
con nelfinavir, ambos combinados con 3TC + d4T; tras 48 semanas, el 67 % y 52 % de
pacientes, respectivamente, lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml (Walmsley
et al. 2002). Por ahora, no está claro si lopinavir/ritonavir es superior o no a otros IP
potenciados. El ensayo clínico MaxCmin2, actualmente en marcha, puede servir para
clarificar este asunto.
Dos ITIAN más indinavir/ritonavir: Las modalidades de TARGA con
indinavir se encuentran entre las más extensamente estudiadas. Su eficacia se ha
demostrado en numerosos estudios, incluidos algunos con objetivos clínicos (Hammer
et al. 1997). En el estudio aleatorizado y doble ciego AVANTI2, tras 52 semanas de
seguimiento, el 46 % de pacientes que tomaban AZT + 3TC + indinavir, frente sólo el 4
% de los que tomaban AZT + 3TC, lograron una carga viral inferior al límite de
detección de 20 copias/ml (AVANTI2 2000). Aunque son muchos los estudios que
avalan la eficacia de indinavir no potenciado, tanto en pacientes no tratados
previamente, como en pacientes escasamente tratados previamente, (AVANTI2,
STARTI+II, OzCombo1, Merck 035, 006, ACTG 320, CNA3005), en la actualidad no
se recomienda el empleo de este IP sin potenciar. Se han estudiado dos modalidades de
potenciación con este fármaco: una de ellas consta de 800 mg de indinavir y 100 mg de
ritonavir, y la otra de 400 mg de cada uno de los dos IP. En un estudio no controlado, en
un análisis por intención de tratar, el 73 de pacientes logró una carga viral inferior a 500
copias/ml tras 72 semanas de seguimiento (Lichterfeld et al. 2002). La tolerabilidad de
153
VIH 2004
indinavir/ritonavir es probablemente peor que la de saquinavir/ritonavir, y puede ser un
problema relevante con esta modalidad de potenciación de IP. En estudios como BEST
o NICE, al cambiar indinavir como único IP a indinavir/ritonavir se produjo un aumento
de los efectos secundarios y también un aumento de abandonos de tratamiento (Gatell et
al. 2000, Harley et al. 2001, Shulman et al. 2002). No está claro qué ITIAN son los más
adecuados para combinarlos con indinavir/ritonavir, pero probablemente ello no es muy
importante, y cualquiera de las parejas más usadas es adecuada. En el estudio START
II, se observó una tendencia hacia la superioridad de ddI + d4T respecto a AZT + 3TC
(Eron et al. 2000). Sin embargo, en el START I, AZT + 3TC y 3TC + d4T fueron
aproximadamente equivalentes (Squires et al. 2000). En otro estudio, realizado en
Australia, tampoco se encontraron diferencias entre 3TC + d4T, AZT + 3TC y ddI +
d4T (Carr et al. 2000).
Dos ITIAN más nelfinavir: La eficacia de nelfinavir en combinación con dos
ITIAN ha sido suficientemente demostrada, especialmente con AZT + 3TC. En el
estudio Agouron 511, realizado en doble ciego, y que sirvió para la aprobación de
nelfinavir, el 55 % de pacientes lograron una carga viral inferior a 50 copias/ml tras 24
semanas de tratamiento, frente al 4 % que lo lograron en el grupo placebo (Saag et al.
2001). En el estudio AVANTI-3, también con doble ciego y aleatorización, el efecto de
nelfinavir fue aproximadamente 1 log10 superior al del placebo (Gartland 2001). En el
estudio COMBINE, nelfinavir parecía tan eficaz como nevirapina, si bien se observó
una tendencia a favor del último (Podzamczer et al. 2002). Por el contrario, nelfinavir,
no parece poseer tanta potencia como los IP potenciados; comparado con lopinavir/r, en
pacientes que tomaban también 3TC + d4T, este IP potenciado funcionó mejor
(Walmsley et al. 2002). El TARGA con nelfinavir supone un gran número de pastillas
154
VIH 2004
al día, y también provoca una desagradable diarrea en muchos pacientes. Por esos
motivos, últimamente ha disminuido su empleo.
Modalidades de TARGA para el futuro
La combinaciones del futuro deben ser más eficaces, más sencillas de tomar y
con menos efectos secundarios. En el futuro probablemente irán apareciendo fármacos
que se acerquen cada vez más a esas características ideales. Sin embargo, con los
medicamentos que existen en la actualidad, ya es posible cierta aproximación a tales
principios. Por ejemplo, se están ensayando en la actualidad modalidades de TARGA
que se administran en una sola dosis al día.
Otras interesantes alternativas que están estudiándose son el TARGA sin ITIAN
y el TARGA con más de tres fármacos. Todo esto probablemente ocasionará
importantes cambios en el tratamiento antirretroviral en un futuro próximo.
TARGA una vez al día
En la actualidad existen cuatro fármacos aprobados para su empleo en una sola
dosis al día: ddI, 3TC, efavirenz y tenofovir. En un futuro próximo también estará
disponible esta posología para d4T, abacavir y emtricitabina. Nevirapina también posee
un perfil farmacocinético adecuado para su administración en una sola dosis de 400 mg
al día (Van Heeswijk et al. 2000), y de hecho, ya se ha usado en de esa forma en
algunos estudios, como el SCAN, el VIRGO o el Atlantic (Raffi et al. 2000, Felipe et al.
2000). En el estudio 2NN se confirma la equivalencia de la dosis única diaria respecto a
las dos dosis diarias, aunque subsisten algunas dudas en pacientes con cargas virales
altas. En lo que a IP se refiere, también se han ensayado algunos productos en una sola
dosis al día, generalmente potenciados con ritonavir, aunque siempre combinados con
dos ITIAN administrados dos veces al día. Una sola dosis diaria de saquinavir de 1600
mg junto con una dosis de 100 mg de ritonavir parece ser eficaz (Kilby et al. 2000,
155
VIH 2004
Cardiello et al. 2002). Algo similar puede decirse de una sola dosis al día de indinavir
de 1200 mg junto con una dosis de ritonavir de 400 mg (Hugen et al. 2000). Otra
posibilidad es el empleo de amprenavir con lopinavir/r. En el estudio M99-056,
pacientes no tratados previamente fueron distribuidos aleatoriamente a recibir
lopinavir/r una vez al día (6 tabletas juntas) o bien el mismo producto en su posología
habitual (tres tabletas cada 12 horas), además de 3TC + d4T en todos ellos. A las 48
semanas no se observaron diferencias ni en la eficacia ni en los efectos secundarios
(Eron et al. 2002).
Todas estas combinaciones con IP tienen en común el gran número de pastillas
que deben tomarse, en concreto entre 6 y 9 al día. Por ello, es difícil que las
modalidades de TARGA con tales productos lleguen a adquirir verdadera relevancia,
especialmente, si tenemos en cuenta que pronto estará disponible un IP como
atazanavir, que se administrará en una sola dosis de 400 mg al día. Así pues, en los
próximos meses aparecerán nuevas opciones para constituir modalidades de TARGA
que puedan prescribirse en una sola dosis al día. Los estudios disponibles hasta ahora
con este tipo de tratamientos son realmente prometedores. El TARGA de una dosis al
día no sólo se utilizará en pacientes no tratados previamente, sino que también es
aplicable en muchos pacientes que ya han recibido otros tratamientos. Varios estudios
en la actualidad están evaluando su utilidad en este tipo de pacientes, y los primeros
resultados parecen avalar su eficacia. En un estudio español con pacientes que habían
recibido modalidades convencionales de TARGA, y que se encontraban estables
durante al menos 6 meses, con cargas virales inferiores a 200 copias/ml, se estudió de
un modo aleatorizado si existían diferencias en la respuesta entre la continuación del
mismo tratamiento que estaban tomando dos veces al día y el cambio a ddI + NVP +
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VIH 2004
tenofovir. De los 56 pacientes que llegaron a la semana 24 de seguimiento, sólo uno de
cada grupo presentó un rebrote de la carga viral (Negredo et al. 2002).
Según muchos autores, la adherencia mejora mucho más cuando se cambia de tres a dos
dosis diarias, que cuando se cambia de dos a una dosis diaria. Un metanálisis
recientemente publicado concluye eso mismo: la adherencia con una sola dosis al día es
mejor que con tres o con cuatro dosis al día, pero la diferencia no es significativa
respecto a dos dosis al día (Claxton et al. 2001). En cualquier caso, independientemente
de los resultados de estos estudios, parece lógico que la mayoría de pacientes preferirán
tratamientos de una sola dosis al día. Este tipo de TARGA cambiará con toda
probabilidad el tratamiento de la infección por el VIH en un futuro próximo.
TARGA sin ITIAN
La toxicidad mitocondrial ha ido adquiriendo en los últimos años una
importancia creciente entre los efectos secundarios de los antirretrovirales, y en cierto
modo ha influido en el diseño de nuevas modalidades de TARGA. Tradicionalmente se
ha considerado a los ITIAN parte esencial de cualquier modalidad de TARGA. Sin
embargo, en la actualidad, debido fundamentalmente a dicha toxicidad mitocondrial, se
están considerando también opciones de TARGA que no incluyan ITIAN. En un estudio
realizado con pacientes que estaban tomando previamente saquinavir/ritonavir, se
comparó el efecto que producía añadir ITIAN o no añadir nada (Cohen et al. 2002). A
los cinco años de seguimiento la incidencia de lipoatrofia era mucho más alta en los
pacientes que tomaban ITIAN que en los que no. A la vista de este resultado, y teniendo
en cuenta que la lipodistrofia está favorecida especialmente por la combinación de
ITIAN e IP, es probable que en el futuro se estudie la eficacia del tratamiento con IP
solos, por ejemplo, saquinavir + lopinavir/r. Otra alternativa terapéutica, en la misma
línea de tratar de evitar la toxicidad mitocondrial, es la utilización de un IP junto con
157
VIH 2004
ABC, el ITIAN que parece ocasionar menor toxicidad mitocondrial. Sin embargo, los
resultados que se han obtenido hasta ahora con esta combinación no han sido muy
favorables (McMahon et al. 2001). En el ensayo clínico multicéntrico EASIER el
objetivo era determinar si los ITIAN son o no necesarios como constituyentes del
TARGA. La totalidad de pacientes tomaba indinavir/ritonavir + efavirenz, y además, de
un modo aleatorizado tomaba también d4T o bien nada más. Los primeros resultados,
referentes a 74 pacientes, han mostrado unos resultados similares, es decir, d4T no
produjo ningún efecto beneficioso adicional (Stek et al. 2002). En el estudio BIKS, que
incluía también a algunos pacientes previamente tratados se determinó la eficacia de una
modalidad de tratamiento sin ITIAN, consistente en lopinavir/r + efavirenz (Allavena et
al. 2002); los resultados preliminares también sugieren que ese tipo de tratamiento es
eficaz. En función de los datos disponibles en este momento, se aconseja un tratamiento
el tratamiento que contenga ITIAN. de tratamiento aceptables (Joly et al. 2002).
Tratamiento con 4 o 5 fármacos
Un reciente metanálisis de 58 estudios aleatorizados ha reforzado el consenso
que previamente existía en torno a la consideración de las triples combinaciones como
tratamiento inicial de elección en la infección por el VIH (Jordan et al. 2002). En este
estudio se ha llegado a la conclusión de que el riesgo relativo de progresión de la
infección por el VIH es aproximadamente del 0,6 para la triple terapia, comparado con
la doble terapia. Sin embargo, algunos clínicos especulan con la posibilidad de que
tratamientos más intensivos puedan ser más útiles, al menos en algunos pacientes El
rápido desarrollo de resistencias, especialmente probable en pacientes con carga viral
alta, sería una justificación para dicha intensificación del tratamiento. Por ello, algunos
clínicos inician el tratamiento con más de tres fármacos, y posteriormente, cuando la
carga viral se ha mantenido negativa durante varios meses, lo simplifican a regímenes
158
VIH 2004
convencionales con tres fármacos. Esta modalidad de tratamiento parece razonable, pero
no ha sido validada por ahora. Además, existen algunos datos procedentes de estudios
aleatorizados amplios, como por ejemplo el ACTG 384 o el CLASS, que indican que la
cuádruple terapia no es más potente que la triple terapia (Shafer et al. 2002, Bartlett et
al. 2002). Por el contrario, el estudio ACTG 388, también aleatorizado, sí que mostró
una diferencia: 517 pacientes con infección por el VIH bastante avanzada (< 200
linfocitos CD4 por mm3 o carga viral alta) fueron aleatorizados a recibir dos ITIAN
más uno de los tres siguientes: indinavir, indinavir + efavirenz o indinavir + nelfinavir.
El resultado más llamativo fue la superioridad del brazo de indinavir + efavirenz. Este
es uno de los primeros estudios que demostró la superioridad de una cuádruple
combinación respecto a una triple combinación. Sin embargo, la cuádruple combinación
que contenía dos IP no resultó tan eficaz como la que contenía efavirenz, probablemente
debido más a los efectos secundarios que al desarrollo de resistencias (Fischl et al.
2002).
Los inconvenientes de la administración de más de tres fármacos son los efectos
secundarios y el elevado número de pastillas que deben tomarse. Por todo ello, no está
claro si este tipo de tratamiento debe prescribirse en alguna circunstancia como
tratamiento inicial. Su utilización puede contemplarse quizás en pacientes bien
informados, buenos adherentes y con infección por el VIH muy avanzada; por ejemplo
en quienes se han recuperado de su primera infección oportunista definitoria de sida, y
necesitan por tanto un control de su infección por el VIH lo más rápida y eficaz posible.
La adherencia a tratamientos complejos como estos suele ser aceptable cuando los
pacientes saben que dicho tratamiento se simplificará semanas más tarde. Un ejemplo
de estas combinaciones intensivas podría ser: AZT + 3TC + ABC + lopinavir/r.
159
VIH 2004
Modalidades de tratamiento inicial no recomendables
En la actualidad se consideran tratamientos subóptimos todos aquellos que
incluyen sólo uno o dos fármacos, especialmente los que constan de dos ITIAN. El
ensayo clínico INCAS ha demostrado que la combinación de un ITIAN más un ITINAN
también es inferior al TARGA convencional en efectividad (Montaner et al. 1998). A
continuación se comentan con detalle las modalidades de tratamiento no recomendables.
Combinaciones de dos ITIAN no recomendables: La combinación de AZT +
d4T, dos análogos de la timidina, tiene efectos antagonistas, tanto in vitro como in vivo,
por tato su empleo como parte del TARGA está desaconsejado en todas las
circunstancias (Havlir et al. 2000, Pollard et al. 2002). Algo similar ocurre con 3TC +
ddC, dos análogos de la citidina, cuyo empleo conjunto está igualmente desaconsejado.
Por otra parte, también deben evitarse las combinaciones ddI + ddC y ddC + d4T,
debido a la posible adición de sus efectos secundarios, especialmente la polineuropatía.
No obstante, al menos un estudio, el ensayo francés MIKADO, ha mostrado que la
polineuropatía debida a ddC + d4T, en paciente inmunológicamente estables, no es tan
frecuente como se creía (Katlama et al. 1998). La combinación ddI + d4T está entre las
recomendadas en la actualidad, sin embargo existen muchos datos que sugieren que su
toxicidad mitocondrial puede ser un problema, y por tanto la recomendación sobre su
empleo puede variar en el futuro. Recientemente se ha relacionado también a esta
combinación con casos de debilidad neuromuscular progresiva.
Fármacos cuyo empleo es inadecuado: La formulación de saquinavir en gel duro
(Invirase®) no potenciado con otro IP se absorbe muy mal por el tubo digestivo, y por
tanto su empleo es desaconsejable. El estudio Euro-SIDA demostró que los pacientes
que tomaban ese fármaco tenían un riesgo significativamente mayor de progresión a
sida que los que tomaban indinavir (riesgo relativo 1,30) (Kirk et al. 2001). De modo
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VIH 2004
similar, el estudio aleatorizado Master-1 demostró que saquinavir gel duro era menos
potente que indinavir (Carosi et al. 2001). Sin embargo, el estudio SV14604, realizado
con saquinavir gel duro, es hasta la fecha el más amplio de todos los que evalúan
directamente la eficacia clínica del TARGA. Este estudio demostró que la evolución a
sida era aproximadamente un 50 % inferior en los pacientes que tomaban AZT + ddC +
saquinavir gel duro que en los que tomaban AZT + ddC (Stellbrink et al. 2000).
Ritonavir también es poco recomendable como fármaco individual, ya que en su dosis
completa es muy mal tolerado. Saquinavir gel blando también plantea problemas por el
elevado número de pastillas que deben tomarse, por tanto no se aconseja su utilización
en el tratamiento inicial. Amprenavir, debido igualmente al elevado número de pastillas,
es muy poco recomendable como tratamiento inicial, a pesar de su eficacia (Goodgame
et al. 2000). Finalmente, delavirdina, un fármaco no disponible en España, tampoco es
recomendable para el tratamiento inicial de la infección por el VIH, tanto por el elevado
número de pastillas que deben tomarse, como por no aportar ninguna ventaja respecto a
los otros ITINAN, nevirapina y efavirenz.
TARGA inicial con ABC más ITINAN: Un nuevo tratamiento no debe incluir ABC y
un ITINAN instaurados al mismo tiempo, ya que ambos pueden ocasionar reacciones
alérgicas, muchas veces imposible de distinguir si están producidas por uno u otro de
esos fármacos. En el caso de ABC, la simple sospecha de reacción de hipersensibilidad
al mismo, contraindica su empleo en el futuro. Por tanto, su instauración al mismo
tiempo que un ITINAN conlleva un riesgo de atribuirle una reacción alérgica que
impida su ulterior empleo. Si se considera absolutamente necesario prescribir un
TARGA con ABC y un ITINAN, conviene separar el inicio de ambos fármacos 4 a 6
semanas.
161
VIH 2004
Combinaciones de ITINAN: Se sabe muy poco sobre la combinación de dos
ITINAN, y por ahora no existe ningún argumento a favor de su utilización en la clínica.
Todos los ITINAN actúan de un modo no competitivo en el mismo lugar de la
transcriptasa inversa, y además todos pueden ocasionar erupciones cutáneas. Los niveles
de efavirenz parecen disminuir significativamente cuando se emplea simultáneamente
con nevirapina (Veldkamp et al. 2001), y probablemente también con delavirdina
(Harris 2000). No obstante, en un estudio piloto, este tipo de combinaciones se mostró
eficaz. Se trataba de un estudio con un diseño algo confuso, con pacientes previamente
tratados y también no tratados, a los que se les administró ddI 400 mg + nevirapina 400
mg + efavirenz 600 mg, todos ellos en una sola dosis al día. La mayoría de pacientes
consiguió negativizar la carga viral (Maggiolo et al. 2000). En otro estudio, esta misma
combinación también se mostró eficaz (Jordan et al. 2000). Estos estudios han sido
presentados únicamente en forma de póster en congresos. Otro estudio más reciente, y
de más entidad, el 2NN, ha llegado a unas conclusiones iniciales que claramente
desaconsejan la utilización conjunta de efavirenz y nevirapina. Por tanto, por ahora este
tipo de combinaciones no debe utilizarse en la práctica clínica.
Simplificación del TARGA eficaz a dos fármacos
La reducción del TARGA que ha resultado eficaz a un tratamiento más sencillo con dos
o incluso con un fármaco sería similar a lo que se realiza en el tratamiento de la
leucemia, en que tras un tratamiento intensivo de inducción se utiliza otro más sencillo
y menos toxico de mantenimiento. Todos los datos de que se dispone indican que esta
estrategia es inadecuada en el tratamiento de la infección por el VIH. En 1998 ya se
publicaron tres estudios aleatorizados que concluyeron que este modo de actuar es
contraproducente. En el ensayo clínico Trilège, llevado a cabo en Francia, 279 pacientes
bien controlados con TARGA fueron aleatorizados a recibir tres modalidades de
tratamiento, de distinta potencia (Pialoux et al. 1998, Flander et al. 2002). A los 18
162
VIH 2004
meses, 83 pacientes tenían una carga viral > 500 copias/ml: 10 de ellos tomaban AZT +
3TC + indinavir, 46 AZT + 3TC y 27 AZT + indinavir. No obstante, los pacientes que
recibieron dos fármacos no desarrollaron ninguna de las resistencias más importantes
(Deschamps et al. 2000); 18 meses más tarde tampoco se observaron resistencias
relevantes en esos pacientes, aunque muchos de ellos estaban tomando de nuevo el
tratamiento triple inicial. Otra posibilidad consiste en iniciar el tratamiento con cuatro
fármacos antirretrovirales, y posteriormente simplificarlo a dos fármacos. Los datos
disponibles indican que esta estrategia tampoco es adecuada. En el ensayo clínico
ADAM (Reijers et al. 1998), pacientes que habían tomado 3TC + d4T + saquinavir +
nelfinavir durante varios meses, fueron aleatorizados a simplificar el tratamiento
suprimiendo los ITIAN o bien a seguir con el tratamiento con cuatro fármacos. Los
resultados de un análisis preliminar de los datos obligó a la detención del estudio: tras
12 semanas la carga viral se había vuelto detectable en 9 de 14 de los pacientes a los que
se les había simplificado el tratamiento (64 %) frente a 1 de 11 de los pacientes que
habían continuado con el tratamiento completo (9 %). Un tercer estudió llegó a
similares conclusiones. Se trata del ACTG 343, en el que 316 pacientes con carga viral
< 200 copias/ml mantenida durante más de dos años, fueron aleatorizados a recibir el
mismo tratamiento que previamente tomaban, es decir, AZT + 3TC + indinavir, o bien
una simplificación del mismo consistente en AZT + 3TC o en indinavir sólo. La tasa de
fracaso terapéutico (carga viral > 200 copias/ml) fue del 23 % en ambos tipos de
tratamiento simplificado, frente al 4 % de los pacientes que continuaron con el
tratamiento completo (Havlir et al. 1998).
Por tanto, pese a lo atractiva que teóricamente resulta la simplificación, su
aplicabilidad es problemática, especialmente en los pacientes con carga viral basal más
alta. Quizás la única modalidad de este tipo de tratamiento con alguna posibilidad es la
163
VIH 2004
combinación de dos IP. El éxito logrado con estos fármacos en el tratamiento de rescate
le confiere alguna posibilidad en la simplificación. Así, en el estudio Prometheus,
pacientes que no habían recibido ningún tratamiento previo o que al menos nunca
habían tomado IP ni d4T fueron aleatorizados a recibir saquinavir/ritonavir con o sin
d4T. Tras 48 semanas, en el análisis de los datos de los pacientes realmente tratados, el
88 % frente al 91 % tenían una carga viral < 400 copias/ml. No obstante, en pacientes
con carga viral basal alta, el tratamiento con únicamente los dos IP fue poco eficaz
(Gisolf et al. 2000).
Inicio gradual del TARGA
En el tratamiento de la infección por el VIH, todos los componentes del TARGA
deben iniciarse al mismo tiempo. Algunos estudios han investigado la conveniencia de
introducir los distintos fármacos paulatinamente, pero desde al menos 1996, esa
modalidad de introducción del tratamiento es considerada inadecuada. En el estudio
Merck 035, se obtuvieron diferencias importantes entre los pacientes que iniciaron el
tratamiento con tres fármacos simultáneamente y los que lo iniciaron con dos fármacos
(Gulick et al. 1998). El estudio CNA3003 (Ait-Khaled 2002) proporciona conclusiones
similares: 173 pacientes que no habían recibido tratamiento previamente, fueron
aleatorizados a recibir, en doble ciego, AZT + 3TC + ABC o AZT + 3TC. A las 16
semanas, los pacientes que tomaban el segundo tratamiento podían cambiar al triple
tratamiento, en abierto, o bien podían incorporar otros antirretrovirales, si su carga viral
era > 400 copias/ml. También a las 16 semanas, la carga viral era > 400 copias/ml en el
10 % de los pacientes que tomaban triple terapia, frente al 62 % de los que tomaban la
doble terapia. Y además, 37 pacientes del grupo de la biterapia, frente a 3 pacientes del
grupo de la triple terapia habían adquirido la mutación M184V. Aunque ABC siguió
164
VIH 2004
siendo eficaz en la mayoría de casos en que fue añadido, este estudio pone de manifiesto
cómo de rápido pueden aparecer mutaciones que confieren resistencia.
Así pues, iniciar el TARGA de un modo gradual, con la intención de hacer más
llevaderos los efectos secundarios o con cualquier otro objetivo, es inadecuado e incluso
peligroso.
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168
VIH 2004
MOTIVOS PARA CAMBIAR EL TRATAMIENTO
Introducción
Existen tres motivos principales para cambiar el TARGA:
Fracaso virológico.
Efectos secundarios agudos
Efectos secundarios a largo plazo
Los cambios de tratamiento son frecuentes, especialmente en los primeros dos
años. Solamente en el primer año son necesarias modificaciones del TARGA en
aproximadamente la mitad de pacientes. En una cohorte inglesa, el 44 % de sujetos
había modificado su tratamiento a los 14 meses del inicio del mismo (Mocroft et al.
2001); en un estudio alemán, el 53 % de pacientes había cambiado de fármacos tras un
año, la mayoría de las veces por efectos secundarios (Fätkenheuer et al. 2001).
Cambio de tratamiento por fracaso virológico
Los cambios de tratamiento debidos al fracaso virológico requieren cierta
experiencia por parte del médico y deben realizarse con sumo cuidado. Ante una
propuesta de cambio de tratamiento los pacientes suelen mostrarse escépticos, y por
tanto hay que explicarles cuidadosamente los motivos. La insuficiente respuesta
virológica o el rebrote significativo de la carga viral suponen riesgo de desarrollo de
resistencias por parte del VIH, que a su vez pueden dificultar todavía más el tratamiento
en el futuro, por tanto, a los pacientes que se encuentren en esa situación se les deberá
cambiar el TARGA lo más pronto posible. Cuanto más se tarde en cambiar el
tratamiento, mayores serán las dificultades para encontrar un tratamiento eficaz. Una
carga viral detectable, por ejemplo superior a 50 copias/ml, ya significa insuficiente
respuesta al tratamiento. Algunos clínicos dan por aceptables cifras de carga viral de
hasta 500 o incluso 1.000 copias/ml, sin embargo en pacientes con buena adherencia y
169
VIH 2004
para los que hay opciones terapéuticas, esto no parece muy razonable, y lo
recomendable en general es tratar de obtener una carga viral indetectable. Muchas veces
los pacientes son reacios al cambio de tratamiento porque se encuentran asintomáticos,
pero obviamente ese no es un argumento válido para mantener un TARGA ineficaz. En
pacientes con carga viral indetectable, que presentan progresión clínica o deterioro
inmunológico no se sabe en la actualidad si está justificado un cambio de TARGA o no.
Probablemente otro TARGA diferente no consiga detener tampoco el deterioro clínico o
inmunológico, ya que si la carga viral es negativa, este tipo de tratamiento ya no puede
hacer más. La falta de negativización de la carga viral puede deberse a varios motivos, y
con frecuencia genera incertidumbres, que deben abordarse de un modo individual en
cada paciente.
Motivos de la falta de negativización de la carga viral
Una carga viral detectable no necesariamente significa que se han desarrollado
resistencias. Por el contrario puede indicar que los niveles plasmáticos de los fármacos
son insuficientes: su monitorización es muy deseable en estos casos, si está disponible.
La falta de adherencia es otra causa frecuente: debe indagarse si el TARGA que toma el
paciente le plantea problemas, por ejemplo debido al excesivo número de pastillas, a las
interacciones con los alimentos, a los horarios de las distintas tomas, etc. Una causa
común de falta de adherencia es la depresión. En cualquier caso, conviene informar al
paciente del riesgo de desarrollo de resistencias por parte del VIH en caso de
insuficiente adherencia.
Vulnerabilidad del TARGA
No todos los antirretrovirales presentan el mismo grado de persistencia de la
actividad frente al VIH. El virus desarrolla resistencia con especialidad facilidad a los
ITINAN y a lamivudina, aunque este es un problema con todos los antirretrovirales. Las
170
VIH 2004
resistencias cruzadas entre medicamentos del mismo grupo, especialmente entre los
ITINAN, son comunes. Por otra parte, cuanto más alta es la carga viral al modificar el
tratamiento, más difícil es que el mismo sea eficaz. Por ese motivo, lo recomendable es
realizar los cambios de tratamientos lo más pronto posible, una vez se ha comprobado
que no son eficaces.
Opciones para el cambio de tratamiento y consecuencias de la modificación
del TARGA en los pacientes
Cuantas más opciones terapéuticas existan para un paciente, más pronto debe
realizarse el cambio de un TARGA ineficaz. En general se recomienda cambiar al
menos dos de los componentes del TARGA al mismo tiempo. Siempre que sea posible
tales cambios se realizarán de acuerdo con los resultados de los tests de resistencias. No
obstante, en algunos supuestos (carga viral detectable, pero cerca del límite de
detección), una opción aceptable es simplemente la intensificación del tratamiento, por
ejemplo con ABC o un ITINAN. Sin embargo existen pacientes para los que las
opciones terapéuticas son muy limitadas, y ni siquiera la intensificación es factible. Un
ejemplo sería el de un sujeto que ha tomado previamente numerosos tratamientos y que
está tomando una combinación que incluye fármacos de todos los grupos. En estos
casos, obviamente el objetivo de la carga viral indetectable no es realista.
Cambio de tratamiento por efectos secundarios agudos
No todos los efectos secundarios requieren el cambio del TARGA. Debe tenerse
bien presente que el número de fármacos disponible es limitado, y por tanto deben
realizarse cambios únicamente cuando sean imprescindibles. Habitualmente los
trastornos gastrointestinales, que ocurren durante las primeras semanas con una buena
parte de los antirretrovirales, no son peligrosos y a menudo pueden tratarse fácilmente o
incluso ceden espontáneamente sin necesidad de retirar el medicamento responsable.
171
VIH 2004
Algo similar ocurre con otros efectos secundarios. Sin embargo, existen otros efectos
adversos más severos que sí que obligan a suspender el tratamiento; entre ellos figuran:
• La diarrea intensa, que persiste a pesar de tratamiento sintomático, por ejemplo con
loperamida (generalmente se debe a nelfinavir, saquinavir o ritonavir).
• Las náuseas intensas, que persisten a pesar de tratamiento sintomático, por ejemplo
con metoclopramida, o que provocan pérdida de peso (generalmente se deben a AZT o
ddI).
• Anemia intensa (por AZT).
• Pancreatitis (por ddI y quizás por lopinavir/r).
• Acidosis láctica (más frecuentemente por ddI + d4T, pero también por otros ITIAN).
• Reacciones alérgicas que provocan fiebre, exantema, enantema, etc. (por ABC,
ITINAN o amprenavir).
• Nefrolitiasis, cólicos renales e insuficiencia renal (por indinavir).
• Hepatotoxicidad con elevación de las transaminasas por encima de 100 UI/l
(principalmente por nevirapina y ritonavir).
Cambio de tratamiento por efectos secundarios a largo plazo
En los últimos años, en una buena parte de pacientes que toman TARGA, se han
sustituido los IP por ITINAN o incluso por un tercer ITIAN (véase la revisión de:
Murphy y Smith 2002). Estas modificaciones, en la mayor parte de los casos, tienen
como objetivo evitar los efectos secundarios metabólicos que poseen los IP o
simplificar los tratamientos para facilitar la adherencia. En los dos últimos años en los
distintos congresos celebrados se han presentado numerosos estudios en los que se
evaluaba este cambio de tratamiento. La impresión global es que el cambio de TARGA
con IP a TARGA con ITINAN es seguro desde el punto de vista de la eficacia
inmunológica y virológica. La calidad de vida generalmente mejora con tal cambio. Sin
172
VIH 2004
embargo hay que tener en cuenta los efectos secundarios: nevirapina ocasiona
exantemas o hepatotoxicidad en el 5 al 10 % de pacientes, y efavirenz ocasiona
frecuentes trastornos del sistema nervioso central. Los niveles de lípidos mejoran con
nevirapina, mientras que ese efecto beneficioso parece mucho menor con efavirenz. No
está claro si la lipodistrofia mejora o no al realizarse este tipo de cambio en el
tratamiento. Finalmente señalar que las modalidades de TARGA con tres ITIAN parece
que conllevan un mayor riesgo de fracaso virológico que las otras modalidades,
especialmente en pacientes que han recibido otros tratamientos previamente y en
pacientes con resistencias a los ITIAN.
CÓMO CAMBIAR EL TRATAMIENTO
El cambio de tratamiento por efectos secundarios plantea pocos problemas.
Simplemente, el fármaco sospechoso de causar el efecto adverso se sustituye por otro
del mismo grupo. Sin embargo en ocasiones no es tan sencilla la solución, ya que los
fármacos alternativos pueden estar desaconsejados por motivos de toxicidad o de
resistencias. En algunos casos la aparición de efectos secundarios puede aprovecharse
para simplificar el tratamiento. En el cambio de tratamiento por fracaso virológico se
aplican, en general, los mismos criterios que se utilizan para iniciar el tratamiento.
Deben tenerse en cuenta circunstancias importantes como la adherencia, la dosificación
de los fármacos, la posible existencia de enfermedades intercurrentes y las posibles
interacciones de los antirretrovirales con otros medicamentos. Otros detalles a tener en
cuenta son los tratamientos que previamente han tomado los pacientes y los resultados
de los tests de resistencias si están disponibles. Al realizar un cambio del TARGA por
fracaso virológico, para maximizar las posibilidades de éxito, es fundamental tener en
cuenta dos principios básicos:
• Cuanto antes se efectúe el cambio mejor.
173
VIH 2004
• Cuántos más fármacos se cambien al mismo tiempo mejor. En algunos casos, para
obtener un mayor beneficio terapéutico, es recomendable prescribir los fármaco
siguiendo una secuencia determinada, que trata de aprovechar los distintos perfiles de
resistencias de cada medicamento.
Si la carga viral no es muy alta, el éxito terapéutico es más fácil de conseguir,
incluso con sencillos cambios, sobre todo si la modificación se realiza pronto. Por
ejemplo, si un paciente estaba tomando un TARGA convencional consistente en dos
ITIAN más un ITINAN, y tiene una carga viral de alrededor de 1000 copias/ml,
probablemente con la simple adición de ABC o tenofovir es suficiente para conseguir
negativizar la carga viral. En un estudio controlado con placebo, realizado con pacientes
que esteban tomando TARGA y tenían una carga viral entre 400 y 5.000 copias/ml, el
41 % de los sujetos a los que se añadió ABC consiguió una carga viral inferior a 400
copias/ml tras 48 semanas de seguimiento (Katlama et al. 2001). En otro estudio, la
adición de tenofovir al TARGA que los pacientes estaban tomando previamente
consiguió reducir la carga viral en 0,62 log10 (Schooley et al. 2002). Los resultados
probablemente son mejores si la modificación del tratamiento se realiza con cargas
virales más bajas, por ejemplo, con 500 copias/ml en vez de 5.000 copias/ml. No
obstante, por ahora no existen estudios controlados que evalúen esta posibilidad. En
pacientes que previamente sólo han sido tratados con ITIAN, especialmente si los han
recibido durante mucho tiempo, la estrategia de añadir un solo fármaco casi siempre
fracasa, debido a la existencia de múltiples resistencias. En estos casos lo mejor es
cambiar a un TARGA completamente nuevo. Dos estudios aleatorizados, y en parte con
doble ciego, han mostrado que el mayor beneficio se obtiene cambiando a un ITINAN
más un IP más al menos un nuevo ITIAN. Tanto nelfinavir más efavirenz, como
indinavir más efavirenz han mostrado eficacia en este tipo de modificación del
174
VIH 2004
tratamiento (Albrecht et al. 2001, Haas et al. 2001). Por otra parte, en pacientes tratados
previamente con TARGA basado sólo en ITIAN o basado en ITIAN más ITINAN, el
nuevo TARGA debe incluir IP.
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564, 10th CROI 2003, Boston.
175
VIH 2004
TRATAMIENTO DE RESCATE
Introducción
El concepto de tratamiento de rescate no está muy bien definido. En la
actualidad se utiliza con frecuencia tanto en la enfermedad por el VIH como en
oncología para referirse a varias situaciones distintas. Algunos clínicos hablan de
rescate únicamente cuando han fracasado todas las clases de tratamiento, mientras que
otros hablan de rescate simplemente para referirse a modalidades de tratamiento de
segunda línea. Por tanto no existe un consenso definido al respecto. Nosotros
consideraremos tratamiento de rescate a todo aquel que se prescriba tras el fracaso de al
menos una modalidad de TARGA que incluya un IP.
La investigación sobre nuevas estrategias de tratamiento de rescate es muy
problemático, ya que es muy difícil encontrar grupos de pacientes suficientemente
amplios y homogéneos para ser estudiados. Existen muchos pacientes con múltiples
resistencias a los antirretrovirales y por tanto candidatos al tratamiento de rescate, sin
embargo cada paciente tiene una historia diferente de tratamientos previos y un perfil
diferente de resistencias, lo cual supone condiciones basales muy variadas de cara al
tratamiento de rescate. En cualquier gran hospital pueden utilizarse 20 o más
modalidades diferentes de TARGA. Por tanto la creación de grupos uniformes es casi
imposible, y por ello se han realizado muy pocos estudios aleatorizados que evalúen la
terapia de rescate. En los últimos tiempos se han iniciado algunos estudios amplios para
tratar de evaluar este aspecto del tratamiento de la infección por el VIH. En el estudio
OPTIMA (OPTions In the Management with Antiretrovirals) están evaluándose en la
actualidad diferentes estrategias, como el mega-TARGA o la interrupción estructurada
del tratamiento durante tres meses, en 1.700 pacientes antes de iniciar una nueva
176
VIH 2004
modalidad de TARGA. Sus conclusiones todavía tardarán tiempo en estar disponibles.
Por ello, mientras tanto, la única referencia disponible son los resultados de algunos
estudios no controlados, realizados con 20 a 100 pacientes cada uno de ellos. Una
conclusión sí que puede extraerse de estos estudios: cuanto más alta es la carga viral en
los pacientes en los que fracasa el tratamiento, menores son las posibilidades de obtener
éxito con el siguiente tratamiento (Chavanet et al. 2001, Deeks et al. 1999, Hall et al.
1999, Paredes et al. 1999, Mocroft et al. 2001). Es decir, cuanto más tiempo ha tenido el
virus para desarrollar resistencias, más difícil es controlarlo.
Además, varios estudios han puesto de manifiesto que, de los pacientes que
fracasan con un TARGA que incluye un IP, normalmente sólo un 20 a un 50 %
consiguen negativizar la carga viral con un TARGA diferente que incluye un IP
potenciado, como ritonavir/saquinavir (Deeks et al. 1998, Fätkenheuer et al. 1999, Hall
et al. 1999, Paredes et al. 1999). Según algunos estudios, la respuesta a
ritonavir/saquinavir es algo mejor cuando el TARGA anterior contenía nelfinavir (Tebas
et al. 1999); ello se debe probablemente a la mutación D30N, específica de nelfinavir.
El ACTG 398 es el estudio aleatorizados más amplio de todos los que evalúan el
tratamiento de rescate (Hammer et al. 2002). Un total de 481 pacientes que previamente
han recibido numerosos tratamientos y que poseen una carga viral > 1,000 copias/ml
son aleatorizados a añadir a su tratamiento un IP (que depende del tratamiento previo en
cada caso) o nada. Las conclusiones que se obtuvieron fueron similares a las de estudios
anteriores: sólo el 31 % de pacientes lograron una carga viral < 200 copias/ml a las 24
semanas de seguimiento. Los pacientes que recibieron dos IP lograron dicha respuesta
más frecuentemente que los que recibieron menos de dos IP (35 % frente a 23 %). En
líneas generales, la respuesta al tratamiento de rescate fue escasa hasta que apareció
lopinavir/r (véase la revisión que aparece en: Battegay et al. 1999).
177
VIH 2004
Tratamiento de rescate con lopinavir/r
La conveniencia o no de usar lopinavir/r (Kaletra®) en pacientes no tratados
previamente puede ser discutible. Sin embargo, sin lugar a dudas, la introducción de
este fármaco ha supuesto un importante paso adelante en el tratamiento de rescate.
Aunque lopinavir/r puede ocasionar dislipemias, es con diferencia el mejor preparado
existente para el tratamiento de rescate. Posee importantes barreras contra las
resistencias (Kempf et al. 2001), y de su empleo pueden beneficiarse incluso los
pacientes que han recibido previamente muchos otros tratamientos. Por tanto, parece
razonable utilizar lopinavir/r en modalidades de tratamiento diseñadas para pacientes en
los que previamente han fallado otras modalidades de TARGA con otros IP. A menudo
la respuesta es sorprendentemente buena, incluso en pacientes con cargas virales muy
altas (Boffito et al. 2002). Al menos 5 mutaciones, y a veces hasta 8, son necesarias para
que lopinavir/r falle (Kempf et al. 2001, Masquelier et al. 2002). En 70 pacientes que
habían fracasado con modalidades de TARGA que incluían otros IP, se logró un
impresionante descenso medio de la carga viral de 1,4 log10 dos semanas después de
sustituir el IP previo por lopinavir/r (Benson et al. 2002).
Tratamiento de rescate con potenciación de dos IP
Otra alternativa para el tratamiento de rescate es la potenciación simultánea de
dos IP con dosis bajas de ritonavir, como las que existen en lopinavir/r (Kaletra®).
Generalmente, uno de los IP potenciados es lopinavir y el otro es saquinavir,
amprenavir o indinavir. Estudios in vitro sugieren que existe sinergia entre lopinavir y
saquinavir, por tanto esa sería la combinación de IP más adecuada para ser potenciada
(Molla et al. 2002). Según algunos estudios farmacocinéticos, la mini-dosis de ritonavir
existente en Kaletra® parece suficiente para potenciar una dosis de saquinavir de 1000
mg cada 12 horas (Stephan et al. 2002). Por otra parte, se han observado interacciones
178
VIH 2004
farmacocinéticas desfavorables entre amprenavir y lopinavir/r (Back et al. 2002), si
bien, con una dosis extra de 200 mg de ritonavir pueden conseguirse niveles aceptables
tanto de amprenavir como de lopinavir (Raguin et al. 2002). En un pequeño estudio
observacional se comprobó que la respuesta a la combinación lopinavir/r + saquinavir
era mejor que la conseguida con lopinavir/r + amprenavir (Zala et al. 2002). En un
estudio alemán realizado con pacientes que habían recibido previamente muchos
tratamientos (9 de mediana), y a los que se les modificaba el tratamiento por diferentes
motivos (resistencias, toxicidad, etc.), al instaurar una terapia que incluía lopinavir/r +
saquinavir, 19 de 33 pacientes lograban una carga viral inferior a 50 copias/ml, tras 24
semanas de seguimiento (Staszewski et al. 2002); algunos de esos pacientes habían
interrumpido sus tratamientos antes de comenzar el tratamiento de rescate con IP
potenciados.
Mega-TARGA y giga-TARGA
Aplicando el principio “cuanto más, mejor”, varios estudios han mostrado que
diferentes modalidades de tratamiento intensivo, denominadas mega-TARGA o gigaTARGA, pueden ser eficaces en algunas circunstancias. Con combinaciones de hasta 5
o 6 antirretrovirales se logró negativizar la carga viral en porcentajes de pacientes que
oscilaron entre el 22 y el 52 % (Grossman et al. 1999, Miller et al. 2000, Montaner et al.
2001, Piketty et al. 2002, Youle et al. 2002), aunque se trata de estudios no controlados
y realizados con metodología discutible. No está claro si la interrupción del tratamiento
previo, antes de iniciar el mega- TARGA o giga-TARGA, proporciona algún beneficio.
En el estudio GIGHAART (Katlama et al. 2002) se evaluó a un grupo de pacientes que
previamente había recibido muchos tratamientos y que presentaba una enfermedad por
el VIH avanzada (< 100 linfocitos CD4/mm3, > 50.000 copias/ml de carga viral). Se
administró a todo el grupo modalidades de mega-TARGA con 7 u 8 fármacos: 3 o 4
179
VIH 2004
ITIAN, hidroxiurea y 3 IP. Antes de iniciar este tratamiento intensivo, en una parte de
los pacientes se interrumpió el tratamiento previo durante un periodo de hasta 8
semanas y en otra parte no se interrumpió. En los pacientes en los que se interrumpió el
tratamiento previo, la eficacia a las 24 semanas de seguimiento fue significativamente
mayor, de modo que la carga viral se redujo en 1,08 log10; mientras que en los
pacientes en los que no se interrumpió el tratamiento la reducción fue de 0,29 log10.
Este resultado resulta llamativo, pero necesita ser confirmado en más estudios, antes de
poderse considerar definitivo.
Por ahora existen muchas incertidumbres en torno al mega-TARGA. Los autores
más críticos opinan que este tipo de tratamiento es inadmisiblemente tóxico como para
poder considerarse su empleo de modo sistemático. En cualquier caso, este tipo de
terapia debe ser individualizada. Su mayor o menor eficacia depende de al menos tres
factores: resistencias, niveles plasmáticos y adherencia. Esta última es siempre
problemática con un modo de tratamiento tan complicado como este. Por ello, sólo debe
ofrecerse el mega-TARGA a pacientes suficientemente informados y bien predispuestos
a tomarlos. Otro problema importante con estos regimenes es el de las interacciones,
muy difíciles de prever y controlar. Por tanto, siempre que sea posible, se determinarán
los niveles plasmáticos de los distintos fármacos, para comprobar que se hallan en rango
terapéutico. A pesar de ello, cabe señalar que la mayoría de IP pueden combinarse entre
ellos con relativa seguridad, sin causar interacciones que supongan gran riesgo de
toxicidad (van Heeswijk et al. 2001, Eron et al. 2001). Independientemente de que se
prescriba o no mega-TARGA o giga-TARGA, en algunos pacientes el objetivo
principal del tratamiento antirretroviral, es decir, la negativización de la carga viral, no
es alcanzable. A veces no hay más remedio que conformarse con bastante menos, y
esperar a que aparezcan nuevos fármacos que ofrezcan más alternativas. Entre estos
180
VIH 2004
preparados pueden figurar tipranavir o los inhibidores de la fusión. Es conveniente que
estos pacientes sean controlados en centros de referencia, en los que los nuevos
fármacos suelen estar disponibles más pronto, y donde los clínicos están más habituados
a tratar a ese tipo de enfermos. En cualquier caso, debe evitarse en la medida de lo
posible, la “monoterapia encubierta”, es decir, añadir al tratamiento cada medicamento
nuevo que va apareciendo sin realizar simultáneamente más cambios. Siempre que se
modifique el tratamiento, conviene cambiar al menos dos fármacos de modo
simultáneo.
Hipersusceptibilidad a los ITINAN
Las cepas virales se consideran hipersusceptibles a los fármacos si la
concentración inhibitoria del 50 % (IC50) de dichos fármacos para tales virus es menor
que la obtenida para los virus nativos en los tests de resistencias. Por ahora no existe
una explicación desde el punto de vista bioquímico para este fenómeno. Ocurre raras
veces con los ITIAN, pero bastante frecuentemente con los ITINAN, especialmente en
virus que han desarrollado mutaciones de las que confieren resistencias a los ITIAN. La
hipersusceptibilidad a los ITINAN se describió por primera vez en enero de 2000, al
comprobarse que, en los pacientes no tratados previamente con fármacos de este grupo,
el tratamiento de rescate con los mismos era particularmente eficaz (Whitcomb 2000).
Desde entonces, varios estudios prospectivos han confirmado la existencia de este
fenómeno (Albrecht et al. 2001, Haubrich et al. 2002, Katzenstein et al. 2002, Mellors
et al. 2002). En un análisis de más de 17.000 muestras de sangre publicado
recientemente, la prevalencia de hipersusceptibilidad en pacientes no tratados
previamente con ITIAN era del 5 % para delavirdina, del 9 % para efavirenz y del 11 %
para nevirapina. Mientras que en pacientes tratados previamente con ITIAN era del 29
% para delavirdina, del 26 % para efavirenz y del 21 % para nevirapina (Whitcomb et
181
VIH 2004
al. 2002). Los pacientes con hipersusceptibilidad a los ITINAN parecen tener una mejor
respuesta virológica. De 177 pacientes que habían recibido muchos tratamientos
previamente, aunque ninguno con ITINAN, el 29 % exhibió hipersusceptibilidad para
uno o más ITINAN (Haubrich et al. 2002). En este estudio, 109 pacientes recibieron un
régimen
terapéutico
nuevo
que
incluía
un
ITINAN;
en
los
sujetos
con
hipersusceptibilidad se obtuvieron mejores resultados. A los 12 meses la carga viral fue
significativamente más baja (-1,2 log10 frente a 0,8 log10), y el recuento de linfocitos
CD4 fue mayor. Así pues, aunque por ahora se desconocen los fundamentos
moleculares de este fenómeno, sus consecuencias son claras. Y por tanto, los pacientes
con mutaciones para los ITIAN que no presentan resistencia a los ITINAN, deben
recibir modalidades de TARGA que incluyan algún fármaco de este grupo.
Consideraciones prácticas sobre el tratamiento de rescate
• Antes de iniciar un tratamiento de rescate, deben documentarse todos los
tratamientos que previamente ha tomado el paciente. Si ello no resulta posible, está
indicado realizar un test de resistencias, recordando que este test no debe realizarse
cuando el paciente ha interrumpido el tratamiento.
• Al prescribir un tratamiento de rescate nuevo deben utilizarse, siempre que sea
posible, fármacos nuevos, no usados previamente. Debe vigilarse la posible aparición de
efectos secundarios.
• No debe esperarse demasiado a cambiar un TARGA que no funciona. Ello
únicamente sirve para que el VIH tenga más posibilidades de hacerse resistente. Cuanto
más alta es la carga viral al cambiar el tratamiento, menores son las posibilidades de que
el mismo resulte eficaz.
• Entre los mejores preparados para el tratamiento de rescate figuran lopinavir/r,
y otros IP, como saquinavir, potenciados.
182
VIH 2004
• En pacientes que no han tomado previamente ITINAN deben prescribirse
preparados de este grupo si no existen resistencias. En pacientes que sí que han tomado
previamente ITINAN o que tienen resistencias a los mismos, es mejor evitarlos.
• No todos los pacientes están bien predispuestos para tomar mega- TARGA o
giga-TARGA.
• Debe transmitirse al paciente la idea de que prácticamente hay alternativas
terapéuticas para todos los casos. Entre los productos más nuevos o próximos a aparecer
figuran los inhibidores de la fusión, tipranavir o TMC125. En determinados casos puede
ser una buena idea “hibernar”, es decir, esperar unos meses a que aparezcan nuevos
fármacos.
• Debe tenerse cuidado con la utilización de los nuevos fármacos como
monoterapia encubierta, es decir, la modificación de un tratamiento simplemente con la
adición de un fármaco nuevo. Siempre que sea posible se cambiarán al menos dos
fármacos al mismo tiempo.
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VIH 2004
INTERRUPCIÓN DEL TRATAMIENTO
Introducción
La interrupción del tratamiento antirretroviral en pacientes bien controlados es
uno de los temas que más interés ha suscitado en los últimos años en el control de la
infección por el VIH. El concepto de interrupción ha creado cierta confusión, ya que
puede referirse a distintas estrategias:
• Interrupción estructurada del tratamiento
• Tratamiento estructurado intermitente
• “Vacaciones” en la toma del tratamiento
• Cumplimento irregular del tratamiento, e
• Interrupción permanente del tratamiento
Es importante diferenciar bien entre todas estas posibilidades, ya que las
diferencias entre ellas son substanciales. En general, el término “estructurado” se refiere
a que existe algún control por parte del médico sobre cuándo se produce la interrupción
o cuándo se administra el tratamiento. La justificación y los objetivos de la interrupción
del tratamiento también pueden ser muy variados. Pero siempre que se plantee una
interrupción deben considerarse sus posibles ventajas e inconvenientes, y deben
clarificarse los motivos de la interrupción, entre los que pueden figurar:
• La voluntad del paciente
• Mejorar la actitud del paciente hacia la infección por el VIH
• Reducir los efectos secundarios de los fármacos
• La óptima situación inmunológica
• El diseño de una estrategia completa de tratamiento de rescate
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VIH 2004
La mayoría de interrupciones del tratamiento ocurren al margen de las recomendaciones
realizadas por el médico, independientemente de que a este le parezcan bien o no.
Oponerse categóricamente a la interrupción significa en muchos casos estar al margen
de la realidad del tratamiento.
Respuesta de la carga viral y de los linfocitos CD4 a la interrupción del
tratamiento
Casi todos los pacientes que interrumpen el tratamiento experimentan un rebrote
de la carga viral unas pocas semanas después. Esto ocurre incluso en pacientes que han
mantenido una carga viral indetectable durante años (Davey et al. 1999, Chun et al.
2000). Ese rebrote de la carga viral generalmente es ya detectable a los 10 o 20 días de
la interrupción (Davey et al. 1999, Harrigan et al. 1999, Garcia et al. 1999). El periodo
estimado de duplicación de la carga viral es de 1,6 a 2,0 días. La variación de la carga
viral en el sistema nervioso central es paralela a la del plasma (Garcia et al. 1999,
Neumann et al. 1999, Smith et al. 2001). Probablemente ocurre algo similar en el semen
o en las secreciones vaginales. Por tanto, los pacientes que interrumpen el tratamiento
deben estar informados del mayor riesgo de transmisión del VIH que poseen.
Ocasionalmente el rebrote inicial de la carga viral es muy acusado (De Jong et al. 1997,
Birk et al. 2001). Pero lo más habitual es que vaya ascendiendo poco a poco durante
unas cuantas semanas, hasta estabilizarse en los niveles que existían antes de iniciarse el
tratamiento (Hatano et al. 2000). La reaparición de virus no puede proceder de
reservorios en los que se encuentren en estado latente, sino que, dada la rapidez con que
reaparecen, deben proceder de alguna otra población que exista en el organismo (Chun
et al. 2000, Ho 2000, Imamichi et al. 2001).
Las interrupciones del tratamiento pueden tener consecuencias inmunológicas
desastrosas. El recuento de linfocitos CD4 suele caer a los niveles de antes de iniciar el
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VIH 2004
tratamiento en un breve periodo de tiempo. En un estudio con 68 pacientes, el tiempo
estimado para alcanzar los niveles de antes de iniciar el tratamiento fue de 25 semanas
(Phillips et al. 2001). Por tanto, todo el beneficio del TARGA se pierde rápidamente. La
magnitud de la caída del recuento de linfocitos CD4 varía substancialmente de unos
pacientes a otros, pero no es raro que sea de 200 o 300 células por mm3. Cuanto más
alto es el recuento de linfocitos CD4 alcanzado con el TARGA y más rápido ha sido el
ascenso, más rápida es también la caída al suprimir el tratamiento (Sabin et al. 2001,
Tebas et al. 2002). La edad también parece influir en esto, de modo que cuanto mayor
es el paciente más probable es que la caída del recuento de linfocitos CD4 sea
importante. La pérdida de linfocitos CD4 que se produce al interrumpir el tratamiento se
gana después más lentamente al reiniciar el TARGA. En un estudio prospectivo y
aleatorizado, se observó una clara desventaja para los pacientes en los que se
interrumpió el TARGA. Tras 18 meses de seguimiento, estos pacientes tenían una
media de 120 linfocitos CD4 por mm3 menos que los pacientes en los que no se había
interrumpido el TARGA (Jaeger et al. 2002).
Riesgos de la interrupción del tratamiento: resistencias y problemas clínicos
relacionados
La proliferación de cepas resistentes del VIH es posible en cualquier
circunstancia en la que exista replicación viral (por ejemplo al tomar un tratamiento de
eficacia subóptima), y se produzcan mutaciones que proporcionen al virus alguna
ventaja para su multiplicación respecto a las cepas nativas del virus. De ese modo, la
interrupción del TARGA conlleva riesgo de desarrollo de resistencias, tanto durante el
tiempo en que no se toma el tratamiento, como durante las primeras semanas después de
su reintroducción, hasta que la carga viral vuelve a estar controlada.
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VIH 2004
No obstante, en el caso de breves interrupciones del tratamiento, la probabilidad
de desarrollo de resistencias no parece muy alta, según las conclusiones del estudio
francés COMET, realizado en 1999. En ninguno de los diez pacientes evaluados se
produjo resistencia durante la interrupción del tratamiento o durante la reintroducción
del mismo, y en todos ellos se logró negativizar de nuevo la carga viral tras la
reintroducción (Neumann et al. 1999). No obstante, existe la posibilidad de que tales
interrupciones provoquen la aparición de cepas resistentes que requieran más tiempo
para finalmente poder predominar respecto a la población de cepas nativas. Algunos
modelos matemáticos sugieren que este riesgo teórico es real, especialmente cuando la
carga viral asciende considerablemente (Dorman et al. 2000, Bonhoeffer et al. 2000).
Varios estudios recientes han demostrado que las interrupciones repetidas del
tratamiento conllevan un riesgo importante de resistencias, especialmente cuando el
TARGA contiene ITINAN o 3TC (Martinez-Picado et al. 2002, Metzner et al. 2002,
Schweighardt et al. 2002). De cualquier forma, conviene tener en cuenta que todos estos
estudios se han realizado sin grupo control, lo cual limita notablemente la validez de sus
conclusiones. En ocasiones, al interrumpir el TARGA, se produce un marcado aumento
de la carga viral que puede acompañarse de un síndrome retroviral, que se manifiesta
con síntomas similares a los de la infección aguda por el VIH, como fiebre, astenia,
malestar y adenopatías (Colven et al. 2000, Kilby et al. 2000, Zeller et al. 2001).
Durante la interrupción del tratamiento, el riesgo de que aparezcan enfermedades
oportunistas de las que caracterizan al sida es probablemente bajo. Según datos de la
cohorte suiza, dicho riesgo es nulo (Taffe et al. 2002). En otro estudio, tras 18 meses de
seguimiento, tampoco se observó más riesgo de desarrollo de sida en 127 pacientes que
interrumpieron el tratamiento, que en los 252 paciente que sirvieron de control (Jaeger
et al. 2002). Hay que señalar que la mayoría de estos pacientes se hallaba
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inmunológicamente estable. En otro estudio, con pacientes más inmunodeprimidos, se
produjeron varios casos de progresión a sida (Deeks et al. 2001), lo cual fuertemente
sugiere que cuanto menor es el recuento de linfocitos CD4 mayor es el riesgo de
progresión al interrumpir el TARGA.
Interrupción estructurada del tratamiento a voluntad del paciente, para reducir los efectos secundarios
La interrupción del tratamiento puede tener efectos psicológicos beneficiosos
(Tuldra et al. 2001). Con ello, muchos pacientes se sienten aliviados de la carga que
supone tener que tomar día tras día los medicamentos. El deseo de los pacientes de
interrumpir el tratamiento debe considerarse seriamente, ya que la mayoría de sujetos
que expresen esa intención, acabará interrumpiendo el TARGA más pronto o más tarde.
Por tanto, mejor que lo interrumpa de un modo controlado y estructurado. Cuando los
lípidos se hallan elevados como consecuencia del TARGA, sus niveles descienden
rápidamente al interrumpir el tratamiento (Hatano et al. 2000, Jaeger et al. 2002).
Aunque no está claro que esta reducción temporal e intermitente que se produce con la
interrupción estructurada del tratamiento haga disminuir significativamente el riesgo
cardiovascular. Los niveles de lactato y los de las enzimas hepáticas, cuando están
elevados como consecuencia del TARGA, también descienden rápidamente al
interrumpir el tratamiento (Jaeger et al. 2002). En muchos pacientes, síntomas
inespecíficos como astenia y malestar desaparecen igualmente de forma rápida. En un
reciente estudio se ha puesto de manifiesto que el ADN mitocondrial se regenera
rápidamente al interrumpir el TARGA (Cote et al. 2002).
No está claro si la lipodistrofia también mejora al suspender el TARGA
responsable de la misma. En algunos estudios se ha comprobado que con breves
interrupciones del tratamiento no se produce ninguna mejoría (Hatano et al. 2000). Y a
largo plazo hay resultados contradictorios, pero existen pacientes en los que se ha
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VIH 2004
comprobado que las alteraciones morfológicas, como el cuello de búfalo, no regresan
incluso algunos años después de suspenderse el TARGA.
Interrupción estructurada del tratamiento por motivos inmunológicos
A lo largo de los últimos años, con frecuencia se ha hablado de un paciente con
infección por el VIH que ha seguido un curso evolutivo muy peculiar. Se trata del
denominado “paciente de Berlín”, quien nada más contagiarse, coincidiendo con un
cuadro de infección aguda por el VIH, y cuando su carga viral era de aproximadamente
80.000 copias/ml, inició un tratamiento antirretroviral consistente en ddI, indinavir e
hidroxiurea. La carga viral rápidamente se hizo indetectable. Tras superar diversos
problemas e interrumpir el tratamiento durante dos breves periodos, finalmente, tras 176
días, suspendió definitivamente los antirretrovirales. Curiosamente, a partir de entonces
y sin ningún tratamiento, ha tenido la carga viral indetectable durante más de cuatro
años. Aunque en este paciente el virus ha seguido presente en los ganglios linfáticos, y
por tanto no ha sido erradicado, es evidente que el sistema inmunológico ha sido
perfectamente capaz de tener controlada la infección durante todo ese tiempo
(Lisziewicz et al. 1999). No está claro qué factores han podido influir en esta evolución,
quizás el inicio precoz de los antirretrovirales, o el empleo de hidroxiurea, o las
interrupciones del tratamiento. A raíz de este paciente, las interrupciones del tratamiento
se han considerado como posibles y esperanzadoras alternativas en la infección aguda y
también en la infección crónica por el VIH. El objetivo de las interrupciones del
tratamiento sería mejorar la respuesta inmune del organismo: de acuerdo con la
hipótesis de la “vacuna endógena”, el rebrote de la carga viral que se produce al
interrumpir el tratamiento, favorecería el desarrollo de una respuesta inmune específica
contra el VIH, que de otra forma no se produciría al tener la carga viral indefinidamente
suprimida con el TARGA. Muchos inmunólogos piensan que esta teoría no tiene mucho
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VIH 2004
sentido, ya que, en otras infecciones, un mínimo estímulo es suficiente para generar una
respuesta inmunológica suficiente. No obstante, algunos resultados de estudios
publicados en 2000 y 2001 resultaron interesantes. En los mismos se observó que cada
sucesiva interrupción del TARGA parecía prolongar más el intervalo de tiempo
necesario para producirse el rebrote de la carga viral, y además parecía atenuar la
magnitud del rebrote. Igualmente, esa estrategia parecía mejorar la respuesta de
linfocitos T CD4 y CD8 específica contra el VIH. De todos modos conviene tener en
cuenta que la mayoría de estos estudios se realizó con un escaso número de pacientes,
generalmente de dos a seis (Carcelain et al. 2000, Haslett et al. 2000, Garcia et al. 2001,
Lori et al. 2000, Ortiz et al. 1999, Papasavvas et al. 2000, Ruiz et al. 2001).
Finalmente la interrupción estructurada del tratamiento se evaluó de un modo
más riguroso en el estudio hispano-suizo SSITT (Hirschel et al. 2002, Oxenius et al.
2002): 133 pacientes fueron monitorizados mientras recibían cuatro ciclos de
tratamiento de diez semanas de duración, cada uno consistente en ocho semanas de
TARGA y dos semanas sin tratamiento. Tras 40 semanas se interrumpió el TARGA
permanentemente. El éxito terapéutico se definió como la presencia de una carga viral <
5.000 copias/ml a las 52 semanas, y ocurrió en 21 de 99 pacientes. Ahora bien, 5 de
esos 21 pacientes presentaba una carga viral baja antes de iniciar el TARGA, y lo que es
más significativo, ninguno de los 32 pacientes con carga viral > 60.000 copias/ml antes
de iniciar el TARGA consiguió una carga viral < 5.000 copias/ml a las 52 semanas. Así
pues, este primer estudio amplio realizado en pacientes con infección crónica por el
VIH claramente demostró que la interrupción estructurada del tratamiento sólo es capaz
de disminuir la carga viral de referencia (la que habitualmente existente cuando un
paciente no recibe tratamiento) en un pequeño porcentaje de pacientes, que además
deben tener una carga viral basal baja. De ese modo, parece difícil que con esta
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VIH 2004
estrategia pueda mejorarse la respuesta inmune contra el VIH en la infección crónica.
En definitiva, desde el punto de vista inmunológico, la interrupción del tratamiento no
sólo no está justificada, sino que además es peligrosa.
Interrupción estructurada del tratamiento en pacientes con resistencia a múltiples antirretrovirales
En la mayoría de pacientes con resistencias a múltiples antirretrovirales, la
interrupción del tratamiento conduce a una vuelta gradual al predominio de las cepas
nativas del VIH que no son resistentes a los fármacos. Por ese motivo los tests de
resistencias tienen poca utilidad si se realizan durante la interrupción del tratamiento:
dos semanas después de interrumpir el tratamiento ya pueden haber dejado de
predominar las cepas con mutaciones que confieren resistencia (Devereux et al. 1999).
Esta recuperación de cepas nativas es especialmente pronunciada y rápida en pacientes
con inmunodepresión no muy acusada. En paciente más inmunodeprimidos o que han
recibido tratamiento durante más tiempo esta recuperación es mucho más lenta (Miller
et al. 2000, Izopet et al. 2000). Las mutaciones que afectan a los IP son las primeras en
desaparecer y las que afectan a los ITINAN son las últimas; ello puede deberse a que los
ITINAN probablemente afectan la adaptabilidad del VIH menos que los otros
antirretrovirales (Deeks et al. 2001, Birk et al. 2001). Durante la interrupción del
tratamiento las cepas nativas simplemente dominan sobre las mutantes, ya que estas no
desaparecen del todo. De hecho, al reiniciar el tratamiento las cepas mutantes
rápidamente se hacen detectables de nuevo (Delaugerre et al. 2001). Un pequeño
estudio ha mostrado que las mutaciones que confieren resistencia no desaparecen
durante la fase inicial, justo después de interrumpir el tratamiento, en que se produce un
rápido ascenso de la carga viral; más bien estas cepas mutantes tienden a desaparecer
posteriormente, durante la fase de ascenso lento de la carga viral, poco antes de
estabilizarse en los niveles basales, previos al inicio del tratamiento. Ello indica que
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VIH 2004
durante la primera de esas fases las cepas mutantes continúan replicándose
eficientemente (Birk et al. 2001).
Al menos dos estudios han llegado a la conclusión de que la vuelta al predominio de
cepas nativas que se produce al interrumpir el TARGA es beneficiosa de cara al
tratamiento de rescate. En la cohorte de Frankfurt, dicho cambio se asoció a una mejor
respuesta al tratamiento de rescate (Miller et al. 2000). En el estudio GIGHAART
(Katlama et al. 2002), los pacientes que habían interrumpido el TARGA antes de
comenzar el tratamiento de rescate tuvieron una respuesta de la carga viral
significativamente mejor tras 24 semanas de seguimiento (descenso de 1,08 log10 frente
a 0,29 log10 en el grupo control). No obstante, no está claro si este efecto proporciona
algún beneficio a largo plazo o no. Además, en paciente con inmunodepresión
avanzada, también hay que tener en cuenta el riesgo de infecciones oportunistas que
supone la interrupción del tratamiento. Por otra parte, en algunos estudios se ha
observado que el cambio hacia el predominio de las cepas nativas del VIH conlleva un
mayor aumento de la carga viral y un descenso más acusado del recuento de linfocitos
CD4 (Deeks et al. 2001, Hawley-Foss et al. 2001). Otro argumento en contra de
interrumpir el tratamiento sería el hecho de que, incluso cuando no se suprime la carga
viral, el TARGA es parcialmente eficaz desde el punto de vista clínico. Por otra parte,
los virus multirresistentes tienden a ser menos agresivos que los nativos, al menos
inicialmente. En definitiva, en pacientes muy inmunodeprimidos y con riesgo de
contraer infecciones oportunistas, la interrupción estructurada del tratamiento es
claramente desaconsejable. Bien al contrario, en estos casos se deben realizar todos los
esfuerzos posibles para mantener la carga viral lo más controlada posible durante todo
el tiempo.
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Tratamiento estructurado intermitente, una estrategia con posibilidades
futuras
Tras la interrupción del tratamiento, en una primera fase, la carga viral continúa
siendo baja. Posteriormente va ascendiendo, hasta alcanzar hacia las cuatro a seis
semanas más tarde los niveles basales existentes antes de iniciar el TARGA. El riesgo
de desarrollo de resistencias es probablemente bajo cuando la carga viral no es muy alta
(Bonhoeffer et al. 2000). Por ello se ha especulado con la posibilidad de efectuar breves
interrupciones del TARGA con la finalidad de reducir los efectos secundarios y los
costes. En un estudio piloto del National Institute of Health (NIH) de los Estados
Unidos se evaluó una modalidad de este tipo de terapia, conocida con el nombre de
tratamiento estructurado intermitente. A 10 pacientes con infección crónica por el VIH,
con más de 300 linfocitos CD4 por mm3 y con carga viral < 50 copias/ml, se les cambió
el TARGA que estaban tomando a una modalidad consistente en 3TC, d4T e indinavir,
que tomaban una semana si y otra semana no. Sorprendentemente, tras 44 semanas ni la
carga viral ni el ADN proviral aumentaron, y el recuento de linfocitos CD4 y la
respuesta inmune tampoco se modificaron. Ello sugiere que el sistema inmunológico no
se afecta negativamente con tales interrupciones del tratamiento. Además, en esos
pacientes, se produjo una reducción significativa de los niveles de los lípidos (Dybul et
al. 2001). No obstante, en algunos sujetos se produjeron mínimos y transitorios rebrotes
de la carga viral, hasta niveles > 100 copias/ml. Por ahora se desconoce si esta
modalidad de tratamiento favorece el desarrollo de resistencias a largo plazo o no. Se ha
planeado un estudio más amplio, con 90 pacientes, que se pretenden distribuir
aleatoriamente para recibir este tipo de tratamiento estructurado intermitente o bien
TARGA convencional de modo continuado. Si esta estrategia resultara útil, sin duda
revolucionaría el tratamiento de la infección por el VIH. Entre otras cosas, supondría el
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VIH 2004
ahorro del 50 % del tratamiento en los pacientes en los que se aplicara. Otra variante de
este tipo de tratamientos está pendiente de evaluarse en EE.UU., mediante el
denominado estudio SMART
(http://hiv.net/link.php?id=167). En el mismo, 6.000
pacientes con > 350 linfocitos CD4 por mm3 serán aleatorizados a recibir TARGA
continuado convencional o bien TARGA que se interrumpirá cuando el recuento de
linfocitos CD4 sea > 350 células por mm3, y que se reiniciará cuando el recuento de
dichas células sea < 250 por mm3. Los primeros pacientes de este ambicioso proyecto
fueron incluidos en enero de 2002, pero a la vista del elevado número de sujetos a
incluir, los primeros resultados no estarán disponibles antes de 2004. El eventual éxito
con esta novedosa modalidad de tratamiento también ocasionaría un cambio importante
en el control de la infección por el VIH.
Interrupción permanente del tratamiento
Una duda que con frecuencia aparece en la práctica clínica es si puede o debe
suspenderse el tratamiento que se inicio a finales de la década de los 90 de acuerdo con
las recomendaciones de entonces, pero que no se hubiera prescrito según las
recomendaciones actuales. En un estudio observacional, realizado en la universidad
Johns Hopkins con 101 pacientes, se comprobó que la supresión del tratamiento es
posible en muchos casos sin consecuencia negativa alguna. El 67 % de esos pacientes
permaneció sin precisar tratamiento durante una media de 74 semanas. Cuanto más alto
era el recuento de linfocitos CD4 al iniciar el TARGA, más tiempo duraba el plazo en el
que no era necesario reintroducir el TARGA (Parish et al. 2002). Por ahora no existe
información definitiva sobre las ventajas e inconvenientes de la interrupción del
tratamiento en estas circunstancias. Por tanto, la decisión de continuar o suspender el
mismo debe realizarse de un modo individualizado, teniendo en cuenta las
peculiaridades de caso y el deseo del paciente, una vez informado.
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VIH 2004
Consejos prácticos sobre la interrupción del tratamiento
• No se debe intentar convencer a los pacientes para que interrumpan el
TARGA, ya que no hay datos definitivos sobre sus riesgos y sus beneficios.
• Los pacientes con infección crónica por el VIH en los que el TARGA no
plantea problema alguno, deben seguir con el mismo, ya que no hay razones
inmunológicas que justifiquen su interrupción.
• Es necesario respetar el deseo de los pacientes que opten por interrumpir el
tratamiento, si bien siempre se les informará sobre los riesgos clínicos (síndrome
retroviral), inmunológicos (disminución del recuento de linfocitos CD4) y virológicos
(resistencias) que conlleva esa decisión.
• Los pacientes que interrumpen el TARGA deben ser conscientes de que tienen
más riesgo de sufrir infecciones, y de que la carga viral vuelve a ascender hasta los
niveles basales 4 a 6 semanas después de suspenderse el TARGA.
• Durante las interrupciones del TARGA conviene controlar el recuento de
linfocitos CD4 y la carga viral cada mes.
• El riesgo de desarrollo de resistencias es probablemente mayor con los
ITINAN que con los otros antirretrovirales. Como los fármacos de ese grupo poseen
una vida media más larga que los otros, si se interrumpe un TARGA que incluya un
ITINAN, es conveniente retirar el mismo uno o dos días antes que el resto de
medicamentos.
• En pacientes con inmunodepresión avanzada no debe interrumpirse nunca el
TARGA. No está probado el beneficio teórico de la interrupción de cara al tratamiento
de rescate.
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VIH 2004
• Los tests de resistencia no sirven durante las interrupciones del TARGA, ya
que entonces lo que miden se refiere a las cepas nativas del VIH, que carecen de interés
para seleccionar el TARGA.
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CONTROL DEL TRATAMIENTO
Introducción
A continuación comentamos los parámetros que habitualmente deben
controlarse en los pacientes que reciben TARGA. Entre ellos figuran la carga viral, el
recuento de linfocitos CD4, los análisis generales rutinarios y, en determinadas
circunstancias, los niveles plasmáticos de los fármacos.
Carga viral
La carga viral es la cantidad de copias del VIH que existe en la sangre. Este test
y el recuento de linfocitos CD4 son los principales elementos disponibles para controlar
la evolución de la infección por el VIH y su respuesta al tratamiento (Hughes et al.
1997, Mellors et al. 1997, Lyles et al. 2000, Ghani et al. 2001). En el pasado se han
utilizado otros marcadores de la progresión de la infección por el VIH, como la
determinación del antígeno p24, o los niveles de neopterina o de ß2-microglobulina,
198
VIH 2004
pero estas pruebas ya no se emplean en la actualidad. En los análisis de carga viral se
mide la cantidad de ARN del VIH, es decir, de material genético del virus, que existe en
la sangre, el cual se correlaciona directamente con el número de virus. Generalmente se
mide en copias del virus por ml de plasma. Dadas las elevadas cifras que presentan
muchos pacientes, y las amplias variaciones que se producen de unos controles a otros,
con frecuencia se expresa el resultado en logaritmos decimales (log10) del número de
copias/ml.
Significado de la carga viral
Cuanto más alta es la carga viral, mayor es la probabilidad de que descienda el
recuento de linfocitos CD4, con el consiguiente riesgo de progresión clínica y aparición
de manifestaciones propias del sida (Mellors et al. 1997, Lyles et al. 2000). Una carga
viral > 100.000 copias/ml (5.0 log10) se considera generalmente alta, mientras que un
valor < 10.000 copias/ml se considera generalmente bajo. Estos límites no son
absolutos, sino meros puntos de referencia.
El efecto del nivel de viremia en el estado inmunológico varía substancialmente
de un paciente a otro. Hay algunos sujetos en los que el recuento de linfocitos CD4
permanece estable durante periodos de tiempo relativamente prolongados, a pesar de
tener una carga viral alta. Y por el contrario, hay otros sujetos en los que el recuento de
linfocitos CD4 desciende rápidamente pese a tener una carga viral relativamente baja.
La carga viral tiende a ser mas baja en las mujeres que en los hombres; en un
metanálisis la diferencia fue del 41 %, o de 0,23 log10 (intervalo de confianza del 95 %:
0,16-0,31 log10) (Napravnik et al. 2002). No está clara la razón de esta diferencia entre
ambos sexos, y tampoco se sabe si debe tenerse en cuenta o no a la hora de iniciar el
TARGA.
199
VIH 2004
Métodos de determinación de la carga viral
Existen tres métodos para medir la carga viral del VIH: el de la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR) de la transcriptasa inversa, el de las cadenas ramificadas
de ADN (b-DNA) y el de amplificación de las secuencias de ácidos nucleicos
(NASBA). Los tres difieren en los niveles de detección que son capaces de lograr y en
el rango de valores cuyo resultado es fiable y reproducible. En los tres métodos se
realiza una amplificación del ARN del virus para que sea posible su medición. En el
caso del PCR y del NASBA, el ARN es transformado en varios pasos enzimáticos antes
de ser amplificado. El método b-DNA no requiere esos pasos enzimáticos previos, y en
el mismo la amplificación tiene lugar mediante la adición de fragmentos de ADN
ramificado al ARN viral. La variabilidad de las mediciones es bastante buena para cada
uno los tres métodos, de modo que los resultados son bastante reproducibles. No
obstante, esa variabilidad debe tenerse en cuenta al interpretar una determinación
concreta. En general, diferencias de menos de 0,3 a 0,5 log10 no se consideran
significativas. Por ejemplo, un descenso de 4,3 a 3,9 log10, (que corresponde a un
descenso de 20.000 a 8.000 copias/ml), no necesariamente significa un descenso de la
carga viral. Lo mismo es aplicable para los ascensos de la carga viral. Un aumento de
hasta el triple puede por tanto ser irrelevante. Así pues, hay que hacerles comprender a
los pacientes que las oscilaciones de tales magnitudes no deben ser motivo de falso
optimismo o pesimismo. Entre los tres métodos existen considerables diferencias en
cuanto a los resultados que proporcionan (Coste et al. 1996), y es muy poco deseable
cambiar de un método a otro. Los resultados obtenidos con el b-DNA son normalmente
alrededor de la mitad de los obtenidos con el PCR. Cada método tiene una fiabilidad
distinta para medir los diferentes subtipos de VIH (Parekh et al. 1999). Por ejemplo, es
necesario tener gran precaución con los pacientes procedentes de África o de Asia, ya
200
VIH 2004
que en varias regiones de estos dos continentes el subtipo de VIH no es el B, como
sucede en Europa Occidental y en Norteamérica, y en esos casos la carga viral puede
dar un resultado bastante menor del real. Cuando se sospeche que un paciente puede
estar infectado por subtipos diferentes del B, es necesario utilizar un método adecuado
para asegurarse de que el resultado es auténtico.
No obstante, las nuevas versiones de los distintos métodos son cada vez más
fiables para medir todos los subtipos, incluidos los más inusuales. Los tres métodos
tienen un rango de resultados, fuera del cual los valores que se obtienen son mucho
menos precisos. En el caso del PCR existen dos modalidades del test: la estándar y la
ultrasensible. El rango de la ultrasensible tiene un límite superior de 75.000 copias/ml, y
por tanto sólo se usará cuando se sepa de antemano que la carga viral es baja.
Para que la comparabilidad entre los distintos resultados sea máxima, es
conveniente que las determinaciones de carga viral se realicen siempre en el mismo
laboratorio. Además, es muy deseable que el laboratorio realice un número de análisis
suficientemente amplio. La determinación de la carga viral conviene que se haga lo más
pronto posible después de realizada la extracción. También es importante que la
extracción de sangre se realice correctamente, y que la muestra de plasma centrifugado
se procese adecuadamente.
Otros factores que pueden influir sobre el resultado de la carga viral Además de
la variabilidad que puede haber con los distintos métodos de determinación, el resultado
de la carga viral puede verse influido por otros factores, como las infecciones o las
vacunaciones. Durante las infecciones oportunistas la carga viral con frecuencia es
especialmente alta. En un estudio se comprobó que, en pacientes con tuberculosis
activa, podía se 5 a 160 veces más alta de lo habitual (Goletti et al. 1996). Por tanto, no
tiene mucho sentido determinar la carga viral en estas circunstancias. Tras las
201
VIH 2004
vacunaciones, por ejemplo contra la gripe (O’Brien et al. 1995) o contra el neumococo
(Farber et al. 1996), la carga viral también se eleva transitoriamente (Kolber et al.
2002). El máximo ascenso de la carga viral ocurre una a tres semanas después de la
vacunación, por tanto, no debe realizarse tal determinación en las cuatro semanas
siguientes a la vacunación.
Cinética del VIH en los pacientes que toman TARGA
La introducción de la determinación de la carga viral en 1996 produjo un cambio
importante en el control y el tratamiento de la infección por el VIH. Los innovadores
estudios de David Ho y su grupo, de aquella época, pusieron de manifiesto la
importante actividad replicativa del VIH in vivo (Ho et al. 1995, Perelson et al. 1996).
Los cambios que produce el tratamiento antirretroviral en la carga viral son reflejo de la
dinámica de producción y eliminación de virus en el organismo. El descenso de la carga
viral con el TARGA se produce en dos fases. En la primera, que tiene lugar durante las
tres a seis semanas siguientes al inicio del tratamiento, el descenso es muy rápido, de
modo que no es raro que a las dos semanas que se haya reducido en un 99 % (Perelson
et al. 1997). En la segunda fase, que tiene lugar a continuación, el descenso de la carga
viral es mucho más lento y gradual (Wu et al. 1999). Cuanto más alta es la carga viral al
iniciar el TARGA, más tiempo cuesta conseguirse la negativización. En un estudio, el
tiempo necesario para lograr la negativización osciló entre los 15 días en un paciente
con una carga viral basal de 1.000 copias/ml y los 113 días en un paciente con una carga
viral basal de 1 millón de copias/ml (Rizzardi et al. 2000).
En diversos estudios se ha evaluado si el éxito terapéutico a larga plazo puede
predecirse con la respuesta inicial al TARGA o no (Demeter et al. 2001, Kitchen et al.
2001, Lepri et al. 2001, Thiabut et al. 2000). En un estudio con 124 pacientes, el
descenso de menos de 0,72 log10 tras una semana de tratamiento era predictivo de
202
VIH 2004
fracaso virológico en más del 99 % de pacientes (Polis et al. 2001). No obstante, la
relevancia clínica de este estudio es incierta, ya que la utilidad de la determinación de la
carga viral en ese momento tan temprano es muy dudosa. Según otro estudio, tras un
mes de tratamiento, una carga viral superior a 5.000 copias/ml, es predictiva de fracaso
para conseguir la negativización de la carga viral en el futuro. En el seguimiento
habitual de los pacientes, generalmente se recomienda medir la carga viral cada cuatro
semanas aproximadamente, hasta que se negativiza. A continuación puede medirse cada
3 o 4 meses. En caso de rebrote de la carga viral se recomienda una monitorización más
frecuente.
Recomendaciones prácticas sobre la utilización de la carga viral
• Conviene utilizar siempre el mismo tipo de análisis.
• Conviene utilizar un laboratorio experimentado en su determinación.
• Debe tenerse en cuenta la variabilidad normal del resultado, que puede ser de
hasta medio logaritmo.
• Tras comenzar un TARGA nuevo, es aconsejable controlar la carga viral cada
mes, hasta que se negativice.
• En pacientes que se encuentran estables con el TARGA, la carga viral puede
controlarse cada 3 o 4 meses.
• En pacientes que se encuentran estables y que no requieren tratamiento, la
carga viral puede controlarse también cada 3 o 4 meses.
• En pacientes con infecciones intercurrentes y en los que han sido vacunados
recientemente, no es aconsejable determinar la carga viral.
• Cuando se obtenga un resultado inesperado, lo más prudente es repetir la
determinación a las 2 a 4 semanas.
203
VIH 2004
También conviene recordar que el resultado de la carga viral para algunos
subtipos del VIH varía con el método de determinación que se emplee. La carga viral,
además de en la sangre, también puede medirse en otros fluidos biológicos, como el
líquido cefalorraquídeo, las secreciones vaginales o el semen, aunque estas
determinaciones poseen poco interés en la práctica clínica habitual.
Linfocitos CD4
Los linfocitos T CD4 se caracterizan por expresar el receptor CD4 en su
superficie. A estas células también se les conoce con el nombre de linfocitos T
colaboradores. El recuento de estos linfocitos, junto con la determinación de la carga
viral, constituyen las principales herramientas para controlar la infección por el VIH.
Ambas pruebas son de gran utilidad para conocer el riesgo de que un paciente desarrolle
el sida. Todo paciente con infección por el VIH debe realizarse un recuento de linfocitos
CD4 al menos una vez cada seis meses. Existen dos valores de ese recuento que son
clínicamente importantes: el de 400-500 células por mm3 y el de 200 células por mm3.
Por encima del primero de estos valores, las complicaciones propias del sida son
prácticamente inexistentes, y por debajo del segundo es frecuente que aparezcan. El
riesgo es mayor cuanto más profunda es la inmunosupresión, es decir, cuanto menor es
ese recuento, y cuanto más duradera en el tiempo es esa situación de inmunosupresión.
El recuento de linfocitos CD4 generalmente se realiza mediante la técnica de la
citometría de flujo. Para ello, tras la extracción, las muestras de sangre deben procesarse
antes de transcurridas 18 horas. Es altamente deseable que este tipo de análisis se lleve a
cabo en laboratorios con experiencia en su realización, y a ser posible, para cada
paciente, siempre en el mismo laboratorio. El límite inferior de lo normal de estas
células varía de unos centros a otros, pero siempre se encuentra por encima de las 400500 células por mm3. Existe bastante variabilidad en los resultados de esta
204
VIH 2004
determinación, especialmente cuando las cifras son altas, en cuyo caso diferencias de 50
a 100 células por mm3 no son raras. En un estudio, cuando el valor auténtico era de 500
células por mm3, el intervalo de confianza del 95 % fue de 297 a 841 células por mm3,
y cuando el valor auténtico era de 200 células por mm3, el intervalo de confianza del 95
% fue de 118 a 337 células por mm3 (Hoover 1993). La figura 2 ilustra la gran
variación en el recuento de linfocitos CD4 que puede producirse a lo largo del tiempo.
Por tanto, un recuento de linfocitos CD4 inesperado o discordante debe repetirse para
confirmarlo, antes de tomar ninguna decisión a partir del mismo. Si la carga viral es
indetectable, a un recuento de linfocitos CD4 discordante, aunque sea muy bajo, no se le
debe dar gran importancia. En tales casos también puede tenerse en cuenta el porcentaje
de linfocitos CD4 y la relación de linfocitos CD4/CD8, ya que estas dos
determinaciones son menos variables que el propio recuento de linfocitos CD4. En
general, un recuento absoluto de 500 linfocitos CD4 por mm3 equivale a un porcentaje
del 29 % de dichas células, y un recuento absoluto de 200 a un porcentaje del 14%.
Cada laboratorio debe definir sus valores normales para todas estas determinaciones.
Los clínicos con frecuencia olvidan que el recuento de linfocitos CD4 es de vital
importancia para los pacientes, y su determinación con frecuencia les provoca gran
ansiedad. Comunicar un resultado inferior al esperado, puede incluso ocasionar una
depresión reactiva en algunos pacientes. Por ello, es fundamental explicar bien el
auténtico significado de este tipo de análisis y sus posibles oscilaciones desde un
principio, con la finalidad de que cuando se produzca un descenso o un ascenso del
resultado, no le ocasione al paciente, respectivamente, una decepción o una euforia
injustificadas. Por el mismo motivo, es primordial que en todos los casos los pacientes
sean informados de sus recuentos de linfocitos CD4 por facultativos bien conocedores
del tema. Generalmente la determinación de linfocitos CD4 se realiza al mismo tiempo
205
VIH 2004
que la carga viral, cada tres o cuatro meses, aunque quizás sería suficiente con
intervalos más prolongados.
Factores que influyen sobre el resultado del recuento de linfocitos CD4
Además de la variación que puede haber de unos laboratorios a otros, el recuento
de linfocitos CD4 puede estar influido por otros factores, entre los que figuran las
infecciones intercurrentes, la leucopenia, y el tratamiento con corticosteroides y con
otros inmunosupresores. El ejercicio intenso, las operaciones o el embarazo pueden
hacer que descienda el recuento de linfocitos CD4.
También existen variaciones a lo largo del día, de modo que el recuento tiende a
ser más bajo al mediodía y más alto a última hora de la tarde (Malone et al. 1990). El
estrés psíquico parece influir poco, al contrario de lo que muchos pacientes creen.
Cinética del recuento de linfocitos CD4 en los pacientes que toman TARGA
De modo similar a lo que ocurre con la carga viral, tras el inicio del TARGA el
recuento de linfocitos CD4 asciende en dos fases (Renaud et al. 1999, Le Moing et al.
2002). En los primeros tres o cuatro meses se produce un ascenso rápido, y a partir de
entonces el ascenso es mucho más lento. En un estudio con casi 1000 pacientes se
observó un incremento de 21 células por mm3 al mes durante los tres primeros meses, y
un incremento de 5 células por mm3 al mes durante los 21 meses siguientes (Le Moing
et al. 2002). El rápido aumento inicial se debe probablemente a una redistribución de las
células en el organismo, y el incremento que se produce posteriormente parece deberse
a la generación de nuevos linfocitos CD4 (Pakker et al. 1998). La disminución de la
apoptosis también puede favorecer la recuperación de linfocitos CD4 (Roger et al.
2002). El grado de recuperación del recuento de linfocitos CD4 con el TARGA está
influido por varios factores. La evolución de la carga viral es uno de los que más
influyen, de modo que a mayor supresión mayor incremento de linfocitos CD4 cabe
206
VIH 2004
esperar (Le Moing et al. 2002). El recuento basal de linfocitos CD4 también influye, de
modo que la recuperación es mayor si el recuento basal era más alto (Kaufmann et al.
2000). La existencia de linfocitos CD4 inmaduros al iniciar el TARGA influye
decisivamente en la recuperación posterior del recuento de dichas células (Notermans et
al. 1999). La edad es otro factor importante: cuanto más grande es el timo, y más activa
permanece la timopoyesis, mayor es el incremente que se produce en el recuento de
linfocitos CD4 con el TARGA (Kolte et al. 2002). Como el timo tiende a degenerar con
la edad, la recuperación de linfocitos CD4 tiende a ser menor con la edad más avanzada
(Viard et al. 2001). De todos modos la respuesta al TARGA varía mucho de unos
sujetos a otros: hay pacientes de 60 años que experimentan una buena recuperación, y
también hay pacientes de 20 años en los que no se produce apenas recuperación. Aparte
del recuento de linfocitos CD4, existen otros tests que permiten conocer el estado del
sistema inmunológico y su capacidad funcional. Entre ellos figuran diversos análisis de
la respuesta a determinados antígenos (Gorochov et al. 1998, Lederman 2001, Lange et
al. 2002). En la literatura existen detalladas revisiones sobre todas estas pruebas (Telenti
2002), que por ahora no son necesarias en la práctica clínica habitual.
Recomendaciones sobre la utilización del recuento de linfocitos CD4
• Conviene utilizar siempre el mismo laboratorio.
• Cuanto más alto es el valor, mayor es la variabilidad, en cuyo caso, además del
recuento absoluto, es conveniente considerar el porcentaje de linfocitos CD4 y el
cociente linfocitos CD4/linfocitos CD8.
• Cuidado con la interpretación de un recuento inesperadamente bajo. Si la carga
viral está controlada, tal descenso puede no deberse a la acción del VIH. Sólo está
justificado repetir los resultados muy atípicos.
207
VIH 2004
• Si la carga viral es indetectable, es suficiente con medir los linfocitos CD4 una
vez cada tres o cuatro meses.
• De los resultados del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral siempre
informará al paciente un médico experimentado en el control de la infección por el VIH.
Otros controles
Además del recuento de linfocitos CD4 y de la carga viral, existen otros
parámetros que deben ser controlados en los pacientes con infección por el VIH. En la
tabla 2.24 se resumen los análisis y exploraciones que deben efectuarse en todos los
pacientes al menos una vez al año. Se trata de controles recomendados para sujetos
asintomáticos y que están estables, con o sin TARGA. Naturalmente, cuando se inicia o
se cambia el tratamiento, o cuando el paciente presenta algún síntoma, son necesarios
otros controles, y dependiendo del caso concreto pueden hacer falta otros análisis y
otras exploraciones. Cuanto más bajo es el recuento de linfocitos CD4 más cuidadosa
debe ser la evaluación de los pacientes, ya que son más probables las enfermedades
oportunistas. En pacientes con menos de 200 linfocitos CD4 por mm3, y especialmente
en aquellos con menos de 100, conviene realizar exploraciones oftalmológicas,
especialmente de fondo de ojo, para detectar posibles retinitis por citomegalovirus. Lo
ideal es que las realice un oftalmólogo experimentado en ese proceso. Conforme se van
recuperando los recuentos de linfocitos CD4 con el TARGA pueden ir espaciándose
cada vez más las exploraciones oftalmológicas.
En las mujeres también se recomienda realizar anualmente una exploración
ginecológica que incluya una citología del cuello del útero. En las recomendaciones
europeas se detallan todas las exploraciones y controles a realizar en los pacientes con
infección por el VIH: http://hiv.net/link.php?id=185. No obstante, en la práctica
clínica habitual, no siempre se siguen estrictamente todas las directrices que figuran en
208
VIH 2004
ese documento. En pacientes bien controlados y asintomáticos no tiene mucho sentido
efectuar de un modo rutinario exploraciones como las siguientes: radiografías,
ecografías, serologías, niveles de ácido láctico, etc.
Un electrocardiograma anual puede estar justificado en pacientes con factores de
riesgo o con enfermedades cardiovasculares, pero tampoco es necesario para la mayoría
de sujetos. El test de la tuberculina debe realizarse anualmente siempre que todos los
resultados previos del mismo hayan sido negativos.
Monitorización de los niveles plasmáticos de los fármacos
Los niveles plasmáticos de los antirretrovirales dependen de diversos factores,
como la adherencia, la absorción o el metabolismo; por tanto, pueden variar
considerablemente, incluso en un mismo paciente. Para que el tratamiento sea eficaz, es
necesario conseguir suficientes niveles plasmáticos (Acosta et al. 2000). En el estudio
VIRADAPT, los niveles de IP resultaron más útiles que los análisis de resistencias a
dichos fármacos, para controlar la eficacia del tratamiento (Durant et al. 2000). En el
caso de los ITINAN, también se ha demostrado la importancia de los niveles
plasmáticos para lograr la eficacia terapéutica (Marzolini et al. 2001, Veldkamp et al.
2001). Por otra parte, unos niveles plasmáticos altos suponen un mayor riesgo de
efectos secundarios. Así se ha comprobado en el caso de la nefrotoxicidad por indinavir
(Dielemann et al. 1999), los trastornos gastrointestinales por ritonavir (Gatti et al.
1999), la hepatotoxicidad por nevirapina (González et al. 2002) o la disfunción del
sistema nervioso central por efavirenz (Marzolini et al. 2001). También se ha
comprobado que las erupciones que ocasiona nevirapina tienden a ser más frecuentes
con niveles plasmáticos más altos del medicamento. Por todo ello la determinación de
los niveles plasmáticos de los fármacos se está convirtiendo en una importante
herramienta en la monitorización de la respuesta al TARGA. Es de esperar que en el
209
VIH 2004
futuro este tipo análisis adquiera todavía más relevancia. Por ahora existen algunos
inconvenientes en la determinación de los niveles plasmáticos de los antirretrovirales,
que limitan su utilidad. Por ejemplo, como los metabolitos activos de los ITIAN se
encuentran a nivel intracelular, determinar los niveles de estos fármacos no tiene mucho
sentido. Y por ello, la determinación de los niveles plasmáticos de los IP y los ITINAN
aporta tan sólo una información parcial.
Otros problemas que plantea la determinación de niveles son los diferentes
grados de resistencia de las distintas cepas del VIH, las diferencias en la concentración
inhibitoria de los distintos fármacos, las diferencias en la combinación de los
medicamentos con las proteínas plasmáticas, la variación temporal del los niveles
plasmáticos, los problemas metodológicos para efectuar la determinación y la falta de
estandarización de los niveles terapéuticos de los distintos antirretrovirales. Por tanto,
existen todavía muc has incertidumbres en este asunto, y por ahora no se contempla la
utilización de estas determinaciones en la práctica clínica habitual.
A continuación figuran algunas circunstancias en las que puede ser aconsejable
el empleo de la determinación de niveles plasmáticos de los antirretrovirales:
• Combinaciones complejas de fármacos que hacen probables las interacciones
significativas entre ellos.
• Inexplicable falta de eficacia de una combinación de medicamentos.
• Sospecha de insuficiente absorción intestinal.
• Aparición de efectos secundarios inesperados.
• Hepatotoxicidad inesperada.
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211
VIH 2004
CAPÍTULO 3: EFECTOS SECUNDARIOS ADVERSOS
Christiane Schieferstein, Thomas Buhk y María Jesús Cardoso
INTRODUCCIÓN
La aparición de efectos secundarios no deseados bajo tratamiento antirretroviral es
un problema que aparece con frecuencia. Sin embargo, los beneficios que aportan su
administración supera con creces los inconvenientes. La aparición de estos efectos
secundarios adversos hace que un 70 por ciento de los pacientes cambie su tratamiento
a los pocos meses de iniciarlo. Aproximadamente el 20 % de los pacientes con VIH se
muestran recelosos a iniciar el tratamiento debido a la posible aparición de efectos
secundarios adversos (Higleyman, 2000).
El paciente debe ser ampliamente informado sobre la posible aparición de efectos
secundarios adversos ya que una rápida intervención puede llegar hasta salvarle la vida.
Por ejemplo, una reacción de hipersensibilidad al Abacavir, puede provocar una
polineuropatía o un daño irreversible si no es tratado a tiempo. El ser conscientes de
estas reacciones adversas puede llegar a mejorar la respuesta al tratamiento. Sin
embargo, no debemos dejar que los pacientes se sientan intimidados con tanta
información sobre los posibles efectos adversos (EA) del TARGA.
En ocasiones, es difícil distinguir si un síntoma es provocado por VIH o si por el
contrario, es causado por la administración de la terapia de antirretroviral. En estos
casos, disponer de una extensa y detallada historia clínica puede sernos de gran ayuda.
Antes de considerar los síntomas como EA del tratamiento es importante evaluar la
intensidad, variación y reproducibilidad de las quejas expuestas por el paciente para así
poder descartar otras causas posibles.
212
VIH 2004
Tras lo expuesto anteriormente, conviene aclarar que la mayoría de los pacientes
tolera de forma positiva el TARGA, incluso en los casos en los que el tratamiento ha
sido administrado durante años. No obstante, es necesario al monitoreo de un médico
especialista en VIH al menos cada 3 meses. La evaluación básica debe incluir historia
clínica, exploración física con signos vitales y peso corporal. A continuación se
expondrán los efectos adversos más frecuentes que aparecen tras la administración del
TARGA.
Alergias
Las Alergias son 100 veces más frecuente en pacientes con VIH que en la
población normal. (Roujeau, 1994). Las Alergias provocadas por fármacos
antirretrovirales ocurren con todos los ITIANs, así como con los análogos de nucleósido
(Abacavir ) y los IP (Amprenavir). La Nevirapina y la Delavirdina pueden causar un
exantema leve en el 15-30 % de los pacientes y entre el 5 y el 10 % abandona el
tratamiento con estos fármacos. Con la administración de Efavirenz es menos frecuente
la aparición de exantemas y sólo el 2% de los pacientes abandonó el tratamiento(Carr et
al., 2001).
Alergias a los ITIANs
La alergia a los ITIANs es una reacción sistémica reversible y se presenta
típicamente como exantema eritematoso, maculopapular, pruriginoso y confluente, que
se distribuye principalmente sobre el tronco y brazos, y que en algunos casos puede ser
precedido por fiebre. Otros síntomas menos frecuentes son mialgia, cansancio y
ulceración mucosa. La alergia suele iniciarse
en la segunda o tercera semana de
tratamiento. Según los estudios realizados por Bersoff – Matcha (2001) las mujeres
presentan un riesgo 7 veces mayor que los hombres de padecer un exantema. Si estos
síntomas aparecen transcurridas 8 semanas desde el inicio del tratamiento, puede que
213
VIH 2004
no sea provocada por los ITIANs sino que sea debido a la administración de otros
fármacos. En raras ocasiones aparecen reacciones severas como el síndrome StevensJohnson, necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell) o la hepatitis anictérica
(Rotunda, 2003).
Aproximadamente el 50 por ciento de las alergias producidas por la
administración de ITIANs son remediadas a pesar de la continuación de la terapia. Los
antihistamínicos, como por ejemplo Fenistil, han demostrado ser de gran utilidad. En
tratamiento con ITIANs debe ser suspendido de inmediato si se observa alteraciones en
la membrana mucosa, flictenas, exfoliación, disfunción hepática (elevación de
transaminasas >5 veces el límite normal) o fiebre por encima de 39 ºC.
Varios estudios han demostrado la ineficacia del tratamiento profiláctico con
glucocorticoesteroides. Además, se ha comprobado que la administración de Nevirapina
para la prevención de la alergia aumenta el riego de padecer exantema (Knobel, 2001;
Bonnet, 2003; Montaner, 2003).
Hipersensibilidad al Abacavir
En algunos casos muy graves la Hipersensibilidad al Abacavir (RHS) puede
incluso provocar la muerte. El RHS aparece en el 4-5 por ciento de los pacientes a los 8
días del inicio del tratamiento, mientras que en el 93 por ciento de los casos comienza a
las 6 semanas de tratamiento (ver la revisión de Hewitt, 2002; Clay, 2002).
Diversos estudios han relacionado la hipersensibilidad (RHS) al abacavir con el
HLA (Hetherington, 2002; Mallal, 2002). En el 70% de los casos aparece exantema y el
80% de los pacientes tienen fiebre. Además del malestar general (que empeora día a
día), son frecuentes los síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarreas y
dolor abdominal. También se ha relacionado la aparición del Síndrome de Stevens Johnson con la administración de Abacavir (Bossi, 2002) Los síntomas respiratorios
214
VIH 2004
como disnea, tos y malestar de garganta son escasos. Alteraciones en la BH,
transaminasas, fosfatasa alcalina, creatinina y DHL pueden acompañar a las reacciones
de hipersensibilidad. En la mayoría de lo casos no hay eosinofilia.
El diagnóstico del RHS es puramente clínico. En ocasiones, es difícil realizar un
diagnóstico diferencial. Existen una serie de criterios que apoyan el diagnóstico de
RHS: desarrollo de los síntomas durante las 6 primeras semanas de terapia,
empeoramiento tras la aplicación de las dosis y la aparición de efectos adversos
gastrointestinales. Sería positivo que en futuro se realizaran pruebas cutáneas de
hipersansibilidad al Abacavir (Phillips, 2002).
Si el Abacavir es supendido a tiempo, el RHS remite en pocos días; en caso
contrario, puede causar la muerte. Tras la suspensión del Abacavir, se debe realizar una
terapia de apoyo que incluya hidratación intravenosa. Además, en algunos casos es
aconsejable la administración de esteroides.
Una vez diagnosticado la RHS no se podrá administrar de nuevo Abacavir. Sin
embargo, si lo que se tiene es una sospecha de RHS es posible volver administrar este
fármaco siempre que se sigan las oportunas precauciones. Se debe ver diariamente o
hablar telefónicamente con el paciente ya que tras la reexposition al Abacavir puede
aparecer el RHS. Aunque el RHS no haya aparecido anteriormente, es necesario que el
paciente esté oportunamente informa dode las posibles reacciones, debe saber como
reaccionar en cada caso y debe tener la posibilidad de ponerse en contacto con su
médico a cualquier hora del día y cualquier día de la semana.
Necrosis Avascular
La necrosis aparece aproximadamente en el 0.4 por ciento de los pacientes con
VIH y es evidentemente más frecuentemente que en la población normal (Cheonis,
215
VIH 2004
2002). Su relación con los IPs no ha podido ser demostrada hasta ahora (Molinero,
2002;
Loiseau-Peres, 2002). Los principales factores de riesgo para padecer una
necrosis avascular son abuso de alcohol, hiperlipidemia, tratamiento con esteroides,
hipercoagulabilidad, hemoglobinopatías, trauma, abuso de nicotina y pancreatitis
crónica. Parece que no hay relación aparente entre la aparición de necrosis avascular y
la alteración del sistema inmunitario (Miller 2002, Mondy 2003).
La cabeza femoral es el lugar más común donde aparece la necrosis, mientras
que es menos frecuente en la humeral. En un principio, los pacientes se quejan de dolor
con aumento de la sobrecarga sobre las articulaciones afectadas con empeoramiento
gradual de los síntomas en días o semanas. Las etapas iniciales pueden ser
asintomáticas, pero son seguidas de dolor óseo severo y reducción de la motilidad. La
necrosis de la cabeza femoral produce dolor de la cadera o ingle y puede irradiar a la
rodilla.
Todos los pacientes bajo tratamiento, especialmente aquellos con factores de
riesgo adicionales (esteroides) deben ser supervisados de cerca, especialmente si se
presenta por primera vez dolor en la cadera. Debe realizarse un IRM de manera
temprana, incluso en sujetos en los que el dolor óseo es moderado o articular ya que la
IRM es más sensible que la radiografía convencional (la IRM ayuda a efectuar un
diagnóstico correcto en el 90% de los casos mientras que la radiografía tiene un 40% de
diagnóstico correcto). Un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado pueden
evitar que el paciente sufra dolor, pérdida de motilidad e intervenciones quirúrgicas.
En cuanto al tratamiento, están disponibles determinadas terapias que reducen el
daño óseo y articular, así como el dolor. El uso de estas terapias va a estar en función de
la etapa de la enfermedad, su localización y el grado de severidad. En etapas tempranas,
la reducción del apoyo que supone el uso de muletas puede ser suficiente. Otra
216
VIH 2004
alternativa es la descompresión quirúrgica. Esta terapia se basa en la realización de
varios agujeros en el cuello o cabeza femoral, lo que provoca que se desarrollen nuevos
vasos sanguíneos y se reduzca así la presión dentro del hueso. En etapas más avanzadas
las probabilidades de éxito son menores y están estrechamente relacionadas con el
tamaño de la necrosis. En estos casos, la alternativa sería la osteotomía, sin embargo,
tiene la desventaja de reducir la motilidad de los pacientes durante largos periodos de
tiempo. En casos severos usualmente es necesaria una endoprótesis total.
Es conveniente localizar posibles factores de riesgo y eliminarlos en la medida
de lo posible. Es aconsejable reducir o eliminar la administración de esteroides y
modificar el tratamiento con IPs (Mondy, 2003). Se recomienda la aplicación de
fisioterapia y para la reducción del dolor se aconseja la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (Ej. ibuprofeno) (Cheonis, 2002).
Anemia, Leucopenia
Entre el 5-10 por ciento de los pacientes que son tratados con AZT desarrollan
anemia. Los pacientes con VIH en fase avanzada y con mielosupresión pre-existente,
en quimioterapia o comedicación con otros fármacos mielotóxicos son más propensos a
padecer anemia. En casos de anemia severa, se debe suspender la Zidovudina; es raro
que se requieran trasfusiones sanguíneas. El tratamiento con Eritropoyetina es una
posibilidad pero debe evitarse como opción a largo plazo debido a su alto costo. La
anemia se observa con menor frecuencia durante el tratamiento con Estavudina,
Lamivudina y Abacavir; puede ocurrir leucopenia con Indinavir, Abacavir o Tenofovir.
Aunque no es frecuente, también puede aparecer granulocitopenia
217
VIH 2004
Incremento de episodios hemorrágicos en Hemofílicos
Los pacientes de VIH
con hemofilia tipo A y B tratados con IPs pueden
presentar episodios espontáneos de sangrado en articulaciones y tejidos blandos. Rara
vez aparecen hemorragias intracraneales o gastrointestinales. Estas complicaciones
suelen aparecer unas semanas después de comenzar el tratamiento con IPs (Ver
revisión: Wilde, 2000). Aún no está clara la causa de esta tendencia a sangrar de
forma elevada.
Problemas gastrointestinales
Los problemas gastrointestinales son los efectos secundarios más frecuentes
provocados por la administración de un tratamiento antirretroviral, especialmente
durante la fase inicial de la terapia. Los síntomas típicos son sensación de saciedad,
pérdida de apetito, diarrea y náuseas. También pueden aparecer pirosis, dolor
abdominal, meteorismo. Ocasionalmente también puede aparecer estreñimiento. Las
náuseas son un síntoma frecuente en aquellos pacientes tratados con AZT, mientras que
las diarreas aparece en sujetos tratados con AZT, 3TC (Epivir ), DDI (Videx ) y todos
los fármacos IPs, sobre todo con Nelfinavir, aunque también con Saquinavir, Lopinavir
y Atazanavir. Además del considerable deterioro de la calidad de vida, estos fármacos
pueden provocar deshidratación, malnutrición con pérdida de peso y niveles plasmáticos
bajos.
En la mayoría de los casos, los síntomas aparecen al comienzo del tratamiento.
Se debe informar a los pacientes que estos efectos adversos disminuyen transcurridas
entre 2 y 6 semanas de tratamiento. Si estos problemas gastrointestinales comienzan tras
un largo periodo de TARGA, debe tenerse en cuenta la posibilidad que sea debido a
otras causas.
218
VIH 2004
El tratamiento debe administrarse durante las comidas para evitar la aparición de
nauseas. Si esto no fuera posible, como en el caso de Indinavir, por ejemplo con DDI,
(Rifampicin), se pueden tomar pequeñas cantidades de alimentos (p.e. galletas saladas
bajas en grasas, infusiones menta, manzanilla, té o dulces de jengibre). Se recomienda
tomar pequeñas cantidades de alimentos con frecuencia. Es aconsejable reducir la
ingesta de productos grasos y láteos y eliminar el café, la nicotina, el alcohol, la
aspirina y comidas muy condimentadas. En el caso de que estas medidas no obtengan
éxito, se puede administrar durante la fase inicial del TARGA Metoclopramida
(Paspertin ®) que ha probado ser de gran utilidad aunque en algunos casos puede
provocar diskinesia. También se puede administrar
Dimenhidrinato (Vomex ®) y
Ondansetron (Zofran ®). Los fármacos antieméticos no se deben administrar
a
demanda sino que se deben tomar regularmente 30-45 minutos antes del TARGA.
En el caso de diarrea debe hacerse un diagnostico diferencial (por ejemplo
infecciones o intolerancia a la lactosa). Las tabletas de avena han probado ser útiles y
baratas para la diarrea asociada los PIs, se toman junto con la terapia anti-VIH (diario
1500 mg). También E Flosamen (Mucofalk ®) también ha mostrado ser eficaz y se
administra un cucharada entre 2-6 veces al día. El calcio puede reducir la diarrea
provocada por la administración de Nelfinavir. En estos casos se recomienda una dosis
de 500 mg de carbonato de calcio. Sin embargo, el calcio no es no siempre eficaz. Una
alternativa es administrar (Perenterol®), Lactobacillus y bifidus (Por ejemplo Omnisept
Durchfallkapseln ®. L. acidophilus y L. bifidus, 1,2 g, por la mañana con el estómago
vacío)(Hosein 2002). Si aún así los pacientes no obtiene mejoría, sería necesario la
administración detambién loperamida(Imodium ®) inicialmente 4 miligramos
y
posteriormente subir 2 miligramos con un máximo de 16 miligramos en el día). La
tintura de opio es una alternativa cuando la loperamida no es efectiva. Enzimas
219
VIH 2004
pancreáticas sintéticas como la pancrealipasa (Ultrase), también han mostrado su
eficacia ante la diarrea asociada a PIs. Ante una deshidratación significativa asociada a
una disminución de los electrolitos séricos, deben tomarse coca y galletas saladas,
bebidas deportivas, tes herbales o soluciones electrolíticas (ver revisiones en: Sherman
et al., 2000; Bartlett et al., 2001; Carr et al. ,2001; Highleyman, 2002; Schwarze, 2002).
Hepatotoxicidad
Los fármacos, la hepatitis viral y el alcoholismo pueden dar lugar a una
elevación en las pruebas de miden la función hepática. Esta alteración en los niveles
hepáticos aparecen en el 2-18% de los pacientes con TARGA, con independencia de los
fármacos utilizados (Bartlett, 2003). Sin embargo, se ha observado que los pacientes
tratados con Nevirapina (Viramune ®) y con los Pis: Indinavir (Crixivan ®), Ritonavir,
Norvir®, y el nuevo Atazanavir (Reyataz ®) presentan una hepatotoxicidad severa y por
lo tanto un mayor daño en el hígado. Los pacientes hayan sufrido alguna alteración
hepática anterior a la aparición del VIH deben ser sometidos a un estricto control
médico (Sulkowski 2000, 2002). Ya que se han descrito varios casos de muerte de
pacientes bajo tratamiento con Nevirapina (De Maat 2003, Law 2003). Si existe la
sospecha de que el tratamiento con Nevirapina puede provocar algún daño hepático,
este fármaco debe ser reemplazado de inmediato.
Los síntomas de hepatotoxicidad difieren en función del fármaco utilizado. Los
fármacos análogos de nucleósidos producen esteatosis hepática probablemente por
toxicidad mitocondrial y usualmente ocurre transcurridos los primeros 6 meses de
tratamiento (Carr et al. 2001). Mientras que los ITIANs usualmente causan reacción de
hipersensibilidad en las primeras 12 semanas.
El estudio realizado por Sulkowski en el año 2002 puso de manifiesto que el
15.6% de los pacientes tratados con Nevirapina y el 8% de los tratados con Efavirenz
220
VIH 2004
son diagnosticados de hepatotoxicidad. Además, se comprobó que los pacientes tratados
con Pis y se coinfectaron con el virus de hepatitis B y/o el virus de hepatitis C
presentan un mayor riesgo (Sulkowski, 2002).
Los pacientes con una hepatitis viral crónica son una población de alto riesgo.
Posiblemente, una causa es el síndrome de reconstitución inmune durante TARGA,
debido al incremento de actividad citolítica contra los virus de la hepatitis. También se
han presentado casos de hepatitis tóxica en pacientes que estaban siendo tratados con
Ritonavir (Sulkowski, 2000).
Al inicio del tratamiento con Nevirapina y con fármacos inhibidores de la
proteasa, los niveles de la función hepática deben ser medidos cada dos semanas. Sin
embargo, en pacientes con daño hepático los controles deben realizarse con mayor
frecuencia. Los controles mensuales son suficientes si se sigue una terapia con otros
fármacos. Si las enzimas hepáticas (AST, ALT) se incrementan de forma moderada, es
decir, 3.5 veces sobre el límite normal, y mientras no aparezcan síntomas clínicos se
puede seguir con el tratamiento bajo control médico (Lichterfeld, 2001). Si por el
contrario, las enzimas hepáticas se incrementan más de 3.5 veces sobre el límite normal,
el tratamiento con Nevirapina debe eliminarse. Si las enzimas hepáticas aparecen
elevadas cuando han transcurrido más de 6 meses desde el inicio del tratamiento, puede
que el origen de esta alteración no esté en la administración del TARGA, por lo que
habrá que investigar otras posibles causas.
En los casos en los que las enzimas hepáticas están muy alteradas deben
realizarse pruebas diagnósticas adicionales, incluyendo ultrasonido abdominal. Debe
considerarse el tratamiento para los casos en los que se observe coinfección con
hepatitis B o C. Con otras patologías hepáticas pre-existentes, puede ser útil determinar
los niveles plasmáticos de los fármacos y poder evitar así, la suspensión del tratamiento.
221
VIH 2004
También debemos tener en cuanta que la acidosis láctica y la Hipersensibilidad al
Abacavir pueden ir acompañados por una alteración en los niveles hepáticos. de hígado
elevados.
Hiperglicemia, Diabetes Mellitus
La hiperlipidemia se observa principalmente durante el primer mes de terapia,
mientras que la elevación de los niveles de glucosa en sangre pueden tardar más en
aparecer. La principal causa de hiperglicemia es la resistencia a la insulina. El
mecanismo probablemente mediante el cual actúa es a través de un deterioro en el
transporte de la glucosa y/ o influencia en la fosforilación intracelular de la glucosa
relacionado con el tratamiento. La hiperglicemia aparece bajo el tratamiento con IPs,
especialmente con Indinavir (Ardí, 2001). También se han descrito alteraciones con
ITIANs (Abacavir), aunque son menos frecuentes (Modest, 2001).
Entre los factores de riesgo se encuentran el envejecimiento, un mayor índice de
masa corporal, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. EL paciente debe ser
informado por su médico sobre determinados síntomas de advertencia como son la
polidipsia, la polifagia y la poliuria. La hiperglicemia remite generalmente una vez que
el tratamiento ha finalizado, aunque no está del todo claro si todos los síntomas son
reversibles.
Hasta la fecha no hay datos suficientes para determinar si el tratamiento con IPs
debería o no ser suspendido en pacientes con diagnóstico reciente de diabetes mellitus.
Es raro la diabetes mellitus se manifieste con complicaciones cardiovasculares, oculares
o renales (Carr, 1999). En estos casos se recomienda una dieta adecuada y la práctica de
ejercicio. Si es necesario la aplicación de fármacos, se suele administrar sulfonilureas y
metformin, aunque este último puede provocar acidosis láctica (Worth, 2003).
222
VIH 2004
Paroniquia y otros efectos provocados por la admistración de Indinavir
El sarpullido, manchas oscuras en la piel (hiperpigmentación), uñas quebradizas
en los pies y en las manos son los efectos secundarios que aparecen aproximadamente
en el 4-9 por ciento de los pacientes que están siendo tratados con Indinavir (Garcia –
Silva, 2002). Además, el 30 por ciento de los pacientes a los que se le administró este
fármacos padecieron mucosidad cutánea. Así mismo, durante los dos primeros meses de
tratamiento se observan otros efectos secundarios como piel seca (Xerosis), labios secos
y alopecia. En estos casos, la solución a estos problemas puede ser una correcta
adaptación de la dosis de Indinavir.
Acidosis Láctica
En la comparación a Hiperlactatemia
asintomática, la cual ocurre
aproximadamente en el 15 por ciento de los pacientes bajo tratamiento con ITIAN
pacientes (Gerard 2000, Carr 2001), la acidosis láctica es muy poco frecuente. Sin
embargo, puede ser muy peligrosa. Esta alteración ocurre principalmente en pacientes
tratados con Inzidenz y ha sido diagnosticada en 3.9 de cada 1000 ITIAN pacientes
(John, 2001).
La mayoría de los casos documentados aparecen en sujetos tratados con D4T y
DDI, seguidos de AZT, ABC y 3TC. Las mujeres (especialmente si están embarazadas)
y los sujetos con sobrepeso poseen un mayor riesgo de padecer acidosis láctica. La
terapia con Ribavirin y Hydroxyurea (UVT, 2003; Carr, 2003). La etiología de acidosis
láctica debida a los ITIANs se ha relacionado con la toxicidad mitocondrial vía
inhibición de la DNA polimerasa mitocondrial. Los síntomas clínicos como el
cansancio, las náuseas, el dolor abdominal, la pérdida de peso y diseña son muy
223
VIH 2004
inespecíficos y pueden aparecer de forma aguda o gradual. Los estudios muestran un
nivel elevado en sangre de lactato, que puede ir acompañado o no de
acidosis
metabólica. Es recomendable tomar la muestra de sangre en un tubo de oxalato de flúor
frío, transportarlo en hielo y medir el lactato en las primeras 4 horas. Se pueden
incrementar la CPK, DHL, lipasa, amilasa, gama-glutaril transferasa y la brecha
aniónica, el bicarbonato sérico puede disminuir
Un estudio realizado por John en el año 2001 mostró que tras el comienzo de la
terapia con ITIAN los niveles séricos de lactato se elevan significativamente, sin
embargo, posteriormente permanecen estables entre 1.5 y 3 mmol/l (John et al., 2001).
Entre el 8 y el 21 % de los pacientes tratados con al menos un ITIAN presentan un
nivel elevado de lactato (< 4 mmol/l) aunque los síntomas clínicos sean escasos o
nulos. Es por lo tanto, realizar un análisis de rutina para comprobar a tiempo si los
niveles de lactato están elevados (Brinkman, 2000; Vrouenraets, 2002). Se recomienda
controlar a los pacientes con antecedentes familiares y a aquellos que informen de
cansancio, pérdida repentina de peso, problemas abdominales, naúseas y dificultad para
respirar. Cuando los niveles de lactato se encuentran entre 3 y 5 mmol / l se recomienda
realizar controles regulares y estar expectante ante un posible agravamiento de la
situación. Se puede modificar el tratamiento con ITIAN siempre que el perfil de
resistencia lo permita; se puede cambiar D4T / DDI por Abacavir, AZT o Tenofovir.
El tratamiento con ITIAN se debe suspender inmediatamente si los niveles son
superiores a 5 mmol/l, y se debe iniciar terapéutica de soporte (Ej. corrección de la
acidosis). La mortalidad en pacientes con niveles de lactato por encima de 10 mmol/l es
aproximadamente del 80% (Carr et al., 2001; 2003; Vrouenraets, 2002; Falco, 2002).
Para el tratamiento de la acidosis láctica se ha utilizado el complejo de vitamina
B, la coenzima Q 10, la vitamina C y la L- Carnitina. Los resultados de esta terapia se
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VIH 2004
basan en la mejoría de los pacientes. En un estudio realizado con seis sujetos, el
tratamiento compuesto por con el complejo de vitamina B (100 mg Tiamina, 20 mg
Riboflavina, 200 mg Nicotinamida, 20 mg Piridoxina, 20 mg Dexpantenol) y LCarnitina (1000 mg)administrado dos veces al día resultó ser beneficioso (Brinkman,
2000). Este tratamiento se administra vía intravenoso hasta que los niveles de lactato
caen por debajo de 3 mmol/l y posteriormente se continúa vía oral. Los niveles de
lactato vuelven a la normalidad tras 8 semanas.
Reacción a la inyección de T-20
Más de lo que 98 por ciento de los pacientes a los que se inyecta T - 20
(Enfuvirtide) presentan alteraciones cutáneas. La inyección de este fármaco provoca una
reacción local con eritema, inflamación y prurito (Pham 2003). En menos del 3 por
ciento de los pacientes es necesario cambiar de lugar donde se inyecta el T-20. Como
prevención se recomienda cambiar el lugar de inyección de una vez a otra.
Problemas renales
Los problemas de riñón aparecer sobre todo en combinaciones de fármacos que
contienen Indinavir. El 20% de los pacientes se encuentran cristales en la orina
producidos por este fármaco. El 10% aproximadamente de los pacientes presentan
cólicos renales y nefrolitiasis no visible en radiografía. La principal cuestión es si es
recomendable seguir con el tratamiento (Dieleman, 1999). Debe tenerse en cuanta la
reacción de cada organismo ante determinados problemas renales (Meraviglia, 2002).
En aproximadamente un cuarto de los pacientes que son tratados con Indinavir
han padecido una leucocituria asintomática persistente. En estos pacientes se observó
una pérdida lenta de la función de riñón con un aumento de los valores de retención de
225
VIH 2004
riñón (Dieleman, 2003). Sin embargo, es raro que aparezca una insuficiencia renal
(Olyaei, 2000; Kopp, 2002). Cuando hay sospechas clínicas de una sobredosis se deben
realizar los análisis necesarios para ajustar la dosis. La función renal y la orina deben
analizarse al menos trimestralmente. Los síntomas de cólico renal agudo incluyen dolor
lumbar, dolor de flancos y dolor abdominal que puede irradiar a la ingle o testículos,
puede haber hematuria. En la fase aguda, se deben analizar la orina y la función renal.
También puede ser necesario la exploración de un urólogo.
En el tratamiento agudo se pueden utilizar analgésicos, preferentemente por vía
intravenosa. Se recomienda Diclofenaco de Novalgin ® (metamizol) en ampolla de 1
a 2.5 g (por ejemplo 100mg de Voltaren ®) en combinación con espasmolíticos, 1
ampolla de Buscopan ®, (Butilescopolamina, 20mg). Generalmente, se alivian los
síntomas de forma rápida y puede repetirse la dosis transcurridos unos minutos. Si este
tratamiento no ha surtido efecto, se puede administrar Dolantin ® (petidina) de 50-100
mg IV o IM. Durante el cólico los líquidos deben ser administrados con moderación.
Para profilaxis se recomienda la ingesta diaria de 1.5 litros de líquidos, los cuales deben
incrementarse en época de calor, si se realiza deporte o si se consume alcohol. En la
mayoría de los casos tras el primer cólico renal no es necesaria la suspensión del
tratamiento; sin embargo con cólicos recurrentes se debe suspender el tratamiento con
indinavir. Otros fármacos que pueden causar nefrolitiasis como los AINEs, quinolonas,
ampicilina, foscarnet, aciclovir, sulfonamidas (Cotrimoxazol) y alopurinol se deben
utilizar con precaución en combinación con indinavir (Boubaker et al., 1998).
Se ha observado que el fármaco Tenofovir (Adefovir y Cidofovir) posee
propiedades nefrotoxicas. En los experimentos llevados a cabo con animales ha quedado
suficientemente demostrada la nefrotoxicidad de estos fármacos (Antoniou, 2003). Es,
226
VIH 2004
por tanto, esencial realizar controles cada 15 días. (Coke, 2002; 2003; Schaaf 2003).
Tenofovir no debe ser administrado a pacientes con la insuficiencia renal.
Osteopenia / Osteoporosis
Los individuos infectados por el VIH tienen una densidad ósea menor que los
individuos no infectados (Loiseau – Peres, 2002). La densidad ósea se determina por la
medición de absorción de rayos X (Ej. DEXA scan) o ultrasonido. Los resultados se
expresan como número de desviaciones estándar (prueba de T) de la media en
individuos jóvenes sanos. Los valores entre -1 y -2.5 desviaciones estándar (DE) se
refieren como osteopenia, valores por abajo de -2.5 DE cómo osteoporosis.
Otros factores aparte de la infección por VIH parecen tener un papel en la
patogénesis de esta alteración como malnutrición, disminución de tejido adiposo,
tratamiento con esteroides, inmovilización y el tratamiento con IPs y NTRIs.
Usualmente la osteopenia y la osteoporosis son asintomáticas. La osteoporosis ocurre
principalmente en vértebras, antebrazos y cadera. Todo paciente con VIH es propenso a
padecer osteoporosis y deben someterse a los siguientes exámenes: radiografía AP y
lateral de columna lumbar, medición de densidad ósea (DEXA scan) de columna lumbar
y cadera y pruebas de laboratorio que incluyan calcio, fosfato y fosfatas alcalina. La
osteopenia se debe tratar con 1000 IE diarias de vitamina D (Vigantoletten ®) y una
dieta rica en calcio o tabletas de calcio a dosis de 1200 mg/ día. Se debe recomendar a
los pacientes realizar ejercicio y dejar la nicotina y el alcohol. Los casos de
hipogonadismo también deben ser tratados con terapia hormonal. En casos con
osteoporosis se pueden administrar aminobifosfonatos (Cheonist, 2002; Cheonis, 2003;
Mondy, 2003; Tebas, 2000).
227
VIH 2004
Pancreatitis
Los pancreatitis, junto con la acidosis láctica, es una complicación que puede
causar la muerte. Está probablemente causada por toxicidad mitocondrial. No se puede
distinguir de la pancreatitis provocada por otras causas. Principalmente es provocada
por la administración de DDI, y en menor medida por
D4T, 3TC y DDC La
combinación de D4T, DDI e hidroxiurea confiere un riesgo particularmente alto de
pancreatitis. El consumo de alcohol y el tratamiento con pentamidina intravenosa
también son factores de riesgo. En los casos de pancreatitis la terapia de antiretroviral
debe suspenderse inmediatamente. El tratamiento es el mismo que el usado para
pancreatitis por otras etiologías. Los síntomas y los cambios de laboratorio usualmente
se resuelven rápidamente. No se volverán a administrar aquellas sustancias que
provocaron anteriormente pancreatitis.
Polineuropatia periférica
La polineuropatia periférica (PP) es causada principalmente por los DDI (Videx
®), D4T (Zerit ®) y DDC (VIHID ®). Con frecuencia se presenta con una distribución
simétrica, distal y parálisis sensorimotora. Los pacientes se quejan de parestesias y
dolor en manos y pies que usualmente inician gradualmente después de meses de
tratamiento. La infección por VIH por sí misma puede producir PP, pero la forma
inducida por fármacos aparece más temprano y se desarrolla en un periodo de tiempo
menor. Los pacientes deben ser informados que en el momento que desarrollen los
primeros síntomas típicos deben consultar a su médico cuanto antes. Se debe investigar
si el paciente presenta algún otro factor de riesgo para polineuropatía como deficiencia
228
VIH 2004
de vitamina B12, abuso de alcohol, diabetes mellitus o tratamientos con otros fármacos
neurotóxicos , por ejemplo INH.
Los síntomas con frecuencia mejoran durante los 2 meses posteriores a la
suspensión del medicamento responsable, pero pueden incrementar su intensidad
inicialmente y no siempre son completamente reversibles. El tratamiento es difícil y no
hay alguno específico.
Además del tratamiento sintomático (Novalgin ®) Carbamazepina (Tegretal ®),
amitriptilina (Saroten ®), se han probado otros métodos alternativos como la acupuntura
y la estimulación nerviosa transcutánea con éxito variable. Se recomienda evitar el uso
de zapatos apretados y estar durante periodos prolongados de pie o caminando. Un baño
con agua fría puede disminuir el dolor antes de acostarse. El papel del factor de
crecimiento neuronal recombinante humano está aún por definirse (Schiffito, 2001).
Alteraciones del Sistema Nervioso Central
El 40% de los pacientes tratados con Efavirenz presentan mareos, insomnio y
pesadillas, también pueden ocurrir cambios de humor, depresión e ideas de suicidio
(Lochet, 2003). Estos síntomas se observan principalmente durante los primeros días y
semanas del tratamiento. Sólo en el 3% de los casos es necesaria la suspensión del
tratamiento. Según los estudios realizados, hay una asociación entre niveles plasmáticos
altos de Efavirenz y la presencia de los síntomas en el SNC (Marzolini et al., 2001).
También es importante los efectos sobre la vida cotidiana del paciente. Los
mayores efectos aparecen especialmente en la primera semana. Se debe recordar al
sujeto la dificultad para conducir. Si la dosis habitual es de 600 miligramos, se puede
distribuir a lo largo del día, de forma que tome 200 mg por la mañana y 400 mg por la
noche de forma que los efectos del fármaco durante el día sean menores. Para reducir
229
VIH 2004
los efectos adversos se puede administrar Lorazepam (Tavor ®) y Haloperidol (Haldol
®). Los ITIANs no suelen provocar efectos secundarios sobre el Sistema Nervioso
Central. En el casos de la aparición de sintimas sobre el SNC, no suelen durar más de 4
semanas. En los casos en los que aparezcan efectos adversos tras la aplicación de
Efavirenz debe ser cambiado, por ejemplo, por Nevirapina.
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VIH 2004
CAPÍTULO 4: SÍNDROME DE LIPODISTROFIA BAJO
TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Georg M. N. Behrens, Reinhold E. Schmidt y María Jesús Cardoso
INTRODUCCIÓN
Las personas con VIH afrontan numerosos retos en cuanto al manejo de su
salud. Algunos de los más inquietantes son los cambios visibles en la forma y apariencia
del cuerpo. Aunque ciertos aspectos de este fenómeno fueron observados en los
primeros años de la enfermedad, ha aumentado su incidencia a partir de 1996 con el uso
más amplio de la terapia contra el VIH que utiliza una combinación de tres
medicamentos. Aunque no existe un término preciso y en el que todos estén de acuerdo,
estos cambios en la redistribución de la grasa corporal y las irregularidades relacionadas
que aparecen en ciertos análisis de sangre se denominan típicamente lipodistrofia.
Solamente algunas personas con VIH o en tratamiento contra el VIH desarrollan la
lipodistrofia; la verdadera frecuencia con la que se presenta es aún desconocida.
La lipodistrofia es uno de los efectos secundarios más importantes del
“tratamiento antirretroviral de gran actividad” (TARGA), no sólo por su prevalencia,
sino también por sus repercusiones en la salud, así como en la calidad de vida de los
pacientes afectados. Los cambios en la imagen corporal llegan a ocasionar problemas
psíquicos en los pacientes afectados, que repercuten negativamente en la adherencia al
TARGA. Además, la lipodistrofia está asociada a trastornos metabólicos, los cuales
suponen un riesgo de padecer enfermedad cardiovascular.
Hasta el momento, son escasos los datos que se tienen a cerca de la patogenia, la
prevención, el diagnóstico, y el tratamiento de la lipodistrofia, así como de los
trastornos metabólicos asociados a la misma. Según los resultados obtenidos en
234
VIH 2004
distintos trabajos de investigación, parece ser que se trata de procesos de etiología
multifactorial en el que pueden influir la propia infección por el VIH, el tratamiento
para la misma y otros factores personales de los pacientes. La propia heterogeneidad
clínica de estos trastornos hace que tanto su definición como diagnóstico preciso sean
difíciles de realizar en muchas ocasiones, y por tanto no sea fácil comparar las
conclusiones obtenidas en unos estudios con las de otros.
Los tratamientos que existen por ahora para la lipodistrofia son escasos y de
poca eficacia. Generalmente se aconsejan medidas generales, como cambios dietéticos y
ejercicio físico. También se recomiendan modificaciones en el TARGA de modo que se
sustituyan los fármacos que con más frecuencia ocasionan estos trastornos, como los
inhibidores la proteasa (IP), que pueden reemplazarse por inhibidores de la transcriptasa
inversa no análogos de los nucleósidos (ITINAN). Otro fármaco que puede ocasionar
lipodistrofia es Stavudin (Zerit®) que puede reemplazarse por otros ITIAN, como AZT
o Abacavir. Finalmente pueden ensayarse productos que actúan sobre la actividad
metabólica del organismo, aunque su eficacia es muy limitada. A continuación
estudiamos las manifestaciones clínicas, la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de
la lipodistrofia, así como los trastornos metabólicos asociados a la misma.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Inicialmente, la lipodistrofia se definió como un trastorno caracterizado por la
pérdida regional o generalizada de tejido graso hipodérmico. Existen formas congénitas
o familiares de este proceso, no relacionadas con el VIH, pero su prevalencia es muy
baja. En general, estos tipos hereditarios de lipodistrofia se asocian con otras
alteraciones metabólicas y son muy difíciles de tratar.
El término síndrome de
lipodistrofia se utiliza en los pacientes con infección por el VIH para referirse a una
235
VIH 2004
serie de alteraciones que incluyen la redistribución anómala de la grasa subcutánea y
distintos trastornos metabólicos que ocurren en pacientes que toman IP (Carr et al.,
1998). En 1999 se llegó a la definición práctica de lipodistrofia, como la condición
médica que conlleva por lo menos una de las siguientes características (tabla 1).
Tabla 1. Síntomas de la Lipodistrofia
* Pómulos hundidos en el rostro
* Aumento de grasa en la cara
* Venas prominentes en las piernas (que no están
asociadas con el ejercicio intenso o con las rutinas
para aumentar la musculatura)
* Pérdida de grasa en piernas y brazos
* Pérdida de forma en las nalgas
* Aumento de grasa en el abdomen (llamada
obesidad troncal o central. No se trata de los
depósitos de grasa blanda debajo de la piel que se
atribuyen al proceso de envejecimiento, sino a un
rápido
aumento
de
gordura
debido
a
la
acumulación de depósitos de grasa dura detrás de
los músculos abdominales)
* Agrandamiento de los senos
* Cojín de grasa en la parte inferior de la nuca
(algunas veces llamado joroba de búfalo)
* Lipomas (crecimientos de grasa en diferentes
partes del cuerpo)
236
VIH 2004
Algunos grupos de científicos tienen sus propias definiciones que pueden diferir
ligeramente o incluir múltiples síntomas y/o anormalidades en las pruebas de
laboratorio. Hasta que se acepte una definición común, resultará muy complicado
calcular el nivel real de incidencia de este problema o lo que funciona mejor para
tratarlo.
Clínicamente, el variable distintiva es la pérdida de tejido graso hipodérmico
(lipoatrofia)
que afectan principalmente a la cara
(especialmente a regiones
periorbitales y temporales) y a las extremidades. En la mayoría de los pacientes con
lipoatrofia las venas adoptan una forma prominente que en algunas ocasiones conllevan
un diagnostico erróneo de varices. La perdida de grasa hipodérmica puede aparecer de
forma aislada, aunque también puede aparecer junto a una acumulación de tejido graso
visceral que puede causar problemas gastrointestinales. La acumulación de grasas es
menos frecuente y suele localizarse en el abdomen
y en otras regiones como la
dorsocervical (provocando protuberancias atípicas como la denominada “cuello de
toro” o “joroba de búfalo”) (vease Carr, 1998; San-Marc, 2000).
En las mujeres la principal queja debido a la administración del tratamiento
antirretroviral es el aumento de tamaño de las mamas que aparece acompañado de un
fuerte dolor en las mismas. También se han descrito casos de ginecomastia en hombres,
aunque aún está por determinar si representa o no una manifestación del síndrome de
lipodistrofia. Según los datos disponibles en la actualidad la lipoatrofia y la
lipohiperatrofia poseen una etiopatogenia distinta (Behrens, 2000; John 2001).
Los estudios transversales muestran que la incidencia del síndrome de
lipodistrofia en pacientes diagnosticados de VIH oscila entre el 30 y el 50 por ciento.
Sin embargo, este porcentaje no supera el 17% en los resultados obtenidos en un
estudio prospectivo con un seguimiento de 18 meses. El síndrome de lipodistrofia es
237
VIH 2004
más frecuente entre aquellos pacientes que toman IP, pero se ha relacionado con
prácticamente todas las combinaciones de antirretrovirales. El riesgo de padecer
lipodistrofia depende de la duración de la terapia, la edad de los pacientes, el grado de
inmunodepresión existente, así como pronóstico ante el tratamiento y la aparición de
hipertrigliceridemia (Carr, 1999; John, 2001). Se han descrito casos en los que este
síndrome también ha aparecido en niños.
La evolución de los distintos tipos de lipodistrofia es diferente. Esta alteración
de la distribución grasas puede presentarse ya desde el comienzo del tratamiento o bien
ante un cambio de tratamiento. También la evolución de la enfermedad dependerá de
factores personales de cada paciente. En algunos casos la pérdida de grasa hipodérmica
puede aparecer bajo el tratamiento exclusivo con ITIAN, aunque se desarrolla más
rápidamente en pacientes que toman ITIAN combinado con IP. Sin embargo, se han
descrito casos en los que ha aparecido el síndrome de lipodistrofia en pacientes que no
habían recibido ningún tratamiento antirretroviral, por lo que se considera que el propio
VIH provocaría la aparición de este síndrome.
Además de las alteraciones morfológicas anteriormente descritas, el síndrome de
lipodistrofia
está asociado a diversos trastornos metabólicos entre los que cabe
destacar la resistencia a la insulina a nivel periférico o hepático, la intolerancia a la
glucosa, la diabetes mellitus, la hipertrigliceridemia, la
hipercolesterolemia, el
incremento de los niveles de ácidos grasos libres y el descenso de los niveles de
colesterol HDL. En muchas ocasiones, estos trastornos metabolicos son anteriores a la
aparición de las alteraciones morfológicas. No obstante, su prevalencia es incierta, y
varía de un estudio a otro. Por ejemplo, Los trabajos realizados por Carr, Walli y
Behrens
durante 1998 y 1999 encontraron que la resistencia a la insulina y la
intolerancia a la glucosa aparece entre el 20 y el 30 % de los pacientes. La prevalencia
238
VIH 2004
de diabetes mellitus es inferior ya que sólo se da entorno al 1-6 % de los pacientes.
Otra alteración que aparece como efecto secundario del TARGA, y especialmente
cuando se combina con IP, es la dislipemia.
Los pacientes con niveles bajos de HDL
presentan un mejor pronóstico. La hipertrigliceridemia es una de las alteraciones
metabólicas que se presenta con mayor frecuencia, ya sea de forma aislada o bien
acompañada de hipercolesterolemia. Ambos lípidos se elevan en las semanas siguientes
al inicio del tratamiento, y se mantienen elevados indefinidamente. Todos los IP
provocan estas elevaciones, pero hay notables diferencias de unos productos a otros. La
administración de Atazanavir (Reyataz®) y de Amprenavir (Agenerase®) provoca un
menor aumento de los niveles de triglicéridos, mientras que con Ritonavir no son raras
las elevaciones de los triglicéridos del 200 % o del colesterol del 40 %. Purnell (2000)
encontró efectos similares tras la administración de IP a sujetos sanos.
La dislipemia producida por el TARGA se caracteriza también por un aumento
de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y de las lipoproteínas de muy
baja
densidad (VLDL). El análisis detallado de estas alteraciones muestra una elevación de
la apolipoproteínas B, CIII y E (Behrens, 1999; Carr, 1998). También se ha observado
un aumento de la lipoproteína (a) [Lp(a)] en pacientes que toman IP. Con los ITINAN
las dislipemias son más raras, pero el tratamiento con Efavirenz (Sustiva) puede
producir una hipercolesterolemia ligera, que no aparecería con Nevirapina ni tampoco
con los ITIAN. Además, por estudios recientes es conocido que el propio VIH puede
producir trastornos en el metabolismo de los lípidos. Esto es debido en parte al hecho de
que a medida que progresa la infección el colesterol total y el colesterol HDL tienden a
disminuir mientras que los triglicéridos tienden a aumentar. Se cree que esta última
alteración está producida por el aumento de la producción de citocinas, como el factor
239
VIH 2004
de necrosis tumoral α y el interferón γ, por el aumento de la lipogénesis y por la
disminución del aclaramiento postprandial de triglicéridos.
En los últimos años se han descrito nuevos signos y síntomas, que pudieran tener
también relación con el síndrome de la lipodistrofia, aunque tampoco se conoce bien su
etiopatogenia y su verdadera relación con la redistribución de la grasa corporal y el resto
de alteraciones metabólicas propias de dicho síndrome. Entre estos trastornos figuran la
sequedad cutánea, el crecimiento anómalo de las uñas, la necrosis vascular de la cabeza
femoral y la osteoporosis.
TARGA, Síndrome de Lipodistrofia y riesgo cardiovascular
Existe mucha inquietud con respecto a la aparición de niveles más altos de
triglicéridos y colesterol y el posible riesgo que estos implican para las
enfermedades del corazón. Se han comparado estos dos niveles entre un grupo de
personas que estaba tomando inhibidores de proteasa y un grupo de participantes
en un estudio a gran escala (el estudio Framingham) de personas seronegativas al
VIH. A través de esta comparación fue posible evaluar los cambios en los riesgos
de enfermedades del corazón para las personas que tomaban una terapia que
incluía inhibidores de proteasa. Sin embargo, este análisis solamente pudo asumir
que los aumentos en los niveles de triglicéridos y colesterol observados en las
personas que toman inhibidores de proteasa tendrían igual efecto en las
enfermedades del corazón que los cambios similares en estos niveles en personas
seronegativas. En base a estos resultados diversos autores consideran que el uso de
inhibidores de proteasa no significa un riesgo para padecer enfermedades
cardiovasculares. Otros factores como la genética, la dieta y la falta de ejercicio
240
VIH 2004
puede que contribuyan a estos niveles aumentados y al riesgo de desarrollar
enfermedades del corazón.
FACTORES DE RIESGO
La redistribución de la grasa corporal y los trastornos del metabolismo de la
glucosa y de las grasas es semejante al denominado “síndrome metabólico” que aparece
en
la
población
general,
y
cuyas
características
son
adiposidad
central,
hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipemia (con aumento del colesterol LDL,
Lp(a) y triglicéridos, y disminución del colesterol HDL) e hipercoagulabilidad. Ya que
existe una relación directa entre este síndrome metabólico y la enfermedad
cardiovascular, se considera que el síndrome de lipodistrofia que afecta a los pacientes
con infección por el VIH puede conllevar cierto riesgo cardiovascular. Este temor se
hace más patente ante la posible asociación del TARGA con hipertensión arterial, la alta
tasa de tabaquismo entre los pacientes con infección por el VIH y el aumento de los
niveles de activador del plasminógeno tisular (tPA) y del inhibidor tipo 1 del activador
del plasminógeno (PAI-1) en los pacientes con lipodistrofia. Aunque la mayoría de
estudios que evalúan este riesgo cardiovascular son retrospectivos y no aportan
conclusiones definitivas, un amplio estudio internacional reciente, el D:A:D, confirma
que el riesgo relativo de infarto de miocardio aumenta un 27 % en los pacientes que se
hallan en los primeros siete años de TARGA (Friis- Møller et al., 2003). No obstante, en
ese estudio se llega a la conclusión de que el riesgo cardiovascular está más relacionado
con los factores tradicionales, como edad, género masculino, tabaquismo o
coronariopatía preexistente, que con el propio TARGA. Así pues, aunque puede que el
TARGA aumente el riesgo de padecer una enfermedad cardiovascular, su beneficio
sobre la supresión de la replicación viral, mejoría de la inmunidad, y disminución de la
morbilidad y mortalidad, hacen que sin ninguna duda sea aconsejable su administración
241
VIH 2004
a pacientes con infección por el VIH. Sin embargo, estos efectos adversos deben ser
tenidos en cuenta antes de iniciar el tratamiento.
PATOGENIA
Síndrome de Lipodistrofia no es una enfermedad cuyos síntomas aparezcan de
forma estereotipada, más bien, se caracteriza por un conjunto de síntomas que difieren
de un paciente a otro. Debido a este hecho, para el estudio de este síndrome, se hace
necesario la separación de sus distintos componentes (redistribución de grasa corporal,
dislipemia, y trastornos del metabolismo de los hidratos de carbono). Los datos
obtenidos en los últimos dos años muestran que la lipoatrofia y la lipohipertrofia están
producidas por mecanismos diferentes. Además, parece ser que todos fármacos
antirretrovirales, en mayor o menor medida, (ITIAN, ITINAN e IP) provocan el
desarrollo del síndrome (Nolan, 2001; Mallon, 2003).
ITIAN y Lipodistrofia
El patrón de distribución de la grasa corporal en pacientes que son tratados sólo
con ITIAN es diferente del patrón que presenta el paciente que además es tratado con
IP. En el primer grupo de pacientes el predominio de lipoatrofia es mayor, es decir,
aquellos pacientes tratados con ITIAN presentan una pérdida de grasa en zonas
periféricas. Además, estos pacientes muestran un ligero incremento en los niveles de
triglicéridos, por lo que su efecto negativo como factor de riesgo cardiovascular es
escaso. Ya que los pacientes con lipodistrofia presentan niveles postprandiales de
ácidos grasos libres elevados, se ha sugerido que los ITIAN podrían inhibir la
combinación de dichos ácidos grasos a las proteínas con las que deben unirse para
penetrar en las células y para desplazarse en el interior de las mismas. Algunos
242
VIH 2004
experimentos in vitro también avalan esta hipótesis. Sin embargo existen datos
contradictorios al respecto, ya que la adición de d4T a una modalidad de TARGA que
incluía dos IP no ocasionó incremento alguno en los niveles de colesterol total o de
triglicéridos.
Sin embargo, el uso de ITIAN durante periodos largos produce toxicidad
mitocondrial, que se manifiesta a través de la aparición de trastornos como la esteatosis
hepática, incremento de los niveles de ácido láctico o polineuropatía periférica. Para
explicar estos efectos secundarios se ha propuesto la “hipótesis pol-g”, que podría
explicar también la lipoatrofia que ocurre con estos medicamentos (Brinkmann et al.,
1999). Esta hipótesis se basa en el hecho de que para mantener el nivel bioenergético
necesario para su correcto funcionamiento, las células metabólicamente activas
dependen de la síntesis de ADN mitocondrial, que está mediata por la ADN polimerasa
g. Para ello las mitocondrias necesitan un aporte constante de nucleósidos.
Presumiblemente los ITIAN producirían su toxicidad al actuar como “falsos”
nucleósidos e inhibir así a la polimerasa g. Según estudios experimentales, para que los
ITIAN penetren en las mitocondrias, se fosforilen en el interior de las mismas y se
incorporen a su ADN, es necesario que se cumplan ciertos requisitos farmacodinámicos.
Entre estos requerimientos figuran la actividad de determinadas enzimas y el transporte
de los nucleósidos a través de la membrana, los cuales son probablemente diferentes
para los distintos ITIAN. Ello explicaría que no todos los fármacos del grupo posean la
misma toxicidad, y que, por ejemplo, d4T provoque lipoatrofia más frecuentemente que
los otros ITIAN.
Como conclusión podemos decir que los ITIAN producen disfunción
mitocondrial a través de la inhibición competitiva que ocasionan ya que debido a su
incorporación en el ADN mitocondrial, se ocasiona una degeneración y una depleción
243
VIH 2004
del mismo, y a su vez un deterioro del funcionalismo de las enzimas mitocondriales,
desajuste de la fosforilación oxidativa, y finalmente inducción de la apoptosis dando
lugar a diversos efectos negativos de los ITIAN (miopatía, aumento de los niveles de
ácido láctico y esteatosis hepática).
Inhibidores de Proteasa y lipodistrofia
Los IP son los principales causantes del síndrome de la lipodistrofia. Está
ampliamente demostrado que estos fármacos aumentan los niveles de triglicéridos,
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
que son ricas en triglicéridos (Walli et al., 1998). Además, se ha comprobado que los
niveles de estos lípidos disminuyen al suspender el tratamiento con los IP o al sustituir
estos fármacos por Abacavir (Ziagen®) o Nevirapina (Viramune®). Las dislipemias que
producen los IP suelen acompañarse de hiperinsulinemia y de resistencia a la insulina.
Estudios experimentales sugieren que los IP, como Saquinavir (Invirase®/Fortovase®),
Indinavir,
(Crixivan®) y Ritonavir (Norvir®) inhiben la degradación de la
apolipoproteína B, lo cual conduce a su acúmulo intracelular y a su liberación al
exterior de las células (Liang et al. 2001). Otros estudios realizados in vivo con isótopos
estables indican que los IP producen un gran aumento de la síntesis y la metabolización
de ácidos grasos libres, un aumento de la lipólisis y una reducción del aclaramiento de
VLDL y de quilomicrones (Shekar et al. 2002). Estos síntomas reflejan un trastorno del
metabolismo de los lípidos mediado por la insulina durante el periodo postprandial,
debido al hecho de que que la insulina inhibe la lipólisis, aumenta la captación de ácidos
grasos libres, y favorece la síntesis de triglicéridos y la oxidación de las grasas. Sin
embargo, está por determinar si es la acción inapropiada de la insulina la que provoca la
244
VIH 2004
dislipemia, o por el contrario, si es la dislipemia la que ocasiona la resistencia a la
insulina. Es posible que ambos mecanismos no sean excluyentes, e intervengan incluso
simultáneamente, ya que se ha comprobado que los IP, como por ejemplo Indinavir
(Crixivan®)
administrado durante periodos cortos de tiempo, inducen resistencia a la
insulina sin ocasionar cambios en el metabolismo de los lípidos (Noor et al., 2001; Noor
et al., 2002). Otros estudios han mostrado que
(Crixivan®)
la administración de Indinavir
ha provocado a corto plazo un estado agudo, aunque reversible, de
resistencia periférica a la insulina en sujetos sanos que se sometieron de forma
voluntaria al estudio. Una posible explicación es que estos trastornos están causados por
una inhibición en el transporte de la glucosa, el cual es mediado por el GLUT-4
(principal transportador de glucosa inducido por la insulina) (Murata et al., 2002).
Otros estudios han sugerido que los trastornos en la fosforilación de la glucosa son los
causantes de la resistencia a la insulina (Behrens et al., 2002) debido al deterioro de la
lipólisis que provoca el consiguiente aumento de los niveles de ácidos grasos libres
(Behrens et al., 2002; Van der Valk et al., 2001). La resistencia periférica a la insulina
también puede explicar el aumento del consumo de energía que ocurre durante el reposo
en los pacientes con lipodistrofia relacionada con el VIH y la disminución de la
termogénesis mediada por la insulina. Varios estudios sugieren que los IP también
puede inducir resistencia a la insulina al inhibir la translocación, el procesamiento o la
fosforilación de la proteína SREBP-1c (Caron et al., 2001; Bastard et al., 2002). Esta
proteína, bien directamente o bien a través del receptor PPARg, regula la captación y la
síntesis de ácidos grasos, la diferenciación y la maduración de los adipocitos y la
captación de glucosa por los adipocitos. En determinadas modalidades hereditarias de
lipodistrofia está alterado también el funcionalismo de estos factores. A pesar de los
245
VIH 2004
estudios todavía es desconocido los mecanismos causantes de la lipodistrofia en
pacientes de HIV.
DIAGNÓSTICO
Nos encontramos ante un síndrome sobre el que
no existe una definición
consensuada, no está clara aún su etiopatogenia y se desconocen sus consecuencias a
largo plazo. Todo esto contribuye a que el diagnóstico este basado en manifestaciones
clínicas y en descripciones de los pacientes lo que provoca en ocasiones que éste sufra
el síndrome de lipodistrofia desde hace bastante tiempo y no se haya podido detectar en
los primeros momentos, dificultando así la planificación del tratamiento. No hay un
consenso sobre como efectuar el diagnóstico. Además, otra dificultad añadida que se
presenta es la alta variabilidad interindividual que se observa en la manifestación de los
síntomas.
Las medidas antropométricas son las técnicas que se han usado tradicionalmente
para el diagnóstico de la lipodistrofia. Las pruebas de mayor fiabilidad son las que
consisten en medir la circunferencia de la cintura y calcular el diámetro sagital. Así
mismo, las mediciones repetidas del pliegue cutáneo pueden ser útiles para el
seguimiento de cada paciente, pero para que resulten eficaces deben ser realizadas por
un personal con experiencia.
En los últimos tiempos se han desarrollado diversas técnicas que han mostrado
ser de gran utilidad para el diagnóstico. La densitometría basada en la absorción de
rayos X, la tomografía computarizada (TC), la resonancia magnética (RM) y la
ecografía. Estas técnicas diferencian los distintos tejidos gracias a su distinta densidad.
Con cortes únicos del abdomen y de las extremidades se puede calcular la grasa
subcutánea y la grasa visceral. También es posible realizar reconstrucciones
246
VIH 2004
tridimensionales, con las que puede calcularse la grasa existente en distintas regiones o
en todo el cuerpo. Entre las limitaciones de estos procedimientos figuran su alto precio,
su disponibilidad y la exposición a radiaciones que conllevan algunas de ellas. Por eso,
en general, la TC y la RM sólo se utilizan en la práctica en casos seleccionados, por
ejemplo, en pacientes con grandes acumulaciones de grasa dorso-cervicales o en el
diagnóstico diferencial con otros procesos. La densitometría es adecuada para
cuantificar la grasa de las extremidades, que es casi toda subcutánea, y se ha empleado
con éxito en estudios epidemiológicos. Sin embargo con la densitometría no es posible
diferenciar la grasa subcutánea de la visceral, lo cual limita su utilidad para valorar la
adiposidad central. La ecografía puede emplearse para medir la grasa de lugares
concretos, como la cara, pero es necesario que la realice una persona con experiencia.
En cada control que se efectúe a los pacientes con infección por el VIH debe
comprobarse si el sujeto posee factores de riesgo cardiovascular, como tabaquismo,
hipertensión, adiposidad, diabetes mellitus o historia familiar de enfermedades
cardiovasculares. También se recomienda efectuar un análisis de los lípidos (se
recomienda no tomar alimentos 8 horas antes), en el que deben determinarse el
colesterol total, los triglicéridos, el colesterol HDL y el colesterol LDL. Este control
debe repetirse cada 3-6 meses después de haber comenzado la terapia antirretroviral.
Igualmente debe determinarse la glucemia basal. Además, para determinar si existe
resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa con frecuencia debe efectuarse un test
de tolerancia a la glucosa oral. Esta prueba está indicada por ejemplo en pacientes con
un índice de la masa corporal > 27 kg/m2, con antecedentes de diabetes gestacional o
con glucemia basal de 110 a 126 mg/dl. El test de tolerancia la glucosa intravenosa no
suele utilizarse en la práctica clínica habitual. El diagnóstico de diabetes se basa en la
existencia de una glucemia basal > 126 mg/dl, de una glucemia > 200 mg/dl
247
VIH 2004
independientemente de que se esté o no en ayunas, o bien de una glucemia > 200 mg/dl
al efectuar un test de tolerancia a la glucosa oral. El diagnóstico de intolerancia a la
glucosa se efectúa cuando la glucemia se sitúa entre 140 y 200 mg/dl al efectuar un test
de tolerancia a la glucosa oral.
Tabla 2. Lipodistrofia- HIV. Definición de casos y sistema de medida
Parámetros
unidad
Demográficos
Hombre
Edad
or
95%IC
valor p
M. Lipodistrofia
1.0
Mujer
9.33
≤ 40 años
1.0
> 40 años
2.02
0
3.86-22.52
<0.001
22
0
1.20-3.4
0.008
7
≤ 4 años 1.0
< 4 años 3.11
1.69-5.71
<0.001
0
11
A
B
C
1.0
1.32
1.92
0.73-2.39
1.02-3.61
0.361
0.043
0
3
7
Clinica
Medida de cadera
0.1
1.34
1.06-1.69
Metabolicos
Colesterol HDL
Prueba anion
0.1mM
1mM
0.87
1.10
0.81-0.94
1.04-1.166
<0.001
0.001
Composición corporal
VAT:SAT
≤ 0.45
1.0
0.45 -0.83 0.82
0.83-1.59 1.40
> 1.59
3.70
Grosor de grasa del
tronco:
1.0
1.72
0.38-1.76
0.62-3.18
1.44-9.55
0.613
0.416
0.007
0
-2
3
13
1.12-2.66
0.014
multiplicar por x 5
0.57-2.87
1.00-5.40
1.90-13.35
0.559
0.051
0.001
-16
-14
-8
0
Años con VIH
Categoría CDC
Grosor de pierna
> 21.4
14.5-21.4
8.8-14.5
≤ 8.8
1.0
1.27
2.32
5.04
0.014
multiplicar valor x29
multiplicar valor x –14
multiplicar valor x 1
Nach Carr & Law (2003). Este modelo muestra una sensibilidad del 79% (95 % IC, 70%-85%) y una
especificidad del 80% (95% IC, 71%-87%). Los valores de lipodistrofia totales han sido obtenidos uno a
uno de puntuaciones individuales y posteriormente se le ha restado la constante (43). Las medidas <0
muestran la ausencia de lipodistrofia. Centro de EEUU para la prevención y el control de enfermedades
HDL, lipoproteína de alta densidad,; SAT intra—abdominal y cuello, tejido graso hipodérmico.
248
VIH 2004
Tabla3. Sistema de clasificación de la lipodistrofia- VIH basada en el sistema de medida de la Tabla 1
(Carr & Law, 2003).
Grado de Lipodistrofia
0
1
2
3
4
Puntuaciones de Lipodistrofia
<0
0-9.9
10-14.9
15-22.9
≥23
TRATAMIENTO
Indicaciones y objetivos del tratamiento para la Lipodistrofia
La aparición de nuevos fármacos en el mercado ha posibilitado que los efectos
negativos sobre el metabolismo y sobre la pérdida de tejido graso hipodérmico no sean
tan severos con hace unos años. Pero no podemos olvidar que el TARGA consigue una
remisión parcial, en ningún caso hace que la lipodistrofia desaparezca. En lo que a la
lipoatrofia se refiere, ha demostrado ser muy resistente ante cualquier intervención
terapéutica y las mejoras sólo son visibles transcurridos unos años. Donde más se ha
avanzado es en el tratamiento de las enfermedades metabólicas que aparecen asociadas
a este síndrome. (véase tabla 4).
Tabla 4. Opciones terapéuticas para el síndrome de lipodistrofia en pacientes con infección por VIH.
≥ Cambios en el estilo de vida (reducir la ingesta de grasas saturadas y colesterol,
incrementar la actividad física, reducción del tabaquismo)
≥ Modificación del TARGA. (p.e. sustituir Ersatz por Stavudin (Zerit®))
≥ Estatinas. Atorvastatin (p.e. Sortis®), Pravastatin (Pravasin®)
≥ Fibratos. Gemfibrozil (p.e. Gevilon®), Bezafibrat (Cedur®)
≥ Metformina (p.e. Glucophage®)
≥ Hormona del crecimiento recombinante (p.e. Serostim®)
≥ Tratamiento quirúrgico
249
VIH 2004
La posible eficacia sobre la lipodistrofia de los fármacos hipolipemiantes o
hipoglucemiantes está aún en fase de estudio. En lo referente al riesgo que presentan las
personas que están bajo tratamiento antirretroviral de padecer una enfermedad
cardiovascular, se ha creado una asociación norteamericana de ensayos clínicos a
pacientes de HIV. Esta asociación en 1994 puso en marcha un Programa nacional de
“Educación y Colesterol” (NCEP) para informar y prevenir de los riesgos de padecer
una enfermedad coronaria (Véase tabla 5).
Tabla 5. Recomendaciones para el tratamiento de las dislipemias relacionadas con el TARGA.
Factores de riesgo
LDL deseable
Niveles de LDL
con los que se
recomienda dieta
Niveles de LDL con
los que se recomienda
fármacos
Sin diabetes
ni coronariopatía
< 2 FRA*
< 160 mg/dl
≥ 160 mg/dl
≥ 190 mg/dl
≥ 2 FRA*
< 130 mg/dl
≥ 130 mg/dl
≥ 160 mg/dl
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
≥ 130 mg/dl
Con diabetes y
con coronariopatia
o algún FRA*
< 100 mg/dl
> 100 mg/dl
> 100 mg/dl
Con diabetes
FRA* = factores de riesgo adicionales: edad (varón ≥ 45 años, o mujer ≥ 55 años o con menopausia
prematura y sin tratamiento hormonal sustitutivo), historia familiar de coronariopatía (en familiares de
primer grado varones < 55 años o mujeres < 65 años), tabaquismo, hipertensión (presión arterial ≥ 140/90
mm Hg o bien en tratamiento con antihipertensivos), HDL < 40 mg/dl (1.0 mmol/l). Si el colesterol HDL
es >60 mg/dl (1.6 mmol/l), debe substraerse un FRA del total (adaptado de Dubé et al., 2000 y
Schambelan et al., 2002).
Modificaciones en el estilo de vida
La primera modificación que se debe realizar en estos pacientes es el cambio de
la dieta. Se recomienda que la ingesta de grasa no supere el 25-30 % de las calorías
totales. En algunos casos sería aconsejable la intervención de un especialista en
nutrición. En los pacientes con hipertrigliceridemia severa (más de 1000 mg/dl) es
necesaria una dieta muy baja en grasas y de la abstinencia de alcohol.
250
VIH 2004
También se recomienda realizar ejercicio físico, ya que mejora la lipodistrofia,
los niveles de triglicéridos y la resistencia a la insulina. Además, es aconsejable que los
pacientes que fuman dejen de hacerlo.
Intervenciones específicas
Está ampliamente demostrado que los fármacos Inhibidores de la Proteasa (IP)
son los causantes de la mayoría de los síntomas del Síndrome de lipodistrofia. Es por lo
tanto, una práctica habitual sustituir los IP por Nevirapina (Viramune¢ç), Abacavir
(Ziagen¢ç) o Stavudina (Zerit¢ç). Sin embargo, aunque con estos fármacos la eficacia
virológica sigue siendo buena, los factores metabólicos alterados no llegan a
normalizarse por completo.
En ocasiones de hipertrigliceridemia severa o ante un aumento de los niveles del
colesterol LDL se recomienda el tratamiento farmacológico con hipolipemiantes. Los
estudios piloto llevados a cabo en los últimos años aconsejan el tratamiento con
estatinas ( inhibidores de la HMG-CoA reductasa) en pacientes en los que se observa un
aumento de los niveles de colesterol total y de colesterol LDL. La mayor parte de las
estatinas, al igual que Itraconazol, Eritromicina, Diltiazem y otros muchos preparados,
utilizan la misma vía de metabolización que los IP (la vía del sistema del citocromo
P450 3A4). Pero esta vía de acción supone un riesgo potencial de efectos secundarios,
debido a los niveles plasmáticos excesivamente altos de los distintos fármacos y
especialmente a la toxicidad hepática y muscular en el caso de las estatinas. En base a
los estudios clínicos y farmacocinéticos disponibles por ahora, en pacientes que toman
TARGA las estatinas más recomendables son Atorvastatina (Sortis¢ç) y Pravastatina
(Pravasin¢ç), ambas a la dosis 40 mg al día. No obstante se recomienda precaución y
control estrecho de los pacientes que tomen estos productos. La Lovastatina
251
VIH 2004
(Mevinacor¢ç) o Simvastatina (Zocor¢ç), deben evitarse en pacientes que toman
TARGA, debido precisamente a esas interacciones con los antirretrovirales,
especialmente con los IP. El tratamiento con Metformin (Glucophage¢ç) administrado
a unas dosis de ejemplo 2 x 500 o 2 x 750 tgl de mg, ha mostrado ser efectivo en el
tratamiento de la lipodistrofia. Este fármaco ha revelado una mejoría en los parámetros
de la resistencia de la insulina así como una mejoría en la distribución del tejido del
abdomen y también del tejido hipodérmico.
Los fibratos, como Gemfibrozilo (Gevilon¢ç) o Fenofibrato (Cedur¢ç), dan
buenos resultados a la hora de reducir los niveles de triglicéridos, y pueden emplearse
en pacientes con hipertrigliceridemias severas, superiores a 1000 mg/dl. Estos fármacos
poseen también cierta acción sobre la actividad lipoproteinlipasa, reduciendo así los
niveles de colesterol LDL. Sin embargo, no es aconsejable la administración conjunta
de estatinas y fibratos, especialmente en aquellos pacientes medicados con TARGA,
debido a que estos pueden dar lugar a una rabdomiólisis severa. Solamente se
administrarán
de forma conjunta en casos muy excepcionales, y con la máxima
precaución. En estos casos se comenzará el tratamiento con estatina y posteriormente se
añadirá el fibrato.
El tratamiento con Metformina (Glucophage¢ç) administrado a unas dosis de
ejemplo 2 x 500 o 2 x 750 tgl de mg, ha mostrado ser efectivo en el tratamiento de la
lipodistrofia. Este fármaco ha revelado una mejoría en los parámetros de la resistencia
de la insulina así como una mejoría en la distribución del tejido del abdomen y también
del tejido hipodérmico.
Las tiazolinedindionas, como Rosiglitazona (Avandia¢ç) o Pioglitazona
(Actos¢ç), que incrementan la sensibilidad a la insulina, han sido de gran ayuda en
casos de lipodistrofia de origen hereditario.
252
Sin embargo, en algunos estudios
VIH 2004
realizados con pacientes infectados por el VIH la mejoría de la lipodistrofia tras la
administración de este tratamiento ha sido muy escasa, observándose solamente un
aumento de la sensibilidad a la insulina (Sutinen, 2003).
La hormona del crecimiento recombinante, (p.e. Serostim¢ç a la dosis de 6 mg al
día por vía subcutánea durante un período de 8 a12 semanas) ha revelado ser eficaz para
reducir la grasa visceral acumulada. Sin embargo, la mejoría observada desaparece tras
la suspensión del fármaco (Kotler, 2003). Aún está por comprobar si la administración a
bajas dosis durante un tiempo prolongado ayudará a mantener la mejoría observada.
Los principales efectos de la administración de hormona del crecimiento son artralgias,
edemas periféricos, resistencia a la insulina e hiperglicemia.
Las intervenciones quirúrgicas (principalmente la liposucción) ofrece buenos
resultados para corregir la acumulación anómala de grasa pero pueden provocar
infecciones y recidivar la acumulación de grasas
La inyección subcutánea de grasa
autóloga o de ácido poli-L-láctico también proporciona buenos resultados en el
tratamiento de la lipoatrofia facial (Valantin et al., 2003; Lafaurie M et al., 2003). Sin
embargo, estos tratamientos son muy costosos y aún no se dispone de suficientes datos
sobre su eficacia a largo plazo.
253
VIH 2004
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39.
40.
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Sutinen J, Hakkinen AM, Westerbacka J, et al. Rosiglitazone in the treatment of HAARTassociated lipodystrophy – a randomized double-blinded placebo controlled study. Antivir Ther
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VIH 2004
CAPITULO 5: PRUEBAS DE RESISTENCIA
Eva Wolf y María Jesús Cardoso
El desarrollo de diferentes cepas de virus es una de las causas principales que
frena la mejoría de los pacientes sometidos a terapia antirretroviral. Si existe resistencia
a diferentes clases de fármacos, se reduce el número de esquemas terapéuticos
alternativos y el éxito virológico de los esquemas de rescate puede ser solamente
temporal.
El VIH se replica a gran velocidad, se calcula que cada día se producen
aproximadamente 10 mil millones de nuevas partículas virales (Perelson et al., 1996).
Este hecho, junto con el alto grado de error de la enzima transcriptasa reversa, provoca
que las variantes virales aparezcan rápidamente. Esta elevada tasa de replicación se ha
observado incluso en pacientes que no están bajo tratamiento. Hoy en día, las cepas
resistentes son seleccionadas y se convierten en la especie dominante en presencia de
los fármacos antiretrovirales (Drake et al., 1993).
PRUEBAS PARA DETERMINACIÓN DE RESISTENCIA
En la actualidad se cuenta con dos métodos para medir tanto la resistencia
como la sensibilidad del VIH a los fármacos antirretrovirales (Wilson,
2003). El
genotipo viral es una de estas pruebas y se comercializa bajo los siguientes nombres:
HIV – 1 TrueGene
Applied
TM
Biosystems;
;
Bayer Diagnostics, ehemals Visible Genetics;ViroSeq™,
VircoGEN
II™,
Virco;
GenoSure
(Plus)™,
LabCorp;
GENChec™, Virco; GeneSeq™, Virologic. También se utiliza la prueba de resistencia
fenotípica:
Antivirogram®,
Virco;
PhenoSense™,
ViroLogic;
Phenoscript™,
VIRalliance. El precio está en función del laboratorio que realice el examen y el tipo de
257
VIH 2004
prueba que se lleve a cabo, no obstante, el precio oscila entre 350 y 500 Euros si la
prueba de es genotipo y el doble si es de fenotipo. Para poder realizar estas pruebas es
necesaria una carga viral de al menos 1000 unidades/ ml.
Fenotipo
Las pruebas de resistencia fenotípica implican la cuantificación directa de la
sensibilidad al fármaco. La replicación del virus se mide en cultivos celulares bajo
presión selectiva, consistente en incrementar la concentración del fármaco.
Posteriormente, los resultados obtenidos son comparados en relación con el virus
original. Las concentraciones del fármaco se expresan como valores del 50 % de
concentración inhibitoria (IC 50). La IC50 es la concentración del fármaco necesaria
para inhibir la replicación viral en un 50 %. La sensibilidad del virus se expresa como el
IC50 comparado con el valor de corte. El valor de corte indica por que factor el IC50 de
un asilado viral, puede ser mayor, comparado con el virus original. La determinación
del valor de corte es crucial para la interpretación de los resultados. Actualmente, se
utilizan tres valores de corte distintos. El valor de corte técnico, es una medida de la
variabilidad metodológica del ensayo y es 2.5 veces más del IC50. El valor de corte
biológico, facilita el valor comparativo en un antivirograma, que incluye la variabilidad
inter-individuo de aislados virales de pacientes con VIH vírgenes a tratamiento y es
ligeramente mayor que el punto de corte técnico. El punto de corte clínico es el
resultado de los niveles de éxito virológico IC50. Esta prueba presenta dos
inconvenientes , una elevada complejidad y un costo excesivo.
258
VIH 2004
Genotipo
Las pruebas genotípicas se basan en el análisis de resistencias asociados a
mutaciones. Estas mutaciones se determinan por secuenciación directa del genoma del
VIH o por hibridación con oligonucleótidos específicos para el virus original o mutante.
Este tipo de pruebas sólo detectan mutantes virales que conforman el 20 o 30 % del total
de la población viral proporcionando una medida indirecta de resistencia a fármacos.
Las mutaciones asociadas con sensibilidad reducida a fármacos anti-VIH están bien
caracterizadas, pero el alto número de diferentes patrones de resistencia que podrían
contener mutaciones compensatorias, las cuales provocan que la determinación del
grado de resistencia a un fármaco en particular, provocar que sea difícil. El análisis de
los patrones de resistencia genotípica se basa en la correlación entre el genotipo y
fenotipo. Algunos datos obtenidos de estudios in vitro, observaciones clínicas y pruebas
por duplicado (por ejemplo VirtualPhenotype) en los cuales las mutaciones genotípicas
detectadas fueron investigadas para resistencia fenotípica han sido una gran fuente de
información.
La evaluación de este fenotipo virtual ha sentado las bases para la
interpretación. Según estos estudios, se considera que no hay resistencia, o que sólo hay
resistencia en parte cuando los datos se encuentran entre 3 y 5. Además, cuenta con un
sofisticado método para procesar datos para seleccionar patrones de resistencia, lo que
la otorga una importancia relevante. Algunas de las bases de datos más completas para
los perfiles de resistencia y sistemas de interpretación se encuentran disponibles
gratuitamente en los siguientes sitios de internet:
Stanford-Database: http://hiv.net/link.php?id=24;
Los Alamos-Database: http://hiv.net/link.php?id=25;
geno2pheno (Arevir): http://hiv.net/link.php?id=26.
259
VIH 2004
A su vez, los proveedores comerciales de pruebas de resistencia también
proporcionan guías para interpretar sus sistemas (ej: Virtual Phenotype™, Virco;
TruGene™, Visible Genetics; Retrogram™,Virology Networks).
Este cápitulo está enfocado a la secuenciación de la transcriptasa inversa y
proteasa, a sí como, a los patrones de resistencia que surgen bajo el tratamiento.
Fundamentos
Dentro de la secuencia de nucleótidos del genoma del VIH, un grupo de tres
nucleótidos, denominado codón, define a un aminoácido en particular en la secuencia de
una proteína. Las mutaciones de resistencia se describen utilizando un número que
denota la posición del codón relevante y dos letras. La letra que precede al número
corresponde al aminoácido especificado en ese codón en el virus original y la letra
después del número describe el aminoácido que es producido por el codón mutado.
.
MECANISMOS DE RESISTENCIA
ITIANs
Los análogos de nucleósidos y nucleótidos son pro-fármacos que sólo son
eficaces cuando se convierten en trifosfatos. Los análogos de nucleótidos requieren
solamente dos de tres pasos de fosforilación. Los ITIANs fosforilados compiten con los
dNTPs (trifosfatos de desoxinucleótidos) que se encuentran presentes de forma natural.
La incorporación de un ITIAN fosforilado dentro de la cadena de DNA pro-viral
durante su elongación provoca la interrupción de esta cadena. Se han descrito
principalmente dos mecanismos bioquímicos que provocan la resistencia a ITIANs (De
Mendoza et al., 2002). Uno de ellos, denominado Inhibición estérica es provocado por
mutaciones que permiten a la transcriptasa reversa reconocer diferencias entre los
ITIANs y los dNTPs. La incorporación de ITIANs es entonces desplazada,
260
VIH 2004
favoreciendo la incorporación de dNTPs (un ejemplo es la mutación M184V) (Naeger,
2001) y provocando la generación de nuevas cadenas de DNA pro-viral. La fosforólisis
vía ATP (trifosfato de adenosina) o pirofosfato promueve la eliminación de NTRIs ya
incorporados en la cadena de DNA en formación. Este fenómeno se observa con la
presencia de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q
(Meyer, 2000). La fosforólisis conduce a resistencia cruzada entre ITIANs haciendo que
el grado de resistencia varíe de una sustancia a otra (AZT, D4T > ABC > DDC, DDI >
3TC).
Inhibidores de Proteasa (IPs)
La resistencia a los Inhibidores de la Proteasa (IPs) se desarrolla generalmente
de forma lenta. Comúnmente, denominamos barrera genética a la acumulación de varias
mutaciones. Cuando trabajamos con IPs debemos distinguir entre mutaciones primarias
y secundarias. Las mutaciones primarias están localizadas dentro del sitio activo de la
enzima diana, la proteasa del VIH. Estas mutaciones reducen la capacidad de un
inhibidor de proteasa al unirse a la enzima, induciendo a una baja actividad de la
proteasa. Las mutaciones secundarias están localizadas fuera del sitio activo y ocurren
con frecuencia después de la aparición de mutaciones primarias, dando como resultado
resistencia fenotípica. Las mutaciones secundarias compensan la reducción de la
replicación viral causada por las mutaciones primarias. Sin embargo, el grado de
diferenciación entre las mutaciones primarias y secundarias facilita un índice
aproximado del grado de resistencia.
261
VIH 2004
Transmisión de cepas de VIH resistentes.
Hoy en día, sigue sin conocerse la verdadera relevancia clínica de las mutaciones
que se encuentran presentes antes del comienzo del tratamiento. Wensing
y
colaboradores llevaron a cabo un estudio con 1600 sujetos europeos diagnosticados de
VIH entre 1996 y 2002. Los datos revelaron que el 10% de los pacientes mostró
resistencia a nuevas infecciones, sobre todo del subtipo B. En el mismo sentido se
realizó otro estudio en Nueva York. Esta vez con 85 pacientes cuyos datos mostraron
que el 14% presentaban resistencia a las mutaciones, de los cuales el 8% reveló
resistencia fenotípica (Simon, 2003). Un estudio retrospectivo realizado con 115
pacientes, no se observó resistencia fenotípica a los Inhibidores de la Proteasa. En la
resistencia fenotípica a ITIANs, se encontró que el 10 % de los pacientes tuvo
resistencia a nevirapina, 25 % a delavirdina y 4 % a efavirenz. Menos del 1 % de los
pacientes tuvo resistencia a ITIANs. El 13 % de los pacientes recibieron un fármaco
antiviral, dentro de un esquema inicial, el cual mostró una baja actividad (Miller et al.,
1999a). En otro estudio llevado a cabo con 34 pacientes seropositivos, a los que no se
les había administrado ningún tratamiento, no se pudo confirmar el efecto negativo de
las mutaciones preexistentes en el éxito al tratamiento antiretroviral (Balotta et al.,
1999).
Estudios clínicos
La relevancia clínica de la prueba de resistencia genotípica (Durant et al., 1999;
Baxter et al., 1999; Tural et al., 2001 ) como fenotípica (Coen et al., 2000) antes del
cambio del esquema terapéutico, se ha demostrado en varios estudios prospectivos y
controlados. Se sabe que los pacientes tratados por médicos que reciben información de
las mutaciones existentes antes del cambio del esquema terapéutico, muestran con
262
VIH 2004
mayor frecuencia descensos significativos en la carga viral en relación a pacientes en
quienes el tratamiento fue cambiado sin conocimiento del perfil de resistencia.
INTERPRETACIÓN DE PERFIL DE RESISTENCIA GENOTÍPICA
ITIAN
Para varios ITIANs como lamivudina y para ITINANs, se puede desarrollar un
alto grado de resistencia con la presencia de una sola mutación (Havlir et al., 1996;
Schuurman et al., 1995). Por esta razón, dichos fármacos deberán ser utilizados en
esquemas con alta eficacia. Sin embargo, en un análisis retrospectivo de cinco estudios
de gran tamaño, el resultado total del tratamiento no mostró ser inferior en presencia de
la mutación específica para lamivudina M184V. Esto podría ser explicado por que la
mutación M184V conduce a una reducción en la replicación viral (Sharma et al., 1999).
En la monoterapia con lamivudina, después de 52 semanas, la carga viral permanece a
0.5 log por debajo de los niveles iniciales a pesar del desarrollo temprano de la
mutación M184V (Eron et al., 1995). El término mutaciones de análogos de timidina
(TAMs), es relativamente nuevo. Se conocen varias mutaciones TAMs, entre ellas:
M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y y K219Q, que inicialmente se observaron en la
terapia con zidovudina (Larder et al., 1989). Ahora se sabe que esas mutaciones pueden
ser seleccionadas también por estavudina (Loveday et al., 1999). La reducción en la
sensibilidad a estavudina esta asociada con la presencia de tres o más TAMs (Shulman
et al., 2001). El término “mutaciones de análogos de nucleósidos” (NAMs) puede ser
utilizado en vez del término TAMs, debido a que estas mutaciones están asociadas con
resistencia cruzada a todos los análogos de nucleósidos, con excepción de lamivudina.
Las mutantes virales aisladas de pacientes en quienes el tratamiento a base de
263
VIH 2004
zidovudina, lamivudina o abacavir ha fallado, con frecuencia tienen una resistencia
fenotípica cuantificable.
La presencia de dos mutaciones TAMs resultan en 5.5 veces en la reducción a la
sensibilidad a zidovudina, tres NAMs resultan en unas 29 veces y cuatro NAMs o más
en mayor a 100. El uso de abacavir en casos de más de 7 veces de reducción en la
sensibilidad, ya no promete ser exitoso. Usualmente esto requiere al menos 3 NAMs
además de la mutación M184V (Harrigan et al., 2000).
El desarrollo de una resistencia fenotípica cuantificable a estavudina o
didanosina se ha observado con menor frecuencia y ha sido en un carácter moderado
(Larder et al., 2001). Presumiblemente, el punto de corte clínico para estavudina y
didanosina, se encuentra por debajo del punto de corte técnico. La resistencia fenotípica
es por lo tanto no cuantificable, al menos en parte. Los datos clínicos indican que el
tenofovir es efectivo aún en presencia de NAMs como D67, K70R, T215Y/F o
K219Q/E. Sin embargo, si tres o más NAMs incluyen M41L o L210W, puede esperarse
una respuesta virológica reducida (Drug Resistance Mutations Group of the IAS-USA,
2001). La mutación asociada a resistencia a lamivudina M184V, así como la mutación
L74V, que se observa en el tratamiento con didanosna y las mutaciones específicas de
NNRTI L100I y Y181C pueden tener un efecto antagonista en el desarrollo de
resistencia (Vandamme et al., 1999).
La mutación M184V induce resensibilización a estavudina y zidovudina,
estableciendo que no hay más de tres otras mutaciones presentes asociadas a estavudina
o zidovudina (Shafer, 1995; Naeger et al., 2001). En un estudio de resistencia fenotípica
y genotípica en 9000 muestras, el 94 % de los casos con la mutación M184V tuvo un
incremento >10 veces de resistencia a lamivudina. La combinación de M41L, L210W y
T215Y aumentó la resistencia a zidovudina >10 veces, esto se observó en el 79% de los
264
VIH 2004
casos. Si además se encontró la mutación M184V, solamente el 52 % tuvo un
incremento de 10 veces de resistencia a zidovudina (Larder et al., 1999a). La mutación
M184V provoca también un aumento en la sensibilidad a tenofovir (Miller et al., 2001).
En contraste con esto, la presencia de M184V más múltiples NAMs o mutaciones en las
posiciones 65, 74 o 115 aumentan la resistencia a didanosina, zalcitabina y abacavir
(Harrigan et al., 2000; Lanier et al., 2001).
La llamada multi-drogoresistencia (MDR) a todos los análogos de nucleósidos
(excepto lamivudina) está confirmada cuando se presenta alguna de las siguientes
combinaciones: T69SSX, esto es, la mutación T69S más una inserción de 2
aminoácidos (SS, SG o SA) entre las posiciones 69 y 70, más una mutación asociada a
resistencia a zidovudina o Q151M, más una mutación remota MDR (V75I, F77L o
F116; Masquelier et al., 2001).
La mutación MDR, Q151M por si misma induce una resistencia intermedia a
zidovudina, estavudina, didanosina, zalcitabina y abacavir (Shafer, 2002a). Esto es
relativamente poco frecuente, con una prevalencia por debajo del 5%. En contraste
Q151M no conduce a la pérdida de actividad de tenofovir. En cambio la inserción T69S
induce un aumento de resistencia a tenofovir aproximadamente unas 20 veces (Miller et
al., 2001).
La mutación L74V surge en tratamiento con didanosina o abacavir e induce un
incremento de 2 a 5 veces en la resistencia a didanosina o zalcitabina (Winters et al.). La
pérdida de eficacia por un factor cercano a 2 o 3 para abacavir, no está considerado
clínicamente relevante y además requiere generalmente otras mutaciones. (Tisdale et al.,
1997).
265
VIH 2004
La mutación K65R induce una resistencia intermedia a didanosina, abacavir,
zalcitabina, lamivudina y tenofovir (Shafer, 2002a) así como una reducción de la
capacidad de replicación viral.
La mutación V75T esta asociada con un aumento de aproximadamente 5 veces
de la resistencia a estavudina, didanosina y zalcitabina se observa con poca frecuencia
(Lacey et al. 1994). En una cohorte grande de pacientes en quines se realizaron
mediciones cuantitativas de resistencia, se encontró que más del 29 % de pacientes que
han recibido ITIAN, tienen hipersusceptibilidad a los ITINANs (p ej: una reducción en
la concentración inhibitoria por un factor de 0.3-0.6). La reducción de la sensibilidad a
zidovudina o lamivudina, correlacionó con una mayor susceptibilidad a NNTRI
(Whitcomb et al., 2000). Sin embargo esos resultados no han influido en las estrategias
terapéuticas a largo plazo.
ITINANs
Una sola mutación puede conferir un alto grado de resistencia a uno o más
ITINANs. La mutación K103N es relativamente frecuente y provoca un incremento de
20 a 30 veces en la resistencia a todos los ITINANs disponibles (Petropolus et al.,
2000). En presencia de esta mutación, no está recomendado el uso de ITINANs. La
mutación V106A conduce a un aumento de 30 veces en la resistencia a nevirapina y a
una resistencia intermedia a efavirenz. Las mutaciones: A98G, K101 y V108 inducen
una resistencia de bajo grado a todos los ITINANs. En presencia de la mutación L101I
se observa resistencia intermedia a efavirenz y delavirdina y resistencia de bajo grado a
nevirapina. La mutación Y181C/I causa un aumento de 30 veces en la resistencia a
nevirapina y a una respuesta solamente temporal a efavirenz. Por otro lado, la mutación
G190A esta asociada con un alto grado de resistencia a nevirapina y a una resistencia
266
VIH 2004
intermedia a efavirenz y delavirdina. Las mutaciones G190S y Y188C/L/H provocan
alta resistencia a nevirapina, y efavirenz (Shafer, 2002b; De Mendoza et al., 2002).
Inhibidores de Proteasa (IP)
Hasta ahora, el espectro de mutaciones de Inhibidores de Proteasa está
ampliamente documentado. Aunque las mutaciones primarias son relativamente
específicas para fármacos individuales, hay un alto grado de resistencia cruzada entre
saquinavir, nelfinavir, indinavir y ritonavir. Si el tratamiento es cambiado
tempranamente por otra combinación de IP, esto es, antes de la acumulación de varias
mutaciones, el esquema siguiente puede ser exitoso. Los polimorfismos en las
posiciones 10, 20, 36, 63, 71, 77 y 93 no inducen resistencia por si mismas, pero
compensan la reducida actividad de la proteasa causada por las mutaciones primarias
(Nijhuis et al., 1999). El perfil típico de resistencia específica a nelfinavir con la
mutación primaria D30N más otras mutaciones secundarias dan como resultado solo un
bajo grado de resistencia cruzada a indinavir, ritonavir o saquinavir (Larder et al.,
1999a). En este trabajo si se encontraron las mutaciones M46I, V82A y L90M y varias
mutaciones secundarias, el 77% las muestras tuvieron resistencia a ritonavir, 73 % a
nelfinavir, 53 % a indinavir y 45 % a saquinavir. En un análisis retrospectivo (estudio
NV15436) de falla al tratamiento se mostró una asociación de la mutación L90M con la
resistencia a saquinavir y nelfinavir (Craig et al., 1999).
Cuando se comparó la capacidad replicativa de un virus con una mutación de
proteasa ( D30N o L90M), con el virus original, se observó una perdida significativa de
la capacidad de replicación viral en presencia de la mutación D30N seleccionada por
nelfinavir. Sin embargo, la mutación L90M la cual es inducida por saquinavir, sólo
conduce a una reducción moderada en la capacidad de replicación, la cual puede ser
compensada por la frecuencia con la que ocurre el polimorfismo L63P. De forma
267
VIH 2004
contraria, la mutación L63P influye fuertemente la reducida capacidad replicativa de las
mutantes (Martines et al., 1999).
La mutación G48V surge principalmente con saquinavir y provoca un
incremento de 10 veces en la resistencia a este fármaco. Cuando esta mutación se
combina con L90M provoca un alto grado de resistencia >100 veces a saquinavir.
(Jakobson et al., 1995). La mutación V82A(/T/F/S) ocurre principalmente con indinavir
y/o ritonavir y en combinación
con otras mutaciones conduce a resistencia cruzada con otros IP (Shafer, 2002c).
Las mutaciones que frecuentemente se desarrollan con el uso de indinavir
(46I/L63P/V82T/I84V o L10R/M46I/L63P/V82T/I84V) son poco relevantes para la
cepa original.
La mutación I84V confiere resistencia clínica a todos los IP (Kempf et al.,
2001). El patrón de resistencia de amprenavir es diferente a la observada en otros IP.
Con frecuencia el amprenavir, induce las mutaciones I50V, I54L o I54M que están
asociadas con sensibilidad reducida a todos los IP, pero particularmente a amprenavir
(Snowden et al. 2000). En un estudio de 132 pacientes que usaron IP, el 71 % con más
de 2 veces de reducción de sensibilidad a 1-3 IP y el 37 % de las muestras con una
sensibilidad reducida a 4 IP fueron sensibles todavía a amprenavir. Las mutaciones
L10I/R/V/F, M46I/L, I54L/V, I84V y L90M se asociaron significativamente con
resistencia a amprenavir (Schmidt et al., 2000).
Hasta la fecha, no se han descrito mutaciones específicas para lopinavir. Sin
embargo, las mutaciones en las posiciones 10, 20, 24, 46, 53, 54, 63, 71, 82, 84, 90
están asociadas con sensibilidad reducida a todos los IP (Kempf et al., 2000; Kempf et
al., 2001). En particular, las mutaciones K20M/R y F53L en combinación con varias
mutaciones dan lugar a una reducción significativa de la sensibilidad. La respuesta en
268
VIH 2004
pacientes con IP correlaciona con el número de mutaciones presentes. Con más de 5
mutaciones el IC50 aumenta en un factor medio de 2.7, con 6-7 mutaciones por un
factor de 13.5 y con 8 mutaciones al menos por un factor de 44. Sin embargo, lopinavir
parece tener una buena eficacia a pesar de alguna resistencia cruzada a indinavir,
ritonavir, saquinavir y nelfinavir. En un grupo de pacientes con IP, el 63 % mostró
reducción en la sensibilidad a los anteriores IP por al menos un factor de 4, solamente el
5 % tuvieron una reducción significativa en la susceptibilidad fenotípica a lopinavir.
Incluso la presencia de mutaciones de resistencia como L10I/R, I54V, A71V/T,
V82A/F/T, asociadas con susceptibilidad reducida a lopinavir, no parece correlacionar
con la baja eficacia después de 6 a 12 meses. Esta eficacia, es resultado de los altos
niveles de lopinavir en combinación con ritonavir los cuales para el virus silvestre están
30 veces por debajo de la concentración EC50 durante todo el intervalo de la dosis y en
este caso todavía excede la concentración EC50 por un factor de 12 al menos (Kempf et
al., 2001). Recientemente se ha producido un algoritmo para medir la resistencia a
lopanavir.
Con 7 de las 20 mutaciones en 12 lugares distintos (L10F/I, K20I/M, M46I, L,
I50V, I54A/M/S/T/V, L63T, V82A/F/S, G16E, V32I, L33F, E34Q, K43T, I47V,
G48M/V, Q58E, G73T, T74S, L89I/M)
se puede llagar a un IC50. Incrementando el
valor 10 veces se llega a una positividad para lopanavir. Las mutaciones aparecen
principalmente en los lugares 50, 54 y 82 con influencia sobre la resistencia fenotípica
(Parkin, 2003). Lopanavir con 4-6 mutaciones muestra ser efectivo (Prado, 2002).
No hay datos concluyentes sobre el perfil de resistencia de Atazanavir. Su papel en la
resistencia es al menos semejante a otros IPs: tanto el 30 % como el 67 % el virus
aislado presenta una sensibilidad reducida frente a otros IPs como Atazanavir (Colono,
269
VIH 2004
2000). Otros estudios muestran una alta resistencia de Atazanavir con otro IPs (Schnell,
2003).
Incluso cuando no se han seleccionado de forma primaria las mutaciones V82A
y L90M, nunca dejarán de presentar una resistencia cruzada a Atazanavir. Se ha
demostrado la aparición de mutaciones de IP en aquellos pacientes pre-tratados con IP.
La mutación I50L, junto con la mutación A71V aparece en pacientes tratados
con atazanavir. De los resultados muestran por un lado una pérdida de sensibilidad
enfrente de Atazanavir,
y por otro lado una sensibilidad elevada para otros PIs
evaluados (Colono, 2002; Colonno 2003).
Nuevos fármacos
A continuación se describen los perfiles de resistencia de varios fármacos
antirretrovirales desarrollados recientemente.
Emtricitabine (FTC, Handelsname: Emtriva®). Es el más nuevo. Se
comercializó en Alemania n 2003 y se le considera un ITAN. Este fármaco
muestra la misma resistencia que el 3TC y se le relaciona con el virus M184V
(Van der Horst 2003).
AG1549 (Capravirina), un fármaco ITINAN de segunda generación. Parece
tener actividad aún en presencia de la mutación Y181C que está asociada con la
pérdida de sensibilidad a Nevirapina y Delavirdina o la mutación K103N que
confiere resistencia a toda la familia de fármacos ITINANs (Dezube et al., 1999;
Potts et al., 1999).
TMC 125, es un ITNAN de segunda generación el cual es efectivo tanto contra
virus originales como contra virus con mutaciones ITINAN (L100I, K103N,
Y181C, Y188L y/o G190A/S) (Gazzard et al., 2002).
270
VIH 2004
Tipranavir (TVP), es el primer inhibidor de proteasa no péptidico que tiene
una buena eficacia contra virus resistentes a IP. En la prueba de resistencia
fenotípica, el 90 % de los aislados con alto nivel de resistencia a Ritonavir,
Saquinavir, Indinavir y Nelfinavir fueron sensibles a Tipranavir (Larder et al.,
2000). Este fármaco ha demostrado su efectividad sobre 20 mutaciones. De las
mutaciones específicas, en tres componentes aislados con susceptibilidad
reducida, se encontraron las mutaciones puntuales V82T y L33 (I, F o V)
(Schwartz et al., 2002).
TCM114, es un IP no peptídico que ha mostrado una buena eficacia contra el
virus, tanto en vitro como en vivo (Koh, 2003). No resulta eficaz junto con
Lopanavir.
RESUMEN
Los estudios controlados muestran que la determinación de la resistencia mejora
el tratamiento antirretroviral en pacientes con VIH. Aunque las guías de tratamiento del
VIH, generalmente recomiendan las pruebas de resistencia y los primeros estudios
fármaco-económico muestran que esas pruebas pueden tener un costo-beneficio efectivo
(Weinstein et al., 2001), las pruebas de resistencia aún no son cubiertas por los sistemas
de salud pública en muchos países.
El comité federal de doctores y las compañías de seguros de salud llevan
luchando durante mucho tiempo para que el paciente pueda acceder a este tipo de
pruebas. Tanto la compañía contra el SIDA (DAIG) como otras compañías nacionales e
internacionales (Austrian Aids company :ÖAG, 2002, Stag 2003, U.S. Department of
Health and humanely services 2003, EuroGuidelines Group for HIV resístanse, 2001)
siguen recomendando este tipo de pruebas.
271
VIH 2004
En la actualidad, tanto los procedimientos genotípicos como los fenotípicos
tienen una buena validez tanto intra como inter ensayo. Sin embargo, la interpretación
de los perfiles de resistencia es una tarea compleja en la que es necesario contar como
unas guías actualizadas.Además, hay que tener en cuenta otros factores como el
compromiso del paciente con la terapia, la metabolización de sustancias, las
interacciones con los fármacos y el marco psicosocial en el que se encuentra el paciente.
272
VIH 2004
Tablas de Resistencia
Tabla 1: Mutaciones asociadas a resistencia a inhibidores de transcriptasa inversa (ITR) (modificado
de: ANRS-AC 11 Groupe Resistance, julio 2003, http://hiv.net/link.php?id=138 y De Mendoza 2002,
Shafer 2002 a-c, Drug Resistanse Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001 y
D’Aquila, 2003)
IRP
Mutaciones de Resistencia
AZT
T215 Y/F (esp. con otros TAMs*)
≥3 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R, L210W,
K219Q/EQ151M (esp.con A62V, F77L, F116Y) T69SSX
(inserción)**
D4T
V75M/S/A/T T215Y/F (usualmente en combinación con otros TAMs*)
≥ 3 TAMs* Q151M (esp. con A62V/F77L/F116Y) T69SSX
(inserción)**
ABC
≥(4-)5 de siguientes mutaciones M41L, D67N, L74V, M184V, 210W
T215Y/F M184V+L74V+/-115F +/-K65R Q151M (esp. con
A62V, F77L, F116Y) T69SSX (inserción)**
3TC
M184V/I T69SSX (inserción)**
E44D y V118I en combinación con otros TAMs (baja resistencia)
DDI
L74V especialmente junto a T69D/N
T215 Y/F y ≥ 2 de las siguientes mutaciones: M41L, D67N, K70R,
L210W, K219Q/E, Q151M (esp. con A62V, F77L, F116Y)
T 69 SSX (inserción)**
K65R (resistencia parcial)
M184V (resistencia parcial)
DDC
T69D/N/S
L74V
Q151M (esp. con A62V/F77L/F116Y)
T 69 SSX (inserción)**
K65R (resistencia parcial)
M184V (resistencia parcial)
TDF
69 SSX (inserción)**
≥3 TAMs con M41L o L210W
K65R (resistencia parcial)
*TAMs = Mutaciones análogos de timidina ** T69 SSX en combinación con T215Y/F y
otras TAMs conduce a alto grado de resistencia a todos los ITIANs y a Tenofovir
273
VIH 2004
Tabla 2: Mutaciones asociadas a resistencia a NNTRI (modificada de ANRS – AC
11 Groupe Resistance, julio, 2003 http://hiv.net/link.php?id=138 y De Mendoza
2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance Mutations Group of the International AIDS
Society-USA 2001, D’Aquila 2003).
Las mutaciones asociadas con alto grado de resistencia están en
negritas.
ITINANs
Mutaciones de Resistencia
Efavirenz
L100l
K101E
K103N
Y181C
Y188L
G190S/A
P225H
M230L
Nevirapina
A98G
L100l
K101E
K103N
V106A
Y181C/I
Y188C/H
G190A/S
M230L
Delavirdina
A98G
L100l
K101E
K103N,T
V106A
Y181C
Y188C/L
M230L
P236L
274
VIH 2004
Tabla 3: Mutaciones asociadas a resistencia a Inhibidores de proteasa (IP)
(modificado de ANRS – AC 11Groupe Resistance, julio, 2003,
http://hiv.net/link.php?id=138, y De Mendoza 2002, Shafer 2002a-c, Drug Resistance
Mutations Group of the International AIDS Society-USA 2001, D’Aquila 2003, Valer
2002, Parkin 2003)
IP
Indinavir
Saquinavir/ Ritonavir
(1.000/100
mg BID)
Mutaciones primarias
relevantes*
G48V
≥ 4 mutaciones de L10I,
R/V, G48V, I54V/L,
A71V/T, V77A,
V82A, I84V y L90M
D30N
l84A/V
Otras mutaciones
asociadas con resistencia*
V32I, F53L, I54V/L, L90M
F53L, V82F/S/T
Nelfinavir
N88S/D
L90M
V82A/F/S/T
L84V
V82A/F/S/T y al menos 2
de: L10I, M36I, M46l/L,
I54V/L/M/T, A71V/T, V77I
Ritonavir
L90M y al menos 2
mutaciones de: K20M/R,
L24I, V32I, M36I,
I54V/L/M/T, A71V/T,
G73S/A, V77I
I50V (con M46I/L)
V32I más I47V
M46l/L, I54V/L
Amprenavir/
Ritonavir
(600/100 mg BID)
p.e. Fosamprenavir
I54L/M
I84V
≥ 6 mutaciones de
L10F/I/V,
K20M/R, E35D, R41K,
I54V, L63P,
V82A/F/T/S, I84V
≥ 7 mutaciones de: L10F/I,
K20I/M, M46I/L, I50V,
Lopinavir/r
I54A/M/S/T/V, L63T,
V82A/F/S, G16E, V32I,
L33F, E34Q, K43T, I47V,
G48M/V, Q58E, G73T,
T74S, L89I/M
275
VIH 2004
o ≥ 8 mutaciones de:L10F/I/R/V,
K20M/R, L24l, M46l/L, F53L,
l54L/T/V, L63P, A71l/L/V/T,
V82A/F/T, l84V, L90M
5-7mutaciones de:
L10F/I/R/V, K20M/R, L24l,
M46l/L, F53L, l54L/T/V, L63P,
A71l/L/V/T, V82A/F/T, l84V,
L90M
Atazanavir
I50L – con frecuencia
N88S
asociado a A71V ≥ 5 mutaciones de :
L10F/I/V, K20I/M/R, L24I,
L33F/I/V, M36I/L/V, M46I/
L, I54L/V/T/V, L63P
A71I/T/V, G73A/C/S/T,
V82A/F/S/T, I84V, L90M
Tipranavir/
Ritonavir
≥ 3 mutaciones de:
L33I/F/V,
V82A/F/S/T, I84V, L90M
276
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VIH 2004
CAPÍTULO 6: EMBARAZO Y VIH
Mechthild Vocks-Hauck, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso
INTRODUCCIÓN
La infección por VIH en recién nacidos desde la introducción de los tratamientos
antirretrovirales no es frecuente en Alemania. Mientras que la transmisión perinatal del
VIH se instalaba en Europa a comienzos de los años 90 todavía se halla
aproximadamente en el 15%, y en la actualidad representa un pequeño porcentaje
(Connor, 1994)(Estudio colaborativo europeo 1999 y 2001) (Marcollet, 2002).
En el siguiente capítulo se hacen recomendaciones derivadas de un estudio
colaborativo entre alemanes (DAIG) y austriacos (ÖAG) para la terapia para VIH
durante el embarazo (DAIG 2003). También se incluyen consideraciones de otros
estudios europeos (Coll, 2002) y distintas directrices (CDC 2003). Para más
información puede acceder a http://hiv.net/lit.php?id=190
TERAPIA DURANTE EL EMBARAZO
La terapia durante el embarazo, así como las indicaciones y los medicamentos
son similares a los empleados en otros pacientes con VIH. Durante el embarazo, el
número de células CD4 disminuye a 10-20% (Estudio colaborativo europeo 1999), por
lo que los valores umbrales para el principio del tratamiento deben ser correctamente
corregidos. Para los pacientes asintomáticos es por consiguiente válido las directrices de
los estudios alemanes y austriacos y CDC 2003 sobre la terapia antirretroviral, se
debería comenzar por debajo de 200-350 células CD4/µL o con una carga viral por
encima de 30000 ADNb, así como >50000(RT-PCR) copias/mL.
281
VIH 2004
Antes de comenzar una terapia de combinación, se debe tener en cuenta la
posible resistencia al AZT (Retrovir) y los efectos negativos que pueden tener en el
feto la administración de Efavirenz (Sustiva) (Bristol-Myers, 2001).
Tabla 1. Peculiaridades de la terapia durante el embarazo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Riesgo ilustrado: sólo AZT se admite en la transmisión profiláctica perinatal
Pruebas de resistencia
No aplicar Efavirenz (Sustiva) en el primer trimestre porque es un teratógeno
No aplicar Hidroxiurea porque es un teratógeno
No aplicar D4T+DDI (Zerit+Videx) a causa de patologías mitocondriales
Elevada toxicidad de una terapia de combinación, por consiguiente hay que
hacer controles semanales de lactato, parámetros hepáticos, carga viral y número
de células CD4+
7. Regulaciones del plasma y posibles adaptaciones de las dosis
Aún si se logra una máxima supresión de la actividad viral durante el embarazo,
ello no supone ninguna garantía para que el VIH no se transfiera. Por consiguiente, es
preciso una profiláctica de la transmisión y la aplicación de una terapia suficiente en
todas las embarazadas.
Terapia de continuación durante el embarazo
Son bastantes las mujeres infectadas por VIH, que tras quedar embarazadas se
convierten en pacientes tratadas con terapia antirretroviral. Si el embarazo se detecta
después del primer trimestre, la terapia antirretroviral puede continuar con normalidad.
Una interrupción de la terapia aumenta la carga viral y produce un deterioro del estado
inmune que puede resultar peligroso para la progresión de la enfermedad y finalmente
puede causar daños en la madre y en el feto.
Si la mujer tiene conocimiento del embarazo durante el primer trimestre, se le
debe informar claramente de los beneficios y riesgos de la terapia durante este período
de tiempo. En estos casos es recomendable que realicen controles de laboratorio y
diagnósticos por ultrasonidos de forma continuada. No obstante, algunas sustancias son
282
VIH 2004
tóxicas para el embrión y en las primeras etapas de la gestación es preciso que sean
suprimidas, para ello ver tabla 1.
En otros casos, sobre todo si el embarazo se diagnostica en fase temprana- el
temor a posibles efectos tóxicos para el embrión se recomienda la interrupción del ART
hasta pasado el primer trimestre. Los datos disponibles son todavía insuficientes y en
algunos casos se dan recomendaciones ambiguas. La discusión debe tener en cuenta la
situación clínica, inmunológica y virológica de la mujer y el conocimiento de los
supuestos efectos en el feto. Un completo resumen constantemente actualizado sobre el
presente tema y los conocimientos sobre medicaciones antirretrovirales en el embarazo
es posible hallarlo bajo la dirección http://hiv.net/lit.php?id=189
Si la terapia se interrumpe, todas las medicaciones tienen que empezarse de nuevo y
simultáneamente para evitar el desarrollo de resistencias.
Terapia de combinación durante el tiempo del embarazo
En la literatura, se discute cada vez más, la consideración de una terapia de
combinación durante el embarazo, en lo cual hay que tener en cuenta los índices
inmunológicos y virológicos. La especulación es la base de este tratamiento, en el que la
carga viral se reduce por debajo de 1000 copias/mL para que se eviten las transmisiones
vía vaginal. El proceso estándar normalmente recomendar una simple profiláctica.
La interrupción de la terapia
Las mujeres que deban interrumpir la terapia durante su gestación a causa de una
hiperemesis, sólo podrán comenzar la terapia de nuevo si se prevee que los fármacos
pueden ser tolerados otra vez. Los medicamentos se tienen que volver a aplicar de
forma simultánea.
283
VIH 2004
Seguimiento de la terapia
El número de células CD4 y la carga viral deben ser controlados mensualmente
además de la concentración de hemoglobina en el caso de tomar AZT debido a que éste
lleva asociada anemia, también hay que controlar la lactato que permite distinguir
prematuramente caso de que existiese acidosis. Si se está tratando con IP la glucosa en
sangre puede ocultar algunos parámetros reales de los controles. La tolerancia de la
glucosa en tratamiento con IP en mujeres embarazadas suele permanecer intacta.
(Dinsmoor, 2002)
También son muy importantes el diagnóstico y terapia dirigidos a infecciones
genitales. Infecciones como la clamidia, tricomoniasis o bacterias vaginales pueden
provocar un parto prematuro. Los riesgos de la transmisión aumentan especialmente al
final del embarazo. A un parto prematuro también conducir una rotura de aguas
prematura y síndromes consistentes en infecciones del líquido amniótico.
Peculiaridades de la terapia para VIH en el embarazo
Debido a que posibles efectos tóxicos en el embrión y cambios en el
metabolismo hepáticos no están excluidos completamente hay que considerar algunas
reglas básicas en las embarazadas (CDC 2003) (ver tabla 2). Son muy importantes los
análisis de resistencias en cada caso. Se ha probado aproximadamente que el 17% de las
embarazadas desarrolla resistencia a AZT (Palumbo, 2001), y los niños infectados en
estos casos tienen un pronóstico desfavorable (Registro Italiano de la infección de VIH
en niños, 1999)
Las medicaciones para el VIH en el embarazo
Inhibidores de la Transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (ITIAN)
Los análogos de nucleósidos pueden causar daños tóxicos en la placenta lo cual
repercute tanto en la madre como en el bebé. Teniendo como base los conocimientos
284
VIH 2004
actuales, los principales problemas de las combinaciones son la anemia y la acidosis
láctica. Con frecuencia se comenzaba los tratamientos con análogos de nucleósidos
como AZT, 3TC y D4T hasta que diversas datos han mostrado que aumentan al doble
su teratogeneidad (Antirretroviral Pregnancy Registry) (CDC 2003 b). Existen muchas
experiencias disponibles con AZT. Tras realizar observaciones con más de 20.000 niños
que habían tomado AZT profiláctico, no se han observado serios efectos colaterales.
También en las causas de muerte de 223 niños, que habían muerto antes de alcanzar los
cinco años de vida, no se encontraban posibles efectos tóxicos de medicamentos (The
Perinatal Safety Review Woeking Group, 2000). No obstante, también se ha observado
una disminución en el número de mitocondrias cuyo ADN se halla infectado por VIH.
Esta disminución es más acentuada en los niños con madres con profiláctica de AZT
que en los niños cuyas madres no tomaron ninguna profiláctica (Poirier, 2003).
Blanche y sus colaboradores dieron a conocer en 1999 el seguimiento de 1754
niños con dos enfermedades letales mitocondriales tras haber sido tratados con una
combinación con AZT y 3TC y los compararon con niños no infectados. El mismo
equipo estudió la relación existente entre la temprana aparición de calambres en niños y
los postulados de los perinatales análogos de nucleótidos. Se han encontrado valores
elevados de lactato con niños que han sido expuestos a nucleósidos (Giaquinto, 2001).
La importancia de las patologías asociadas a mitocodnrias se ha doblado bajo la
combinación de los análogos de nucleósidos D4T+DDI más Nelfinavir o Nevirapina
(Mandelbrot, 2003; Sarner, 2002). Según estos datos, la combinación D4T+DDI debe
ser evitada durante el embarazo (Bristol-Myers, 2001). Se han descrito casos de
toxicidad
en
el
hígado
con
hiperbilirrubinemia
bajo
el
tratamiento
de
AZT+3TC+Efavirenz. Tras tomar AZT+3TC+Nelfinavir murió una mujer embarazada
a causa de un fulminante fallo hepático (Hill, 2001). Tenofovir no mostró ninguna
285
VIH 2004
toxicidad para la madre en los experimentos con animales pero no obstante se observó
retraso en el crecimiento fetal en un 13% así como un decremento de la densidad ósea
(Tarantal, 2002)
Tabla 2: Medicación para las embarazadas con VIH
AZT interviene en el metabolismo placentario;
AZT+3TC
riesgo de mitocondriopatías:
ITIANs
AZT+DDI
DDC>DDI>D4T>AZT>3TC>>ABC>TDF
D4T+3TC
No compatible en PACTG 33
Abacavir
Se han publicado pequeñas experiencias
ITIANs alternativos
Tenofovir
No existen datos publicados con humanos
ITINANs
Nevirapina
Nelfinavir
Indinavir
Ritonavir
IPs
Saquinavir
Amprenavir
Atazanavir
Entrada de inhibidores
T-20
Uso masivo en la profiláctica perinatal; la
toxicidad hepática ↑ en SS; u.U. inducción
enzimática, resistencia en un 20% en las
aplicaciones únicas o las dobles
Uso mayoritario en embarazadas; se dan menos
casos de nacimientos de bebés prematuros.
Hiperbilirrubilemia, toxicidad del riñón
Malas compatibilidades; Color oscuro de la piel;
Apenas existen experiencias;
solución contraindicada
No existen experiencias; hiperbilirrubilemia
No existen experiencias
Inhibidores de Transcriptasa Inversa No Análogo de Nucleósido (ITINAN)
La Nevirapina se usó con éxito en la prevención
perinatal (Guay, 1999),
particularmente en combinación con AZT. Debido al desarrollo de resistencias durante
la transmisión perinatal, en una o dos dosis profilácticas son necesarios frecuentes
controles de los efectos particulares en el embarazo y los potenciales efectos colaterales
(Edward, 2001). En estos casos, en los cuales la madre en menos de dos horas tras
tomar Nevirapina inicia el parto, al bebé inmediatamente tras el nacimiento se le debe
dar una dosis de Nevirapina y dentro de las 72 horas siguientes otra dosis (Stringer,
2003). Efarivenz ha mostrado su toxicidad en estudios realizados con embriones de
macaco.
286
VIH 2004
Inhibidores de proteasas (IP)
No se recomienda el uso de inhibidores de proteasa en fases avanzadas de la
gestación y en caso de hacerlo se debe vigilar con sumo cuidado debido a un posible
efecto diabetogénico y efectos tóxicos para el hígado. La mayoría de los estudios se han
realizado con Nelfinavir, no obstante, también con terapias de combinación se han
observado los efectos colaterales anteriormente descritos. Indinavir puede conducir a la
aparición de hiperbilirrubinemia y nefrolitiasis (Kosel, 2003). Tanto Indinavir como
Saquinavir con Ritonavir no deben ser prescritos durante el embarazo (Acosta, 2001).
Un grupo suizo de investigación expresó en 1998 la sospecha que bajo un tratamiento
de combinación aumentaba el número de nacimientos prematuros. Las más recientes
indicaciones correlacionan anidaciones incorrectas en la placenta debido a IP con
malformaciones (Marzolini, 2002). También es significativo el elevado número de
nacimientos prematuros hallado en un estudio Europeo Colaborativo en 2003 en casos
de mujeres tratadas con una combinación de NTRI así como terapias de combinación
que contenían IP. Sin embargo, un gran estudio americano PACTG no pudo replicar
estos datos (Tuomala, 2002). En EEUU se ha realizado una clasificación que incluía la
alimentación y la administración de los medicamentos durante el embarazo (FDA
Clasification) además de incluir los riesgos tóxicos potenciales y su efectividad según
categorías de la A a D.
Clasificación FDA sobre la medicación en el embarazo
Las siglas FDA provienen de la expresión inglesa Food and Drug Administration. Esta
clasificación recoge las toxicidades potenciales en el embarazo de las categorías A a la
D. Toda la estática del VIH si pertenece a las categorías de la B-D, no es inofensiva
mientras que si pertenece a A sí lo es.
287
VIH 2004
El postulado B significa que se han visto estos riesgos en estudios con animales
pero en estudios controlados con mujeres embarazadas no se han observado. Aquí se
incluyen DDI, Tenofovir, Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir y T-20.
Sobre el postulado C de esta clasificación: la seguridad en el embarazo no se ha
probado con total seguridad pero estudios con animales han mostrado esos riesgos por
lo que antes de realizar una aplicación con personas se debería tener cuidado con el uso
y los potenciales riesgos de los medicamentos incluidos. Aquí se incluyen además de
todas las preparaciones del postulado B otros medicamentos. Según el postulado D, aquí
se incluyen medicamentos que han mostrado riesgos fundamentos en daños para el feto.
No obstante, puede producirse un potencial beneficio de la medicación podría
producirse. Aquí se incluye la hidroxiurea.
PREVENCIÓN PARA LA INFECCIÓN POR VIH PERINATAL
El VIH se transfiere aproximadamente en un 75% en las últimas semanas del
nacimiento o muy poco tiempo antes de éste. Aproximadamente un 10% de las
infecciones verticales se dan antes del tercer trimestre y entre el 10 y el 15% ocurren de
forma silenciosa. La probabilidad de la transmisión del VIH al recién nacido va en
correlación con la carga viral. Esto parece ser aplicable a las mujeres que son tratadas
con fármacos antirretrovirales (Ver tabla 3). Si la carga viral se halla por debajo de los
valores estándar en los datos disponibles la probabilidad de una transmisión es
extremadamente baja pero no obstante, en este supuesto también se han descrito
infecciones (Ionnidis, 2001). Los nacimientos prematuros y la rotura temprana de aguas
también son un factor de incremento del riesgo de la transmisión al niño (Estudio
Colaborativo Europeo, 1999).
Por lo tanto, la precaución esencial consiste en la optimización del estado
inmune y mantener baja la carga viral de la madre. Hay que tener en cuanta en el
288
VIH 2004
momento del parto si la madre se trata con fármacos antirretrovirales para conseguir
máxima efectividad y minimizar el peligro de que se desarrollen resistencias. Para una
general prevención materno-filial se debería informar a las embarazadas de la relación
existente entre el incremento del riesgo de la transferencia del VIH, el consumo de
drogas intravenosas y el compartir este material con otros compañeros (Bulterys, 1997).
Además de la prevención médica y la terapia antirretroviral se deben tener en
cuenta los siguientes aspectos:
Profiláctica de la transmisión antes y durante el tratamiento
Realización de cesárea ya que el parto vaginal aumenta el riesgo de transmisión
Hay que tener en cuenta la medicación antirretroviral de los niños en el sentido
de una posterior exposición profiláctica
No amantar al bebé
Tabla 3: Factores de riesgos conocidos en la transmisión perinatal del VIH
Elevada carga viral materna
Bajo número de linfocitos CD4+
Madre enferma de SIDA
Parto vaginal
Parto superior a cuatro horas
Bebé prematuro (por debajo de las 37 semanas de gestación)
Amamantar al bebé
MEDICAMENTOS DE LA PROFILAXIS DE LA TRANSMISIÓN
Profiláctica simple
Un estudio colaborativo entre austriacos y alemanes respecto la terapia durante
el embarazo para VIH recomienda que para una embarazada de 32 semanas de
gestación que por su situación inmune no precise terapia, cuya carga viral se halle por
debajo de 10000, después de CDC´s bajo 1000copias/mL, y su embarazo haya sido
normal, siga una monoterapia con AZT. No obstante, este esquema es problemático no
289
VIH 2004
sólo porque la resistencia a AZT hace que aumente el virus sino que al ser una
monoterapia se arriesga a la formación de resistencias. No obstante, se sigue
mencionando aunque sea brevemente y en la práctica se use cada vez menos.
Tabla 4: monoprofiláctica de AZT con baja carga viral (<10000 copias)mL,
pacientes asintomáticos de la infección de VIH y con SS sin complicaciones –otros
muchos tratamientos se han dejado de usar debido a los problemas de resistencia
que presentaban.
De acuerdo con las pruebas de resistencia de SSG 32+0
2x250-300 mg AZT per os
Dentro del nacimiento (sectio electiva en SSW 37+ 0 hasta como máximo SSW 37+6:
2mg/kg AZT i.v. como “dosis loading” sobre 1 Std. ca. 3Std. preoperativo
1 mg/kg AZT iv. intraoperativo hasta como máximo el desarrollo del niño
Con recién nacidos monoprofiláctica de AZT:
2 mg/kg AZT oral cada 6 horas durante un intervalo de 2 a 4 semanas o 1.3-1.5 mg/kg
cada 6 horas durante los 10 días siguientes al parto.
Profiláctica de combinación
Con una carga viral de más de 10000 copias/mL se debería introducir una terapia
temporal de combinación desde la semana 32 del embarazo hasta un poco después del
nacimiento (ver tabla 5). Una combinación doble de AZT+3TC es causa de resistencia
problemática en el codón-M184 (Mandelbrot, 2001), por consiguiente una profiláctica
de TARGA está en aumento. 1,3-1,5 mg/kg i.v. cada 6 horas durante 10 días.
290
VIH 2004
Tabla 5: combinaciones profilácticas que incluyen una terapia de combinación en
la que se administra AZT con una carga viral >10000 copias de RNA/mL, por otra
parte se hallan los riesgos estandarizados
De acuerdo con las pruebas de resistencia de SSG 32+0:
2 x 250-300 mg AZT
+ segundo NTRI
+ NNTRI o IP (con poca frecuencia se administra un tercer NTRI)
Bajo el nacimiento (sectio elevada en SSG 37+0 hasta un máximo de SSG 37+6):
La profiláctica estándar del AZT se aplica normalmente vía intravenosa:
2 mg/kg i.v. como “dosis loading” alrededor de 1 Std. ca. 3 Std. preoperativo
1 mg/kg i.v. intraoperativo hasta completar el desarrollo del niño
Con los recién nacidos monoprofiláctica de AZT:
2 mg/kg oral cada 6 horas después del parto durante 2 a 4 semanas
1.3-1.5 mg/kg i.v. durante los 10 días siguientes al parto
Profiláctica contra la preparación antirretroviral de la embarazada
Las embarazadas que ya son pretratadas con sustancias antirretrovirales debería
integrárseles en su terapia AZT desde 32 SSG. Si esas combinaciones contuvieran
D4T, esta sustancia debería ser cambiada debido a su antagonismo con AZT.
Acción de riesgos adicionales al embarazo
Los riesgos del embarazo se presentan en la tabla 6 y necesitan una profiláctica
intensiva.
Profiláctica del parto contra tratamientos previos
La infección por VIH sólo se conoce en el momento del nacimiento cuando la
madre y el recién nacido han tomado una doble o triple profiláctica con AZT (y/o 3TC)
y Nevirapina que elevan el riesgo de una carga viral alta que pueda causar
complicaciones médicas.
291
VIH 2004
Tabla 6: acción de la profiláctica en las complicaciones en el embarazo y durante el
nacimiento
Elevado riesgo
Para la madre: AZT-monoprofiláctica desde 29+ 0 SSG o
una terapia de combinación por ejemplo
AZT + 3TC + Nevirapina o
Embarazo múltiple
AZT + 3TC + Nelfinavir entre otros
desde 29+0 SSG
Niños: 4 semanas con AZT (ver tabla 7)
Dolores tempranos
Nacimiento prematuro
o
profiláctica de AZT < 4
semanas
o
carencia de profiláctica
contra la carga viral baja y
sin riesgos médicos en el
nacimiento
Riesgo fuerte y elevado
Rotura prematura de aguas
o
Síndrome de infección del
líquido amniótico
o
Incremento de la carga viral
al final del embarazo
Heridas en el niño
o
Ingestión de sangre
o
Primer diagnóstico del VIH
tras el parto
Para la madre: terapia de combinación como por ejemplo
AZT + 3TC + Nevirapina o
AZT + 3TC + Nelfinavir entre otros
Para la madre: dosis adicional de AZT o una terapia de
combinación: Nevirapina
Para los niños: dos dobles terapias de combinación para
el recién nacido (ver tabla 7)
Para la madre: dosis adcional de AZT o una terapia de
combinación: Nevirapina
Para los niños: tres dobles terapias de combinación (ver
tabla 7)
Para los niños: 3 dobles profilácticas de combinación
(ver tabla 7)
TRATAMIENTO EN EL NACIMIENTO
Tratamiento facultativo para un curso del embarazo sin complicaciones
Los cuidados deben ser administrados 37+0 SSG y 37+6 después del comienzo
de las contracciones bajo la aplicación de un ayuno de OP anémico que han ejecutado
292
VIH 2004
muchos ginecólogos. La preparación insensible y este desarrollo del niño en la
resistencia de la rotura de aguas merece la pena como ideal (Schäfer, 2001)
Embarazos de riesgo
Los procedimientos anteriores deben realizarse de igual modo en caso de
embarazo múltiple. Aquí, la habilidad y experiencia de Ope 318 son muy demandadas
con TARGA. Hay que evitar la hipoxia en los casos de nacimiento prematuro. Un sectio
de razones profilácticas es con la prematura rotura de aguas significativo por debajo de
cuatro horas, si todavía se admite la situación de nacimiento médica. En el momento de
la rotura de aguas, el parto vaginal no debe durar más de cuatro horas y debe tener lugar
lo más rápidamente posible ya que por cada hora de parto el riesgo de que el niño se
contagie asciende un 2%. (ver tablas 6 y 7).
VIH sin diagnosticas pero con riesgo conocido
Si el desconocimiento en el momento del nacimiento de las condiciones del VIH
pero existe riesgo conocido se debe realizar una prueba. Debido a la admisiblemente
alta pero inadecuada especificidad son las aplicaciones combinadas de dos test rápidos
óptimamente diferente manufacturadas (DAIG 2001). Si uno de los test es negativo,
probablemente no es demostrable que no exista infección. No obstante, no se ha llegado
a ningún consenso por parte de los expertos que hagan una recomendación para esta
situación.
Tratamiento en el recién nacido
Profiláctica estándar postnatal
La transmisión profiláctica postnatal comienza preferentemente dentro de las
seis primeras horas después del nacimiento con una oral o intravenosa, profiláctica de
AZT. La duración de la profiláctica oral estándar se acorta en dos a cuatro semanas
(Vocks-Hauck, 2001)
293
VIH 2004
Profiláctica contra el riesgo elevado (embarazos múltiples, bebés
prematuros)
Se recomienda una profiláctica de AZT durante cuatro semanas con los
embarazos múltiples sin grandes riesgos. Los bebés prematuros deben tomar Nevirapina
de forma adicional, una vez antes del nacimiento a la madre y otra al bebé o bien dos
veces al bebé. La toma de Nevirapina por parte de la madre debe realizarse al menos
una hora antes del nacimiento para repetir de nuevo la medicación en el recién nacido
en las primeras 48 horas (Stringer, 2003. Los recién nacidos consiguen una profiláctica
de AZT en la dosificación propuesta para los bebés prematuros (s.u.) durante de cuatro a
seis semanas.
Profiláctica contra riesgo de transmisión fuertemente elevado
Una profiláctica de combinación de AZT+3TC se recomienda con niños con
riesgo de transmisión adicionales. Existen riesgos elevados como por ejemplo, tras la
rotura de aguas, con el síndrome de infección del amnios, la elevada carga viral antes
del nacimiento, la profiláctica de la transmisión carente, lesiones del niño así como
problemas gastrointestinales y de respiración.
Acción ante una ausencia de pre e intra profiláctica natal
La profiláctica de combinación de AZT+3TC comienza apenas transcurridas 6 a
12 horas después del nacimiento. Se aconseja Una profiláctica perinatal de Nevirapina
de dos veces. Si la infección del VIH sólo se conoce después del nacimiento, se
administra una combinación profiláctica que comienza en 48 horas y que es claramente
más eficaz que empezar después de tres días, 9.2% frente a 18.4% (Wade, 1998). (Ver
tabla 7). En la tabla 8 se recogen diversos estudios sobre la prevención del VIH en
recién nacidos y varios trabajos sobre efectos colaterales.
294
VIH 2004
Tabla 7. Profiláctica antirretroviral con bebés de madres infectadas por VIH
Medicación
Efectos colaterales
Riesgo estándar
AZT, dentro de 6 horas tras
SS no complicado y
el nacimiento:
nacimiento con una
4 x 2 mg/kg orales durante
Anemia, neutropenia;
completa transmisión
2 a 4 semanas o 4 x 1.3-1.5
irritación gastrointestinal
profiláctica intraparital
mg/kg i.v. alrededor de 10
días
Riesgo elevado
Embarazo múltiple
AZT, dentro de las 6 horas
después del nacimiento (si
fuera necesario después de
10 días i.v. reestructurar la
dosis oral)
4x2 mg/kg orales durante 4
semanas (s.o.)
Primeros dolores
AZT, 6 horas después del
nacimiento: (s.o.)
Parto prematuro∗∗
4 x 2 mg/kg oral durante 46 semanas
s.o.
AZT, s.o., anemias
particulares
Nevirapina, toxicidad
hepática, exantema
Una dosis de Nevirapina
2mg/kg durante 48-72
horas.∗
Dosis de AZT en el
Terapia inferior a 4 semanas
nacimiento prematuro <35.
con baja carga viral y sin
SSG: AZT 2x2 mg/kg
riesgos médicos en el
orales o 2x1.5mg/kg i.v.;
nacimiento
desde el día 15: 2 x 1.5
mg/kg orales con FG<30.
SSG desde el día 29
Riesgo fuerte y elevado
Rotura prematura de aguas
AZT en combinación con
Infección del líquido
3TC puede causar dolores
amniótico
AZT, dosis s.o. 4-6 semanas
gastrointestinales,
Elevada carga viral al final 3TC 2 x 2 mg/kg 4-6 sem.
mitocondriapatías (lactato)
de SS, también con
carencias profilácticas
∗∗
con bebés prematuros también es posible una triple combinación profiláctica. 3TC con bebés prematuros se reserva para el
principio; ZF: zumo de frutas; RN: recién nacido; p.p: postparto
∗
Nevirapina: si no se ofrece con anterioridad al parto, la primera dosis se administra dos horas después del parto hasta completar las
48 y una segunda oferta hasta las 72. La adaptación de la dosis tiene más posibilidades debido a la actividad enzimática: primera
dosis <1h antes del parto; segunda dosis inmediatamente hasta completar las 48 horas y tercera dosis hasta completar las 72 horas.
295
VIH 2004
Tabla 8. estudios sobre la profiláctica antirretroviral en recién nacidos
Dosis media
Efectos colaterales
Estudios de
recomendada
más importantes
referencia
AZT
8 mg/kg en 4 EDS; 4 Anemia,
(P)ACTG 076, 316,
Zidovudina
mg/KG en 2 ED;
neutropenia.
321, 353, 354, 358;
Retrovir
con BP∗ <35. SSW En combinación con HIVNET 012 III;
3TC:
PACTG 331 (BP)
al día 15.6 mg/KG
mitocondriapatías
3TC
4 mg/kg en 2 UD
EC GI, mareos,
PACTG 358
Lamivudina
con NG (<30 días)
mitocondriapatías en
combinación en BP
Epivir 
2
DDI
100 mg/m en 2 UD Diarrea, pancreatitis, PACTG 239, 249;
Didanosina
(NG u. Sgl <90 días) y mitocondriapatías HIV-NAT
en combinación
Videx
D4T
1 mg/kg en 2 UD
Mitocondriapatías
PACTG 332, 356;
Stavudina
(<30 días)
en combinación
HIV-NAT
Zerit
ABC
De 2mg/kg como
Reacciones de
PACTG 321
Abacavir
UD> 1 Mo. 16
hipersensibilidad,
mg/kg en 2 UD
mitocondriapatías,
Ziagen
(estudio)
acidosis láctica
NVP
5 mg/kg como UD o Toxicidad hepática, PACTG 316, 356;
Nevirapina
120 mg/m2 durante exantema,
HIVNET 012
40
días,
después
de
hiperbilirrubilemia
Viramune
esto 240 mg/m2 en 2
UD 14 días, luego
240-máximo 400
mg/m2 en 2 UD.
NFV
80 (110-130) mg/kg EC GI:
PACTG 353, 356
Nelfinavir
en 2 UD (estudio)
particularmente
hasta seis semanas
diarrea
Viracept
2
Hiperbilirrubilemia, PACTG 354
RTV
350 mg/m como
Ritonavir
UD o 700 mg/m2 en EC GI
dos UD durante 4
Norvir
semanas (Estudio)
∗
BP: bebés prematuros; RN: recién nacidos; UD:única dosis; (P)ACTG=Pediatric AIDS Clinical Group; HIV-NAT=HIVNetherlands Australia Thailand Reseach Collaboration; EC GI= efectos colaterales gastroinstestinales
Sugerencia: frente a AZT en recién nacidos, los dosis han sido tomadas de estudios. La aplicación no admitida de sustancias
antirretrovirales de los recién nacidos deberían sólo tener lugar bajo las posibilidades de los estudios realizados y bajo un estricto
control.
296
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VIH 2004
CAPÍTULO 7: TERAPIA ANTIRRETROVIRAL EN
NIÑOS
Tim Niegues, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso
CARACTERÍSTICAS DE LA INFECCIÓN POR VIH EN LA INFANCIA
La infección por VIH en niños se diferencia de la infección en adultos con
respecto al rumbo de la enfermedad, el curso natural
de este virus dinámico, la
maduración del sistema inmune y las manifestaciones clínicas. Además de la terapia
antirretroviral en niños, ha de tenerse en cuenta las posibles exposiciones a fármacos en
el útero para los tratamientos individualizados y la optimización de éstos.
Un gran porcentaje de los niños (95%) han sido infectados vía perinatal, el virus
pasa de la madre al niño (transmisión vertical). Las vías de transmisión horizontal son
menos frecuentes y pasan por transfusiones, relaciones sexuales sin tomar precauciones
y abuso de drogas.
En la mayoría de los casos, (entre el 75 y el 90 por ciento) el VIH se transfiere
vía peri o intraparital (en el parto) Para una proporción menos elevada (entre el 10 y el
25 %) la transmisión se da en el útero materno. La transmisión en la lactancia es
posible, de ahí la importancia de que se explique a las madres que sus hijos deben
recibir otro tipo de alimentación.
Los estudios sobre la transmisión vertical en los países desarrollados tienen una
profiláctica de la transmisión muy eficaz y una clara disminución de la transmisión de
la enfermedad instalada alrededor del 2% A pesar de ello, todavía se dan nuevas
infecciones, si el estado viral de la madre permanece desconocido, la transmisión
profiláctica es incompleta. También puede ocurrir que la madre en su país de origen no
tenga ningún acceso a la profiláctica de la transmisión.
300
VIH 2004
Sin la terapia antirretroviral, una pequeña parte de los niños, entre el 10 y el 25%
muestra una rápida progresión de los síntomas definitorios del SIDA (ver métodos) o la
muerte se produce en el primer año de vida. El grueso de la población infantil, entre el
75 y el 90% muestra esencialmente un curso lento de la enfermedad con una media de
duración de al menos cinco años. La progresión de la enfermedad depende
esencialmente de la eficacia definitiva de la terapia antirretroviral.
En el momento del nacimiento, la carga del virus es en principio baja (<10.000
celulas/ml) sin embargo, a partir del primer o segundo mes de vida puede superar las
100.000 celulas/ml en niños que no están siendo tratados, y hasta los cuatro o cinco
años adquiere niveles vacilantes. El hecho que se den cargas de virus superiores puede
deberse al crecimiento del sistema linfático y la incompetencia de un sistema
inmunológico todavía inmaduro en la niñez, lo cual hace que se comienza a desarrollar
una respuesta específica al VIH.
También el espectro de las demostraciones clínicas es otro en la niñez. La
demostración de una infección por VIH aguda, típico en la madurez, pasa por fiebre,
dolores de garganta, linfadenopatías y síntomas similares a los de la mononucleosis. EN
la tabla 1 puede apreciarse la sintomatología de la enfermedad en niños con VIH. No
obstante, éstos sólo se aprecian en aquellos niños que no están siendo tratados con
medicación. En aquellos que se hallan bajo una terapia antirretroviral eficaz las
infecciones oportunistas son poco frecuentes.
301
VIH 2004
Tabla1. Estadios clínicos de acuerdo con la clasificación CDC para la infección por VIH en
niños (http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00032890.htm)
Estadio CDC
Síntomas clínicos
Estadio N:
sintomática
nula
Niños que no presentan síntomas clínicos iniciales ni señales de una infección
por VIH o bien sólo muestran un síntoma del estadio A
Niños que tienen dos o más de los siguientes síntomas pero ninguno de los
estadios B y C:
Estadio A:
• Linfadenopatías, hepatomegalia, esplenomegalia
síntomas
• Dermatitis
tempranos
• Parotitis
• Infecciones repetidas en vías respiratorias como sinusitis u otitis.
Niños que presentan síntomas del estadio A pero no del B, ejemplos del
Estadio B son:
• Anemia; Hb <8g/dL, neutropenia (<1000/mm3), trombocitopenia
(<100000/mm3) durante más de 30 días
• Meningitis bacteriana, neumonía
• Candidiasis en la orofaringe, persistente durante más de 2 meses en
niños mayores de 6 meses de edad
• Cardiomiopatías
• Infección de CMV desde el primer mes de vida
Estadio B:
• Diarreas, reincidentes ó crónicas
síntomas
• Hepatitis
moderados
• Herpes simple (HSV-estomatitis) más de dos episodios por año
• Bronquitis HSV, neumonía o osofaringitis en el primer año de vida
• Herpes zoster (más de dos episodios, y varicela diseminada)
• Leomiosarcoma
• Neumonía linfoide intersticial (LIP)∗
• Patologías del riñón
• Fiebres persistentes de más de un mes de duración
• Toxoplasmosis en el primer mes de vida
• Incremento de las infecciones bacterianas
• Encefalopatía relacionada con VIH
• Síndrome de Wasting, caquexia
• Pneumocistis jiroveci (formalmente “carinii”)-neumonía (PCP)
• Diarreas de más de un mes de duración
• Linfomas clasificados dentro de los linfomas del SNC
• Sarcoma de Kaposi
Estadio C:
• Encefalopatías multifocales progresivas
síntomas
• Ulceras y bronquitis
graves, SIDA
• Neumonía linfoide intersticial vía EBV
• CMV: entre otras retinitis, esofagitis y colitis con niños mayores de 1
mes
• Candidiasis en el esófago y el sistema traqueobronquial
• Criptorquidia extrapulmonar
• Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar
• Tuberculosis
∗
LIP se clasifica dentro del estadio B pero también es válido para SIDA, no obstante, todavía no se
incluye en la definición de éste.
302
VIH 2004
El diagnóstico de la infección por VIH
El requisito previo para aplicar la terapia antirretroviral es sin duda tener la
certeza de que se ha diagnosticado la infección por VIH ya que el hecho de que existan
anticuerpos no implica que exista infección. En base al alto nivel de anti-VIH-IgG con
madres infectados se ha comprobado que los anticuerpos maternos pueden aumentar la
concentración en el niño hasta los 18 meses tras el nacimiento. Un método altamente
específico que permite realizar una prueba directa para el diagnóstico del VIH es el PCR
que permite además diagnósticos en etapas tempranas. La detección del VIH con esta
prueba tiene un éxito del 38% de detecciones a las 48 horas del nacimiento;
transcurridas dos semanas esta detección asciende al 93%. Si PCR es positivo para VIH
se debe corroborar con una segunda muestra de sangre. No obstante hay que considerar
que en Europa predomina el VIH-1 con los subtipos A, C-H, O que en la forma
convencional de la reacción de PCR la prueba puede escapar a los controles. La sangre
del cordón umbilical es para el diagnóstico poco recomendable porque puede haber
células maternas que den un incorrecto resultado positivo. Generalmente, la
desaparición debe ser documentada en los anticuerpos IgG maternos (seroreversión)
antes de que la infección por VIH de un niño expuesto a ella pueda ser finalmente
excluida.
Indicaciones de la aptitud de la terapia antirretroviral
Los postulados actuales respecto a la terapia antirretroviral han sido
consensuados por un grupo de pediatras especializados en el trabajo con SIDA (PAAD)
y con la Compañía Alemana para la Pediatría Infecciosa (DPGI) cuyos trabajos son
accesibles para todos vía internet en http://www. rki.de /INFEKT /AIDS _STD
/BR_LINIE/BR_ LINIE.HTM
303
o también http://www.aidsinfo.nih.gov/guidelines.
VIH 2004
Las indicaciones de la terapia deben seguirse atendiendo a criterios virológicos,
inmunológicos y clínicos. En consideración a toda una vida de necesidad de terapia, el
número restringido de combinaciones terapéuticas disponibles y una prematura
aparición de efectos colaterales el uso de las combinaciones de terapia efectiva parece
poco relevante. Con los niños asintomáticos con una carga viral baja y sin defectos
inmunológicos pueden con el comienzo de TARGA ser útil. Si a pesar de la transmisión
profiláctica, la infección se contagia, la medicación recibida por la madre debe ser
tenida en cuenta para la elección de la terapia en el niño ya que permite reconocer las
posibles resistencias.
La carga del virus
La carga viral de los niños se sitúa en sólo los dos años de vida en un nivel
mucho mayor que para niños más mayores, sin que este señale a un mal pronóstico.
Debido a este hecho los límites del uso de la terapia comienzan en los 2 a 4 meses de
vida con 75000 celulas/mL (DNA-B). Desde los 24 meses, se recomienza empezar con
tratamiento cuando existan 25000 celulas/mL (DNA-B). Hay que enfatizar en el hecho
que estos valores de carga viral representan unas medidas estándar.
Tabla2: directrices de la terapia PAAD: indicaciones sobre TARGA con respecto a
la carga viral para pacientes en las categorías N1 (no sintomáticos) y A1 (síntomas
tempranos)
Edad
Recomendaciones de PAAD en 2001∗
TARGA independientemente de la carga viral∗∗
0-3 meses
TARGA con DNA-b>75000 celulas/mL, RT PCR>150000
4-24 meses
celulas/mL
TARGA con DNA-b> 25000 celulas/mL, RT PCR> 50000
>24 meses
celulas/mL
∗
A los postulados anteriores se ha llegado por consenso general. En casos individuales otros procesos
podrían estar justificados
∗∗
La siguiente medicación se basa en los datos disponibles en recién nacidos y niños:
DDI+D4T+Nelfinavir; AZT+3TC+Nevirapina
304
VIH 2004
Criterios inmunológicos y clínicos
La peculiaridad de los linfocitos T en niños precisa una evaluación de los
linfocitos CD4 dependiendo de la edad. Los médicos valoran exclusivamente la carga
del virus que es posiblemente menos significativo que la combinación de la duración del
virus y el número de células CD4. Hay una correlación entre el riesgo a enfermar de
SIDA y a la muerte y entre la cantidad de células CD4. En las directrices del PAAD, se
recomienda que todos los niños en los estados clínicos B y C, ver tabla 1, así como los
estados inmunológicos 2 y 3, ver tabla 3, independientemente de la carga viral sean
tratados con terapia antirretroviral. En las recomendaciones de PAAD, se dice que con
los niños en los estados N1 (no sintomáticos) y A1 (síntomas tempranos) no se debe
aplicar generalmente el TARGA.
Tabla 3. Estadios inmunológicos según la clasificación CDC para la infección del VIH en
niños en 1994, basada en los adultos y teniendo los niveles relativos de células CD4
<12 meses
1-5 años
6-12 años
Estadio CDC∗
Células/µ
µL (%)
Células/µ
µL (%)
Células/µ
µL (%)
Estadio 1: sin
≥1500
≥ 25
≥ 1000
≥25
≥500
≥25
supresión inmune
750-1499
15-24
500-999
15-24
200-499
15-24
Estadio 2:
inmunosupresión
media
<15
<500
<15
<200
<15
Estadio 3: supresión <750
inmune elevada
Requisitos previos para aplicar la terapia
El requisito más importante para un tratamiento exitoso es que el organismo de
los niños acepte la terapia. La observación de esto junto con el doctor y la relación entre
el paciente y sus progenitores marca las metas y éxitos de la terapia. Es muy importante
que exista una regular motivación dirigida tanto al paciente como a sus padres. Las
modalidades de medicación deben ser meticulosamente controladas y la vida cotidiana
de los niños adaptada a estas nuevas circunstancias. La estrategia a seguir con un tipo de
∗
Centro para el control y prevención de las enfermedades. MMWR 1994; 43:826-31
305
VIH 2004
medicación debe ser comunicada a los padres y niños a través de dibujos animados que
muestren la acción de los fármacos empleados. El comunicado del padecimiento de la
enfermedad en adolescentes en la pubertad es especialmente problemático. A menudo,
la aceptación de la enfermedad sólo puede conseguirse a través de un cuidado intensivo
por parte del equipo responsable del tratamiento ayudado también por enfermeros,
psicólogos y asistentes sociales. La recepción de la terapia puede permanecer
estacionaria durante algunos días al comienzo de la terapia o bien puede desplazar el
control de una correcta administración
por parte de un personal especializado
encargado del cuidado de estos niños así como para el tratamiento de los efectos
colaterales (por ejemplo reacciones alérgicas),
para que se produzca un completo
estado estacionario.
Los análisis del plasma permiten la valoración de la efectividad del tratamiento
antirretroviral, esto es, la cinética de los fármacos específica en el paciente y los riesgos
potencialmente tóxicos de la medicación. Hay pocos datos disponibles sobre la cinética
de las substancias antirretrovirales en niños. Con la excepción de AZT, 3TC, DDI y
Nevirapina, pero sólo hasta la primera semana de vida, no existen datos de la cinética de
los fármacos en los primeros meses de vida. Debido a esto el metabolismo hepático está
claramente limitado en el recién nacido.
Los exámenes físicos con regularidad así como los análisis sanguíneos son
siempre exigidos por el doctor a niños infectados para así poder valorar el alcance de los
efectos colaterales y dirigir satisfactoriamente la terapia. El examen físico nos permite
registrar los síntomas asociados al VIH y valorar los efectos colaterales del tratamiento.
Para las decisiones sobre la terapia se deben valoran al menos sobre dos muestras de
sangre independientes en las que se demuestre lo que se desee cambiar o dirigir. Si es
posible, se debe hacer con una separación de al menos catorce días tras una infección o
306
VIH 2004
vacunación ya que tras uno de estos casos la carga del virus puede aumentar por la
activación de células infectadas por el VIH. El éxito de la terapia va ligado a que los
valores de la carga del virus a través de las regulares medidas y de CD4 y CD8-T
pueden ser chequeados en sus valores normales.
ESTRATEGIA
La decisión de administrar un tratamiento determinado tiene consecuencias de
gran importancia que conciernen a los niños y a sus familias. Cada interrupción o
incorrección en la terapia puede causar un daño considerable aunque con niños no hay
estudios realizados sobre esta temática .
La tabla 4 resume el concepto de tratamiento. Una monoterapia con un ITIAN o
una terapia con dos ITIANs es recomendada sólo como terapia inicial. Un incremento
de la efectividad precisa una triple combinación de dos ITIANs combinado con un
inhibidor de la proteasa o un ITINAN. En un estudio americano (PACTG 338) se
comprobó con 297 niños pre-tratados que una combinación que contiene IP y 2 ITIANs
es más efectiva que otra doble combinación. Si se considera la posibilidad de tener que
realizar un cambio en el futuro, se recomienda que en la terapia inicial se emplee sólo
dos clases de sustancia: 2ITIANs + IP ó 2ITIANs+ITINAN. Hay una posibilidad
bastante elevada de que aparezcan resistencias Todos los niños diagnosticados de VIH
se incluyen en el esquema de los estudios clínicos, por ejemplo, PENTA: Pediatric
European
Network
of
for
Treatment
of
AIDS;
http://www.ctu.mrc.ac.uk/penta/trials.htm; teléfono: 0044/2076700/4700; e-mail
[email protected]; PD Dr Wintergerst teléfono: 089/5160-3931; e-mail:
[email protected]
307
VIH 2004
Tabla 4. Directrices de la terapia de PAAD para un TARGA inicial en niños
Régimen
Recomendación PAAD
No se recomienda más
Monoterapia con ITIAN∗
ITIAN-1 + ITIAN-2
No se recomienda más
∗∗
Ello se trata en estudios clínicos
ITIAN-1 + ITIAN-2 + IP ó
∗∗∗
colaborativos como por ejemplo PENTA
ITIAN-1 + ITIAN-2 + ITINAN
En la actualidad para el uso de una triple terapia antirretroviral
se elige
preferentemente una combinación de IP y dos ITIANs o una combinación de un
ITINAN y dos ITIANs. Como otra alternativa está la combinación de tres ITIANs. En
Estados Unidos se realizó un estudio (CNA A 3006) cuyos datos mostraban que un
triple tratamiento resulta más eficaz que la terapia con dos ITIANs (Saez-Llorens,
2001). Los cuidados que precisa una estrategia con triple tratamiento hace que algunas
veces se tenga que optar por otra terapia totalmente divergente.
Distintos tipos de fármacos
A continuación se expondrán las distintas las clases de substancias usadas en
niños hasta el momento, así como su uso y dosis. Sólo en EEUU es preciso que la
administración de la medicación reciba una aprobación particular. La mayoría de los
fármacos siguientes pueden causar problemas intestinales, dolores de cabeza, sensación
de cansancio, diarrea, náuseas y sarpullidos.
Los ITIANs han sido empleados en el tratamiento de los niños infectados por VIH
mayores de 15 años. La terapia combinada con 2 ITIANs es efectiva, combina muy bien
con otras sustancias y todavía representa la terapia de combinación actual en Europa
para muchos niños. No obstante, se recomienda la inclusión de un tercer medicamento
(ITINAN o IP). Los ITIANs pueden causar disfunciones neuromusculares,
cardiomiopatías, pancreatitis, acidosis láctica y hepatomegalia. Por distintas causas, y
∗
ITIAN: nucleósidos con inhibidores de la transcriptasa (AZT, DDI, DDC, 3TC, D4T, Abacavir)
IP: inhibidor de proteasas (Nelfinavir, Lopinavir, Indinavir, Amprenavir. Ritonavir como medicamente
impulsor)
∗∗∗
ITINAN: no nucleósidos solapados a inhibidores de la transcriptasa (Nevirapin, Efavirenz)
∗∗
308
VIH 2004
por acumulación de efectos colaterales entre otras causas las siguientes combinaciones
de ITIANs están contraindicadas: AZT+D4T; DDC+DDI; D4T+DDC;3TC+DDC.
AZT: Zidovudina, en cápsulas, suspensión. Retrovir, también en píldoras y
ampollas. La dosis es 180mg/qm p.o. 2X para niños menores de tres años, por
ejemplo en la transmisión profiláctica 4 x 2 mg/kg p.o. ó 4 x 1,3 mg/kg i.v., con
bebés prematuros al principio al menos 2 semanas 2 x 2 mg/kg p.o. ó 2 x 1,5
mg/kg i.v. , la dosis máxima es de 2 x 300 mg.
3TC (Lamivudina), hay píldoras y suspensión. Epivir. La dosis asciende a 2 x
4 mg/kg, a lo sumo 2 x 150 mg; para niños <3 meses: 2 x 2 mg/kg. Con niños
mayores
(> 35 kg), se puede aplicar con una preparación combinada,
Combivir®. AZT+3TC, reduce la cantidad de píldoras a tomar.
D4T (Stavudina) en cápsulas o suspensión. Zerit®. La dosificación consiste en
2 x 1 mg/kg. La dosis máxima es 2x40 mg.
DDI (Didanosina), píldoras y suspensión. Videx® y se aplica 100 mg/qm con
1 x 200 ó 2 x, en la edad <3 meses con 2 x 100 mg/qm. La dosis máxima es 1 x
400 mg.
DDC (Zalcitabina) está disponible como píldoras bajo el nombre de HIVID® y
se aplica en 3 x 0,01mg/kg. La dosis máxima consiste en 3 x 0.75 mg.
ABC (Abacavir) como píldoras y suspensión como Ziagen®. La dosis es de 2
8 mg/kg, a lo sumo 2 x 300 mg. La combinación con ABC mostró una gran
efectividad con referencia a la supresión del virus con AZT y 3TC. El
inconveniente es que en niños pequeños puede aparecer el síndrome de
hipersensibilidad al Abacavir (HRS). Los padres por lo tanto, deben estar al
corriente de este peligro y de la acción de HRS. Si fuese necesario comenzar una
309
VIH 2004
terapia con Abacavir es muy importante realizar una supervisión para ver si
existen reacciones de intolerancia.
Emtricitabina (FTC) en cápsulas como Emtriva®, que se ha estudiado en fases I
y II, FTC es conveniente en otras combinaciones de medicamentos diarios.
Tenofovir (TDF) en píldoras como Viread®. Aunque en la actualidad no existen
estudios controlados sobre la seguridad y efectividad en niños.
En el uso de ITINANs es necesario tener en cuenta el desarrollo de resistencias
Esto es particularmente peligroso en niños debido a la elevada replicación del virus. Es
por esto, que los ITINANs siempre debe ser administrado conjuntamente con otras
sustancias antirretrovirales.
Efavirenz (EFV) en cápsulas y suspensión como Sustiva®. La dosificación es 1
x día; según el peso: 10-15 kg: 200 mg, 15-20 kg,: 250 mg, 20-25 kg,: 300 mg,
25-33 kg,: 350 mg, 33-40 kg,: 400 mg, >40 kg,: 600 mg, a lo sumo 1 x 600 mg.
Para la suspensión, una dosis 20% mayor que en el caso de las cápsulas. Los
síntomas como pesadillas y tendencia a la depresión parece que son bastante
raros en niños. Los picores maculares se han observado en aproximadamente un
30% de los casos.
Nevirapina (NVP) en cápsulas como Viramune®. Es tolerado normalmente
bastante bien y se aplican durante al menos 14 días en dosis de 1 x 120 mg/qm,
luego con 2 x 120-200 mg/qm, a lo sumo con 2 x 200 mg. El efecto secundario
más frecuente de Nevirapina es la aparición de exantema durante. En niños es
rar la toxicidad hepática de este medicamento.
Delavirdina (DLV) como píldoras bajo el nombre de Rescriptor®. Sobre la
efectividad y compatibilidad de este medicamento existen pocos datos. La
dosificación que se suele aplicar es 2 x 15-20 mg/kg.
310
VIH 2004
Todos los IP pueden ser usados en combinación con dos ITIANs. No obstante, estas
combinaciones difieren en compatibilidades y efectos colaterales. También con niños,
los efectos y pronósticos son distintos según los laboratorios (especialmente con la
hiperlipidemia). También se han descrito casos de lipodistrofia y osteopenia como
consecuencia de alteraciones del metabolismo del hueso. Las consecuencias se acentúan
a largo plazo durante el crecimiento del niño.
Nelfinavir (NFV) en píldoras como Viracept®. La sustancia es admitida para
niños desde los tres años y bastante bien tolerada en la mayor parte de ellos. Esta
dosis es de 2 x 55 mg/kg, para niños < 3 meses: 2 x 75 mg/kg. A lo sumo se
puede administrar 2 x que 1250 mg/dia. Los efectos colaterales en fases
tempranas pasan por diarreas que rara vez permanecen tras el cese de la terapia.
Las píldoras pueden ser disueltas en líquido, masticadas o tomarse encapsuladas.
Su administración en polvo tiene malas compatibilidades.
Ritonavir (RTV) es tolerable para niños mayores de 12 meses. Los efectos
colaterales son desarreglos gastrointestinales con apariciones de dolores
estomacales y náuseas. Se comercializa en cápsulas bajo el nombre de Norvir®
pero no se comercializa como disolución dado que el sabor de ésta no es
tolerable por la mayor parte de los niños. Ritonavir se suele emplear hoy en la
mayoría de los casos en el comienzo del tratamiento en dosis de 2 x 75 mg/qm
como dosis propulsora. En otros casos, la dosis oscila entre 2 x 350-400 mg/qm
y como mucho 2 x 600 mg.
Amprenavir (APV) está indicado a partir de los tres años de vida y se
comercializa bajo el nombre de Agenerase® y se administra tanto en cápsulas
como en suspensión. La dosis para las cápsulas oscila entre 2 x 20 mg/kg y 2 x
22,5 mg/kg La máxima dosis es de 2 x 1200 mg/dia y aproximadamente en un
311
VIH 2004
30% se administra una combinación de Efavirenz/Nevirapina lo cual hace
preciso aumentar la dosis de Amprenavir. Las molestias gastroinestinales
combinadas con dolores de cabeza son los efectos adversos más frecuentes. Para
el desarrollo de Fosamprenavir no existen datos disponibles en niños en la
actualidad.
Indinavir (IDV). En la actualidad en Alemania no está permitida su
administración en niños menores de 16 años. Crixivan® es su nombre comercial
y se fabrica en cápsulas en dosis de 2 x 500 mg/qm en combinación con RTV en
2 x 75 mg/qm y si fuese sin RTV en dosis de 3 x 400mg/qm. La dosis máxima
es de 3 x 800 mg/dia. En algunos niños ha provocado daños renales dado que
Indinavir puede cristalizarse en los riñones.
Saquinavir (SQV) como Invirase® Hartgel-Kapsel en cápsulas y Fortovase®
Softgel-Cápsulas. La dosis a administrar en niños es todavía desconocida pero
las experiencias existentes la sitúan en 2 x 50 mg/kg. Las cápsulas con gel suave
muestran una mayor aceptación en la mayor parte de los niños en vez de las
cápsulas con gel duro.
Lopinavir/Ritonavir (LPV/RTV) es un medicamento en cuya fórmula hallamos
Lopinavir con Ritonavir. Se comercializa bajo el nombre de Kaletra en forma
de cápsulas y suspensión. Algunos estudios han demostrado la alta efectividad
en niños pretratados-.se administra según el peso: 7-15kg:2 x 12 mg LPV y 3
mg RTV/kg; 15-40 kg: 2 x 10/2,5mg/kg; >40kg como mucho se puede
administrar 2 x 400/100mg.
Atazanavir (ATV) que se comercializa en cápsulas como Reyataz. Debido a
que sólo precisa una única dosis, es una opción interesante a considerar con los
niños.
312
VIH 2004
La fusión de inhibidores representa una nueva clase de medicamentos. Su acción se
basa en que dificultan la fusión del virus con las células diana. Con adultos con T20 se
podría aplicar un medicamento de esta clase en primer lugar, en estudios aleatorios en
trabajos de la terapia de salvamento se han probado sus efectos antirretrovirales.
Enfuvirtide (T-20, Fuzeon®) se admite en EEUU para el tratamiento de niños
desde los seis años. La substancia en inyectada vía subcutánea. Un estudio con
catorce niños tratados anteriormente no mostraba ningún efecto adverso a
considerar (Church, 2002). Esto viene a subrayar, no obstante, que es necesario
la realización de diversos estudios controlados en niños sobre el uso de T-20
Hay que tener en cuenta las diversas interacciones de las sustancias activas de
los medicamentos para garantizar la seguridad de los niños. Existe una larga lista de
interacciones las cuales pueden impedir en algunos casos excepcionales el control de la
terapia.
Efectividad de la terapia
Una buena respuesta por parte del organismo a la terapia se manifiesta en la
disminución de la carga viral por debajo de los límites. Experiencias previas muestran
no obstante que ello ocurre en una pequeña parte de los niños. Puede aparecer un
desarrollo de resistencia. En comparación con los adultos, la supresión del virus parece
menos distintiva a través de TARGA en niños.
En el tratamiento con niños no existen datos disponibles sobre cuando es significativo
reestructurar la terapia, y tampoco está disponoble una amplia y actual definición del
fracaso de la terapia. Sin embargo como pauta genenral podemos hablar de fracaso de la
terapia cuando:
313
VIH 2004
1. la carga del virus registrada se reduce 1,5 después de seis meses al menos.
2. la carga del virus aumenta de nuevo después de una inicial superior a 5000
celulas/ml de DNA-b (>10000 en RT-PCR).
A pesar de la verificable replicación del virus bajo la terapia normalmente la mayor
parte de los niños se hallan en un estado inmunológico y clínico estable. No obstante,
son precisos estudios científicos sobre la progresión de la enfermedad y el significado
del pronóstico de la replicación residual del virus bajo el tratamiento con niños. Los
pacientes deben estar informados e incluidos en un registro para conocer que tipo de
terapia están siguiendo. Como ejemplo podemos citar la realizada por el Dr. M. Radio ,
centro para pediatras, Johann Wolfgagng Goethe Universität, Theodor Quay 7, 60956
Frankfurt; teléfono: 069/6301-5668; e-mail: [email protected]
Los criterios inmunológicos para el abandono de la terapia están fuertemente
relacionados con la disminución de linfocitos CD4. Se considera que una pérdida de al
menos el 30% del valor absoluto ha de ser tenida en cuenta como valor estándar en al
menos los primeros seis meses. La toxicidad de los fármacos, la progresión de la
terapia, así como los resultados clínicos han de ser tenidos en cuenta para la defección
de la terapia porque una acumulación de infecciones triviales en un principio podría
desembocar en una incipiente encefalopatía. Resumiendo, los criterios virológicos, los
resultados inmunológicos y los resultados clínicos han de ser tenido en cuenta para un
cambio de terapia. Con aproximadamente el 25 o el 30% de los niños presentan una
insuficiente adecuación al tratamiento. Cuestionarios, análisis sanguíneos y exámenes
de resistencia representan posibilidades de estimar la aceptación y así poder dirigir la
terapia de una forma adecuada.
314
VIH 2004
Cambio de la terapia
Los estudios sistemáticos sobre la terapia a seguir en niños están llevando
algunas veces a resultados contradictorios. Las amenazantes caídas de la carga viral a
consecuencia de los regímenes sobre todo con la terapia antirretroviral anterior y la
situación de resistencia. La edad del niño hay que tenerla en cuenta porque no todas las
medicaciones se permiten a todas las edades ya que hay que tener en cuenta posibles
interacciones y efectos colaterales.
Normalmente, se suele iniciar el tratamiento con un régimen inicial de dos ITIANs (por
ejemplo AZT+3TC). Seguidamente, se aplican dos nuevos ITIANs (por ejemplo
DDI+D4T) y se introduce como mínimo una nueva clase de sustancia en la terapia.
Respecto al uso de una terapia Mega-TARGA con la combinación de cinco a seis
antirretrovirales no se tienen datos precisos en niños. No obstante, en casos particulares
a pesar del requisito de la terapia anterior es posible comenzar aplicando cinco
medicaciones.
RESUMEN
La infección por VIH en la niñez difiere de la infección en el caso de los adultos.
Antes de aplicar el tratamiento hay que tener en cuenta la dinámica particular del virus
y el hecho de que el sistema inmunológico del niño se halla en vías de desarrollo. Desde
la introducción de la terapia antirretroviral en los países occidentales se ha producido un
importante descenso en la mortalidad de los niños infectados. El cuadro clínico de la
infección por VIH ha cambiado desde una muerte prácticamente segura a una infección
crónica. El objetivo es hallar la efectividad máxima en los tratamientos con la anulación
a largo plazo de los posibles efectos adversos en los niños. Pero esta meta tiene su
contraste en los países en vías de desarrollo donde los niños enfermos no tienen acceso
a esta terapia antirretroviral y donde el VIH mató sólo en el año 2001 a 500.000 niños.
315
VIH 2004
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VIH 2004
CAPITULO 8: INFECCIONES OPORTUNISTAS (IO)
von Christian Hoffmann, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso
IO EN LA ERA DE TARGA
Muchas infecciones oportunas se han convertido en
inusuales. Algunas
enfermedades son diez veces más raras hoy que en los tiempos anteriores a la aplicación
de TARGA. Esto es especialmente válido para algunas infecciones asociadas en su
mayoría con debilidad inmune como por ejemplo CMV y MAC. TARGA no sólo ha
disminuído la incidencia sino también ha cambiado el curso de las IO. Esta precocidad a
menudo manifiesta tiempos de supervivencia de dos o tres años después del diagnóstico
del SIDA puede no seguir aumentando. Hay entretanto muchos pacientes, que pueden
incluso vivir por encima de los diez años aún incluso padeciendo SIDA. En un estudio
individual con cien pacientes con PCP o toxoplasmosis, la esperanza de vida superaba
los cinco años en aproximadamente el 90% de los casos claro está, bajo TARGA. No
obstante, ello no equivale a que ya no existan más IO. Estudios recientes han revelado
que la morbilidad y mortalidad podrían instalarse de nuevo y de forma fácil en altos
niveles. Especialmente, pacientes con VIH estabilizado y que todavía no se ha
diagnosticado. De 500 nuevos casos de SIDA diagnosticados, según ha contabilizado
RKI en el 2000, aproximadamente 4 ó 5 pacientes no conocían la existencia del VIH o
no recibían terapia antirretroviral. Por lo tanto, cada doctor que trabaja con enfermos
de VIH debe conocer los esenciales postulados de la terapia contra las IO que se
manejan en la actualidad. A pesar de todos los avances, todos los problemas no han sido
solventados hace mucho tiempo. Así son algunas infecciones como PML o
Kriptosporidiosis en las que los tratamientos son todavía insuficientes o en el caso de
otras, que los problemas de resistencia a medicamentos aumentan.
317
VIH 2004
Por medio del TARGA, no siempre todo ha mejorado inmediatamente, y algunos
problemas se han complicado debido a que se han dado cursos atípicos bajo TARGA y
reconstitución inmune. Respecto a la profiláctica, las directrices todavía no existen con
respecto a ella, y las consideraciones americanas pueden ya en vista de las distintas
seroprevalencias no sin fomentar en las circunstancias locales son trasnferidas. Por otra
parte, no hay que perder de vista que se produzca la suficiente reconstitución inmune,
las terapias de conservación así como las profiláxticas secundarias.
Hay en muchos lugares del planeta IO que son endémicas y que causan muchos
problemas también a los enfermos de VIH. Por tanto, todavía existe descocimiento por
parte de los doctores de algunas de estas infecciones raras. Para hallar mayor
información
u
ofrecer
otros
datos
relevante
dirigirse
a
http://www.rki.de/INFECKT/NRZ/NRZ2002.PDF
La regla más importarte es válida con casi todas las IO todavía hoy: las peores
condiciones del VIH hacen que se deba pensar en un posible diagnóstico de IO que se
debería hacer idealmente en su fase más temprana cuando sea posible. Muchas IO son
en la actualidad mortales así que deberemos hacer hincapié en el diagnóstico para evitar
estar complicaciones y caso de que las hubiera intentar sanarlas.
La segunda regla más importante es que algunas IO se excluyen dados el estado
inmune y carga viral conocidos, por tanto, es importante mantenerse al corriente de
estos dos parámetros en los pacientes. En la tabla 1 se ofrecen los valores estándar para
las células CD4, aunque claro esta, hay que tener en cuenta las características peculiares
de cada IO.
318
VIH 2004
Valores umbrales importantes de CD4 sobre ciertas IO frecuentes. No obstante, no
sólo hay que atender a estos valores porque las excepciones en el curso de estas
patologías son posibles.
Sin valor
Sarcoma de Kaposi, tuberculosis pulmonar, herpes zoster, neumonía
bacteriana, linfoma
<250/µ
µL
PCP, osofagitis, PML, HSV
<100/µ
µL
Toxoplasmosis cerebral, HIV-encefalitis, criptococosis, tuberculosis
miliar
CMV-retinitis, criptoesporidiosis, micobacterias atípicas
/µ
µL
En los siguientes apartados se ofrecen datos prácticos y relevantes. Son
intesantes las revisiones sobre las distintas patologías que se pueden consultar en la
bibliografía.
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VIH 2004
NEUMONÍA NEUMOCÍSTICA (PCP)
La PCP es en la actualidad una de las IO más frecuente. Esta neumonía
intersticial que en los primeros años oscuros iniciales de la epidemia de VIH causó la
muerte a muchos pacientes, es causada por el Pneumocystis. En los últimos 20 años, el
conocimiento sobre este microorgamismos ha aumentado sobre todo a través de los
análisis de ADN. Sabemos que se trata de un tipo poco común de protozoo (aunque
numeroso). En los años 90 se descubrieron que sus hospedadores eran básicamente rata,
ratón, mono y que incluso el ser humano posee su propio pneumocystis específico. Hay
que distinguirlo del pneumocisto carinii descrito por primera vez en 1910 que aparece
sólo en ratas y en el ser humano.
Los pacientes con VIH deben saber que el hecho de tomar TARGA o estar bajo
una suficiente profilaxis antirretroviral no supone un pre-tratamiento para PCP. Ésta es
una enfermedad muy grave y debe ponerse en manos de los espertos de VIH en estos
casos. Podríamos decir que en la actualidad muchos de estos procesos son letales y que
muchas veces la respiración artificial mecánica puede ser insuficiente. En el xaso de los
pacientes de edad avanzada el riesgo de mortandad es elevado (Banfield, 2001). No
obstante, las recaídas son poco frecuentes debido a TARGA y a la profilaxis actual.
Debido a las cicatrices existe una inclinación prácticamente residual a las recaídas en
neurotórax que deben tenerse en cuenta. Rara vez, una PCP puede derivar en un
síndrome de reconstitución inmune.
Clínica
La sintomatología clásica de PCP debería ser familiar para todos los doctores:
tos seca, temperaturas subfebriles y una lenta pero progresiva disnea, de ahí la
importancia de la medida de parámetros de la respiración. A medida que la infección se
extiende aparecen fiebres elevadas, dolores de pecho e incluso puede ser que a los
320
VIH 2004
pacientes se les recomiende tomar aire puro. Tras unas cuentas semanas, la pérdida de
peso se hace muy aparente. Si la profilaxis es insuficiente los síntomas podrían persistir.
A menudo pueden transcurrir semanas e incluso meses hasta que la PCP es detectada.
Se observa que en estos pacientes la terapia con antibióticos es ineficaz e incluso
precisan de respiración artificial. Todo aquel paciente con cualquier tipo de disnea debe
ser ingresado inmediatamente en el hospital.
Diagnóstico
Cuando se tenga la sospecha en clínica de que podríamos estar ante un PCP se
debe recurrir tras el examen físico a un examen más detallado de los parámetros
respiratorios. Al auscultar puede que no notemos nada raro pero una radiografía de torax
y si es posible HR-CT son muy aclaratorias. En la radiografía se puede observar la
forma típica de mariposa y por donde se extiende. También pueden ocurrir cambios
císticos (Fätkenheuer, 1997). CT aclara todos aquellos aspectos que en la radiografía no
se vislumbren bien. CT permite una demarcación con bastante fiabilidad de otras
infecciones pulmonares (Hidalgo, 2003)
Sin embargo, también puede ocurrir que no veamos nada absolutamente
patológico pero que derive más tarde en esta patología, en ello es importante la
experiencia del radiólogo. Con la triada de síntomas características y una profilaxis nula
lo mejor que se puede hacer es comenzar la terapia lo más rápidamente posible. La
insuficiencia respiratoria existente se mide objetivamente con BGA.
LDH suele aumentar en el curso de la enfermedad por tanto, que nosotros
midamos parámetros elevados de LDH es una señal desfavorable y refleja
indirectamente la extensión y gravedad de PCP. Por el contrario, CRP suele mantenerse
en niveles normales.
321
VIH 2004
Las pruebas y test sobre el esputo (revisión de distintos métodos en Cruciani,
2002) no ayudan de acuerdo con nuestra experiencia así que con mayor frecuencia el
requisito necesario es BAL. La ventaja de esta prueba es que no hace falta esperar unos
cuantos días a los resultados como ocurre las pruebas de Pneumocystis. Pero no
obstante, Pneumocystis puede ser pasado por alto por los biólogos que trabajan con VIH
por lo que todo el material debe enviarse a laboratorios experimentados. El cuadro
sanguíneo, los valores de transaminasas y los parámetros renales deben estar siempre en
el punto de mira.
Las bases más recientes y novedosas para el diagnóstico son los test de
anticuerpos (Bishop, 2003) y la medida de S-adenosilmetionina, un material que el
Pneumocystis precisa pero que no puede fabricar. Un trabajo reciente ha mostrado que
la S-adenosilmetionina claramente disminuye en los pacientes con PCP (Skelly, 2003).
A largo plazo, estas pruebas pueden desplazar a las descritas anteriormente y otras
conocidad en la rutina del diagnóstico sin embargo en la actualidad todavía no son
recomendadas.
Terapia general
Con la sospecha clínica, la terapia debería comenzarse inmediatamente. Con un
sencillo PCP, BGA: PO”> 70-80 mm Hg, un paciente que no se halla bajo terapia puede
recuperarse en los casos menos complicados con una sencilla medicación oral.
En
cooperación con un equipo adecuado y motivado, es posiblemente obtener un buen
resultado a menudo. Si una supervisión tal no es posible, con deterioro de la respiración
y también, una inmediata admisión estacionaria es recomendable con cada PCP con
Ruhedyspnoe. Si la respiración artificial se hace necesaria, los pacientes tienen aún hoy
un pronóstico desfavorable. La tecnología con Nichtinvasive (CPAP) es posible y
favorable si se comienza en etapas tempranas. Especialmente puede prevenirse de esta
322
VIH 2004
forma Pneumothoraces (Confalonieri, 2002). Mientras que en su mayor parte en
Alemania con los pacientes típicamente sencillos se aplica TARGA sólo hasta el PCP
curado, se convierten en otros países dados TARGA y terapia PCP usualmente
simultáneos.
Una recomendación general no puede ser hecha aquí en el presente. Una mirada
retrospectiva a un reciente estudio que mostraba mejoría en su superviviencia, que a
pesar de eso durante su hospitalización debido a TARGA (Morris 2003) comenzaba. Se
puede hablar también de una posible acumulación de toxicidad y alergias tanto en PCP
como en casos de VIH (Watson, 2002)
Medicación
La terapia aguda debe continuarse durante al menos 21 días. El significado de
esta elección es Cotrimoxazol. La dosis de 3x3 píldoras de 960 mg es sólo significativa
con casos poco complicados. El tracto gastrointestinal puede resentirse debido a estas
administraciones orales. Es conveniente la hospitalización y terapia intravenosa en
todos los casoss violentos. A causa de un posible deterioro que probablemente a causa
de este reventón producido por el neumocístico en el alveolo se debería siempre en un
principio administrar adjuntamente 2 x 20-40 mg de Predmison entre cinco y diez días
de forma adicional. No hay que temer el uso de esteroides. Importante: un deteriro
clínico durante la primera semana de terapia es usual.
Al menos con una frecuencia de tres controles semanales se debe vigilar con
análisis de sangre la alta dosis de Cotrimoxazol; también con electrólisis y los
parámetros de la función renal además de las transaminasas precisas. Los problemas
esenciales están cerca de Myelotoxizität al tiempo que van apareciendo generalmente
problemas
323
del
hígado
y
riñón
en
la
segunda
semana
de
la
terapia,
VIH 2004
Arzeneimittelexanthem, a menudo acompañados por fiebre. Se puede intentar, uno o
dos días, como pausa, bajo antihistamínicos y administar media dosis de esteroides
como apoyo.
Alternativamente si Cotrimoxazol debe finalizar y a través de terapias
alternativas reemplazado. Todas las alternativas al Cotrimoxazol son menos efectivas.
Con la intolerancia o conocimiento de la alergia en sulfonamidas que una segunda
elección se recomienda que sea Pentamidina aplicada vía intravenosa, esto es al
principio durante los primeros días como un tipo de terapia de inducción, 200-300 mg
en 500 mL con un 5% de glucosa o NaCl, desde el sexto días en medias dosis. Esta
terapia es tóxica. Entre los problemas esenciales están la pesades de la electrólisis y la
concentración de azúcar en sangre que puede ser buena o derivar en hipoglucemia,
pancreatitis, irregularidades en el ritmo cardíaco así como disfunciones renales. Por ello
se hacen al principio controles diarios de recuentos sanguíneos así como valoraciones
del riñón. En muchos casos poco graves se ha probado que se pueden aplicar
inhalaciones de pentamidina diarias, de 300 mg, alrededor de unas tres semanas
(Arasteh 1990). En lugar de la Pentamidina se han obtenido mejores experiencias con la
suspensión Atovaquona, o con la combinación de Clindamicina y Quin. Datos sobre
estos regímenes no obstante sólo son para casos poco graves hasta una gravedad
intermedia (Toma, 1998). Quin no es un medicamento permitido en Alemania, no
obstante, es posible obtenerlo en farmacias de otros países.
Profilaxis
En pacientes con fiebre que tengan un número de linfocitos CD4/ µL <14%, el
PCP es raro. Por lo tanto, estos pacientes conviene que se les de un tratamiento
profiláctico, de hecho el mejor, con Cotrimoxazol. La toma diaria es más efectiva que el
tratamiento aplicado tres veces a la semana ofertado actualmente, (El Sadr, 1999). Una
324
VIH 2004
administración alrededor de 14 días previene alergiass actuales (Para, 2000). Con una
alergia leve o moderada, una desensitization es posible después de varias semanas,
(Leoung, 2001). Sin duda, Dapsona e inhalaciones de Pentamidina son igual de
efectivos (Bozzette, 1995), no obstante , el profiláctico Cotrimoxazol previene mejor las
infecciones bacterianas como enteritis, sinusitis y neumonía (Di Rienzo, 2002). A pesar
de eso es importante que se proteja contra la toxoplasmosis cerebral. La suspensión de
Cotrimoxazol en niños puede aumentarse lentamente durante seis días desde 12.5, 25,
37.5, 50 y 75 de 100% de una dosis de 480 mg de píldora.
En un estudio con casi 200 pacientes, ninguno de ellos se vió afectado por
alergias graves, probablemente debido a una reducción de la fiebre y dolores de cabeza.
Aproximadamente tres cuartos de los pacientes pueden usar de nuevo Cotrimoxazol. No
obstante se debería esperar para ello ocho semanas para la vuelta al tratamiento (Leoung
2001).
325
VIH 2004
Terapia
De gravedad a
gravedad media
PCP
PCP poco grave
Alternativa
Terapia/profilaxis de PCP
Duración: al menos 3 semanas
Cotrimoxazol
Cotrim-ratiopharm≥ 3 x 5-6 Amp. à 480 mg más
Decortin H≥ 2 – 2 – 0 Tbl. à 20 mg (5-10 días)
Cotrimoxazol
Cotrim forte≥ 3 x 3 Tbl. à 960 mg
Pentamidina
Pentacarinat≥ 200-300 mg i.v. 5 Tage (4
mg/kg),
En dosis medias
En casos poco complicados: inhalación diaria de
300 mg
Atovaquona
Wellvone≥-Suspension 2 x 5-10 ml (2 x 750 –
1500
mg)
Clindamicina +
primaquina
Sobelin≥ 3-4 x 1 Amp. à 600 mg i.v. más
Primaquin 1
Tbl. à 30 mg
Profilaxis
A partir de < 200 CD4-Zellen/µl, con episodios
de PCP
Elección media
Cotrimoxazol
Cotrim≥ 1 x 1 Tbl. à 480 mg o
Cotrim forte≥ 3 x 1 Tbl. à 960 mg/semana
Alternativa
Pentamidina
Pentacarinat≥-Inhalación 300 mg 1-2 x / Mes
Dapsona
Dapsona-Fatol≥ 1 x 2 Tbl. à 50 mg
Dapsona + pirimetamina Dapsona-Fatol≥ 1 x 1 Tbl. à 50 mg más
Daraprim≥ 1 x
2 Tbl. à 25 mg/Wo más Leucovorin≥ 1 x 2 Tbl.
à 15
mg/semana
Atovaquona
Wellvone≥-Suspension 2 x 5 ml (2 x 750 mg)
Las inhalaciones de Pentamidina mensuales son una buena alternativa.
Ocasionalmente si hay tos podría ocasionarse ataques de asma y muy raramente
neumotórax. Para evitar la expansión de bronquitis es preciso un sistema de
inhalaciones apropiado (por ejmplo Respirgard II ®) no Pariboy®. Esta dosis actual y
temprana es de 3 x 300 mg en sólo cinco días no conviene en la actualidad que se
326
VIH 2004
aplique más. Con pacientes con graves enfermedades pulmonares las inhalaciones son
probablemente menos efectivas.
Las
nuevas
opciones
son
problemáticas.
Dapsona
administrada
más
tempranamente es mal tolerada, relativamente mielotóxica y además frecuentemente
conduce a aumentos de LDH. La LDH, un importante parámetro de diagnóstico, puede
bajo Dapsona no ser utilizado (Ioannidis 1996). Atovaquona, así como Cotrimoxazol,
Dapson y Pentamidina tiene efectos semejantes (El Sadr, 1998; Chan, 1999) y son
válidas como una buena alternativa. El zumo es el mejor acompañante para tomar con
las píldoras (Rose Mountain, 2001). Los inconvenientes esenciales de Atovaquona son
su permanente profiláctica y su alto precio (aproximadamente 1000 euros al mes).
Con una suficiente reconstitución inmune, transcurridos tres meses y más de
200 CD4 células/µL, la profiláctica de PCP
puede ser rebajada sin peligro. La
resistencia de bacteias a Cotrimoxazol está aumentando incesante en pacientes con VIH
(Martin 1999). Los análisis de resistencia fueron prolongados a causa de impedimentos,
que este microbio no dejaba de reproducirse, así es que esto es posible mientras tanto, se
secuencie el genoma de la dihidropterat sintasa (DHPS). La DHPS es una enzima
importante en el metabolismo del ácido fólico por muchas causas y un punto débil para
sulfonamidas como SMX o Dapsona. Un nuevo examen mostró que en el 43% de las
mutaciones de DHPS se dan durante la formación de la dihidrofolatoreductasa (DHFR),
el punto débil para Trimetropina, ninguna otra mutación relevante fue descubierta.
Aparentemente a causa de TMP en contraste con SMX- que como un indicio para ya
durante largo tiempo existe la sospeche de que debería ser evaluado que TMP no es del
todo efectivo contra la PCP (Ma, 1999). Exámenes a grandes grupos de pacientes lo
probaron: la frecuencia de la sulfaresistencia claramente aumentó no sólo en los últimos
327
VIH 2004
años, las resistencias también eran significativas con la duración de la profiláctica y con
la defección de la terapia (Helweg-Larsen, 1999; Kazanjian, 2000; Nahimana, 2003).
Controversias actuales en las investigaciones sobre PCP
En un estudio danés con 144 pacientes de PCP se correlacionaron mutaciones de
DHPS con una alta mortalidad (Helweg-Larsen 1999). Un grupo de trabajo americano
vió no obstante usualmente que un bajo nivel de resistencia, se podría compensar por
medio de altas dosis de sulfonamidas (Kazanjian 2000). Las consecuencias clínicas de
estos resultados son por consiguiente todavía discutidas. Los tests de resistencia para
PCP se hallan todavía en fase de experimentación, y si esto influirá en otras terapias es
aún incierto.
La secuencia del genoma del PCP tiene además posibles relevantes realizaciones
y perspectivas. En algunos casos se considera que es la reactivación de una infección ya
existente (Stringer, 2002; Nahimana, 2003; Wakefield, 2003). Se pueden comparar una
terapia con esteroides en pacientes asintomáticos con VIH con otros pacientes con PCP
(Wakefield, 2003) pero aún negativos de VIH bajo terapia de esteroides (Maskell,
2003).
Un equipo italiano acentúa de nuevo en los últimos años que los efectos in vitro
comparables de inhibición de proteasas de PCP (también clínica visibl) pacientes con
pi-containing TARGA tiene supuestamente una improbrada PCP protección como en
pacientes de ITINANs (Atzori, 2003). Grandes grupos de pacientes estos efectos
todavía no han sido probados.
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VIH 2004
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VIH 2004
TOXOPLASMOSIS CEREBRAL
Aunque esta enfermedad se ha hecho cada vez más infrecuente y su incidencia
en Europa se ha reducido un cuarto (Abgrall, 2001) gracias a la introducción de
TARGA, es cierto que constituye la IO neurológica más importante en los pacientes con
VIH. La enfermedad se produce por la reactivación de una infección ya existente debida
a Toxoplasmose gondii que puede permanecer latente, se trata de un parásito
intracelular que ataca a pájaros, mamíferos y al propio ser humano. A nivel mundial, las
prevalencias son muy variables (Porter, 1992; Jones, 1996). Mientras que en EEUU este
parásito es raro, en Europa central se supone que asciende al 90%. Toxoplasmoxis tiene
afinidad por el SNC. Manifestaciones en órganos extracerebrales como corazón,
musculatura esquelética, hígado, intestino o pulmón son extremadamente raras y a
menudo sólo pueden probarse tras haber realizado una autopsia.
La toxoplasmosis cerebral es potencialmente mortal y la terapia complicada. En
casos graves, los síndromes residuales neurológicos pueden con duros impedimentos
permanecer escondidos. No permanecer oculto o por medio de curas defectuosas
durante la vida puede derivar en una inclinación a los entumecimientos. Se considera
que pueden haber recidivas debido a una resistencia intracerebral tras largo tiempo
después de conocerse la enfermedad.
Clínica
La clínica sigue la localización de los parásitos y comienza agudamente así
como con punciones en pocos días. A menudo, los focos neurológicos afectados se
sitúan a niveles de problemas del lenguaje y trastornos sensitivos en primer plano.
También síndromes psíquicos febriles con confusión como primeros síntomas son
frecuentes. Los ataques epilépticos son rara vez el primer signo sin síntomas
acompañantes. Dolores de cabeza y fiebre simultáneas o temperaturas subfebriles son
331
VIH 2004
siempre sospechosos. Sin embargo, los síntomas de meningitis son infrecuentes.
Demostraciones atípicas de pacientes con reconstitución inmune bajo TARGA se han
descrito (Ghosn, 2003).
Diagnóstico
A partir de 100 células CD4/µL en el caso de la toxoplasmosis cerebral son
extremadamente raros (Bossi, 1998). Con cada foco neurológico deficitario pero
también cerebral no sólo se debe comprobar el estado inmune del paciente tras una
semana de comenzar el tratamiento sino muchas veces, no hay que olvidarse de ello.
Terapia
La terapia para la toxoplasmosis cerebral no es sencilla. Las combinaciones
actuales trabajan y son admitidas normalmente bien, las resistencias descritas no son
muy relevantes pero no obstante, los efectos colaterales se dan aproximadamente en la
mitad de los pacientes sobre todo en forma de alergias. La combinación de pirimetamina
con sulfadiazina o con clindamicina son presumiblemente equivalentes en efectividad
(Dannemann, 1992). No obstante, un gran estudio europeo ha mostrado que
suldadiazina no es muy transcendental en el tratamietno (katlama, 1996). Para
pirimetamina desde la publicación de un primer estudio (leport, 1998) durante los
primeros días una carga viral puede propagarse aunque todavía no disponemos de los
suficientes datos comparativos.
A causa de la mielotoxicidad de sulfonamidas y pirimetamina, siempre se debe
acompañar el comienzo de la terapia con folinsaure aunque este es más caro y no puede
ser cambiado en el presente por pirimetamina (Air, 2000).
Se recomienda una terapia oral con sulfadiazina y pirimetamina en un principio.
Si existiese alergia a las sulfonamidas, la suldadiazina oral debería ser reemplazada por
clindamicina aplicada vía intravenosa. No es muy raro encontrar pacientes con esta
332
VIH 2004
alergia por lo que no hay que perder de vista esta recomendación. No obstante, la
clindamina no está libre de complicaciones puesto que puede acompañarse de diarreas y
colitis prolongadas.
Las alergias o intolerancias así como contra sulfanamidas también contra
clindamicina, la combinación alternativa en estos casos es Atovaquona y pirimetamina
(Chirgwin, 2002). Se han obtenido buenas experiencias también con cotrimoxazol
aplicado vía intravenosa que se ha medido como con PCP (Canessa, 1992).
Otra alternativa podría ser la combinación de azitromicina con pirimetamina
(Bosch-driessen, 2002) no obstante, los datos obtenidos son todavía muy imprecisos. La
terapia dura de cuatro a seis semanas que en el caso de algunas terapias poco efectivas
hay que prolongar. Un control MRT es también en estos casos al principio significativo.
Cuando se inicia una terapia de combinación siempre hay que controlar al principio al
menos 3 veces semanales la glucosa, las transaminasas y los parámetros renales
correspondientes.
Profilaxis
Los pacientes IgG negativos pueden protegerse relativamente bien si se
abstienen de comer carne. Los pacientes con VIH pueden incluso contagiarse con el
mero contacto con gatos que según un estudio puede evitarse con medidas higiénicas
muy simples.
Todos los pacientes Ig-G postivios con menos de 100 células CD4 requieren una
profilaxis primaria. La elección más común es cotrimoxazol. Si se tiene alergia a éste
ver PCP. Una alternativa es Dapson más pirimetamina o Dapson aplicado en dosis
elevadas. Si se alcanza una cifra de 200 células CD4 por microlitro la profilaxis
primaria puede ser destituída. Sin una reconstitución inmune los pacientes precisan con
una toxoplasmosis cerebral una terapia de conervación durante toda su vida así como
333
VIH 2004
una segunda profilaxis, desde que una reincidencia apareciese en todos los caos. No
obstante, clindamicina que no atraviesa la barrera hematoencefálica presumiblemente es
menos recomendable. Cotrimoxazol no parece tan efectivo como segunda profilaxis
pero debe ser considerado a causa de su simplicidad. En algunos casos puede ser
administrado con PCP (Ribera, 1999). También una profilaxis secundaria puede ser
aplicada con una suficiente reconstitución inmune al menos seis meses con más de 200
células CD4 por microlitro. Hay que estar preparado para las recaídas porque hemos
llegado incluso a observar recaídas transcurridos cinco años.
CANDIDIASIS
La candidiasis es una infección causada por una levadura. Se conocen 150
especies de cándida y de ellas 20 producen enfermedades. La línea más frecuente dentro
de las infecciones es el tipo C albicans. De todas las especies de candida las únicas que
se aíslan con regularidad en las personas son C tropicalis, C glabrata y C krusei y
cuando infectan hacen estragos. En contra de la opinión general, la resistencia a azole
próxima al tipo albicals no es en esencia el gran problema (Sanglard, 2002)
Una candidiasis es siempre es signo de debilidad inmune y también con un buen
estado inmune es la ocasión para considerar el comienzo de un TARGA. La
orofaringitis pero también la trivial candidiasis de la boca a menudo aparece en la
sintomatología de otra infección oportunista.
Precisamente con fiebre, que no pertenece a los síntomas clásicos, uno debería
ser aquí muy atento. Con un buen estado inmune debe ser considerado que también
otras razones para se de un soor dado por el alcoholismo y la terapia con esteroides son
sólo dos razones de muchas. Problemas vaginales son junto la candidiasis de la
orofaringe y del esófago un problema frecuente. rara vez, la candidiasis se produce
334
VIH 2004
antes que la infección por VIH en pacientes infectados por VIH a pesar de que produzca
una debilidad inmune.
Clínica
Normalmente, la orofaringe se ve involucrada. En la lengua se observa la
existencia de quemaduras y se muestran otros daños. La membrana mucosa de la boca
adquiere un aspecto blanquecino, y podemos hacer un diagnóstico basándonos en el
aspecto de la lengua. Son raros los casos en los que sólo la lengua se vea afectada.
Ocasionalmente, una inactiva candidiasis puede existir en la membrana mucosa. C.
Albicans es un sprofito usual de las mucosas oral, digestiva y genital tanto de personas
como de animales. Desde aquí pasa fácilmente a los alimentos, el medio hospitalario y
el ambiente en general. La implicación de la orofaringe se da en un tercio de todos los
casos. ocasionalmente, los pacientes pueden tener náuseas.
Diagnóstico
Si se da en la zona de la faringe un diagnóstico superficial es suficiente. Pero si
queremos asegurarnos podemos hacer un cultivo celular en el laboratorio. Dos o más
hemocultivos positivos se consideran significativos. La esofagitis puede curarse con
fluconazol e itraconazol. La candidiasis oral no debe ser confundida con la enfermedad
conocida con OHL. Si la candidiasis persiste debería ser introducido por la faringe un
catéter. La regulación de anticuerpos y antígenos en el suero siempre es superflua.
Terapia
Con un todavía buen estado inmune y primeras demostraciones uno puede
aplicar enjuages de nistatina. Más adelante, la terapia sistémica puede hacerse necesaria,
lo cual es más efectivo y protector a largo plazo contra las recaídas (Pons, 1997). Puede
emplearse también una terapia con Fluconazol de aproximadamente una semana de
335
VIH 2004
duración (Sangeorzan, 1994). Si tras una semana la enfermedad persistiese la dosis de
Fluconazol se debería incrementar a 800mg como segundo intento.
Para otros casos no causados por c.albicans que ocurre en una tercera parte de
los casos se recomienda el empleo de Itraconazol (Saag, 1999). Se admite que la
suspensión de itraconazol es igual de efectiva que Fluconazol (Graybill, 1998). No
obstante hay que realizar continuos análisis de sangre por posibles problemas de
interacción.
En los últimos años se han desarrollado fármacos antimitóticos como
Voriconazol que en teoría deberían ser igual de efectivos que Fluconazol pero no son
tan bien tolerados como este último (Ruhnke, 1997); Ally, 2001). El fármaco
fundamental es la ampfotericina B y la duración del tratamiento está función de la
gravedad de la enfermedad y de la respuesta a este fármaco. También caspofungina
tiene buena efectividad (Keating, 2001); Villanueva, 2001);Arathoon, 2002). En un
estudio en el que se aplicó este fármaco vía intravenosa se comprobó que su efectividad
y compatibilidades eran idénticas a la de Fluconazol aplicado vía intravenosa
(Villanueva, 2001). Para los pacientes inmunosuprimidos es vital que todo esto se
acompañe de TARGA (Ruhnke, 2000).
Profilaxis
Ninguna profilaxis para cándida muestra ninguna ventaja de supervivencia
(McKinsey, 1999); Rex, 2000). Desde nuestro punto de vista no es significativo
mantener una terapia que no le beneficiará y además es muy costosa económicamente
(Vazquez, 2001). Aunque ello claro está dependerá de cada paciente inmunosuprimido.
336
VIH 2004
Terapia/profilaxis para la candidiasis (dosis diarias)
Terapia
Casos no complicados
Duración:entre 5 y 10 días
Tópicos
z.B. Ampho-Moronal≥
Lutschtabletten 4 x 1 ó
Nystaderm≥ Suspension 4 x 1
ml (4 x 1 Pip)
Terapia de peso
Fluconazol
Diflucan≥ 1 x 1 Kps. à 100 mg
con oraler Candidose
Diflucan≥ 1 x 1 Kps. à 200 mg
con Soor-Ösophagitis
(en cada caso, dosis doble en el
primer día)
Alternativa
Itraconazol
Sempera≥ 2 x 1-2 Kps. à 100
mg ó
Sempera liquid≥ 2 x 10-20 ml
(1 ml = 10 mg)
Profilaxis
337
No se recomienda
VIH 2004
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TUBERCULOSIS
La tuberculosis (TB) es una enfermedad bacteriana que se produce por la
Micobacterium tuberculosis (MTB), y en otras ocasiones más infrecuentes por
Micobacterium bovis, Micobacterium africanum o por Micobacterium microti. El VIH
ha causado a nivel mundial un drástico incremento en la incidencia de la TB (Harries,
1996; Goozé, 2001). A nivel mundial, la TB es la infección oportunista más frecuente,
además de la primera causa de muerte en pacientes infectados por VIH.
Desde 1993, la TB pertenece a la definición de SIDA después de la clasificación
CDC de las enfermedades (CDC, 1992). En contraste con el resto de infecciones
oportunistas, la TB es independiente del número de linfocitos CD4+ circulantes en
todos los estados de la infección por VIH. En un estudio en Zaire, alrededor de una
tercera parte de los casos de pacientes que simultáneamente padecían VIH y TB el
número de linfocitos CD4+ era superior a 500 CD4+/µL (Mukadi, 1993). En un estudio
comparable en EEUU aproximadamente el 20% de los enfermos aquejados por VIH y
TB simultáneamente tenían alrededor de 300 CD4+/µl (Jones). A pesar de la existencia
de un déficit inmune debido al VIH, la TB puede remitir satisfactoriamente con una
terapia estándar en un tiempo de aproximadamente 6 meses.
A causa de la frecuente aparición de interacciones de los medicamentos y
efectos colaterales con una ejecución paralela de TYPE y la terapia para TB se debería –
en un estado avanzado de la infección de VIH con menos de 100 linfocitos CD4+ - se
debería tratar primero la TB y en segundo lugar el VIH.
339
VIH 2004
Clínica y curso de la TB
La reactivación de una infección latente de MTB así como su progresión son
más frecuentes en pacientes con VIH que en pacientes VIH seronegativos. Con una peor
función celular inmune y una baja concentración de linfocitos T CD4+ circulantes a
menudo procede a una primaria MTB infección una TB.también podrían darse cursos
extrapulmonares de TB. En la era pre-TARGA, la mitad de las manifestaciones de TB
por parte de pacientes infectados por VIH se daban fuera del pulmón (Davies, 1998).
TB primaria: la primera infección por M. Tuberculosis genera una primaria
tuberculosis, cuya clínica sólo se manifiesta en un pequeño porcentaje (inferior al
10%)de todos los inmunosuprimidos. La TB primaria probablemente conduce durante
toda la vida a una infección latente. La conversión es frecuente en los tuberculosos, hay
que tener en cuenta la siguiente característica y es que un número de células CD4+
inferior a 200 células por microlitro puede considerarse peligroso ya que en un 80% de
los casos sucede así. A excepción de los pacientes inmunosuprimidos sólo un peuqeño
número de los pacientes infectado suele desarrollar la enfermedad consecuencia de la
primoinfección (TB primaria) El aspecto radiológico típico es el de una infiltración
periférica con una adenopatía. El componente hiliar puede ser el único visible además
de comprimir el bronquio puede vaciarse en él o extenderse contralateralmente a otros
ganglios.
TB postprimaria: la tuberculosis como enfermedad se origina como una
progresión directa de una infección primaria, a través de la reactivación de una latente
TB o a través de una reinfección exógena y que puede manifestarse tanto dentro como
fuera del pulmón.
TB pulmonar: los síntomas generales y clásicos de una tuberculosis como fiebre,
pérdida de peso y sudoración nocturna a menudo no prodecen de los síntomas de la
340
VIH 2004
infección por VIH o incluso de otras IO. Los síntomas broncopulmonares como la
hemoptisis o tos seca son raros que aparezcan en personas infectadas por VIH. Desde
que con un mal estado inmune frecuentemente de forma directa se forma una TB
primaria, son raros la formación de cavernas en infectados por VIH, y los pacientes a
menudo son ligeramente infectados. Por las estadísticas no obstante, uno no debería
olvidar el riesgo de infección.
TB extrapulmonar: la forma más frecuente de TB extrapulmonar se da en nodos
linfáticos en la región cervical. Los nódulos efectados se vuelven rugosos y suelen
causar dolores muy molestos; después, el conjunto de los nodos linfáticos, abscesos,
pueden evolucionar a una forma de fístula que puede irrumpir en la piel. Los nódulos se
hinchan y se acompañan de los síntomas generales. Con los inmunosuprimidos la
tuberculosis de los ganglios linfáticos puede tener un cuadro de piogenia que puede
manifestarse por sí mismo (Davies, 1998). El diagnóstico de una
meningitis
tuberculosa es a menudo causa de unos inespecíficos síntomas que indican el comienzo
de la enfermedad como dolores de cabeza, nauseas y mareos los cuales suponen muchas
dificultades. Los síntomas de la meningitis también suelen venir acompañados de
temperaturas subfebriles así como de cancelaciones de los nervios cerebrales sobre todo
el n.oculomotor y el n.abducens. también podrían aparecer mono,hemi o paraparálisis y
ataques epilépticos. Con aquellos pacientes febriles con dolor abdominal y ascites se
debe tener en cuenta que quizas pueden padecer una TB peritoneal. Una tuberculosis
miliar es causa de la diseminación hematógena del bacilo causante de la TB en
pacientes inmunosuprimidos. Con rayos X uno puede observar los núcleos granulosos,
(Millium effusum = gránulo) aunque la TB miliar es indistingible radiológicamente de
una criptococosis pulmonar.
341
VIH 2004
A menudo la apariencia de las meninges, el hígado y el bazo cambia con la
radiación. También podrían estar implicadas las cápsulas suprarrenales (enfermedad de
Addison). Otras formas extensas de TB extrapulmonar son la pericarditis, osteomielitis
tuberculosa, tuberculosis urogenital y TB cutánea. Prácticamente todos los órganos
pueden estar afectados por la tuberculosis.
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial de la TB es en contra de la sarcoidosis, carcinoma
bronquial, linfoma o enfermedad de Wegener, y lo delimitan micobacterias como
Nokardiose, Rhodokokkose o Leishmaniose. El diagnóstico clínico puede ser vía
microbiológica o bien vía radiológica.
Los
esputos
y
otros
materiales
biológicos
pueden
ser
examinados
microscópicamente pero previamente han de ser teñidos con el método de ZiehlNeelsen (ZN) observándose barras sólidas ácidas. No obstante, la sensibilidad del
microscopio al esputo es baja. Con aproximadamente el 50% de los pacientes con
prueba de MTB en el esputo o secreción bronquial pruebas realizadas en distintos días
sobre el esputo no permitían la observación de esas barras ácidas. Sobre la acidez hay
que ser capaz de probar la existentancia de pequeñas barras en el esputo, al menos
deben existir entre 5000 y 10000 micobacterias/mL (Davies, 2000). Con pruebas de la
existencia de las barras sólidas en el esputo el paciente debería ser tratado en el hospital
y aislado.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios de la medicación más importantes se recogen en la
siguiente tabla. Si la terapia no se reorganiza con efectos adversos poco graves, por
ejemplo, los valores hepáticos pueden multiplicarse por tres con respecto a los valores
estándar por lo que un control muy meticuloso debe realizarse.
342
VIH 2004
Medicamentos antituberculosos
Forma de
aplicación de la
sustancia activa
Rifampicina (RMP)
Eremfat, Rifa,
Rifater
Dosis diaria
10mg/kg también:
>50kg:600mg
<50kg:450mg
(máx. 600mg/d)
Rifabutin (RB)
Mycobutin
300-450mg/d
Isoniazid (INH)
Isozid, Isozid
comp
5mg/kg
máx
300mg/d
acompañar siempre
de vitamina B6
Ca.15mg/kg
Ethambutol (EMB)
Myambutol 
Pyrazinamida (PZA)
Pyrafat
Ca.30 mg/kg
Streptomicina (SM)
Streptomycin
Tuberkulozid,
i.v./i.m.
0.75-1 g
dosis máx 50g
>50kg:1g
<50kg:0.75g
Capreomycin
15-30 mg/kg/d
343
Efectos adversos
Interacciones
Incremento de los
Múltiples
valores hepáticos, interacciones con la
colesterol, hepatitis
vía del cit p450
tóxica, alergias,
Interacciones con IP
fiebre, síntomas
o NNRTI
gastrointestinales, Regulares controles
trombocitopenia
hepáticos
Afecta a los líquidos
Dosis en
del cuerpo.,
combinación con
mielotoxicidad,
NFV,
aumento de los
APV, IDV, LPV,
valores hepáticos,
RTV,; con LPV
síntomas
reducir a 3 x 150
gastrointestinales
mg/semana; en
combinación con
EFV incrementar la
dosis;
contraindicado con
DLV
Hepatitis, psicosis,
DDC, D4T, DDI
síntomas de ZNS
Alcohol, daños
hepáticos
Neuritis del nervio
óptico; neuropatías
Contraindicado
cuando se tienen
lesiones ópticas;
dismuye la
absorción de
Antazida.
Hepatitis,
Quizás debido al
incremento de los
aumento de ácido
valores hepáticos úrico de Allopurinal,
controles hepáticos
Toxicidad en el
Audiometría.
oído; alteración del Control de valores
nervio vestibular;
renales. No
nefrotoxicidad;
recomendado en el
alergias, reacciones
embarazo
epiteliales,
Ototoxizität,
disturbance,
cambios en los
valores sanguíneos.
Nefrotoxicidad,
Audiometría, control
VIH 2004
Capastat
Prothionamid (PTH)
Peteha
máx 1g/d
dosis máxima 50g
>50g:1g
>50g:0.75g
0.75-1 g/d
Moxifloxacina
(MOX)
Avalox 
400mg/d
Ciprofloxacina
(CFL)
Ciprobay
Cycloserin
2 x 500 o 750 mg/d
Linezolid
Zyvoxid
600 mg 2 x tgl.
10-15mg/kg d
pseudo síndrome de de valores renales.
Schwartz-Bartter, No recomendado en
el embarazo.
ototoxicidad
Síntomas de ZNS,
daños hepáticos,
problemas
gastrointestinales
Problemas
gastrointestinales,
dolores de cabeza,
alucinaciones
Problemas
gastrointestinales,
síntomas de ZNS
Síntomas de ZNS,
sentimiento de
confusión, dolores
de cabeza.
Dosis crecientes
Control del hígado
No se conocen
resistencia graves
No se admite en el
tratamiento con
niños.
Incrementado por
PTH e INH
normalmente en las
dos primeras
semanas
Trombocitopenia,
No existen amplios
anemia,
estudios sobre su
disfunciones de ZNS efectividad; muy
caro
Los efectos adversos más graves siempre deben ser tratados en el hospital. La
estreptomicina causa defectos auditivos mientras que etambutol provoca defectos en la
visión o rifampicina puede alterar valores renales e incluso provocar shock por
trombocitopenia; no obstate, estas medicaciones están permitidas pero no bajo algunas
circunstancias determinadas.
En el caso de toxicidad hepática la terapia debe abandonarse hasta que se
restablezcan los valores normales. En general, cuando las medicaciones causan efectos
colaterales cuando estos declicen podremos comenzar de nuevo la terapia pero
introduciendo cada medicamente de nuevo individualmente.
344
VIH 2004
Medicamentos para la terapia contra la tuberculosis
Medicamento
Día 1
Día 2
Día 3
INH
50mg
300mg
300mg
Rifampicina
75mg
300mg
Dosis estándar
Piracinamida
250mg
1g
Dosis estándar
Etambutol
100mg
500mg
Dosis estándar
Estreptomicina
125mg
500mg
Dosis estándar
Terapia antituberculosis y TARGA
La terapia antitubercular tiene lugar en los pacientes afectados por el VIH salvo
en pequeñas excepciones siguiendo los mismos principios que para los pacientes no
afectados por este virus. Las diferencias emergen de que como simultáneamente se
aplica terapia antirretroviral, es posible que aparezcan interacciones. Estas aparecen
sobre todo cuando se aplica rifampicina para la TB y IP para el VIH. Ambos trabajan en
torno al sistema del citocromo p450. El tratamiento individual simultáneo con
Rifampicina y IP no se recomienda sino más bien que formen parte de terapias de
combinación.
Dos estudios en Brasil e India han mostrado una buena compatibilidad de una
terapia con Efavirenz y simultáneamente una terapia con Rifampicina (Patel, 2003;
Pedral-Samapio,
2003).
También
es
posible
una
triple
combinación
con
AZT+3TC+ABC (Trizivir).
En estos casos en los cuales ITINANs o incluso IP Ritonavir/Saquinavir deben
ser incluídos, Rifabutina es una alternativa a Rifampicina (Burman, 2003). Rifabutina
sólo es admisible en casos con una baja actividad bacteriana como Rifampicina, no
obstante, es un inductor del citocroma p450. Se mostró una efectividad comprobada en
345
VIH 2004
tres estudios clínicos como Rifampicina (Gonzalez-Montaner, 1994; Schawander, 1995;
McGregor, 1996).
Si se administra Rifabutina y TARGA la dosis de Rifabutina debe ser ajustada,
para ello ver la siguiente tabla. La administración junto a Delavirdina está
contraindicada. Con una terapia en la que se conjuguen TARGA y tratamiento
antituberculoso se deberían tener en cuenta los análisis de plasma sanguíneos porque en
ellos se sigue muy bien las posibles interacciones (Pozniak, 1999).
Dosis de distintos medicamentos en combinación con Rifabutin (Goozé, 2001)
Sustancia activa
Dosis diaria
Dosis de Rifabutina
Indinavir
mg/semana
3 x 800 mg
150 mg/dia ó 2-3 x 300
Nelfinavir
mg/semana
2 x 1250 mg
150 mg/dia ó 2-3 x 300
Amprenavir
mg/semana
2 x 1200 mg
150 mg/dia ó 2-3 x 300
Efavirenz
mg/semana
1 x 600 mg
Nevirapina
Ritonavir
2 x 200 mg
2 x 600 mg
450 mg/dia ó 2-3 x 600
dosis estándar
2-3 x 150 mg/semana
Ritonavir/
Saquinavir
2 x 400 mg/
2 x 400 mg
2-3 x 150 mg/semana
Lopinavir
2 x 400 mg
150 mg cada 2 días
No hay estudios seguros sobre la situación de recomendar una terapia combinada
para VIH y TB en pacientes coinfectados, sin embargo, se obtienen buenos resultados,
aunque ellos depende en muchos casos del número de células CD4+. Si el paciente
tiene menos de 100 células CD4 por microlitro, debería ser tratado rápidamente antes de
comenzar la terapia para la TB. Con aquellos que tengan entre 100 y 200 se debería al
346
VIH 2004
menos esperar dos meses. Con pacientes con más de 200 los supuestos son los mismos
aplicables a un paciente que no tenga simultáneamene ambas infecciones.
Terapia para una infección de TB latente
Los infectados por el VIH con un test de Mendel-Mantoux positivo (TB latente)
tienen un elevado riesgo de desarrollar una TB activa. La quimioprofilaxis secundaria
para estos casos consiste en aplicar INH y ha mostrado su efectividad en varios estudios
para evitar el desarrollo de una tuberculosis (Bucher, 1999). En Alemania, con los
pacientes inmunosuprimidos con un test positivo de Mendel-Mantoux deberían tomar
INH durante unos 9 meses (además de piridoxina). La terapia de dos meses para una TB
latente con Rifampicina y Pirazinamida se convierte en la base esencial de una elevada
toxicidad por lo que no se recomienda más (CDC, 2003)
TB multiresistente
Aunque la prevalencia de la tuberculosis en Alemania en los últimos años
aproximadamente es del 10/100000 y no ha variado apenas nada, el número de
tuberculosos en la última década con multiples y multiresistentes micobacterias se ha
incrementado. En los nuevos infectados por la TB en Alemania en el año 2002, un 11%
de ellos ofrecieron resistencia a la medicación y en un 2% de los casos se desarrolló
porteriormente una multiresistencia (RKI, 2003). En un futuro próximo el número de
infectados por VIH crecerá sobre todo debido al crecimiento del número de inmigrantes,
especialmente procedentes de la antigua Unión Soviética , que serán expuestos a una TB
multiresistente. La mortalidad de la TB multiresistente es muy elevada por lo que la
terapia incluso sin la infección de VIH es muy complicada, por ello, estos pacientes
deberían ser tratados en centros particulares.
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VIH 2004
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MICOBACTERIAS ATÍPICAS (MAC)
Las infecciones atípicas de micobacterias se emplean como sinónimo de
infecciones de micobacterias en su mayoría del género avium complex (MAC).
Reconocidamente, MAC está lejos de ser la causa más frecuente ya que existen multitud
de micobacterias atípicas, esto es, que causan síntomas similares como M.celatum,
M.kansaii, M.xenopi o M.genavense. Las bacterias MAC son ubicuas y pueden hallarse
en los animales más dispares, y viven tanto en la tierra como en el agua y en la comida.
Consecuentemente, una exposición profiláctica no es posible y el aislamiento de los
pacientes no es necesario. Durante la fase asintomática en la que se produce la
colonización sólo algunos pacientes enferman con defectos inmunes masivos y menos
de 50 linfocitos CD4+/µl (Horsburgh 1999). En la era pre-TARGA estas infecciones
afectaban al 40% de los enfermos de SIDA (Nightingale, 1992).
Mientras tanto, la infección es muy rara. No obstante, hay que recordar que con
la introducción de TARGA se han desarrollado otras enfermedades diferentes. En la
mayor parte estos pacientes se dan casos se síndromes de Wasting crónicos que se han
diseminado o bien en el curso de síndromes de inmunoreconstitución. La enfermedad
manifiesta unas determinadas formas que nunca se observan en los cursos tempranos.
Clínica
Los síntomas de una infección por MAC diseminada son con frecuencia
inespecíficos. Fiebre, pérdida de peso y diarrea con menos de 100 células CD4/µL
debería ser tenidos en cuenta a la hora del diagnóstico. También pueden darse dolores
estomacales aunque hay que tener en cuenta que esta patología en un alto grado de
diseminación no es frecuente.
350
VIH 2004
Los focos se suelen hallar en los nódulos linfáticos de cualquier localización en
el cuerpo: cervicales, inguinales e incluso abdominales. Es frecuente que se acompañen
de lesiones de piel o incluso osteomielitis o incluso artritis en rodillas, mano y dedos.
Diagnóstico
El diagnóstico es complicado en caso de que la enfermedad ya se haya
difuminado. Hay que hacer siempre análisis sanguíneos teniendo en cuenta la heparina:
existe un importante laboratorio que trabaja con esta enfermedad (Reference Center
para micobacterias, Borstel) al que es posible dirigirse en http://hiv.net/link.php?id=45
En un principio puede llegar a suponerse que nos hallamos ante un caso de TB
bacteriana que en unas cuantas semanas y con un cultivo delular puede bien descartarse
o confirmarse. Cuando se tiene anemia , la aspiración de médula es satisfactoria. Con
una prueba del esputo pero la insecuridad a menudo consiste también en BAL, si hay
bien infección o bien colonización. Con la carencia de síntomas generales se debería
comenzar a administrar la terapia. Esto también es aplicable con la micobacteria kansaii
(Kerbiriuo, 2003).
AP es usualmente elevado; si obtenemos este resultado y estamos tratando con
pacientes inmunosuprimidos esto es especialmente sospechoso y nos puede poner en el
camino de una infección por MAC. También una nueva aparición de infección por
MAC se considera ligada a la aparición de anemia y los síntomas constitucionales. Una
citopenia, especialmente una anemia frecuentemente se acompaña de ataques en
nódulos. La sonografía del hígado y bazo aumentan. También los nódulos linfáticos se
agrandan (Gordin, 1997). El diagnóstico diferencial debe en esta ocasión también tener
en cuenta a TB y a linfomas malgnos.
351
VIH 2004
Terapia
La terapia para una infección por MAC debidamente confirmada es compleka.
Desde 1996 muchos médicos han apostado por una combinación de Macrolid
(Claritromicina=C) o Azitromicina=A, Ethambutol=E y Rifabutin=R (Shafran, 1996).
Esta terapia prácticamente se debe seguir aplicando de por vida; hoy se debería tener en
cuenta la actividad de TARGA y que el número de células CD4+ esté alrededor de 100.
algunos datos han sugerido que probablemente Rifabutin (Dunne, 2000) pueda ser
omitido; en un amplio estudio sobre las ventajas para la supervivencia de una triple
combinación de C+R+E frente a C+E y C+R la tasa de mortalidad era el triple (Benson,
2003).
No obstante, Rifabutina debería ser aplicado después de algunas semanas a
causa de su gran potencial de interacción. Con Claritromicina se ha visto que la dosis no
debe exceder de 2 x 500mg. En al menos dos estudios el número de muertes observadas
con una terapia con dosis elevadas no mostró razones claramente significativas
(Chaisson, 1994) (Cohn, 1999). Frente a claritromicina, también azitromicina puede ser
empleada, que es más barata (alrededor de 50 euros al mes) y además su interacción con
el citocromo p450 es menor. La azitromicna y claritromicina son combinadas con
etambutol igualmente efectivas (Ward, 1998).
Cada terapia para MAC tiene un gran potencial de efectividad pero también se
acompaña de efectos secundarios e interacciones. Cuando la medicación se acompaña
de TARGA las dosis deben ser exactas y adaptadas a cada paciente por la posibilidad de
la existencia de interacciones.
Las sustancias de reserva como amikacina, ciclolona o clofazimina sólo se
aplican en la actualidad en casos excepcionales. Con todas las micobacterias atípicas así
352
VIH 2004
como otras ramas como M.avium compplex es preciso examinar la situación de
resistencias. En los casos individuales los esteroides pueden ayudar momentaneamente.
Profilaxis
Así como claritromicina y azitromicina también rifabutin tienen una primera
profilaxis grande, controles con placebo han mostrado en EEUU que con los pacientes
con un fuerte compromiso inmune la morbilidad y mortalidad por MAC son
significtivas (Havlir, 1996; Nightingale, 1992; Pierce, 1996; Oldfield, 1998) En Europa
las infecciones por MAC son raras. Por ello no hay que complicarse mucho sobre los
desarrollos de resistencias, sólo unos cuantos pacientes en Europa toman una profilaxis
primaria (Lundgren, 1997).
Con los pacientes que siguen un régimen de TARGA cuyo número de células
CD4+ se halle por debajo de 50 por microlitro considerar al menos una profilaxis de
macrolid. La oferta semanal de azitromicina es bien admitida por los pacientes y sus
efectos diarios son comparables a los de Rifabutin (Havlir, 1996).
Una profilaxis primaria y una terapia de conservación pueden con una número
de células CD4 alrededor de 100 omitidas relativamente (Currier, 2000; El Sadr, 2000;
Safran, 2002; Aberg, 2003). Es posible que a partir de una específica reconstitución
inmune para MAC obtener ya una parcial supresión viral (Havlir, 2000). Las curas bajo
la reconstitución inmune son posibles (Aberg, 1998)
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VIH 2004
HERPES SIMPLE
Las infecciones con el virus del herpes simple es un frecuente y molesto
problema para los enfermos de VIH (Chang, 1995). Se distinguen dos cepas virales.
HSV-1 que se contagia a través del contacto de membranas mucosas pero también a
través de los besos y causa el típico y picante herpes en forma de ampollas en labios,
lengua, paladar o membranas mucosas de la boca. HSV-2 se transfiere vía sexual y
causa las típicas lesiones del herpes en pene, vagina, vulva y ano. Las lesiones del
herpes tienden a aumentar su propagación con el aumento del defecto inmune. Los
cursos crónicos se dan sobre todo en casos con una claro defecto inmune (por debajo de
100 células CD4/µL). En los casos más graves también otros órganos pueden estar
afectados. En ellos se sitúan sobre todo esófago (úlceras), SNC (encefalitis) , ojos
(conjuntivitis) y vías respiratorias (neumonía, bronquitis). En estos casos y con un
persistente herpes simple si la lesión dura más de 4 semans se considera como
enfermedad definitoria de SIDA.
Clínica
Las típicas ampollas casuan picores y suelen estar calientes. En caso de los
ataques orales es imposible que el individuo pueda comer. Con los ataques genitales o
anales (proctitis) la micción y defecación pueden ser muy dolorosas. A menudo los
nodos linfáticos en el nivel de la lesión también pueden hallarse implicados. La clínica
es la misma en caso de herpes diseminados.
Diagnóstico
El diagnóstico observacional se puede hacer en caso de ataques orales, genitales
o perianales. En caso de duda se deben extremar las medidas de higiene y realizar un
cultivoviral en el laboratorio lo más rápido posible. El diagnóstico de manifestaciones
355
VIH 2004
en otros órganos precisa del examen histológico. Sobre todo el diagnóstico con HSV
que causa encefalitis en el cual la punción de líquido cefalorraquídeo no suele ayudar.
Terapia
Con un buen estado inmune y sólo con lesiones discretas la típica ofeta es de
aciclovir en crema. Probablemente, penciclovir (también en crema y comercializado
cmo Vectavir) también es igual de efectivo que aciclovir (Chen, 2000). Generalmente
es válido así que cada terapia si es tópica, oral o sistémica lo incluye. El hecho de que
aparezcan resistencias es raro aunque por ello desde 1977 se aplica esta sustancia de
forma genérica. Aciclovir es tolerado normalmente bien y ayuda a vencer tanto HSV-1
como HSV-2. En los casos graves de afección mucocutánea y con expansiones a otros
órganos se debería aplicar vía intravenosa. En el caso de encefalitis se deben administrar
otras alternativas a aciclovir como son Valaciclovir y Famciclovir (Ormrod, 2000;
Conant, 2002) que no obstante son claramente más caras, algo más de 100 euros por
semana, y además los pacientes inmunosuprimidos no lo toleran. La ventaja esencial de
esta nueva estática viral reside en el desarrollo oral de eficacia- que frecuentemente
debe ser merecido menos. Foscarnet sólo debería ser aplicado en casos excepcionales
debido a su considerable toxicidad. Con las medicaciones más recientes, que no difieren
de la de aciclovir en la DNA-polimerasa, se actúa sobre las helicasas y han demostrado
en estudio con animales una mayor eficacia que aciclocir y una mayor compatibilidad
clínica (Kleyman 2002; 2003).
Con las lesiones mucocutaneas que causen dolores, se debería prescribir
anestesia local que puede ser administrada en la farmacia.
Profilaxis
No se recomienda una profiláctica primaria. Un análisis de 2000 pacientes,
pacientes en 8 estudios mostraron que bajo aciclovir el riesfo de HSV así como de
356
VIH 2004
HAZV decreció en más de un 70%. La mortalidad ha dismunuído un 22% (Ionannidis,
1998). No obstante, podrían darse episodios de recaídas bajo la terapia permanente con
aciclovir o valaciclovir (de Jesús, 2003).
Terapia/profilaxis para la infección por VVZ (dosis diarias)
Terapia
Terapia para casos pocos graves
Dosis: durante al menos 7 días
Aciclovir
Casos más graves
Aciclostad≥ 5 x 1 Tbl. à 800 mg
Aciclovir ratiopharm p.i. ≥ 3 x
1-2 Amp. à 500 mg (3 x
10 mg/kg) i.v.
Alternativa
Valaciclovir
Valtrex≥ 3 x 2 Tbl. à 500 mg
Alternativa
Famciclovir
Famvir≥ 3 x 2 Tbl. à 250 mg
Alternativa
Brivudina
Zostex≥ 1 x 1 Tbl. à 125 mg
Profilaxis
No se recomienda
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HERPES ZOSTER
El herpes zoster es una infección localizada de la piel debida a la reactivación
del virus de la varicela. Los episodios de herpes zoster se dan incluso en pacientes de
VIH con un relativo buen estado inmune e incluso en aquellos que se ha dado la
inmunoreconstitución (Martinez, 1998). Se acepta que el herpes zoster se debe a una
reactivación de virus latente en los ganglios sensitivos, acantonado allí desde la
primoinfección. El virus llega por vía nerviosa hasta las células epiteliales del
dermatoma correspondiente. En ocasiones, este proceso inflamatorio puede afectar a las
neuronas del asta anterior, lo cual explicaría la afectación motora acompañante que
manifiestan algunos pacientes. Puede afectar al ojo y producir dermatomas complicados
e incluso con implicación de la córnea, e incluso la oreja si se afectan las fibras
nerviosas responsables de su inervación. Pueden darse también complicaciones
neurológicas como encefalitis o mielitis e incluso puede atacar a los pares craneales
como el trigémino (Brown, 2001).
Clínica
Los síntomas más frecuentes son dolores de cabeza, postración y fotofobia que
rara vez se acompañan de fiebre. El primer síntoma local es el dolor o hiperalgesia en el
dermatoa que días más tarde se acompañará de la aparición de cúmulos vesiculares. Las
lesiones cutáneas aisladas no son en absoluto raras. Si la erupción asienta en un ala
nasal debe exploorarse con cuidado el ojo en busca de queratitis. Tampoco son raras
358
VIH 2004
que aparezcan resistencias a la terapia cuando los dermatomas son muy graves.
Podemos incluso diagnosticar una zoster neuralgia si los dolores persisten durante más
de un mes (Gnann, 2002).
Diagnóstico
La erupción vesicular y su distribución son suficientmeente característicos para
establecer el diagnóstico. Pero, nos podemos plantear la duda si se trata de viruela, bien
de varicela o bien de herpes zoster. Con una distribución típica de los cúmulos
vesiculares en el dermatoma afectado ello ofrece pocas dudas diagnósticas. Si no se
sabe muy bien frente a lo que nos hallamos resultado útil el examen microscópico o
bien un cultivo bacteriano en el laboratorio. La presencia del antígeno del virus se puede
poder de relieve con inmunofluorescencia.
Terapia
Es muy importante que la terapia comience lo más rápido posible. Aciclovir
administrado precozmente ha mostrado ser eficaz. Además, siempre se requiere una
terapia sistémica y en dosis mayores que con VHS. También con VHS algunas de las
alternativas disponibles son Valaciclovir, Famciclovir y Brivudina. Con los pacientes
VIH negativos, la aparición de zoster neuralgias es significativamente menor que la que
se da con Aciclovir (Gnann, 2002). No obstante, un problema de esos medicamente es
su elevado coste que asciende a 120 euros semanales.
El tratamiento de los dolores con zoster neuralgia es muy problemática.
Medicamentos como Carbazepin o Gabapentin sólo ayudan. No se recomiendan
esteroides (Gnann, 2002)
Profilaxis
359
VIH 2004
La vacunación temprana con la varicela está contraindicada en pacientes con
VIH pero según algunos estudios si el número de células CD4 es superior a 400 por
microlitro han mostrado un resultado favorable (Gershon, 2001). La administración de
una inmunoglobulina (2 mg/kg i.v.) puede prevenir la infección en aquellos pacientes
inmunosuprimidos que hayan estado expuestos al virus, aunque esto no se puede
generalizar sino que más bien hay que considerar cada caso individualmente. Una
profilaxis primaria no es significativa. Los episodios se recaídas pueden darse por lo
que según han propuesto algunos dermatólogos una terapia permanente de baja
actividad debería ser tenida en cuenta para estos pacientes.
Terapia/ profilaxis para la infección VVZ (dosis diarias)
Terapia
Terapia de elección
Duración: al menos 7 días
Aciclovir
Aciclostad≥ 5 x 1 Tbl. à 800 mg
Aciclovir ratiopharm p.i. ≥ 3 x
1-2 Amp. à 500 mg (3 x
Peso
10 mg/kg) i.v.
Alternativa
Valaciclovir
Alternativa
Famciclovir
Alternativa
Brivudin
Profilaxis
360
Valtrex≥ 3 x 2 Tbl. à 500 mg
Famvir≥ 3 x 2 Tbl. à 250 mg
Zostex≥ 1 x 1 Tbl. à 125 mg
No recomendada
VIH 2004
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CRIPTOESPORAS
Las criptoesporidiosis son parásitos fecales u orales que causan enfermedades
intestinales, sobre todo a través del parásito Cryptosporidium parvum que concierne
principalmente a las compentencias inmunes debilitándolas: una revisión muy buena es
posible hallarle en Little, 2002. Desde la primera descripción en 1976, la
criptoesporidiosis se considera como uno de los más importantes y frecuentes gérmenes
patógenos a nivel mundial. Las principales fuentes de infección de este parásito
intracelular son animales así como agua y comida contaminadas. El período de
incubación es de aproximadamente 10 días. La diarrea es muy frecuente y siempre suele
desaparecer en unos cuantos días tanto en pacientes sin otra enfermedad como con
pacientes de VIH con más de 200 células CD4/µL; la criptoesporidiosis puede seguir un
proceso crónico con aquellos pacientes de SIDA que tengan defectos inmunes masivos
y que cueten con menos de 50 células CD4/µL (Colford, 1996). Sólo la crónica y no
aguda criptoesporidiosis se incluye como enfermedad definitoria de SIDA.
Clínica
La típica diarrea puede complicarse y conducir incluso a la muerte. 20 posiciones
al día no son raras. Además, se suele acompañar de náuseas y dolores. No obstante, la
361
VIH 2004
variabilidad de los síntomas es rara. La fiebre es inexistente en la mayor parte de los
casos.
Diagnóstico
Es muy importante que cuando el laboratorio realice las pruebas las muestras se
hallen en un perfecto estado de conservación para confirmar las sospechas. Si el
laboratorio tiene experiencia normalmente una sola prueba ya es determinante. Los
anticuerpos y otros diagnósticos no ayudan mucho. El diagnóstico diferencial puede
truncarse con la presencia de muchos gérmenes.
Terapia
Una terapia reconocida y específica no existe todavía. Con un buen estado inmune
se debe esperar para ver si la diarrea remite por sí misma; con un mal estado inmune se
debe esperar a que TARGA pueda sanar como lo hace en la mayor parte de los casos
(Carr, 1998; Miao, 2000). Para afianzar la reabsorción de la medicación antirretroviral
se debería administrar con casos sintomáticos Loperamida y/o tinctura opii simple
(BTM-receptor). Si ello no es eficaz, se debe probar con
Sandostatina. Con una
hidratación sufiicente se deben administrar ocasionalmente las infusiones necesarias.
SE han recogido muy buenas experiencias en casos individuales en que se han
administrado Nitazoxanida, Cryptaz o Alinia; que han mostrado es un amplio estudio su
efectividad y se han revelado como las primeras sustancias efectivas contra la
criptoesporidiosis (Rossignol, 2001). En un estudio los efectos no obstante sólo
aparecían en niños africanos con criptoesporidosis VIH negativos, no con niños
infectados por VIH (Amada, 2002). El inconveniente que tiene FDA es que no puede
ser administrado como sustituo de Nitazoxanida en EEUU en niños inmunosuprimidios
hasta 11 años porque no se permite. Aparecen aquí muchas veces son los seguros de
362
VIH 2004
salud. Es posbile dirigirse a la compañía Romark en la siguiente dirección:
[email protected]
Profilaxis
No existe realmente una profilaxis conocida, aunque en un análisis retrospectivo
sobre el efecto de protección de Rifabutina y de Claritromicina mostró datos
esperanzadores (Holmberg, 1998). Se recomienda que los pacientes que vivan en países
con problemas de higiene no ingieran esa agua. El contacto con heces animales y
humanas debe ser evitado. Nosotros además tenemos la experiencia de que muchas
pacientes se han contagiado en los meses de verano tras baños en ríos como Isar o Elbe.
La criptoesporidiosis es resistente contra la mayoría de los desinfectante. La higiene
usual en el hospital pasa por nunca olvidarse del uso de guantes. Los pacientes no
necesitan
aislarse
sin
embargo,
se
debe
evitar
que
haya
contacto
entre
inmunosuprimidos.
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CRIPTOCOCOSIS
La infección por el protozoo Cryptococcus parvum es muy temida aunque es una
enfermedad rara asociada al SIDA en Europa. En EEUU y en el sudeste es mucho más
frecuente y a nivel mundial es la enfermedad definitoria de SIDA más importante.
C. parvum se transmite probablemente por inhalación. Los excrementos de los
pájaros son un importante reservorio de este protozoo. La infección pulmonar se
acompaña con interacciones en las competencias inmunes ocasionalmente inaparentes,
que suponen casi siempre en el caso de los pacientes de VIH el comienzo de otras
enfermedades. La manifestación esencial
tiene lugar en el pulmón para después
extenderse al SNC. Por tanto, una punción de líquido de cefalorraquídeo es obligatoria
con cada sospecha de la enfermedad. También podrían darse manifestaciones a nivel
cutáneo e incluso linfadenopatías. La implicación de otros órganos del aparato
urogenital o del gastrointestinal es rara.
La criptococosis casi siempre aparece en casos de un débil estado inmune. En un
estudio de 114 pacientes en Alemania, un 87% de ellos tenían menos de 100 células
CD4/µL y la media oscilaba en torno a 30 células CD4/µL (Weitzel, 1999). Si esta
enfermedad no se trata desemboca en la muerte inevitablemente. La terapia es
complicada, de mucha duración y sólo de puede administrar en hospitales. En la era preTARGA las recaídas eran frecuentes y ocurrían al menos en un 15% de los casos.
Clínica
Las manifestaciones en el SNC con un cuadro de encefalopatía son las más
frecuentes (aproximadamente en un 80%). Los pacientes sufren sobre todo dolores de
cabeza y fiebre. También es frecuente que aparezcan problemas mentales (confusión)
364
VIH 2004
que empeoran de día en día. La audición también se resiente debido a que aumenta la
presión cerebral y sobre los pares craneales. La sintomática de la meningitis no se da.
Con un ataque pulmonar se suelen dar los síntomas de una neumonía atípica así como
golpes de tos y dolores de pecho. Las lesiones de la piel pueden en principio parecerse a
las causadas por Mollusca contagiosa que después pueden degerar en grandes lesiones
ulcerales.
Diagnóstico
Una criptococosis es tratada de por vida y la mortalidad es grande y se ha
comprobado en diversos estudios que oscila entre el 6 y 25% (Saag, 2000). Uno por
tanto no debería permitir perder tiempo en el transcurso de la enfermedad del paciente.
Con cada sospecha, por ejemplo que de positivo un test para el antígeno de la
criptococosis, el SCN y el ulmón deben ser examinados con la mayor rapidez posible.
En los rayos X de tórax no se aprecia mcuho y cuando exista la sospecha de ataques
pulmonares se debe necesariamente hacer HR-CT. Aunque estas lesiones podrían
manifestarse de modo distinto a como aquí se describen. Extensión a otras zonas y la
formación de colonias de este protozoo son posibles al igual que ocurre con la
tuberculsosis e incluso podría darse una broncopulmonia.
Con síntomas neurológicos, se debe hacer un MRT de la cabeza en todos los
casos. En contraste con la toxoplasmosis y el linfoma cerebral que son normalmente
invisibles, en esta enfermedad son muy raras la formación de individuales o múltiples
lesiones en forma de bulto. No obstante, la presión cerebral es a menudo elevada en
estos pacientes.
Los exámenes más importantes con criptococosis son la punción del líquido
cefalorraquídeo (después de la fundoscopia) y MRT. El diagnóstico se hace en casi
todos los datos tomando como base una preparación tintada. También con casos con
365
VIH 2004
extensión al pulmón u otras localizaciones el líquido cefalorraquídeo debe ser
examinado por posibles extensiones al SNC. El antígeno para la criptococosis se halla
en sangre, (Titer >1:8), y es considerado en todos los casos como un buen parámetro.
Los hemocultivos también son a menudo positivos. El diagnóstico con ataques cutáneos
sólo puede hacerse con una biopsia.
Terapia
Con meningitis, una combinación siempre es eficaz como antifungicida pero es
preciso que la terapia se conserve y siempre se deberían continuar con Fluconaxol
(Saag, 2000). La combinación previene contra posibles resistencias y permite abandonar
una terapia agresiva transcurridos en 4 a 6 meses. En Alemania, se suele emplear como
terapia en la meningitis una triple combinación de antifungicidad: Amphotericina B,
Flucytosina y Fluconazol; en EEUU se aboga más por una terapia con un doble
componente: Amphotericina y Flucytosina. En un estudio a nivel mundial con 400
pacientes el tratamiento más eficaz mostró ser el que tenía Amphotericina (van der
Horst, 1997)
Sin que haya grandes estudios en la era de TARGA sobre el cambio en el
comienzo con TARGA y la relativa toxicidad de Flucytosina (que sólo se puede
administrar en infusiones o en forma de píldoras) se debería abandonar.
Con ataques pulmonares aislados, con líquido cefalorraquídeo negativo u otra
demostraciones nosotros generalmente fuera del SNC sin Flucytosina y terminaríamos
con una terapia aguda con amphotericina B y Fluconazol entre 2 a 4 semanas. Un test
positivo para el antígeno de la criptococosis sin demostraciones para el SNC o
pulmones uno debería tratar otra infección sólo con Fluconazol.
La instalación para una completa remisión con meningitis está adjunta bajo una
triple terapia aproximadamente en el 80% (Weitzel, 1999) y bajo una elevada
366
VIH 2004
concentración de Amphotericina B y Flucytosina (van der Horst, 1997). La
Amphotericina liposomal (Ambisome) aparte de tener una clara menor toxicidad,
probablemente es mucho más efectiva que la tradicional Amphotericina B (Leenders,
1997; Hamill, 1999). La terapia que contiene una combinación con Ambisome  no
obstante es muy tóxica. Controles diarios del hígado y de los riñones se deben hacer así
como análisis urgentes de sangre y electrolisis. Fluconazol se debería aplicar con
pacientes aturdidos en forma de infusión.
El éxito de la terapia se logra a través de la clínica y de las punciones medulares,
para ello ver más abajo. Después de dos semanas, el líquido cefalorraquídeo es negativo
en aproximadamente el 60% de los casos (Saag, 2000). En este caso, como muy pronto
después de 4 semanas, se puede aplicar una terapia de conversación así como
reorganizar una profiláctica secundaria.
Con una presión cerebral elevada, se hace necesario un drenaje de líquido
cefalorraquídeo porque aquí los esteroides no tienen ningún efecto (Saag, 2000)
Profilaxis
Una profilaxis secundaria así como una terapia de conservación pasan por la
administración de Fluconazol. Es claramente más efectivo que Itraconazol – en un
amplio estudio se dio sólo un 4% de recaídas con Fluconazol frente al 23% de
Itraconazol- (Saag, 1999). Fluconazol probablemente puede según algunos estudios
(Aberg, 2002; Kirk, 2002) hacer pensar con una mayor reconstitución inmune sobre 100
células CD4, llevar los niveles de carga viral bajo el valor que se toma como límite y
que sea posible aplicar una terapia de combinación tras seis meses. Antes, el antígeno
para criptococus debería ser controlado con seguridad. En caso de que el antígeno sea
positivo debe continuarse la terapia.
367
VIH 2004
Una profilaxis primaria contra Criptococcus neoformans no se recomienda, hay
incluso zonas endémicas como Tailandia en que no se han mostrado ventajas de
superviVencia (McKinsey, 1999; Chariyalertsak, 2002).
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SALMONELA-SEPTICEMIA
La infección por parte de los diversos tipos de salmonella que con un estado de
salud normal sólo causa enteritis podría causar en los pacientes inmunosuprimidos
como consecuencia una grave septicemia (Jacob, 1985). En el centro de Europa los
casos de salmonela que afectan a enfermos de VIH que desembocan en septicemia
368
VIH 2004
representan un porcentaje menor del 1%. En Suiza, de 9000 enfermos de VIH en un
periodo de seguimiento de 9 años tan sólo se documentaron 22 casos de salmonelosis
recurrente (Burckhardt, 1999). Esta enfermedad es mucho más frecuente en el sur de
Europa y África. La comida infectada es su principal reservorio aunque también se
halla en las aves de corral. Las recaídas son frecuentes. Al lado de la septicemia además
se han descrito casos de otras infecciones atípicas como osteomielitis, empiema, dolores
pulmonares, nefritis o meningitis (Albrecht, 1992); (Nadelman, 1985) Las
recidivaciones no tifoideas de la salmolena-septicemia se consideran como
enfermedades definitorias de SIDA.
Clínica/diagnóstico
Los niños casi siempre suelen resfriarse además de tener fiebres elevadas. Si no
se trata a tiempo, el doctor siempre debería realizar un tratamiento de choque. Las
diarreas no tienen por que ser obligatorias. Por el significado de los análisis de sangre se
puede distinguir una enteritis debido a salmonella o bien debido a typhirium aislados
aunque esta última circuntacia rara vez se da.
Terapia
Normalmente se administra Ciprofloxacina (Jacobson, 1999). Aunque la
administración oral parece que da buenos resultados, nosotros estamos a favor de la
administración intravenosa. También medicamentos como Cefalosporina, Cefotaxim o
Ceftiaxon trabajan bien. No obstante, la resistencia contra Cotrimoxazol o Ampicillina
aumentan. Normalmente, un tratamiento de una semana de duración con Cotrimoxazol
o Ceftriaxon es suficiente. No obstante, se recomienda prolongar la terapia entre 6 y 8
meses (Hung, 2001).
369
VIH 2004
Profilaxis
No se recomienda una medicina encaminada a la profilaxis. No obstante, los
pacientes con VIH de los países meridionales deberían tener especial cuidado en las
medidas de higiene con lo que a comida se refiere.
Terapia/profilaxis para la salmonela-septicemia (dosis diarias)
Terapia
7-14 días
Terapia de elección
Ciprofloxacina
Alternativa
Ceftriaxon
Ciprobay  2 x 1
Rocephin≥ 1 x 1 Inf-Fl. à 2 g i.v.
Profilaxis
Ciprobay≥ 2 x 1 Tbl. à 500 mg (6-8
Contra recaídas
Meses)
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VIH 2004
SÍNDROME DE WASTING
El clásico síndrome de Wasting se caracteriza por una inintencionada pérdida de
peso de al menos un 10% del peso original, que simultáneamente se acompaña de
persistentes diarreas, al menos dos movimientos intestinales en el día durante más de
30, o fiebres no asociadas a ninguna infección reconocida. Esto es un clásico
diagnóstico por exclusión, en el que te encuentras con amplios instrumentos
epidemiológicos sobre enfermedades específicas y completamente no obstante, uno
simplemente a menudo encuentra una causa específica. En la actualidad es muy
frecuente que al enfermo de VIH se le aplique TARGA en fases tempranas de la
infección por lo que los cuadros de síndrome de Wasting se han convertido en raros. En
un gran estudio del año 2000 no obstante esta enfermedad afectaba al 14% de los
pacientes además de otro 10% que se había visto aquejado por la pérdida de peso
(Wanke, 2000). La pérdida de peso permanece como un factor independiente de
mortalidad también incluso con la aplicación de TARGA, y cada paciente debe
someterse ocn frecuencia a controles de peso.
En otro gran estudio, el riesgo de mortalidad instalado con estos pacientes era
más del 10% con aquellos que tenían pérdida de peso mientras que aquellos que tenían
un peso estable era de entre el 4 y 6% (Tang, 2002). Los pacientes con el clásico
síndrome de Wasting son generalmente delgados en extremo lo cual implica que el
riesgo de sufrir infecciones oportunistas se ve incrementado (Dworkin, 2003). También
hay que tener en cuenta que las habilidades cognitivas se reducen (Dolan, 2003)
Diagnóstico
Las causas del síndrome de Wasting son complejas. En un primer paso de
debería ver si se pueden excluir o no otras infecciones oportunistas como TBC y MAC.
La razón la hallamos en una serie de disfunciones metabólicas, como el hipogonadismo,
371
VIH 2004
defectos nutricionales y síndromes de absorción que en su curso combinado pueden
contribuir a la constitución del síndrome de Wasting (para más datos ver Grinspoon,
2003).
En las primeras fases podríamos encontrarnos con anamnesis. Aquí nos podemos
hacer muchas preguntas como si el paciente está deprimido, qué come durante el día , si
es muy sensible o si es suficiente el tratamiento con TARGA. A menudo con el
tratamiento antirretroviral pueden inducirse síndromes de lipodistrofia especialmente
con lipoatrofia. También es típica la pérdida de peso en el caso de que se aplique una
terapia HCV con interferón (García-Benayas, 2002), que puede volver a niveles
normales siempre y cuando la terapia se abandone rápidamente. Más tarde, podríamos
excluir el hipogonadismo midiendo los niveles de testorena. Para los síndromes de
absorción existes varios tipos de exámenes todos ellos muy simples. También se deben
hacer análisis para saber los niveles de albúmina, THS y colesterol.
Algunas pruebas como el test de la absorción de la D-xilosa o biopsias intestianl
sólo deben realizarse de acuerdo con el especialista en digestivo. También la miscelánea
de pruebas sobre regulación y composición del cuerpo como densitrometrías, análisis de
impedancias o bioeléctirca sólo deben ser aplicados en centros con experiencia
demostrada en pacientes con VIH que presenten este síndrome.
Terapia
El síndrome de Wasting siempre es un caso de competencias nutricionales. Se
recomienda a los pacientes que sean activos o practiquen deporte. También es
importante una nutrición parenteral en el caso de alteraciones de reabsorción (Kotler,
1990; Melchior, 1996). El TARGA también es efectivo siempre y cuando se aplique sin
sustancias con efectos lipoatrofiantes como D4T o DDI. Posiblemente se debería
abstener completamente de análogos de nucleósidos con una lipoatrofia masiva.
372
VIH 2004
Además, las terapias deben estar abiertas a todas las posibilidades medicinales. No
obstante, lo que es exitoso puede ser en principio problemático. Megestrolacetat,
Gestagen sintético, que en Alemania se comercializa con el nombre de Megestat se
admite con CA, que a través de una estimulación del apetito consigue un efecto
beneficioso para el síndrome de Wasting (Roenn, 1994). Los efectos colaterales
esenciales son los típicos de los esteroides entre los cuales se halla el hipogonadismo
que en el tratamiento del síndrome de Wasting en la actualidad se intenta prevenir. Por
tanto, nosotros sostenemos que el uso de esta sustancia en el presente no es
significativo.
¿Qué ocurre con THC(Dronabinol)? Dronabinol, la sustancia activa de la marihuana, es
desde 1998 admitido en Alemania como anestésico. No obstante, en este países no se
admiten drogas con esta sustancia activa, por tanto, se importa de EEUU como
Marinol disponible desde 1985, o como sustancias receptoras manufacturadas en
cápsulas de gelatina. La sustancia ejerce una cierta atracción para muchos pacientes y
hay que hacer pequeñas interrupciones de cuando en cuando. Hay que saber cuando este
tratamiento se prescibre por los posibles efectos sobre el paciente y por la dosis usual de
3 x 5 mg/día que cuesta aproximadamente 600 euros al mes. Sin un inambiguo
síndrome de Wasting hay que considerar los problemas con las prescripciones con las
compañías aseguradoras de salud. THC se produce en Alemania a través de la compañía
THCPharm. La razón para este precio tan excesivo se basa en el proceso de
manufacturación, hay que tener varios kilos de hachís provenientes de Holanda-THC se
extrae con dificultad debido al marco legal; para más información consultar en
http://www.thc-pharm.de.
El hipogodamismo es un problema frecuente con los pacientes de síndrome de
Wasting. Hay que hacer un análisis de la testosterona y la decisión se hace en función
373
VIH 2004
de la edad. Si tiene un nivel bajo, se prueba con un sustituto de testosterona que ha
mostrado ser efectivo, sobre todo en lo referente al peso y a la calidad de vida
(Grinspoon, 1998). Estos efectos desaparecen también con un largo período de
aplicación (Grinspoon, 1999). Con un valor normal de testosterona no se suele hacer
ninguna sustitución en el caso del síndrome de Wasting. Con las mujeres hay que ser
muy restrictivos con lo que corresponde a andrógeno. Al lado de la testosterona existen
otros esteroides anabólicos como por ejemplo oxandrolona o la hormona constructora
de la dieta (Nandrolona). No obstante, si el paciente presenta una apariencia de
síndrome de Wasting así como otros efectos laterales incriminatorios, se debe intentar
recuperar sobre todo el estado hepático (Corcoran, 1999). Los efectos positivos también
se dan con esteroides como la oximetolona en menor grado según se ha probado en un
estudio (Hengge, 2003). También son relativamente frecuentes el incremento de las
transaminasas, que con el uso de esta sustancia se previene. Los efectos colaterales y los
costes se restringen también al uso de hormonas de crecimiento, cuyas consecuencias a
largo plazo deben conocerse (Mulligan, 1993; Schambelan, 1996).
Una sustitución de la testosterona con hipogonadismo probado en desde nuestro
punto de vista en el presente sólo significativo caso de que exista síndrome de Wasting.
La testosterona se da en dosis de 250 mg i.m. cada 3-4 semanas.
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INFECCIONES OPORTUNISTAS MENOS FRECUENTES
Dentro de estas enfermedades se incluyen: aspergilosis, angiomatosis bacilar,
histoplasmosis e isosporosis entre otras. Estas infecciones afectan con mayor frecuencia
a pacientes infectados por VIH y suelen afectar a las inmunocompetencias por lo que en
estos paceintes los procesos serán más graves que en aquellos que no padezcan VIH y
además también podrán padecer recaidas relativamente frecuentes. Por este motivo estas
enfermedades se incluyen como definitorias del SIDA y dentro de la clasificación CDC.
375
VIH 2004
Aspergilosis
Podemos decir que la aspergilosis sólo podría darse en el caso de un masivo
defecto inmune. No obstante, esta enfermedad no se da dentro de las definitorias de
SIDA. Se da por la invasión de aspergilos en pacientes con menos de 50 células
CD4+/µL (Mylonakis, 1998). El diagnóstico sólo se puede determinar realizando una
biopsia. El pulmón es con frecuencia el primer afectado (neumonía, traqueobronquitis).
También suelen aparecer fiebres, ataques de tos, disnea y dolor del pecho. Incluso puede
darse hemoptisis. Al lado del pulmón, en principio todos los órganos podrían también
afectarse, sobre todo el SNC (Mylonakis, 2000). Ocasionalmente podemos observar
primeras manifestaciones en forma de rinosinusitis o abcesos de hígado y riñón.
Ya hemos comentado que la espergilosis aparece en particular en casos de pacientes con
VIH sobre todo si debido a otra IO se le administran esteroides. Ello se debe a que estos
compuestos se suelen acompañar de neutropenia (<1000 leucocitos) que es otro factor
de riesgo. Aspergillus fumigatus suele ser el principal causante del mal ya que de los
infectados afecta al 90%. Para tratar esta enfermedad de suele emplear Amfotericina B e
Itraconazol en todos los casos documentados (Keating, 1994). En los últimos años se
han introducido Caspofungina y Voriconazol (Herbrecht, 2002) (Hoang,2001). El
pronóstico de esta enfermedad es todavía malo debido a que el 80% de los pacientes
suelen morir. Un diagnóstico prematuro es fundamental.
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Angiomatosis bacilar
La angiomatosis bacilar fue descrita por primera vez en los años 80 en pacientes
aquejados de VIH. Se puede acceder a información detallada en (Maguina, 2000)
http://hiv.net/link.php?id=11. el diagnóstico deferencial suele establecer con unas no
muy claras manchas fluorescentes en la piel. Las pseudoneoplasias y la proliferación
vascular recuerdan clínica e histológicamente al sarcoma de Kaposi o a un hemangioma
y por ello es posible confundirla con éstos. La angiomatosis bacilar es causada por dos
especies: Bartonella henselae y Bartonella quintana.
Los gatos son los principales hospedadores de Bartonella henselae, las pulgas de
los gatos son los vectores. Suele afectar a grupos sociales con unas determinadas
circunstancias como a vagabundos. Todavía se discuten la existencia de otros
reservorios (Gasquet, 1998).
Los nodos vasculares así como los tumores pueden aumentar de tamaño y tener
un color rojo cereza o violeta. En una cuarta de los casos se da la implicación del
esqueleto como la destrucción de tejido óseo y dolores. Las lesiones en la piel se
parecen mucho a las causadas por la psoriasis. Diversos tipos de órganos pueden estar
implicados. En un estudio de 21 pacientes, 19 de éstos presentaban manifestaciones en
la piel, 5 problemas en los huesos y 4 alteraciones hepáticas (Plettenberg, 2000).
También se han descrito casos con afectación de órganos linfáticos e incluso en los ojos.
La incidencia de esta enfermedad es más elevada de la que en realidad se asume. El
diagnóstico es posible hacerlo sobre una biopsia con la coloración plata de Warthin-
377
VIH 2004
Starry y esta forma de diagnóstico es la única. Los patólogos cuando sospechen esta
enfermedad deberían aplicar la coloración pese a que no se emplee en la rutina
histológica. También es posible realizar una prueba de PCR. Para datos más amplios al
respecto es posible hallar información en http://hiv.net/link.php?id=12 , los datos los
ofrece el laboratorio Konsiliar de Freiburg.
La terapia para esta enfermedad consiste en aplicar Eritromicina al menos
durante cuatro semanas en dosis de 4 x 500 mg/día aunque hay que tener en cuenta que
las recaídas son frecuentes. A causa de que los gatos son los principales hospedadores
según las directrices americanas se recomienda no poseer ni gatos ni perros y en caso de
poseerlos prestar especial atención a su salud y cuidado.
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Histoplasmosis
Histoplasma capsulata es un tipo de moho, que vive predominantemente en
terrenos húmedos y que no posee ninguna cápsula de degensa. Es endémico de sur y
medioeste de EEUU pero también de América Central y África. Esta enfermedad es
muy rara en Alemani. Las esporas de este microorganismo son inhaladas y se hallan
envueltas en la formación de granulomatosis. Los pacientes de VIH con un estado
378
VIH 2004
inmune restringido, 85%, menos de célulasCD4+/µL esta enfermedad es especialmente
grave y puede causar tos seca, fiebres y disnea (Mc Kinsey, 1998). Miliar-TB o PCP
son muy importantes para el establecimiento del diagnóstico diferencial. Además,
debido a su diseminación, también es posible realizar el diagnóstico en biopsias de
hígado. Esta enfermedad se halla dentro de las definitorias de SIDA. En un test
sanguíneo se puede proceder de forma análoga a como se hace con los antígenos de la
criptococosis. LDH y AP así como las transaminasan aumentan sus valores cuando se
realizan estudios en el laboratio. La terapia se debería comenzar con Amfotericina B.
Anfotericina liposomal, 3 mg Ambisome, según cada caso/kg/día durante 14 días no
es que sea poco tóxico pero sí es muy efectivo (Johnson, 2002). En muchos casos,
Itraconazol ayuda en dosis de 2-3 x 200 mg/día y debería emplearse como profiláctica
secundaria. Esto no es ambiguamente más efectivo que Fluconazol (Wheat, 2002).
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Isosporosis
Isospora belli es un parásito intestinal. En algunos países en desarrollo la
isosporosis constituye un problema grave sobre en los trópicos y subtrópicos. El germen
actúa de forma igual que las criptoesporas y también afecta sobre las competencias
inmunes. El interés lo ocupan enteritis moderadas que pueden volverse ocasionalmente
muy graves y acompañarse de diarreas, dolores abdominales, calambres y nauseas. Con
los pacientes inmunosuprimidos estas diarreas crónicas pueden desembocar en
379
VIH 2004
malnutrición (revisión en Goodgame, 1996). La isosporosis crónica con diarreas con
duración superior a las cuatro semanas se encuadra dentro de la definición de SIDA. La
prueba de esta enfermedad la constituyen la observación de los parásitos que pueden
teñirse con colorantes sólidos ácidos. La terapia es de una semana y se aplica
Cotrimoxazol, 960mg/día de forma satisfactoria. Ciprofloxacin (Verdier, 2000) es un
medicamento algo menos efectivo.
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Coccidioidomicosis (coccidioidomicosis immitis)
La infección de este moho aparece como endémica es el sureste de EEUU
(Jones, 1995) Con aquellos pacientes que sean de estas regiones uno debería incluir la
búsqueta de este moho como primer diagnóstico diferencial y se debería informar
también al paciente del elevado riesgo que posee de padecer la enfermedad. Las esporas
se inhalan y afectan al pulmón en primer término (Pappagianis, 1993). Los síntomas
más importantes son fiebres, tos, dolores de pecho y un estado general de enfermedad.
Esta enfermedad no suelen menguar mucho las competencias inmunes. Ocasionalmente
se forman cavernas. La diseminación del parásito por el pulmón y por el hílio pulmonar
y causar por ejemplo meningoencefalitis se da sobre todo en pacientes
inmunosuprimidos con menos de 250 células CD4+/µL (Ampel, 2001). Esta enfemedad
se halla dentro de las definitorias de SIDA.
En la era pre-TARGA el pronóstico era malo. En un análisis de 602 pacientes
con una coccidioidomicosis diseminada la mortalidad en el primer año ascendía al 63%
380
VIH 2004
(Jones, 1995). Las sustancias amfotericina y azole ayudan (Hernández, 1997).
Fluconazol debe ser aplicado en la terapia de mantenimiento como mucho en dosis de
400 mg. En los últimos años debido a TARGA esta enfermedad es muy infrecuente y la
terapia de mantenimiento puede ser omitida. No obstante, los datos todavía son escasos
(Woods, 2002). Para un conocimiento más amplio consultar los estudios realizados por
Ampel en 2001.
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Leishmaniasis (visceral)
Se sabe que a nivel mundial están infectadas unos doce millones de personas.
350 millones de la población del planeta viven en áreas de riesgo. Cada año se infectan
de nuevo 2 millones de personal, y dos terceras partes de forma cutánea. En el sureste
europeo la leishmaniasis visceral es muy frecuente en pacientes con VIH (Kalar Azar).
En España la mayoría de los pacientes con esta afección están también aquejados de
VIH (Pintado, 2001). Esta enfermedad no se incluye dentro de la definición de SIDA
pero se ha hablado mucho al respecto de su inclusión.
En un estudio de 15 casos documentados en Alemania se mostró que todos los
pacientes estaban afectados por VIH y que se hallaban claramente inmunosuprimidos,
usualmente con menos de 100 células CD4+/µL. Algunos de estos pacientes habían
estado no más de unos pocos años en los países endémicos (Albrecht, 1996) En la
381
VIH 2004
mayoría existía panzitopenia que era especialmente destacable con los pacientes de VIH
en ataques medulares (Pintado, 2001). Los síntomas más amplios son fibres,
hepatoesplenomegalia y lesiones mucocutáneas. El diagnóstico se establece con un
aspirado de médula. La terapia representa hoy todavía una problemática debido a que
las preparaciones contienen antimonio y son extremadamente tóxicas. Se suele aplicar
Pentostam y Glucantime en dosis de 20 mg/kg/día i. v. durante 28 días. En un
estudio aleatorio de 89 pacientes en España, las dos terceras partes de los pacientes se
curaban con Amfotericina B y Megluminantimonat pero como contrpunto, más de la
mitad sufrían los efectos tóxicos como la toxicidad del riñón con el primer medicamento
y efectos tóxicos para el corazón y pancreatitis con el segundo medicamento. (Laguna,
1999). Desde un laboratorio alemán se recomienda el uso de Amfotericina B liposomal
(AmBisome) en dosis diarias de 2-5 mg por kg. Las recaídas son frecuentes y ocurren
en la mitad de los casos. TARGA parece otro argumento para incluirlo dentro de la
definición de SIDA (De la Rosa, 2002) (Fernández-Cotarelo, 2003)
En Alemia todavía no es admisible pero se están probando las buenas
compatibilidades y efectividad de una nueva medicación oral de Miltefosine, como
análogo de una alquilfosfocolina, que originariamente se había desarrollado en la
investigación oncológica. Como actúa todavía no está claro pero en un gran estudio en
la India se ha mostrado su efectividad (Sundar, 2002). La dosis es de 100mg/día y
puede ser adquirido en farmacias internacionales. SE han realizado experiencias
satisfactorias con dos pacientes.
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Microsporosis
La microsporosis es una causa importante de diarrea en los pacientes de VIH.
Está causada por un inevitable protozoo intracelular. Al menos se han descrito cuatro
gérmenes patógenos humanos. El Enterocytozoon es quizás el más importante. También
en Alemania, la microsporosis se halla entre las causas más frecuentes de enfermedad.
Se halla en aproximadamente una tercera parte de todos los pacientes y en dos terceras
partes de los pacientes de VIH con diarrea crónica (Sobottka, 1998). Esta enfermedad
no se incluye dentro de las definitorias de SIDA aunque suele afectar masivamente a
los pacientes inmunosuprimidos con menos de 50 células CD4+/µL.
La diarrea puede ser muy fuerte, usualmente líquida con muestras de sangre y se
hace acompañdar de dolores abdominales, nauseas y mareos. No suelen padecer fiebre
estos pacientes, y raramente se han descrito casos de sinusitis y conjuntivitis. Las
infecciones ocurren por las vías más simples. Este protozoo es muy pequeño y difícil de
distinguir y no existen pruebas que nos lo permitan distinguir en la rutina del
laboratorio. La prueba directa se hace con los mejores y especiales colorantes y no es
preciso un transporte particular de la preparación. Albendazol, Eskazole aplicado en
dosis de 2 x 1-2 Tbl. De 400mg/día durante 4 semanas trabaja relativamente bien. El
Enterocytozoon bieneusi está desarrollando resistencia a este medicamente. En Francia
383
VIH 2004
se han obtenido resultados postivos con Fumagillin pero los casos publicados son
todavía pocos (Molina, 2002). También se han recopilado datos positivos sobre el uso
de talidomida. No obstante, lo mejor es que por TARGA se consigue la reconstitución
inmune (Carr, 1998+2002) (Maggi, 2000). Gracias a TARGA, la incidencia de la
enfermedad está experimentando un presumible fuerte retroceso.
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Nocardiosis
Nocardia es un género de bacterias aeróbicas al igual que actinomicetes que
ocupan todo el planeta. Existen diferentes especies que causan sobre todo neumonía
pero también enfermedades sistémicas. En una colección de casos de 30 pacientes con
VIH y esta enfermedad, 21 de ellos manifestaron daños pulmonares (uttamchandani,
1994). Debido a sus manifestaciones pulmonares suele ser confundido con una
tuberculosis. Las muestras extrapulmonares se dan en piel y cerebro pero también en los
riñones, músculos y huesos. La respuesta inmune a la nocardiosis es celular. El riesgo
de enfermedades pulmonares o sistémicas es elevado en personas con un estado inmune
débil. La presencia de otras IO en pacientes de VIH con nocardiosis es rara. Los
pacientes son considerablemente inmunosuprimidos (Uttamchandani, 1994). A estos
pacientes se les suele aplicar y con éxito sulfamidas como Sulfadiazina (Pintado, 2003).
384
VIH 2004
Con la sospecha de que uno debería comentar estas enfermedades con un laboratorio
experimentado, en Alemania se puede consultar con al laboratorio Konsiliar en Bonn
bajo la dirección siguiente: http://mibi03.meb.uni-bonn.de/groups/schaal.
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Penicillium marneffei
Muchas especies del género de hongos Penicillium son patógenas. La excepción
es Penicillium marneffei, que sobre todo con los pacientes de VIH del suroeste asiático
parece un problema, en China, Hong Kong y Taiwan (Cooper, 2000). Esta enfermedad
es junto con la coccidioidomicosis la enfermedad causada por hongos más frecuente con
enfermos de SIDA y se incluye dentro de éste pero no se recoge dentro de la
clasificación CDC. Los síntomas clínicos consisten en altas y extendidas fiebres,
linfadenopatías, pérdida de peso, estado general de enfermedad, tos y hemoptisis,
variadas lesiones cutáneas y mucutáneas y valores anormales en los parámetros
hepáticos. El hígado y el bazo con frecuencia incrementan su tamaño. Amfotericina B e
Itraconazol son efectivos (Sirisanthana, 1998). Una profiláctica primaria no se
recomienda (Chariyalertsak, 2002). Se debería tener precaución frente a las recaídas por
ello a estos pacientes de les debe aplicar una profiláctica permanente con Itraconazol
(Supparatpinyo, 1998). Pacientes en Tailandia sin VIH habían vivido durante algunos
meses (Sobottka, 1996). Con los pacientes de VIH hay que pensar en resultados menos
satisfactorios.
385
VIH 2004
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Rhodococcus
Rhodococcus equi (temprano Corynebacteria equi) es una espora, que daña
estructuras intracelulares y que viven tanto en el aire como en el agua y que afecta a
todos los continentes. Su patogénesis fue hallada por primera vez en pronto. En las dos
últimas décadas aqueja especialmente a los humanos claramente inmunosuprimidos.
Suele causar granulona y también neumonía, ocasionalmente infecciones diseminadas.
El diagnóstico se hace básicamente con respecto al esputo y hay que prestar atención a
no confundirlo con la flora bucal.
El primer caso de un paciente con SIDA fue descrito ya en 1986 (Samies, 1986).
Los pacientes de SIDA son la mayor parte de un estudio de 78 pacientes con menos de
50 células CD4+/µL. Otros síntomas son fiebres, disneas y ataques de tos (Capdevila,
1997). Eritromicina, Ciprofloxacina, Rifampicina o Vancomicina son efectivos: estas
sustancias son tambén parcialmente combinadas. La terapia sin embargo es complicada
y raramente conducen a una sanación (Plum, 1997), por lo que a veces hay que recurrir
a soluciones quirúrgicas. TARGA parece disminuir esto, aunque no lo ha restringido
estrictamente (Sanz-Moreno, 2002).
386
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Trypanosoma cruzi
Uno enferma de Trypanosoma cruzi por los excrementos debido a un parásito
que poseen los chinches, que se localiza con exclusividad en el continente americano.
La enfermedad de Chagas causa esto, en el Sur de América es una de las causas más
frecuentes de cardiomiopatías.
Los pacientes de VIH tiene una elevada parasitemia (Sartori, 2002). En los
pacientes con VIH hallamos con mayor frecuencia graves encefalitis que hay que
distingiur de los linfomas. Con los pacientes de VIH suramericanos se debería pensar en
un diagnóstico diferencial para la infección de Trypanosoma (Silva, 1999). La terapia
(por ejemplo, Benznidazol) es rara vez satisfactoria.
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VIH 2004
CAPITULO 9: SARCOMA DE KAPOSI
Helmut Schöfer, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso
El sarcoma de Kaposi (SK) es una enfermedad maligna, multifocal y sistémica
de origen en el endotelio vascular y que sigue un curso variable. Las manifestaciones
más frecuentes tienen lugar en la piel pero también se observan en membranas mucosas,
sistema linfático y vísceras (sobre todo en la sección pulmonar y tracto gastrointestinal)
Se distinguen cuatro formas clínicas: el Sarcoma de Kaposi clásico, de naturaleza
infrecuente cuya mayor incidencia es en ancianos; el Sarcoma de Kaposi de
inmunosupresión iatrogénica, que padecen receptores de trasplantes o bien pacientes
que han permanecido largos períodos bajo terapia con cortisona; el Sarcoma de Kaposi
endémico de África y el Sarcoma de Kaposi asociado a la epidemia del VIH.
Todas las formas del SK se transmiten vía sexual o vía sanguínea debido al virus
del herpes humano tipo 8 (HHV-8). Meses antes de la manifestación del tumor, la
viremia por el HHV-8 desarrolla anticuerpos específicos. Los síntomas de la
enfermedad se deben a la seroconversión por HHV-8 (Andreoni, 2002)
Para personas infectadas por el VIH la presencia de SK se considera definitoria
del SIDA. Se han podido observar cursos clínicos de la enfermedad especialmente
agresivos e incluso letales en pacientes infectados por VIH que se hallan
inmunosuprimidos. En tales casos el tiempo medio de vida tras el diagnóstico es inferior
a un año. Con la introducción de un tratamiento antirretroviral (TARGA) altamente
activo la frecuencia de SK en infectados por VIH ha experimentado un detrimento muy
acusado desde 1996 (incluso se ha observado descensos del 90% en el departamento de
dermatovenerología de la Universidad de Frankfurt) y se ha observado mejoría en el
curso de la enfermedad. En muchos casos, la reconstitución inmunológica y la
388
VIH 2004
disminución de la carga viral, ha logrado la estabilización o total remisión de los
tumores. Bajo todos los tratamientos posibles, un TARGA eficaz es la primera elección
para su tratamiento. Es posible combinarlo con interferón alfa y el uso de Paclitaxel o
quimioterapia con antraciclinas liposomales las cuales sólo son precisas si la
enfermedad continua progresando pese al tratamiento con TARGA e involucra a
vísceras.
Clínica y diagnóstico
A diferencia del SK clásico, observado en ancianos, en quienes los tumores
aparecen preferentemente en miembros pélvicos y pies, el SK asociado a infectados por
VIH no tiene ningún modelo de localización preferido. Puede irrumpir en cualquier
parte de la piel pero también en la mucosa oral, genital u ocular. Los primeros hallazgos
son solitarios, con forma de mácula o nódulos violáceos y asintomáticos, con
predilección por las líneas hendidas de la piel. Los siguientes pasos cursan con signos
muy variables: las máculas o tumores pueden permanecer inalterables durante meses e
incluso años o bien crecer rápidamente y diseminarse en unas cuantas semanas. El
desarrollo rápido puede provocar dolor focalizado y pigmentación amarillo verdosa
alrededor del área de un tumor como resultado de una hemorragia. Mientras sigue
progresando el tumor, puede haber necrosis central y ulceración, las cuales sangran con
facilidad. Puede formarse lesiones en placa o nodulares, las cuales son acompañadas de
edema importante, pueden hacerse confluentes y causar edema en las extremidades y
cara. En la cavidad bucal afecta frecuentemente al paladar duro. Después del eritema
purpúreo inicial se forman placas y nódulos que se ulceran fácilmente. Incluso en la
región genital, alrededor del prepucio o el glande, por ejemplo, pueden aparecer
infiltrados nodulares tipo placa.
389
VIH 2004
El diagnóstico de SK en la piel y membranas mucosas puede realizarse por lo
general basado en las siguientes características clínicas:
1. máculas o nódulos violáceos
2. distribución sobre las líneas de tensión de la piel
3. pigmentación amarillo verdosa (en forma de contusión) alrededor del tumor
4. edema circundante
5. diseminación de las lesiones, con afección muco-cutánea
Este guión es particularmente aplicable en pacientes afectados por el VIH o por otra
forma de inmunodeficiencia. Si se observa una tumoración solitaria o existe duda en el
diagnóstico, debe realizarse una biopsia incisional o excisional del tumor para asegurar
el diagnóstico histológico. En la rutina histológica (tinción con HE) las características
que se observan son:
1. En la dermis media y superior: espacios angostos en forma de hendidura, con
vasos sanguíneos de endotelio delgado, parcialmente aberrantes que corren a lo
largo de los vasos normales de la dermis y anexos.
2. Eritrocitos extravasados, alrededor de los vasos nuevos.
3. Depósitos de hemosiderina.
4. Infiltrado linfocítico inflamatorio.
5. Pueden existir infiltrados de endotelio en óvalo o huso (SK de células en huso)
6. La epidermis aparece por lo general intacta.
Un SK ya resuelto, espontáneamente o siguiendo terapia, a menudo deja zonas de la
piel hiperpigmentadas (café grisáceas a café claro) durante meses e incluso años. Esas
manchas se deben al depósito de hemosiderina secundarias a la extravación de
eritrocitos. También el linfedema acompañante puede persistir durante largos períodos
de tiempo, especialmente en los miembros pélvicos.
390
VIH 2004
El HHV-8, que contribuye al desarrollo del tumor, puede ser detectado mediante
PCR en el tejido afectado por el tumor. Serológicamente, los anticuerpos para HHV-8
pueden ser detectados meses antes de la primera manifestación del tumor. Estudios
epidemiológicos han mostrado que la prevalencia del SK en determinadas regiones (por
ejemplo al sur de Italia ó África central), se relaciona con un aumento en esas regiones
de la seroprevalencia del HHV-8. Posiblemente, HHV-8 se transmite vía sexual. El SK
observado en niños africanos se sospecha que se transmite a través de la saliva.
En el primer diagnóstico del SK se deben realizar las siguientes pruebas para
determinar el estadio en el que se halla la enfermedad.
1. Inspección completa del paciente, incluyendo un examen de la mucosa oral y
genital.
2. Ultrasonido de ganglios linfáticos.
3. Ultrasonido abdominal.
4. Endoscopia de tracto intestinal alto (opcional, pero obligatoria para tumores
muco-cutáneos)
5. Endoscopia del tracto intestinal bajo (opcional pero obligatoria para tumores
muco-cutáneos)
6. Radiografía de tórax.
7. Determinación del estado inmunológico (linfocitos T CD4+) y carga viral de
VIH.
391
VIH 2004
Pronóstico y clasificación
Tabla 1. clasificación del sarcoma de Kaposi asociado a VIH (extraído de AIDS
Clinical Trials Group/ACTG; Krown,1997 )
Etapa temprana
Etapa tardía
Si se verifican todos estos criterios:
Si se aplica uno de los siguientes
1. Tumor (T):0
El SK se limita a piel y/o ganglios
criterios:
1.Tumor (T):1
linfáticos; afección oral mínima (no hay SK pulmonar o gastrointestinal; SK oral
SK en el paladar duro)
2. Sistema inmune (I):0
Linfocitos CD4+>200/µl
3. Síntomas (S):0
Sin antecedentes de IO o candidiasis, sin
síntomas B∗ de infección por VIH
extenso; edema o ulceración asociada a
tumor.
2.Sistema inmune (I):1
linfocitos CD4+<200/µl
3.enfermedad sistémica (S):1
Antecedente de IO, candidiasis, linfoma
maligno
o
enfermedad
asociada
a
VIH,
neurológica
síntomas
B∗
de
infección por VIH
El SK asociado al VIH tiene una agresividad excesivamente variable. Además de los
nódulos y máculas aisladas que pueden permanecer estables durante años también es
posible que siga un curso clínico rápidamente progresivo, con diseminación a ganglios
linfáticos y vísceras. Si no se trata, la expansión infiltrante y agresiva del tumor puede
desembocar en la muerte del paciente en unas cuantas semanas. Se ha demostrado un
∗
fibre inexplicable, sudoración nocturna, diarrea persistente durante más de dos semanas o pérdida
involuntaria de peso mayor de 10%
392
VIH 2004
crecimiento maligno del tumor en los casos de afección pulmonar. Con la introducción
del TARGA ha mejorado el pronóstico de los pacientes afectados por SK. Incluso los
pacientes con afección visceral extensa, han tenido remisiones completas (sin más
tratamiento). El sistema de clasificación más utilizado fue establecido por el AIDS
Clinical Trials Group (ACTG) en 1993 validando los criterios en 1997 (Krown, 1997)
(ver tabla 1). El pronóstico de esta enfermedad, notablemente mejorado con la
introducción de TARGA, precisa todavía de muchos estudios.
Tratamiento
El tratamiento de la piel en el SK es una de las líneas abiertas en el trabajo de la
comunidad dermatológica del cáncer (en cooperación con el Instituto Alemán del
Cáncer y AWMF. Es posible encontrar información bajo esta dirección:
http//www.hiv.net/link.php?id=13; o bien consultar el sitio web de AWMF:
http//www.awmf-online.de
Puede ocurrir que se diagnostique SK a un paciente infectado por VIH, que aún no
haya sido tratado o que ya no es tratado con fármacos antirretrovirales (ver capítulo de
TARGA). Si se disminuye la carga viral (idealmente hasta ser indetectable) y se
consigue una reconstitución inmunológica con aumento en el número de linfocitos T
CD4+, el SK se estabiliza o incluso se resuelve en muchos pacientes. Las observaciones
clínicas en cuanto a la resolución del SK bajo TARGA con el uso de inhibidores de
proteasa (IPs), aún en ausencia de mejoría del estado inmunológico, han podido ser
confirmadas con el descubrimiento del efecto antiproliferativo directos de los IPs,
Indinavir y Saquinavir (Sdagari, 2002). El IP, Ritonavir también ha demostrado tener un
efecto antitumor (Pati, 2002) Adicionalmente, los siguientes tratamientos están
disponibles, dependiendo del estadio clínico del SK (ver tabla 1):
393
VIH 2004
Etapa temprana (ACTG): tratamiento local. Con progresión: tratamiento
primario con interferón alfa combinado con TARGA; tratamiento
secundario con antraciclinas liposomales.
Etapa tardía (ACTG): tratamiento primario para estadio T0, I0, S1 con
interferón alfa en combinación con TARGA. De otro modo, las antraciclinas
liposomales son de primera elección; si fracasan, puede utilizarse paclitaxel
o quimioterapia combinada (esquema ABV)
Terapia local
Entre las ventajas de la terapia local se hallan la facilidad del tratamiento
ambulatorio, buena tolerancia en general y reducción significativa de costos.
Dependiendo del tamaño y localización del tumor: criocirugía, alcaloides vinca,
bleomicina o interferón intralesional, radiación con rayos X leve, terapia con emisión de
electrones, radiación con cobalto (fraccionado), retinoides (ácido 9-cis retinoico), o
camuflaje cosmético.
Los tumores de la mucosa oral pueden ser tratados no sólo con vinblastina intrafocal
sino también con sulfato de sodio tetradecílico al 3% (con resultados comparables;
Ramírez-Amador, 2002). Dada la naturaleza multifocal y sistémica del SK, el
tratamiento quirúrgico está limitado a biopsias excisionales para el diagnóstico y
extracciones de pequeños tumores localizados en áreas poco cosméticas. Como los
tumores suelen extenderse más allá de las superficies circundantes visibles puede
originar nuevos tumores (fenómeno de Kobner) Es posible prevenir este fenómeno
mediante radiación al ampliar el campo de radiación 0.5 o 1 cm más allá de los bordes
del tumor; así es posible destruir células tumorales que se distribuyen a lo largo de los
canales vasculares. El SK es un tumor muy sensible a la radiación. Para la radiación del
SK superficial y macular ó tipo placa, son precisos rayos X leves, en dosis únicas de 4-5
394
VIH 2004
Gy (dosis total 20-30 Gy, fraccionada 3x/semana) Para tratar SK extenso con edema y/o
afección a ganglios linfáticos, los rayos X leves de origen en unidades de 50 kV de
Berilio utilizadas v.g. en dermatología, no son suficientes. Esta clase de tumor ha de ser
tratado con terapia de emisión de electrones, con fracción convencional (5 x 2 Gy a la
semana) hasta un volumen máximo de dosis de 40 Gy.
La inmunoterapia y quimioterapia locales poseen la ventaja de tener menos
efectos sistemáticos que los tratamientos sistémicos. Dentro del tumor, se pueden
encontrar altas concentraciones de fármacos con eficacia antiproliferativa directa.
Quimioterapia
La quimioterapia conlleva algunos riesgos específicos para los enfermos
afectados por el VIH. La supresión de la médula ósea, incluida por la quimioterapia,
puede causar deterioro de la ya existente inmunodeficiencia asociada a VIH y la
aparición de infecciones oportunistas agudas que pongan en peligro la vida de los
pacientes.
El objetivo es mantener la mejor calidad de vida del paciente con SK asociado a
VIH durante el mayor tiempo posible, por eso, son tratados con quimioterapia sólo en
presencia de síntomas clínicos: dolor, progresión rápida del tumor y/o afección visceral.
En este supuesto, incluso los enfermos que tienen un buen estado inmunológico deben
recibir profilaxis anti-PCP y anti-toxoplasmosis con tripetropim más sulfametoxazol
(480 mg/día o 960 mg 3x/semana) Los efectos mielotóxicos de la quimioterapia sobre el
sistema hematopoyético, afectado ya por el VIH, pueden hacer precisos tratamientos
con eritropoyetina o transfusiones sanguíneas con posterioridad.
Bajo la quimioterapia, son las antraciclinas liposomales, las que consiguen un
porcentaje de remisión más elevado. El tratamiento con doxorubicina liposomal
395
VIH 2004
pegilada, en dosis de 20 mg/m2 de superficie corporal i.v. cada 2 o 3 semanas, en un
80% de los pacientes así tratados se consigue una remisión parcial. El tratamiento con
daunorubicina liposomal en 40 mg/m2 de superficie corporal i.v. cada dos semanas,
tiene menor tasa de remisión.
En estudios comparativos, la daunorrubicina mostró ser igual de eficaz que la
doxorrubicina mostró ser mejor que el estándar de oro previo para el tratamiento del
SK, éste se trataba de una combinación de adriamicina, bleomicina y vincristina
(esquema ABV). Los efectos adversos más importantes de las antraciclinas se deben a la
mielosupresión y son la neutropenia y la anemia. Esto normalmente ocurre después de 8
o 10 ciclos. También hay que tener en cuenta la cardiotoxicidad ligada a las
antraciclinas. Ello ocurre cuando se administran antraciclinas durante largos períodos de
tiempo (en dosis acumuladas ≥ 400 mg).
El fármaco Paclitaxel también es muy eficaz para el tratamiento del SK
(Tulpule, 2002). La dosis recomendada es de 100 mg/m2 de superficie corporal i.v.
durante 3-4 horas cada dos semanas. En los pacientes así tratados se ha logrado una
remisión parcial del 60%. Paclitaxel es un fármaco mielotóxico y provoca normalmente
alopecia incluso con una sola dosis. Los pacientes deben ser informados sobre estos
efectos. El efecto de Paclitaxel se basa en que actúa sobre la organización de los
microtúbulos intracelulares. La mitosis se interrumpe y deriva en la muerte celular
programada (apoptosis) (Blagosklonny, 2002). Paclitaxel también puede ser usado con
resultados satisfactorios en enfermos cuyo tumor progresa y que se hallan ya bajo el
tratamiento con antraciclina. Las recidivas (después del tratamiento con antraciclinas o
Paclitaxel) pueden ser también tratadas con dosis bajas de etopósido vía oral (Evan,
2002)
396
VIH 2004
Tabla 2: Quimioterapia (basada en la información publicada hasta la fecha)
Tasa de
Tratamiento
Vincristina
Dosis
respuesta∗
RC/RP en 10-
2
1.4 mg/m (máx.2 mg) 1x semana i.v.
85%
4-6 mg/m2 (máx. 18.5 mg/m2)
RC/RP en 25-
1x/semana i.v
85%
Vinblastina
15 mg de dosis única cada 2 o 3
Bleomicina
semanas i.m. o 6 mg/m2 durante 4 días
RC/RP en 1075%
i.v. cada 4 semanas
Doxorrubicina
RC/RP en 10-
2
20 mg/m cada dos semanas i.v.
75%
50-150 mg/m2 en los días 1, 2, 3 cada 4
RC/RP en 35-
semanas v.o. o i.v.
85%
Etopósido
Doxorrubicina
20 mg/m2 cada 2 semanas i.v.
liposomal
Daunorrubicina
RC/RP en 5095%
40 mg/m2 cada 2 semanas i.v
liposomal
RC/RP en aprox.
60%
Adriamicina 20 mg/m2,Bleomicina 10
Esquema ABV
2
2
RC/RP en 70-
mg/m ,Vincristina 1.4 mg/m (2.0 mg
90%
máx) cada 2 semanas
∗
Vinblastina
Vincristina los días 1,8,15 y Bleomicina
RC/RP en 60-
bleomicina
0.3 mg/kg los días 1,8 cada 4 semanas;
75%
las tasas de respuesta son mostradas como suma de las tasas de remisión parcial (RP) y las tasas de
remisión completa (RC)
397
VIH 2004
o Vincristina 2 mg y Bleomicina 10
mg/m2 cada 2 semanas
Vincristina
Vinblastina 0.1 mg/kg, Bleomicina 15
RC/RP hasta 60%
/bleomicina
mg alternadas semanalmente
Vincristina 2 mg iv., Vinblstina 0.1
RC/RP hasta 43%
Vincristina/vinblastina
mg/kg iv. Alternadas semanalmente
Alcaloides vinca o
Estudios clínicos
RC/RP hasta 80%
bleomicina y TARGA
Tabla 3. recomendaciones actualizadas de tratamiento sistémico para el
sarcoma de Kaposi (ver las consideraciones individuales de cada fármaco en el
texto)
Agente
Requerimiento Tasa de
Dosis
terapeútico
Efectos adversos
s
remisión
CD4+ >200
1-3 mil. I.U.
IFN-a (2a,b)
cels/µL IFN-a
Aprox40
Fiebre, mialgia,
endógeno < 3
%
depresión
s.c. diario a
3x/semana
U/mL, TARGA
nuevo∗: IFN-a
50µg s.c. 1 x
Igual que con
Igual que con IFN-a
?
2 b pegilado
semanalmente
2
IFN-a (2 a, b)
(2 a,b)
Estadio de SK
Neutropenia y anemia
20 mg/m i.v.
Doxorrubicina
T1 S0-1 (ver
Aprox
aunque raramente
tabla de
80%
también podrían
a intervalos
liposomal
bisemanales
clasificación
∗
presentar rubicundez,
(IFN-a 2 b pegilado sólo ha sido legalizado para el tratamiento de hepatitis C crónica)
398
VIH 2004
del SK)
disnea, lumbalgia,
eritrodisestesia
palmo-plantar.
Neutropenia y anemia
aunque raramente
40mg/m2 i.v. a
Daunorrubicin
T1 S0-1 (ver
también podrían
tabla de
Aprox
clasificación de
60%
intervalos
a liposomal
presentar rubicundez,
bisemanales
disnea, lumbalgia,
SK)
eritrodisestesia
palmo-plantar.
Neutropenia,
2
T1 S0-1 (ver
trombocitopenia,
100 mg/m i.v.
Paclitaxel
tabla de
Aprox
anemia, alopecia y en
clasificación de
60%
raras ocasiones
a intervalos
bisemanales
SK)
hipotensión y
alteraciones del ECG.
Inmunoterapia
Los interferones (IFN-_2a, IFN-_2b, IFN-_b) se emplean con resultados
satisfactorios tanto para el clásico como para el SK esporádico asociado a VIH. Es
posible alcanzar tasas de remisión de 45-70%. Aparte de ser un buen inmunomodulador, el interferón induce la apoptosis de células tumorales y disminuye la
expresión de b-FGF ya que inhibe la angiogénesis y por tanto la proliferación.
No existen en la actualidad esquemas de tratamiento estandarizados. Es
importante distinguir entre altas y bajas dosis. A causa de los efectos adversos no se
399
VIH 2004
suele administrar tratamientos en dosis elevadas (hasta 30 millones de Ul/día).
Actualmente, se administran dosis de 3-6 millones de Ul s.c., siempre en combinación
con la terapia antirretroviral.
Tras la remisión, cuando se detiene el crecimiento del tumor, el tumor se aplana,
pierde su color violáceo y cambia éste a café; entonces, las dosis de interferón pueden
reducirse a tres veces por semana. La completa remisión se espera tras 6 u 8 semanas de
tratamiento (aunque puede ser algún tiempo después). En combinación con TARGA,
como muestra un estudio inicial (Krown, 2002), la dosis de interferón (1 millón Ul/día
sc) y por lo tanto la frecuencia de efectos adversos (sobre todo fiebre y síntomas
similares al catarro común) puede reducirse aún más.
Casi no existe información sobre el uso de IFN-_2b pegilado en el tratamiento
del SK. Es depegilado a IFN-_2b, la sustancia activa, tras su aplicación subcutánea.
Dosis de 50 µg/semana sc han sido empleadas con éxito en el tratamiento del SK clásico
(Thoma-Greber, 2002) Para el SK asociado al VIH hace falta investigar si son precisas
mayores dosis o intervalos de tratamiento más cortos para su tratamiento. Este tipo de
estudios es difícil de ejecutar debido a la disminución de la incidencia y de la
prevalencia del SK al introducir la terapia con TARGA. En teoría, esta nueva fórmula
dará lugar a una mejoría en la eficacia del interferón.
400
VIH 2004
Tabla 4: tratamiento con interferón (información básica de los estudios
publicados hasta la fecha)∗
Interferón
Dosis
Remisión completa
(RC)/parcial (RP)
rIFN-a 2ª
18-36 mil Ul/día s.c.
RC/RP en 29-43%
18-36 mil Ul/m2 /día o
RC/RP en 38-60%
rIFN-a 2b
3x/semana s.c.
RC/RP en 16% (para <
rIFN-β (Beta-ser-IFN)
90-180 Ul/día s.c.
200/ µL CD4+)
IFN-a 3-18 Ul/día s.c.;
rIFN-a 2b +AZT
RC/RP 40-50%
AZT 250 mg 2x/día
INF-a 10 mill Ul/día s.c.;
rIFN-a +AZT + GM-CSF AZT 500-600 mg/día GM-
RC/RP >50%
CSF 125 mcg/kg/día s.c.
IFN-a 2b 1 mill Ul/día s.c.
+ ddl 2x/día
RC/RP 40%
IFN-a 2b 10 mill Ul/día
RC/RP 55%
rIFN-a 2b+ddI
s.c. + ddl 2x/día
La eficacia del interferón depende del estado inmune celular del enfermo. En
aquellos que cuentan con mas de 400 linfocitos T CD4+/µl en sangre, el porcentaje de
remisión asciende a más del 45%; con menos de 200 CD4+ este número no asciende del
7%. También son importantes los niveles endógenos de interferón para el pronóstico y
∗
Fuente: Guías de la asociación alemana contra el cáncer y de la Asociación de Dermatología alemana
(http://awmf.org)
401
VIH 2004
son más elevados en fases avanzadas de la infección por VIH, lo cual disminuye la
respuesta a la administración de interferón exógeno. Los criterios para el tratamiento de
la epidemia del SK con interferón incluyen una etapa temprana del VIH (CD4+>200/µl)
y niveles endógenos de interferón < 3U/ml. En etapas ya tardías de la infección por VIH
el interferón sólo debe ser administrado en combinación con esquema de TARGA
eficaz. El INF-g da lugar a la progresión tumoral y por ello está contraindicado.
Vigilancia y tratamiento
En aquellos casos de SK aislado cuya progresión es lenta, la enfermedad por
VIH y TARGA determinan normalmente los intervalos precisos de vigilancia y
seguimiento. Aunque es posible que con una inmunidad celular funcional (>400 CD4+)
y con cargas virales bajas, el tumor puede progresar rápidamente y afectar a órganos.
Por ello, se recomienda: la vigilancia trimestral de la clasificación clínica de la
enfermedad en la piel, mucosas y ganglios linfáticos y la vigilancia semestral o anual de
pulmones (rayos X de tórax) y tracto gastrointestinal (sangre oculta en heces,
ultrasonido, endoscopia- a ser posible) No obstante, todavía no existen evidencias de
que el seguimiento del tumor de lugar a una mejoría.
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403
VIH 2004
CAPÍTULO 10: LINFOMAS MALIGNOS
Christian Hoffmann, Cristina Tejera y Mª Jesús Cardoso
Se conocen como enfermedades malignas del sistema linfático a aquellos
linfomas que se desarrollan rápida y agresivamente y que normalmente no son tratados,
desembocando en pocas semanas o meses en la muerte. Hay que distinguir entre el mal
de Hodgkin (MH) y el grupo constituido por los linfomas no Hodgkin (LNH). Los
pacientes afectados por síndromes de inmunodeficiencias como el VIH tienen un riesgo
más alto de desarrollar un linfoma que el resto de la población y tienen tipos de
linfomas claramente más frecuentes (ver tabla 1). Los más abundantes en pacientes con
VIH son los linfomas no Hodgkin agresivos que afectan a las células B. Todavía existe
controversia acerca de la influencia de TARGA en la aparición de linfomas. Los
linfomas malignos también representarán por consiguiente en el futuro una de las
principales causas de morbosidad y mortalidad en los pacientes afectados por VIH.
Tabla 1. Riesgos relativos de los diferentes linfomas con pacientes de VIH en
contraste con la población normal (tomado de Goedert, 2000)
LNH en general
165
LNH de alta gravedad
348
LNH del sistema inmune
652
LNH Burkitt
261
Sin clasificar
580
Linfoma primario del SNC >1000
LNH de baja gravedad
14
plasmocítico
5
Mal de Hodgkin
8
Los linfomas malignos son biológicamente muy heterogéneos, también en los
pacientes afectados por VIH y difieren en numerosos aspectos. Muy variables son por
ejemplo las asociaciones con virus como por ejemplo EBV u otros virus oncogénicos
como HHV-8 o SV40. Ello hace que la amplitud de los daños causados al sistema
inmune sea variada. El linfoma de Burkitt y el mal de Hodgkin se hallan con frecuencia
404
VIH 2004
localizados en pacientes con un buen estado inmunológico y especialmente con un
linfoma primario ZNS (LPZNS). La frecuencia y alcance de las mutaciones oncogénicas
o por alteraciones en la regulación de las citoquinas difieren como la citogenética del
origen de las células malignas (Portu, 2000).
No obstante, los linfomas, tanto LNH como MH, asociados a VIH poseen otras
características clínicas: crecimiento rápido, en estadios avanzados de diagnóstico con
frecuencia se manifiesta también en derivaciones extranodales, una receptividad a los
fármacos inferior así como un total pronóstico desfavorable (Levine, 2000).
La terapia de los linfomas malignos es un problema también cuando se está
aplicando TARGA. Una quimioterapia agresiva cuando existen defectos inmunes es
admitida por la mayor parte de los pacientes –también con algunas complicaciones-por
lo que se debe dejar vía libre a doctores con experiencia en hematología y oncología.
En el siguiente capítulo, el LNH sistémico, el LPZNS y el mal de Hodgkin son
discutidos. También, el mal de Castleman debería ser mencionado como una entidad
autónoma, aunque en la actualidad este mal no se halla entre los linfomas malignos.
LINFOMA NO HODGKIN SISTÉMICO (LNH)
La asociación estrecha entre el LNH sistémico y VIH es conocida desde hace
mucho tiempo- sólo después de un año de la primera descripción del SIDA ya se
publicaron los primeros casos (Ziegler, 1982)-la alta malignidad de las células B del
LNH en los casos de SIDA son conocidas desde 1985. Su influencia sobre la mortalidad
de estos pacientes es hoy todavía alta: en Francia, entre enero y junio de 2000, de 221
muertes de pacientes con VIH, 50 fueron a causa de LNH (23%) (Lewden, 2002). El
LNH asociado a VIH tiene alrededor del 90% de linfocitos B como célula originaria.
Esencialmente, dos tipos histológicos son los dominantes: después de la clasificación de
WHO, los linfomas Burkitt representan aproximadamente el 30 o el 40% de los casos,
405
VIH 2004
en el otro 40 o 60% se produce una gran difusión de las células B del linfoma. Una parte
relativamente grande de los pacientes de VIH con linfoma asociado (al menos un 30%)
puede no obstante también tener un linfoma todavía no clasificado. Una pequeña parte
de los LNH (sólo entre el 1 y 3%) llega convertirse en una efusión primaria en una
cavidad del cuerpo que se constituye como autónoma y marca al linfoma como entidad.
El pronóstico para los pacientes con LNH en la era pre TARGA y su tiempo
medio de vida oscilaba entre 6 y 9 meses (Levine, 2000). Desde la introducción del
TARGA parece que esto ha cambiado. Sin embargo, aún existe un cierto debate sobre
el perfil clínico y patológico del LNH
Clínica
El principal síntoma es la inflamación de los ganglios linfáticos. La mayoría de
los pacientes son diagnosticados en fases avanzadas del linfoma. Aunque se suelen
observar generalmente por regla los síntomas de los estadios III y IV, y síntomas B con
fiebre, también se observa que la transpiración nocturna decrece en la mayor parte de
los casos (60-80%). Un general, se caracteriza por un estado débil, con síntomas claros
de enfermedad y una decaída física. A menudo al lado del linfoma se disponen otros
ataques extranodales que raramente adoptan aspecto grotesco. En nuestro propio estudio
de 203 pacientes, 81% de los pacientes tenían al menos un foco extranodal. Todos los
órganos y regiones del cuerpo pueden estar afectados (órbitas oculares, testículos,
corazón, mama, musculatura, huesos, riñón, vejiga,…). Sin embargo, la sección
gastrointestinal, hígado y médula son especialmente propensos a ser atacados por la
enfermedad. A menudo, pueden aparecer ataques en el SNC. Con un ataque extranodal,
los síntomas adicionales dependen de la localización. Los dolores pueden darse en la
región abdominal, el hígado o el bazo, con ataques intestinales , dolores del hueso
incluso con infiltración, dolores de cabeza y ataques al cerebro.
406
VIH 2004
Diagnóstico
Es fundamental realizar un rápido diagnóstico histológico. Si no se pude realizar
una punción de médula, el diagnóstico seguro pasa por la extirpación de un nódulo
linfático (por ejemplo axilar o inguinal). Sin embargo, en ocasiones ocurre que la
punción de un nódulo linfático no es suficiente. También es importante que el material
patológico sea tratado por un laboratorio con experiencia, las mejores referencias hacen
que sean más hábiles. Todos los pacientes de los cuales se sospeche que tengan LNH
deberían estudiarse teniendo como base la Clasificación Ann-Arbor (ver tablas 2 a y b)
Tabla 2 a. Envergadura de los estadios de acuerdo con la clasificación de AnnArbor actualizada
Afección individual de la región linfática (I) o afección individual de una zona
extranodal situada en las proximidades (IE)
I
Ataque de dos o más nodos linfáticos situados a un lado del diafragma (II) o
ataques localizados en órganos extralinfáticos situados en las proximidades de
II
ganglios linfáticos con o sin ataques de otras regiones nodales en el mismo lado
del diafragma (IIE)
Ataque de los nódulos linfáticos en ambos lados del diafragma (III),
necesariamente con un ataque adicional localizado en un órgano extralinfático o
III
en las proximidades de nódulos (IIIE) o ataque simultaneo en el bazo (IIIS) o
ataque simultaneo de ambos (IIIE+S).
Diseminación (multifocal) de un ataque grave de órganos extralinfáticos con o sin
IV ataques simultáneos a órganos linfáticos; o ataques aislados de órganos
extralinfáticos distantes de los nódulos
Tabla 2 b Cada estado lo podemos encontrar dentro de las siguientes
categorías A y B
A
Ausencia de síntomas generales definidos
B
407
Con los siguientes síntomas generales definidos:
a) Pérdida inexplicable de peso de más del 10% en los últimos seis
meses y/o
b) Fiebre persistente con temperatura alrededor de 38°C y/o
c) Fuerte transpiración nocturna
VIH 2004
Para sentar las bases del diagnóstico se pueden emplear radiografías de tórax,
monografía de abdomen, punción de huesos; la acupuntura sola no es suficiente,
también es preciso hacerla en CT, cuello, tórax y abdomen. Junto al actual estado
inmune y la carga viral se debe al menos valorar en sangre BSG, CRP, ácido úrico,
LDH. El electrocardiograma y la ecocardiografía también son de antemano exámenes
importantes. Antes de la inclusión de un tratamiento con Bleomicina se debería realizar
un examen de la función pulmonar.
Se espera que el restablecimiento ocurra después de dos ciclos de quimioterapia,
aunque puede variar en función de la localización del linfoma. La remisión completa
suele ser unos tres meses después del restablecimiento, para lo cual se recomiendan
revisiones. Los intervalos pueden oscilar entre un año y seis meses y prolongados
después cada dos años o doce meses. Las caídas después de transcurridos tres años son
poco frecuentes. En las fases avanzadas (Ann-Arbor III y IV) y particularmente con
HNO se debería hacer otro diagnóstico antes de comenzar la quimioterapia sistémica,
como punción de médula para excluir que las meninges se hayan visto implicadas. En
esta ocasión el Metotrexato es la profiláctica a aplicar.
Terapia
A causa de la extremada rapidez de generalización, las “etapas tempranas” son
poco conocidas y restringidas. El período actual es normalmente bastante inestimado
aquí- con cada linfoma agresivo asociado a HIV pasa eso, bajo una base curativa y
primaria se debe tratar sistemáticamente con quimioterapia. A causa de la agresión del
linfoma se debería comenzar de forma rápida con la terapia. Exactamente con el
comienzo no se puede perder tiempo. Los exámenes completos deberían tener lugar tras
la primera semana completa de tratamiento.
408
VIH 2004
En Alemania, donde se ha observado un gran número de casos de LNH se ha
empleado durante muchos años un tratamiento de CHOP (usualmente 4 o 6 ciclos)- ver
tabla para los usos-. CHOP es la abreviatura de Poliquimioterapia con Citostatica
Ciclofosfamida, Adriamicina (Hidroxidaunorubicina), Vincristina (Oncovin®) y
Prednisolona. No existe otro régimen de quimioterapia que realmente muestre más
ventajas que CHOP, puede administrarse vía externa al paciente y es tolerado por éstos
bastante bien. Deben ser administrados al menos cuatro ciclos, y preferentemente dos
ciclos también después de conseguir la completa remisión.
El esquema estándar de la administración de CHOP (“CHOP 21”) se muestra en
la tabla 3. En vista de lo sucedido con “CHOP 14” en el caso de pacientes adultos con
VIH que mejoran, “CHOP 21” puede también dar seguridad: con “CHOP 14” se debe
emplear como vehículo un factor de crecimiento como CFS-G, por ejemplo Filgastrim
(Neupogen ®) durante un plazo de entre cuatro y trece días. En estos casos seo bserva
una reducción de la neutropenia. Los intervalos de terapia de dos semanas pueden
aumentar ahora hasta tres semanas. La acción reductora no sólo aumenta la fase de
susceptibilidad de la infección. Aumentando la intensidad de la dosis también se puede
administrar simultáneamente quimioterapia. Hoy todavía no disponemos de datos
comparativos de pacientes con VIH.
Como terapia adjunta, se recomienda- independientemente de los linfocitos
CD4- la administración de Cotrimoxazol hasta un mes después de finalizar la
quimioterapia. La membrana mucosa de la boca debería ser tratada por Amfotericina
tópica (por ejemplo Ampho-Moronal®). La adherencia de los pacientes al tratamiento
es importante. Durante la quimioterapia, al menos se deben realizar dos controles
semanales del estado del paciente (hígado y riñones), y tantas valoraciones como sean
precias. La terapia debe ser administrada en dosis completas, en el día previsto para la
409
VIH 2004
continuación de la terapia deben tenerse en cuenta los linfocitos y trombocitos. También
es importante que los pacientes midan cuidadosamente su temperatura para ver si tienen
fiebre.
Tabla 3: régimen CHOP (4-6 ciclos en cada caso durante 3 semanas, repetición de
Tag 22)∗
Ciclofosfamida
750mg/m2 i.v. Tag 1
Endoxan
Doxo-Cell,
Doxorubicina
50mg/m2 i.v. Tag 1
Adriblastina
Vincristina
1.4 mg/m2 (máximo 2 mg)i.v. Tag 1
Vincristina
Prednisolon
1 x 2 Tbl de 50 mg p.o., Tag 1-5
Decortin H
20% de dosis de ciclofosfamida a la
Mesna
hora 0, 4, 8 (la ciclofosfamida se aplica
Uromitexan
vía oral)
Tratamiento con Rituximab en pacientes con VIH
La introducción del anticuerpo monoclonal CD-20 Rituximab (Mab Thera®) fue
uno de los mayores avances en oncología en los últimos años. Como la mayor parte de
los linfomas tienen este anticuerpo se da una alta especificidad de la unión entre CD20
y células B. Una combinación de CHOP y Rituximab (“R-CHOP”) es entretanto
estándar con muchos linfomas
(Kneba, 2001). Rituximab es normalmente bien
tolerado, sin embargo una administración de forma continuada puede causar
neutropenia (Voog, 2003).
Todavía son escasos los datos disponibles sobre los efectos de la administración
de Rituximab en pacientes con VIH. Los resultados de AMC 010, en un estudio
realizado en EEUU con pacientes con CD20, con SIDA y LNH muestran que ambos
grupos no difirieron mucho con respecto a la duración. Sin embargo, la neutropenia e
infecciones eventuales, especialmente graves, fueron significativamente más frecuentes
en el grupo de Rituximab. De un total de 15 pacientes, los cuales murieron a causa de
∗
Tabla 3. Esquema estándar de CHOP (“CHOP 21”). Unas semanas incluyen Tag anticipado. Una forma
alternativa a este tratamiento es “CHOP 14”. Sobre los ciclos de CSF-G ver texto.
410
VIH 2004
una infección, 14 de ellos habían tomado Rituximab. Las causas de la muerte tenían
distinto origen séptico normalmente, así como daños tanto positivos como negativos de
origen bacteriano. La muerte apareció en la mayor parte (8/15) durante el primer ciclo,
no obstante, había seis casos durante la terapia de mantenimiento con Rituximab en
conexión con la quimioterapia. La línea base determinó que 8/13 de los pacientes tenían
menos de 50 células CD4/µL. Desde el punto de vista patofisiológico parece al menos
posible que debido a la existencia de defectos de las células T, presente habitualmente
en pacientes con VIH, aparezca un descenso en el número de las células B tras la
aplicación de Rituximab.
Según estos datos el Rituximab (que deberían ser verificados) al menos que a
primera vista no presenta ningún beneficio para los pacientes de VIH con linfoma. Los
estudios realizados en Francia o Italia no se han obtenido efectos negativos tras su
administración a pacientes con VIH (Boue, 2002; Spina, 2003). Una posible explicación
a la contradicción de datos puede deberse a una mejor situación inmune de los pacientes
de estas regiones (dato sin comprobar). Un grupo de investigación italiano probó
durante algún tiempo la combinación de CDE, ciclofosfamida, doxorubicina, etopósido
y Rituximab. La última evaluación de 64 pacientes mostró una completa remisión en un
71% y para un 65% el tiempo de supervivencia con linfoma maligno se instaló en dos
años (Tirelli, 2002; Spina 2003). A pesar de que aquí en un 25% de los pacientes
aparecieron infecciones bacterianas, según este equipo la administración de CDE junto
a Rituximab es efectiva. Según los datos disponibles, se aconseja la administración de
Rituximab a pacientes diagnostivados de VIH con linfoma en aquellos casos en los que
no se pueda administrar otra terapia o cuando la inmunosupresión sea escasa.
411
VIH 2004
Quimioterapias más agresivas
Tras la administración de quimioterapias intensivas era frecuente la aparición de
infecciones y complicaciones tóxicas (Chaplain, 1997). Los pacientes con VIH solían
recibir unas dosis más reducidas. En un estudio prospectivo se mostró que la tolerancia
de éste con diferentes regímenes de quimioterapia se desarrollaron con TARGA
(Powles, 2002). Asimismo, los impresionantes resultados hablan de la autodetección de
la principal línea de células trasplantadas con pacientes de VIH aquejados también de
LNH – o mal de Hodgkin reincidente- (Gabarre, 2000; 2001; Kang, 2002; Krishnan,
2003; Re, 2003). También los pacientes de VIH con linfoma Burkitt responden de
forma satisfactoria a este tratamiento.
TARGA y factores de riesgo clásicos
El efecto del TARGA en el pronóstico de VIH asociado a LNH es en principio
incongruente. Al menos cuatro grandes estudios: Conti 2000; Levine 2000; Matthew
2000; Chow 2001; han mostrado resultados serios. Hay multitud de pequeños datos
contradictorios que son analizados en estudios prospectivos. Se muestra sin ninguna
excepción un mejor pronóstico debido al TARGA: Thiessard 2000; Antinori 2001;
Besson 2001; Ratner 2001; Powles 2002; Vilchez 2002; Navarro 2003; Vaccher 2003.
Sin embargo, aparecen contradicciones en lo referente al tiempo adicional de
supervivencia.
Los pacientes con VIH, tiene los mismos factores de riesgos para el LNH que
otros pacientes: (entre otros fases de Ann-Arbor ) LDH, edad, índice de Karnofsky.
Además, en pacientes con VIH hay que tener en cuenta el estado inmunológico.
Por consiguiente, es crucial el momento en el que se diagnostica un LNH para
posible inmuno-reconstitución y la supresión del virus a través de TARGA. También
con defectos inmunes moderados, una máxima reconstrucción inmune es el objetivo
412
VIH 2004
esencial de todos los tratamientos. Una quimioterapia con una buena base reduce las
posibilidades de nuevas recaídas.
Cuándo y por qué aplicar TARGA
Durante la quimioterapia es preferible suspender el tratamiento con
antirretroviral. Con el nuevo tipo de pacientes puede administrarse TARGA durante el
primer o primeros ciclos de CHOP. No obstante, hay que tener en cuenta los tóxicos
acumulados y que se esperan hallar en el paciente tras la aplicación de seis ciclos (Little,
2003). La correcta selección de las sustancias antirretrovirales no es simple. D4T, DDC
y DDI liberan de un alto riesgo de polineuropatías; Vincristina es menos mielotóxica
que AZT. Otras posibles interacciones de NNTRIs con CHOP es la influencia en el
metabolismos de la ciclofosfamida y antraciclinas de lo cual sólo conocemos aún una
pequeña parte. Una combinación de Abacavir o Tenofovir, 3TC, es posible con
pacientes poco afectados. Con la alta carga viral, las resistencia pueden no obstante
aparecer rápidamente, lo cual dificulta las futuras opciones. Se recomienda en primer
lugar combinaciones que contengan IPs y realizar análisis con regularidad.
Entidades especiales
Linfoma Burkitt: tiene una cinética de proliferación especialmente alta así
como una elevada agresividad en los pacientes con VIH. Aquí, el régimen de CHOP no
es suficiente (Trümper, 2001).
En esta ocasión se modifica una dosis adaptada del protocolo ALL-grupo de estudio
(GMALL) para el tratamiento del LNH de Burkitt/B-ALL (protocolo de B-ALL). Este
consiste en administrar primero Ciclofosfamida y Dexametasona, seguido en cada caso
de una triple combinación, es decir, uno de los siguientes bloques:
413
-
bloque A: MTX, Dexametasona y Ara-C
-
bloque B MTX, Vincristina y ciclofosfamida (Daxorubicina)
VIH 2004
Los datos muestran una mejoría (Hoffman, 2003) comparable con la de los
pacientes sin
VIH (Oriol, 2003). La supervisión continua es extremadamente
importante y no debe aplicarse en centros sin experiencia con el protocolo de B-ALL.
Conjuntamente con el protocolo B-ALL se han descrito en Alemania otras terapias
intensivas también muy fuertes (Fieschi, 2001; Cortes, 2002; Lichtman, 2003; Wang,
2003). El problema esencial de la mayoría de los casos es en la actualidad que no
existen datos disponibles sobre estudios con grupos de estos pacientes. En la actualidad
se recomienda que los linfomas de Burkkit en pacientes con VIH siempre deben ser
tratados intensivamente.
Linfoma plasmoblástico: es una relativamente nuevo en pacientes con VIH. El
linfoma plasmoblástico pertenece a la difusión de grandes células del LNH, que tiene no
obstante un fenotipo inmune individual- la marca para el antígeno de las células B
CD20 es normalmente negativa, y las reacciones para los anticuerpos de las células del
plasma VS38c y CD138 son normalmente positivas (Brown, 1998). La cavidad bucal es
considerada como lugar predilecto para estas células (Flaitz, 2002; Gaidano, 2002). No
obstante, también se han producido manifestaciones de este linfoma extrabucales
(Chetty, 2003). El linfoma plasmoblástico tiene como el linfoma de Burkkit una elevada
tasa de proliferación que cursa con un crecimiento agresivo. Se recomienda tratarlo con
el protocolo B-ALL.
Efusión primaria del linfoma (EPL): su escasa prevalencia es un problema
terapéutico. También es denominado cavidad-cuerpo del linfoma (Carbone, 1997;
2000). Estos linfomas a menudo sólo pueden ser diagnosticados de forma histológica
cuando son muy graves. Casi siempre se caracteriza por una masa de tumor visible
extraña, así que la masa de células se localiza en cavidades del cuerpo como pleuras,
pericardio o cavidad peritoneal. Existen coincidencias histológicas de estas células con
414
VIH 2004
inmunoblástico y anaplástico. Si un paciente con VIH muestra células malignas en la
pleura o el pericardio aparece la sospecha de una EPL. Se debería informar por ello a
los patólogos de este hecho. Estas células suelen también asociarse con el virus del
herpes HHV-8. No se aconseja comenzar con CHOP y el pronóstico en comparación
con el LNH es malo (Simonelli, 2003). El tratamiento con Foscavir o Cidofovir está en
fase experimental. Se han dado casos individuales de remisiones completas sólo con la
administración de TARGA (Boulanger, 2001; Hocqueloux, 2001). No obstante, dos
pacientes con EPL, que se les aplicó TARGA y CHOP murieron transcurridos unos
meses. Recientemente se ha comenzado a aplicar una terapia que combina
Quimioterapia con elevadas dosis de Metotrexato, se ha visto que 3/7 de los pacientes
logran una remisión completa- en base de los malos pronósticos y estos buenos
resultados debería realizarse más estudios para el perfeccionamiento de esta terapia.
Terapia para recaídas
Sin embargo, el pronóstico con sobre las recidivas del LNH es todavía pesimista.
Un equipo estadounidense presentó un informe sobre un gran número de experiencias
positivas con el protocolo de ESHAP. Sin embargo la combinación Metilprednisolon,
Ara-C y Cisplatino- DHAP parece ser inefectivo (Bi, 2001). También es posible que el
régimen de EPOCH sea eficaz. La monoterapia con Mitoguazone o Daunorubicina
liposomal se han reconocido como efectivas en este ámbito, pero son puramente
paliativas (Levine, 1997; Tulpule, 2001)
También debe probarse si los pacientes afectados por el linfoma podrían recibir
un trasplante celular. A nivel mundial se conocen 50 casos (Gabarre, 2000 y 2001)
descritos por Berenguer (2003), Krishnan (2003) Re (2003); también entre ellos incluso
se describe el tronco de los trasplantes celulares (Kang, 2002). En la actualidad sólo
unos pocos centros están preparados para realizar estas intervenciones, como por
415
VIH 2004
ejemplo en Hamsburgo en el Hospital St. Georg; para consultas es posible hallar
información en www.HIV.net
LINFOMA PRIMARIO DEL SNC
El linfoma primario del SNC (abreviadamente LPSNC) es una complicación
tardía de la infección por VIH y reúne a un 10% de los pacientes de SIDA. Grandes
series de autopsias se realizaron en los años 90 y revelaron una gran prevalencia.
Comparándolo con el linfoma sistémico parece que la incidencia de este linfoma del
SNC está disminuyendo en los últimos años.
LPSNC se halla en casi el 100% de los casos de asociación con EBV
(Camillero-Broet, 1997). La cuestión histológica reside es la mayor parte de los casos
en una gran difusión de las células del linfoma no Hodgkin. Las células CD4 de los
pacientes suelen diagnosticarse en un número inferior a 50/µL. Antes de la aplicación
de tratamientos con TARGA, el LPSNC se hallaba bajo la definición de SIDA y
además contaba con un pronóstico grave, con un tiempo medio de supervivencia de
unos tres meses (Fine, 1993). En los últimos años, este panorama tan oscuro resulta
mucho más esperanzador. Con la aplicación de TARGA el tiempo medio de esperanza
de vida ha ascendido a unos cuantos años e incluso existe la posibilidad de la cura
completa (Hoffman, 2001)
Clínica
Dependiendo de la localización, existen muchos trastornos neurológicos. Los
ataques epilépticos pueden ser el primer síntoma. Trastornos de personalidad, trastornos
del sueño, dolores de cabeza y déficit focales también son frecuentes. La fiebre es por
otra parte prácticamente inexistente. En la mayoría de los casos los pacientes son
fuertemente inmunosuprimidos de ahí que ello nos ciegue a la hora de distinguir esos
síntomas característicos que definen a este linfoma.
416
VIH 2004
Diagnóstico
La RMT debe realizarse rápidamente. El más importante diagnóstico diferencial
es la toxoplasmosis cerebral. Normalmente, cuando detectamos de dos a cuatro lesiones
el linfoma es ya relativamente grande puesto que consta aproximadamente de 2cm de
diámetro. Hallar cuatro lesiones relacionadas con LPSNC es relativamente raro.
Al lado de la actual prueba serológica de la toxoplasmosis, que con tal que sea
negativa, una toxoplasmosis es entonces muy improbable, necesariamente habría que
recurrir a las células CD4 para poder demostrarla. Un buen estado inmune, todavía hace
más improbable el linfoma primaria del SNC. Junto al examen físico y el diagnóstico se
deberían incluir un pequeño programa de rayos X torácicos y sonografía abdominal para
aclarar si existe o no más focos del linfoma. En caso de existir más focos, éstos no
suelen localizarse en la zona ocular.
Frente a la toxoplasmosis cerebral, hay que considerar el abceso como
diagnóstico diferencial entre otros, glioblastomas y metástasis cerebral de tumores
fuertes. En tales casos se puede emplear una biopsia cerebral.
Terapia
La radiación craneal fue la única opción durante muchos años para muchos
paciente con linfoma primario del SNC independientemente de su estado de VIH. Con
los pacientes VIH negativos una combinación de radioterapia y esteroides normalmente
consigue la remisión en un período de 12 a 18 meses. El tiempo de vida medio para
pacientes con VIH en la era pre-TARGA con la radioterapia era de sólo 9 días a 3 meses
en 1993 y casos de supervivencia superiores al año eran muy infrecuentes.
Con los pacientes sin VIH, el pronóstico en los último años ha mejorado con la
combinación de metotrexano (MTX) en la quimioterapia y radiación. Pequeños estudios
apuntan que una sola dosis de MTX es absolutamente eficaz y que se debe demorar la
417
VIH 2004
radiación para la terapia de reincidencia (De Angelis, 2001). Si estos resultados también
se dan en pacientes con VIH todavía no está muy claro. Por otra parte, la incidencia del
linfoma primario del SNC está experimentando un fuerte retroceso al mismo tiempo que
cada vez vamos conociendo más datos sobre este campo. No obstante, en este momento
no se puede proporcionar una terapia inequívoca.
Con los pacientes de VIH, la dosis de irradiación dada por muchos doctores
todavía es de 40 Gy totales aplicados de forma fraccionada. Tras nuestra experiencia
con MTX intravenoso 3g/m2 cada 14 días con terapia de salvamento con Leucovorin, se
evitan posibles daños neurológicos de la radiación. Un estudio con pacientes de VIH ya
ha mostrado la base de esta práctica (Jacomet, 1997).
Es crucial no obstante, que en todos los casos el final independientemente de la
terapia específica sea la mayor reconstitución inmune. Bajo TARGA los tiempos de
supervivencia de varios años se han hecho reales. Se han descrito remisiones completas
sólo bajo TARGA (McGowan, 1998; Corales, 2000). En un estudio con 29 pacientes
con linfoma primario del SNC todos vivieron más de 18 meses e incluso cuatro de ellos
tenían un elevado número de células CD4. Tres de cada cuatro pacientes obtuvieron una
remisión completa. Un paciente vivió con una reincidencia durante seis años (Hoffman,
2001). Este tiempo de supervivencia se explica que junto a la radiación craneal se
expela TARGA. No obstante, dos pacientes murieron tres años más tarde por un
síndrome neurológico causado quizás en ambos casos por las consecuencias a largo
plazo de la radiación. Para lograr el mejor pronóstico para los pacientes, desde nuestro
punto de vista, no hay que olvidar la toxicidad de algunos componentes de las terapias.
En dos estudios amplios de franceses y estadounidenses se han descrito tiempos de
supervivencia de varios años (Rigolet, 2001 ; Skiest, 2003).
418
VIH 2004
Todos los pacientes con linfoma primario del SNC deberían ser tratados
intensivamente con TARGA, para conseguir la mayor reconstitución inmune posible.
Para conseguir una mayor probabilidad condicional de reconstitución inmune quizás se
debería evaluar una adicional modulación inmune o terapia anti EBV. Hay datos sobre
terapias con Ganciclovir e Interleucina-2 (Raez, 1999; Aboulafia, 2002), o hidroxiurea
(Slobod, 2000) que deberían ser tomados no obstante con precaución. Hay que tener en
cuenta que los casos estudiados siempre se acompañaban de TARGA. Se aconseja la
rápida administración de esteroides en todos los casos de presión cerebral, por ejemplo
con Fortecortin.
ENFERMEDAD DE HODGKIN (MH)
La incidencia de MH en la población con VIH asciende al 5-10% con respecto a
la población normal. Para ciertos subtipos como el linfocítico el riesgo relativo está
MH es bastante alto (Frisch, 2001). A pesar de MH y VIH están inequívocamente
asociados a una debilidad inmune, no se incluye dentro de las enfermedades definitorias
de VIH. El diagnóstico en un estado avanzado es frecuente y junto a un ataque
extranodal presentan un pronóstico desfavorable (Tirelli, 1995; Rapezzi, 2001). Un
ataque mediastínico ocurre muy raramente, lo cual es significativo, en pacientes VIH
negativos. Otra diferencia de los pacientes con HIV negativo y MH es la predominancia
de casos de existencia de células de Sternberg-Reed así como una clara asociación con
la infección de EBV, que está con 80-100% de acuerdo con este estudio.
La infección por EBV se ha observado en el desarrollo de MH asociado a VIH
como un factor adicional y esencial. En comparación con el MH que padecen los
pacientes VIH negativos, a quienes se les da una terapia como si de un tumor se tratase,
el pronóstico para los enfermos de VIH con MH es extremadamente malo. En un
estudio media en la era pre-TARGA en una muestra de 20 pacientes sobrevivían entre
419
VIH 2004
15 y 20 meses sin excepción (Andrieu, 1993; Errante, 1999; Levine, 2000; Tirelli,
1995). Las conjeturas en torno a las quimioterapias son moderadas, comparadas con la
población normal. Las remisiones completas se sitúan entre el 40 y el 80%, las
infecciones y complicaciones hematológicas son frecuentes.
Incluso si las primeras indicaciones dicen que análogamente por sí mismo el
LNH se modifa en la era del tratamiento TARGA, la situación datada crece muy
despacio. En un estudio propio el tiempo medio de vida de 56 pacientes fue de 40
meses. Con pacientes con un TARGA adecuado, la media todavía no se ha ampliado- la
esperanza de vida es de unos dos años para el 84% de los casos (Hoffman, 2002).
También otros grupos han ofrecido datos de un mejor pronóstico con la aplicación
simultáneamente de TARGA (Ribera, 2002) (Gérard, 2003).
Clínica
Los síntomas B se dan en la mayor parte de los casos. Manifestaciones
extranodales y estados avanzados casi son la pauta. No siempre, la demarcación de una
linfadenopatía asociada a VIH ocurre así o en nódulos linfáticos tuberculosos.
Diagnóstico
El diagnóstico de los nodos linfáticos se incluye como importante- con una sola
punción no podemos decir que haya MH. Para establecer un diagnóstico correcto hay
que realizar varias punciones al paciente con el tormento que para éste ello supone y la
pérdida de tiempo. La extirpación es posible en muchos centros sin necesidad de
ingresar al paciente. Como también es válido con LNH, la referencia a estas labores sólo
debe hacerse por personal experto. Siempre se debería realizar un examen pulmonar
antes de la primera quimioterapia a causa de la administración de la Bleomicina.
420
VIH 2004
Tabla 4. Régimen ABVD (4 dobles ciclos, repetición el día 29)∗
Adriamicina
25 mg/m2 i. v. día 1+15
Doxo-cell, Adriblastina
(=Doxorubivina)
2
Bleomicina
Bleomicina Hexal, Bleo- 10 mg/m i. v. día 1+15
Cell
Vinblastina
6 mg/m2 i. v. día 1+15
Velde, Vinblastina Hexal
Dacarbazin (DTIC)
375 mg/m2 i. v. día
Detimedac
1+15
Terapia
Para la mayor parte de los especialistas consideran que el esquema clásico
ABVD (cuatro ciclos dobles) es el más favorable para con los enfermos de VIH. ABVD
es la abrevitura de un tipo de poliquimioterapia con Adriamicina, Bleomicina,
Vinblastina y DTIC (Dacarbazina). Esta terapia es suficiente en etapas avanzadas y bajo
TARGA. El régimen BEACOPP, sobre todo en dosis escaladas, ha probado su eficacia.
No obstante, el régimen BEACOPP es más tóxico. Sobre si estos resultados positivos
también podrían darse en enfermos simultáneamente aquejados de VIH y MH los datos
no son todavía claros. Estudios con suficiente poder estadístico sobre las posibles
diferencias con pacientes de VIH han mostrado la base de la relativa rareza de padecer
VIH y MH y que quizás por ello jamás se les administrá este tratamiento a estos
pacientes. No obstante, BEACOPP parece que, de acuerdo con los primeros datos
disponibles y nuestra propia experiencia, al menos en la práctica, es eficaz (Hatmann,
2003). Para el protocolo V-Stanford, que ha dado resultados muy prometedores existen
muy pocas experiencias basadas en él en Alemania (Spina, 2002).
∗
Esquema ABVD
421
VIH 2004
ENFERMEDAD MULTIFOCAL DE CASTLEMAN (MCD)
Aunque en conjunto es bastante infrecuente, la enfermedad multifocal de
Castleman es una enfermedad extremadamente problemática que no sólo concierne a los
enfermos por VIH para quienes el pronóstico es bastante desfavorable, si no que
también afecta a quienes no están aquejados por VIH. Los pacientes enfermos no tienen
diagnóstico y terapéutica usual sino más bien una miscelánea. En comparación con un
tumor benigno, la hiperplasia se localizaba en el tejido linfático, que fue descrito por
primera vez por Castleman en 1956 (Castleman, 1956), asociado a HHV-8, la
enfermedad multifocal de Castleman, ocurre con la infección por VIH, una enfermedad
linfoproliferativa con carácter maligno (Olsenhendler, 1996). Aunque ni la enfermedad
multifocal de Castleman ni el linfoma se encuadran bajo la definción de SIDA, el
pronóstico es desfavorable. En un estudio prospectivo la media de supervivencia era de
sólo 14 meses (Oksenhendler, 1996).
La patogenia de esta enfermedad realmente no es conocida. La asociación con
HHV-8 es estrecha y conduce a que adicionalmente y como aproximación la mitad de
los afectados padecen SK. Una alteración en la regulación de la acción de las citoquinas
juega un importante papel, sobre todo IL6 e IL10, que se hallan en estrecha asociación
con el aumento del virus de HHV-8 (Oksenhendler, 2000).
La pérdida de la eficacia del sistema inmune es claramente variada. Hay
pacientes de MCD con un estado inmune normal y con una carga viral baja. La
degeneración a un linfoma maligno, HHV8 lleva asociada con frecuencia entidades
como PEL. En un estudio prospectivo con 60 personas infectadas por MCD, 14 de estos
pacientes desarrollaron después de un tiempo medio de observación de 20 meses un
linfoma maligno (Oksenhendler, 2002).
422
VIH 2004
Clínica
En un primer momento aparece una hinchazón ocasional y masiva de los nodos
linfáticos. Casi siempre existen síntomas B considerables con fiebre, sudor nocturno y
pérdida de peso. Los propios pacientes relatan sus síntomas sobre su debilidad y
enfermedad. El bazo siempre crece de forma masiva. Hepatomegalia (70%), síntomas
respiratorios (65%) e inclinación del edema hacia hipoalbúmina (55%), también se
hallan en la mayor parte de los casos. La gravedad de los síntomas es muy variable y en
ocasiones fluctúa de modo asombroso. Los nódulos linfáticos pueden ser muy suaves
cuando se palpan, como ocurre con la tuberculosis e incluso pueden parecer piedras
duras como ocurre con un linfoma.
Diagnóstico
La sonografía es eficaz para el diagnóstico de esta patología. A menudo puede
aparecer anemia.
El diagnóstico histológico se debe hacer tras una extirpación linfática. No
obstante, el clínico debería sospechar sobre la presencia de un MCD explícito cuando
halla también VIH. Aunque posiblemente, la mayor parte de los casos de esta
enfermedad nunca se diagnostican. Con síntomas explícitos de la enfermedad, uno no
debería sólo remitirse al diagnóstico patológico de las linfadenopatías asociadas a VIH.
Es muy importante distinguir entre el tejido hialino vascular y las células plasmáticas
típicas del mal de Castleman.
Terapia
En la actualidad, se pueden dar recomendaciones ambiguas para la terapia
particular para MCD. Un TARGA siempre debe ser aplicado aunque desgraciadamente
esto no siempre ayuda (Dupin, 1997; Lanzafame, 2000; Aarón, 2002); de Jong, 2003).
423
VIH 2004
Un TARGA adicional , completamente distinto de las bases de la terapia, convence en
la actualidad.
Las terapias antirretrovirales como Foscarnet o Cidofovir fueron aplicadas en
otros casos sin beneficios (Corbellino, 2001; Coty, 2003; Senanayake, 2003). Sobre la
efectividad del interferón existen tanto ejemplos de casos positivos como negativos
(Coty, 2003; North, 2003). Con los pacientes con VIH se han obtenido algunos datos
muy optimistas procedentes de publicaciones japonesas, siete pacientes fueron tratados
satisfactoriamente con el receptor de anticuerpos anti-IL-6 (Nishimoto, 2000). Una
nueva base es la talidomida que consigue suprimir la desregulación de las citoquinas así
como los componentes inflamados por el MCD. Se ha tenido noticia de casos
satisfactorios en Munich (Lee, 2003), en un estudio sobre la talidomida que abarca a
enfermos de VIH con MCD asociado (Profesor Bogner) cuyos resultados es posible
consultarlos vía hiv.net Los esteroides no tienen ningún efecto en el MCD incidental.
Los resultados revelan una buena aceptación con quimioterapias como
Vincristina, 2 mg i.v. administrada en catorce sesiones o el oral Etopósido (diariamente
50 mg) (Scott, 2001). También la quimioterapia con CHOP puede ayudar, no obstante,
la esperanza media de vida no es significativa. También Rituximab se ha administrado a
algunos pacientes (Corbellino, 2001;Marcelin, 2003;,Marrache, 2003). En un estudio de
cinco pacientes de VIH con MCD obtuvieron una remisión de tres de ellos (Marcelin
2003).
La esplecnetomía puede aplicarse en los casos más graves. En un estudio
realizado con 40 sujetos, la supervivencia media de 28 meses frente 12 meses de los
sujetos no sometidos a esta técnica (Oksenhendler, 2002).
424
VIH 2004
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VIH 2004
CAPITULO 11: EL PERFIL DEL NUEVO PACIENTE
DE VIH
Philip Aries y María Jesús Cardoso
1. La primera toma de contacto del paciente
Tras el diagnóstico de VIH es necesario que se realicen distintas
entrevistas separadas por un breve periodo de tiempo para que el
paciente pueda asimilar poco a poco la enfermedad a la que tiene que
enfrentarse.
2. Lo que el paciente debe saber a continuación
Como se va a desarrollar la enfermedad.
Cual es la diferencia entre padecer VIH y SIDA.
Como se contagia la enfermedad.
Como puede evitarse el contagio de enfermedades venéreas ya que
éstas pueden exacerbar el curso de la infección por VIH.
Como comienza y se desarrolla la terapia.
Una alimentación sana y equilibrada junto a la práctica de ejercicio
de forma periódica pueden ayudar a un mejor curso de la
enfermedad.
El tabaco aumenta el riesgo de complicaciones.
El paciente debe tener acceso a toda la información que le sea
necesaria en cada momento.
La asistencia a grupos de terapia para intercambiar experiencias con
personas con la misma enfermedad puede ser beneficioso.
426
VIH 2004
Es necesaria la planificación de exámenes adicionales para los
pacientes.
3. Que es lo que el paciente debe saber sobre el tratamiento
a.
La infección y sus riesgos
¿Cuándo, dónde y porqué el sujeto se somete a un examen para
comprobar si tiene VIH?. ¿Qué ocurre cuando el sujeto anteriormente
dio negativo en este tipo de pruebas?. ¿Realmente, los sujetos
conocen los riesgos a los que están expuestos?. La cuestión sobre los
riesgos a los que están sometidos es un factor importante, más aún
cuando los sujetos no son conscientes de esta peligrosidad. También
hay que tener en cuenta el riego al que está sometido el personal
sanitario ante el contagio de esta enfermedad.
¿Dónde ha estado recientemente el sujeto?. Esto es importante ya que
puede haber un riesgo alto de transmisión en determinados lugares.
¿Qué tipo de medicamentos toma al paciente?. Es importante
determinar si toma grandes cantidades de alcohol. Bajo tratamiento,
pueden aparecer complicaciones cardiovasculares asociadas a la
lipodistrofia que pueden ser graves en personas fumadoras.
Hay que tener en cuenta si el paciente tiene familiares que padecen
diabetes mellitus.
Determinar si personas de su entrono padecen tuberculosis.
427
VIH 2004
b.
Efectos que acompañan la enfermedad
Hay que investigar posibles factores asociados a la aparición de la
enfermedad.
¿Qué medicamentos ha tomado el paciente, tanto habitualmente
como ocasionalmente?
c.
Socialmente
Cuando un sujeto tiene que afrontar esta enfermedad le asaltan
multitud de dudas y temores: ¿Cómo va a afectar socialmente al
sujeto su nueva situación?. ¿Qué trabajo va a poder desempeñar a
partir de este momento?. ¿Cuáles van a ser sus prioridades? ¿Y sus
obligaciones?. ¿Quién conoce la enfermedad que padece?. ¿Quién lo
va a ayudar cuando se encuentre enfermo?. ¿Con quién va a poder
hablar sobre sus temores?. ¿Están también enfermos sus amigos?. ¿
Es mejor contactar con un grupo de ayuda o realizar una terapia
individual?.
4. Pruebas de Laboratorio
Test de control de VIH: el test Western-Blot es positivo si resulta
gp41+120/160 o p24+120/160. La reacción de los anticuerpos con
colagenosis o linfoma pueden dar un falso positivo.
En el 30-40 % de los pacientes con VIH se observa anemia,
neutropenia o trombopenia. Aunque no aparezcan síntomas, es
conveniente realizar controles cada 3 o 6 meses .
428
VIH 2004
Debe realizarse una bioquímica para comprobar si hay afectación
hepática (GOT, GPT, GT, LDH). Además es conveniente medir el
nivel de creatina y controlar la aparición de hiperlipidemia.
Es imprescindible controlar los efectos que pueden causar la terapia
antirretroviral sobre la glucosa y el metabolismo.
También hay que realizar análisis de orina y controlar la aparición de
nefropatías asociadas al VIH.
Análisis de hepatitis A, B y C.
Test de TPHA para diagnosticar enfermedades de transmisión sexual.
Análisis para controlar la aparición de toxoplasmosis.
Análisis para comprobar si hay infección por citomegalovirus
(CMV). A una persona infectada con el VIH o SIDA puede causarle
retinitis (visión borrosa y ceguera), dificultad para tragar, diarrea y
dolor, debilidad y adormecimiento de las piernas. En caso de que el
paciente esté infectado habrá que administrar un tratamiento.
Si la persona diagnosticada de VIH no ha pasado la varicela es
aconsejable que se vacune.
5. Otras pruebas complementarias
Es aconsejable realizar una exploración neurológica. Para ello existen
distintas baterías de test, entre las más utilizadas se encuentra el
“Mini Mental Test”.
Test cutáneo para diagnosticar tuberculosis “Mendel Mantoux”. Se
recomienda tratamiento con Rifampicin durante 3 meses si la
puntuación en el test es superior a 5 mm.
429
VIH 2004
Radiografía de Tórax. Especialmente cuando el test cutáneo de
tuberculosis sea positivo y cuando se sospeche de alguna alteración
toráxica.
Ultra- Sonografía abdominal. Es un examen inofensivo y que puede
facilitar información muy valiosa.
Electrocardiograma y test de la función pulmonar. Estos test
determinan la presencia de alguna enfermedad cardiovascular o
pulmonar.
Es recomendable que las mujeres se sometan al test de PAP para
determinar la existencia de cáncer de cérvix ya que 1.7 de las mujeres
con VIH poseen un elevado riesgo de padecer este tipo de cáncer. En
caso que fuera negativo se repetirá al año siguiente.
Los varones homosexuales deben someterse al test de PAP cada 3
años debido al alto riesgo (80 %) que presentan de padecer cáncer en
la región anal.
Examen oftalmológico, ya que en personas con VIH son frecuentes
las infecciones en retina provocadas por virus, hongos o parásitos.
Consejos dietéticos para evitar malnutrición.
Chequeo de vacunaciones.
Control y tratamiento sobre la aparición de infecciones oportunistas.
Control sobre los efectos de la administración de la terapia
antirretroviral.
430
VIH 2004
CAPITULO 12: PROBLEMAS CARDIOVASCULARES
ASOCIADOS A VIH
Achim Viertel y Mª Jesús Cardoso
Los trastornos cardiovasculares no son algo inusual en pacientes con VIH, y los
problemas relacionados con la arteria coronaria posiblemente son ahora más frecuentes.
A menudo los sujetos con VIH pueden padecer otras complicaciones como trombosis,
arritmia, pericarditis, cardiomiopatía (Decker 2001, Fisher 2001, Rickerts 2000).
ENFERMEDAD CORONARIA
Fue en 1998 cuando se relacionó por primera vez enfermedad coronaria con la
administración de fármacos Inhibidores de Proteasa
(Henry 1998, Behrens 1998,
Karmochkine 1998). Los cambios metabólicos producidos por la administración de la
terapia antirretroviral durante años puede provocar enfermedades cardiovasculares.
En el año 2003 se publicó un estudio prospectivo con más de 23.000 pacientes
cuyos datos confirman al aumento de casos de pacientes sometidos a terapia
antirretroviral con trastornos cardiovasculares (Holmberg 2002, Friedl 2000, Friis Møller 2003). Según este estudio el riesgo de sufrir un ataque cardíaco aumentó en
sujetos por cada año bajo terapia antirretroviral un 27 por ciento anual, (95% de
confidencialidad, 13–43 %, p < 0.0001), durante los primeros siete años. Además, la
edad, el género, antecedentes de enfermedad cardiaca y el tabaquismo suponen otros
factores de riesgo. También se ha observado que los pacientes con colesterol elevado
y/o diabetes Mellitus poseen un riesgo elevado de padecer un infarto (3,5 por cada
1.000 pacientes al año). El riesgo de padecer una enfermedad cardiaca es bastante bajo,
por lo que no debe dejarse la administración de la terapia antirretroviral. Los pacientes
431
VIH 2004
con VIH llegan a la tercera edad, y en algunos casos los problemas de corazón no están
asociados a la enfermedad sino al proceso normal de envejecimiento. También es
importante tener en cuenta si el paciente padece lipodistrofia.
Terapia
Con pacientes con un riesgo alto de padecer una enfermedad coronaria debe
someterse a un Electrocardiograma (E.C.G.) en descanso al menos una vez al año.
Aquellos pacientes con un riesgo elevado o con síntomas de padecer enfermedad
coronaria deben someterse a revisiones con mayor frecuencia. También se suelen
realizar otras pruebas cardiológicas complementarias como un electrocardiograma de
esfuerzo, ecocardiograma, angiografía coronaria.. etc.
La reducción de los factores de riesgo es fundamental, y las pautas para un
paciente con VIH son las mismas que en cualquier otro sujeto con riesgo de padecer
enfermedad coronaria. La presión sanguínea debe estar por debajo de 140/Hg 90 mm y
se debe controlar la glucosa en sangre (HbA1c < 6.5 %). También puede aparecer una
elevación en los niveles de colesterol. La administración de Estatina y Fibrato puede
reducir los niveles de LDL y HDL, sin embargo su administración junto con la TARV
puede generar la aparición de efectos secundarios (rabdomiolisis que puede generar un
fallo renal agudo). La administración de Atorvastatina (10 mg/día) y Gemfibrozil (600
mg, 2 veces al día) da buenos resultados. Además, el seguimiento de una dieta
equilibrada ayuda a potenciar el efecto de los fármacos. Otros autores prefieren la
administración de Pravastatina. En ningún caso se recomienda el tratamiento con
Simvastatina. El clopidogrel también puede utilizarse para prevenir episodios
arterioscleróticos (infarto de miocardio, ictus, y muerte vascular) en pacientes con
historia reciente de accidente cerebrovascular, cardio o perivascular. Para el diagnóstico
432
VIH 2004
de la isquemia en personas de alto riesgo se utiliza el Electrocardiograma y/o análisis de
enzimas cardíacos.
Los estudios que relacionan enfermedad cardíaca y VIH son escasos. Sin
embargo se dispone de datos sobre revascularización miocárdica (Bittner, 2003) y
transplante de corazón (Calabrese, 2003) llevados a cabo con éxito.
CARDIOMIOPATIA DILATADA (CMD)
La cardiomiopatía dilatada se caracteriza por una dilatación del ventrículo
izquierdo y un deterioro de la capacidad de contracción del miocardio. Esta patología
tiene una incidencia entorno al 1-4 % en pacientes con VIH. Los factores que
desencadenan la cardiomiopatía dilatada en sujetos con VIH son varios. Se considera
que puede ser provocado por una infección directa de células del miocardio, una coinfección causada por otros virus, adenoviruses, toxoplasma gondii.
También por
desnutrición y sustancias cardiotóxicas como pentamidina, interleukin,-2, Interferón y
doxorubicina . La aparición de cardiomiopatía dilatada en pacientes tratados con AZT
nos indica una posible relación entre esta patología y la administración de NTRIs
(Herskowitz 1992)
Terapia
La Asociación de corazón de Nueva York (NYHA I-IV) recomienda en las
primeras fases administrar Captopril y Enalapril. También se pueden administrar
betabloqueantes (controlar presión sanguínea)
como Carvedilol
desde la fase I,
digitales y diuréticos para la fase II y espironolactona para las fases III y IV. La
administración de estos fármacos pueden provocar efectos adversos (fallo renal,
enfermedad pulmonar) por lo que se aconseja la revisión con un cardiólogo.
433
VIH 2004
En niños se puede administrar inmunoglobulina. Se recomienda realizar un
ecocardiograma de control cada 4 meses. En aquellos casos en los que sea necesario, se
puede considerar la posibilidad de trasplantes (Lipshultz 1995).
ARRITMIA
La arritmia no es una patología de escasa incidencia y puede aparecer bajo
terapia antirretroviral (p.e. Efavirenz), en terapias de combinación y tras la
administración de metadona (Castillo, 2002; Gil, 2003).
También puede aparecer el Síndrome de QT- largo (SQTL) Cuando el corazón
se contrae, envía una señal eléctrica. La señal es producida por el flujo de iones
(moléculas de potasio, sodio y calcio) dentro de las células cardíacas. Los iones entran y
salen de las células cardíacas a través de canales iónicos.
Es posible registrar la señal eléctrica producida por los iones por medio de un
electrocardiógrafo. Esta máquina realiza un trazado de la señal, que se denomina «forma
de onda». Las diferentes partes de la forma de onda se representan con las letras P, Q,
R, S y T. Observando la forma de onda, es posible determinar cuánto tiempo tarda la
señal eléctrica en activar y desactivar las cavidades inferiores del corazón (los
ventrículos). Esto se denomina el intervalo QT. Un problema en uno de los canales
iónicos puede prolongar el intervalo QT, lo cual a su vez puede aumentar el riesgo de
sufrir un tipo de arritmia denominado torsade de pointes (retorcimiento de las puntas).
Cuando se produce una torsade de pointes, el corazón no puede bombear suficiente
sangre rica en oxígeno al resto del organismo, especialmente al cerebro. La torsade de
pointes también puede dar lugar a la fibrilación ventricular, un tipo peligroso de arritmia
que produce contracciones rápidas y no coordinadas de las fibras musculares de los
ventrículos. La fibrilación ventricular impide que el corazón bombee sangre rica en
434
VIH 2004
oxígeno al resto del organismo, lo cual puede ocasionar la muerte. Los medicamentos
más comúnmente recetados a pacientes con SQTL son los betabloqueantes. Estos
medicamentos no curan el SQTL, pero han demostrado reducir los síntomas del SQTL
en los pacientes sintomáticos. Los betabloqueantes también son eficaces en pacientes
que han sido diagnosticados con SQTL pero que no presentan síntomas. En estos casos,
es muy probable que se recete un betabloqueante para prevenir los síntomas del SQTL.
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VIH 2004
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VIH 2004
CAPITULO 13: HIPERTENSIÓN PULMONAR PRIMARIA
Y VIH
Philip Aries y Mª Jesús Cardoso
La Hipertensión Pulmonar Primaria (HPP) es una enfermedad que sólo
afecta a 1 o 2 personas por cada millón, por lo que su incidencia en la población es
bastante baja. Entre las personas con VIH su incidencia es del 0.5 por cada cien
personas con VIH y posee una mayor prevalencia en mujeres. La edad media en la
que son diagnosticados es a los 33 años. La causa principal del aumento de
presión en la sangre es el engrosamiento o constricción de la arteria pulmonar y de
los vasos sanguíneos en los pulmones que salen de la arteria. En una persona que
sufre de hipertensión pulmonar, los conductos comienzan a cerrarse a medida que
los vasos se hinchan, comenzando con los vasos más pequeños. Cada vez que un
nuevo conducto se cierra, los pulmones producen menos sangre oxigenada y el
cuerpo comienza a notar la falta de oxígeno. Esto hace que el ventrículo derecho
del corazón trabaje vigorosamente tratando de forzar el paso de sangre a los
pulmones para así llevar más oxígeno al resto del cuerpo. El corazón no está
diseñado para trabajar bajo tanta presión y el músculo eventualmente se expande y
produce una falla por congestión en la parte derecha del corazón (un tipo de ataque
al corazón), y en algunos casos puede ser la causa de muerte. Nadie sabe con
seguridad cuál es el mecanismo o conexión entre la hipertensión pulmonar y el
VIH, aunque las citoquinas inflamatorias que son muy comunes en personas con
VIH pueden ser una de las posibles causas. El VIH podría ser un factor de riesgo
independiente en el desarrollo de la hipertensión pulmonar.
438
VIH 2004
En un estudio retrospectivo se comprobó que el tiempo medio de diagnóstico
del la HPP en pacientes de VIH es de 33 meses. Parece ser que algunos sujetos
tienen una mayor predisposición genética a padecer esta enfermedad. El
pronóstico para estos pacientes no es bueno ya que los análisis retrospectivos
indican una media de supervivencia de 6 meses tras el diagnóstico.
Aproximadamente dos tercios de los sujetos mueren debido a las complicaciones
derivadas de la HPP (shock cardiogénico, ataque al corazón). Hay diversos
factores que pueden suponer un factor de riesgo para la manifestación de HPP.
Entre los principales factores podemos destacar:
Enfermedad de obstrucción pulmonar crónica (EOPC)
Embolia de pulmón
Cuerpos extraños (pastillas o píldoras) que pueden llegar al pulmón
Cocaína. Su consumo provoca vasoconstricción y puede dar lugar a hipertensión
arterial e infarto pulmonar
Falta de apetito. La anorexia durante más de 3 meses puede aumentar el riesgo
de HPP. El mecanismo por el cual la Dexfenfluramina y las otras sustancias
que reducen el apetito pueden actúar de forma directa o indirecta sobre el
hipotálamo y sobre la musculatura pulmonar.
Síndrome Hepatopulmonar. El síndrome hepatopulmonar es la alteración de la
oxigenación por dilataciones vasculares intrapulmonares anormales en pacientes
con patología hepática, posiblemente como consecuencia de una mayor
producción de óxido nítrico. Aproximadamente el 2 por ciento de los pacientes
con cirrosis padecen HPP.
439
VIH 2004
Patogénesis
Existen diversas teorías que intentan explicar cómo el VIH puede contribuir al
desarrollo de la HPP. Unas consideran que es producida por una infección directa del
pulmón o a través de sistemas inmuno-histoquimicos. También se discute su relación
con la endotelina ET-1. Existen varias sustancias vasoactivas en el pulmón, las
prostaciclinas y el óxido nítrico son los encargados de producir vasorrelajación, como
así la vasoconstricci ón es producida por la endotelina (ET -1) y la angiotensina II. Las
sustancias vasorrelajadoras son las que inhiben el crecimiento del músculo liso
pulmonar, mientras que las vasoconstrictoras promueven el crecimiento del mismo, con
el consiguiente aumento en la resistencia. La ET-1 es la sustancia que particularmente
esta involucrada en este fenómeno. El lecho pulmonar puede estar disminuido por
vasoconstricción, por cambios estructurales de los vasos sanguíneos o por ambos.
Cualesquiera de los cambios antes mencionados, son capaces de producir un aumento
de la resistencia, lo que derivará en un síndrome de hipertensión pulmonar. Más del 70
por ciento de las biopsias muestran arteriopatia pulmonar de plexogénica con hipertrofia
medial e intimal concéntrica.
Clínica
La dificultad para respirar es la principal queja de los pacientes, las disnea
aparece
en el 85% de los casos aparece como el síntoma primordial de la HPP.
También aparecen otros síntomas como inflamación de tobillo (30 por ciento de los
casos ), tos (en el 19 por ciento de los casos), cansancio generalizado (13 por ciento),
síncope (12 por ciento). Con menor frecuencia aparecen edema periférico, hemoptisis y
dolor pleurítico.
440
VIH 2004
Diagnóstico
Examen físico del pulmón: son pocos los signos que se pueden encontrar, entre
ellos rales y sibilancias. Pero es el examen físico del corazón el que nos brinda
mas información. Con un segundo ruido pulmonar aumentado, que generalmente
se desdobla con respecto al segundo ruido aórtico, un soplo paraesternal de
incremento de la cavidad ventricular derecha, puede existir un tercer ruido
cardiaco. La vena del cuello se encuentra distendida, conjuntamente con un
aumento del tamaño del hígado y edema periférico.
Electrocardiograma: se caracteriza por una desviación del eje a la derecha, una
prominente p- Wellen signos de hipertrofia y obstrucción.
Ecocardiografía: El diagnóstico con esta técnica es crucial. Con esta técnica se
puede visualizar la cavidad del corazón, permite medir la insuficiencia
tricúspidea y estimar la presión de la arteria pulmonar. Permite diagnosticar la
patología y su evolución.
Radiografía de tórax: en algunos casos no detecta la HPP. Se utiliza
principalmente para descartar hipertrofia.
Prueba de esfuerzo cardio-pulmonar: En la misma prueba se toman múltiples
medidas que ayudan a evaluar si existe una limitación para el ejercicio, en qué
grado está limitado y cuáles son las causas de ello. Además supone una ayuda
antes de iniciar un programa de rehabilitación respiratoria. El paciente tiene que
desplazarse y andar durante 6 minutos.
Examen de la función pulmonar: Con la espirometría se conoce el volumen de
aire que el pulmón puede movilizar, y la rapidez con que puede hacerlo. Sin
embargo, el pulmón no se vacía por completo y para evaluar el tamaño pulmonar
o la capacidad pulmonar total son necesarias técnicas algo más complejas.
441
VIH 2004
Existen enfermedades que aumentan de manera patológica la capacidad
pulmonar total, mientras que otras la disminuyen, bien por disminución del
tamaño pulmonar o de la caja torácica que contiene los pulmones. La medición
de los volúmenes pulmonares puede hacerse de varias maneras. Una de ellas es
la llamada pletismografía. Se trata de respirar aire dentro de una cabina cerrada
de volumen conocido y hallar la capacidad pulmonar mediante fórmulas físicas
que relacionan presiones y volúmenes. Permite además conocer la resistencia de
las
vías
respiratorias
al
paso
del
aire.
Otras técnicas se basan en la respiración de una cantidad de Helio (método de
dilución de Helio) o de oxígeno a concentración del 100% (método de lavado de
N2) que difunde por todo el pulmón y posteriormente se recoge para su análisis.
La inhalación de dichos gases en ningún caso supone un peligro para el
organismo.
Presiones musculares máximas: Consiste en evaluar la función de los músculos
que empleamos en la respiración habitual y profunda. Se mide la presión que
estos músculos pueden llegar a generar en la boca contra una resistencia, tanto al
inspirar como al espirar el aire.
Polisomnografía: es una técnica a tener en cuenta. Es conveniente realizar un
diagnóstico diferencial de dispnea en aquellos pacientes que se quejan de
cansancio durante el día.
Catéteres de corazón: El diagnóstico de certeza se realiza con un cateterismo,
donde se pueden evidenciar las presiones pulmonares. En este procedimiento,
también se prueba la reactividad del lecho vascular, lo cual es importante en el
pronóstico y tratamiento de la enfermedad.
442
Biopsia: no es imprescindible para el diagnóstico
VIH 2004
Terapia
Aspectos generales: Como medida general deben evitarse lugares cerrados donde
haya poco oxígeno. Cuando sea necesario realizar un viaje en avión, se deberá contar
con un aporte extra de oxígeno. Las mujeres deben evitar embarazos debido al riesgo
que supone para su salud y la del bebé. Tampoco se recomienda el uso de pastillas
anticonceptiva debido al riesgo de padecer tromboembolia pulmonar, por lo que habrá
que buscar un método anticonceptivo que no represente ningún riesgo para la salud de la
mujer.
Hay que tener precaución con la administración de determinados
vasoconstrictores (p.e. spraies nasales), la interacción de anticoagulantes con otra
medicación (p.e. IPs) y la administración de fármacos para problemas cariovasculares
(Beta-bloqueantes).
Anticoagulantes: La HPP no sólo se relaciona con procesos embólicos, sino
también con la disfunción endotelial. Se recomienda la administración warfarina
(Marcumar ®).
Vasodilatadores: Como terapia para la HPP y la HPP asociada a VIH también se
utilizan una serie de fármacos vasodilatadores.
Bloqueadores de los canales de calcio:
Se recomienda el uso Nifedipino y
Diltiazem que relajan los vasos sanguíneos para que el corazón no tenga que bombear
con tanta dificultad aumentando así el suministro de sangre y de oxígeno que llegan al
corazón.
Prostaciclina intravenosa: Epoprostenol (Iloprost ®) ha demostrado eficacia para
el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HTP) en términos de mejoría
clínica, hemodinámica y de supervivencia. Este medicamento ofrece beneficios y
desventajas. En general ha dado buenos resultados ya que detiene los síntomas durante
un período de tiempo considerable. El medicamento debe ser administrado directamente
443
VIH 2004
en la vena (infusión intravenosa, IV) 24 horas al día. Esto quiere decir que se debe
implantar quirúrgicamente un catéter (Hickman) en los pacientes, y estos deben cargar
continuamente una bomba de infusión por lo que aparece riesgo de infección. El
medicamento no es la cura y es efectivo solo si se administra continuamente. Los
estudios indican que la resistencia vascular pulmonar mejora en un 33%, el bombeo del
corazón mejora un 37% y la media de supervivencia es mayor en pacientes bajo este
tratamiento. Entre los efectos secundarios más frecuentes se encuentra la diarrea y los
problemas articulares. Sin embargo, el problema fundamental de este tratamiento es su
alto costo por lo que las compañias de seguros se niegan a administrar este tratamiento.
En estos casos se recomienda acudir a un centro espacializado o a un grupo de
autoayuda (por ejemplo: http://www.pulmonale-hypertonie.de/).
Nuevos vasodilatadores: Recientemente ha aparecido una nueva terapia con
vasodilatadores como Sildenafil (Viagra®) y Bosentan (Tracleer ®). En el año 2002, la
Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Unión
Europea para el medicamento Tracleer, que contiene bosentan. La sustancia activa de Tracleer
es monohidrato de bosentan, un receptor de la endotelina (ETA y ETB) que disminuye la
resistencia vascular pulmonar. Los estudios han demostrado que Tracleer proporciona un
aumento significativo en la capacidad de ejercicio y la mejoría de los síntomas en pacientes
con hipertensión pulmonar arterial primaria secundaria a escleroderma con estatus funcional
de grado III. Los efectos adversos más frecuentes observados durante el tratamiento fueron
alteración de la función hepática, anemia, dolor de cabeza, rubor y edema de extremidades
inferiores. Considerando los riesgos para la seguridad en materia de hepatotoxicidad,
teratogenicidad, interacciones con medicamentos (antirretrovirales) y el descenso de la
hemoglobina, son necesarias las debidas precauciones y un seguimiento especial.
444
VIH 2004
Terapia Antirretroviral: Los datos sobre el curso clínico de la HPP asociada a
VIH son contradictorios. En un estudio prospectivo con 19 pacientes se encontró que
los que eran tratados con terapia antirretroviral obtuvieran mejoría, mientras que la
presión pulmonar aumento en un 19% en aquellos pacientes sin tratamiento. Parace ser
que el tratamiento con antirretrovirales por si solo no proporciona una mayor
supervivencia pero si obtiene efectos beneficiosos en combinación con Epoprostenol.
Otras terapias: Algunos pacientes necesitan también oxígeno complementario que se
suministra a través de cánulas nasales o de mascarillas si la respiración resulta difícil.
La personas con Hipertensión pulmonar asociada a VIH deben acudir a un
centro especializado que le puedan tratar adecuadamente. Además pueden obtener
información a través de la página HIV.NET.
445
VIH 2004
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VIH 2004
CAPITULO 14: ENCEFALOPATIA POR VIH Y
MIELOPATIA ASOCIADA A VIH
Christian Eggers, Thorsten Rosenkranz y Mª Jesús Cardoso
Es probable que en la mayoría de los pacientes exista infección temprana del
cerebro y las meninges durante la primoinfección por el virus de inmunodeficiencia
humana (VIH), la cual puede evolucionar en forma asintomática. El VIH invade
rápidamente el sistema nervioso central (SNC) después de su penetración en el
organismo y posteriormente origina alteraciones cognitivas, motoras y conductuales en
niños y adultos, en un rango que abarca desde la ausencia de síntomas hasta la franca
demencia demostrable por el examen clínico y batería de pruebas neuropsicológicas
estandarizadas.
El mecanismo de producción de la afectación del sistema nervioso es el deterioro
que produce el VIH de forma grave, progresivo e irreversible del sistema inmunológico
que parece tener un paralelismo con la participación nerviosa y en que actúan como
células diana los linfocitos T facilitadores y el monocito-macrófago. Se ha señalado que
la entrada del VIH al sistema nervioso es dentro de los macrófagos, resistente al efecto
citopático del VIH y que actúa como su célula reservorio y permite su constante
replicación y diseminación a los tejidos. Posteriormente infecta a la microglia y a las
células del endotelio capilar con lesión directa de la neurona por el propio virus o por la
producción de radicales oxidantes debido a los efectos tóxicos emanados de los
astrocitos, oligodendroglias y microglias infectados.
447
VIH 2004
ENCEFALOPATÍA POR VIH
La Encefalopatía por HIV es provocada por el infección del HIV en el Sistema
Nervioso Central y es la complicación neurológica más frecuente en la infección VIH,
ya que afecta al 15-20% de enfermos con SIDA. Desde la aparición de la terapia
antirretroviral los casos de EVIH han disminuido considerablemente. A menudo, el
nombre de Encefallopatía por VIH adquiere el mismo significado que: encefalitis
subaguda por VIH, complejo demencia – SIDA por VIH (asociado con el sistema
cognitivo-motor). La EVIH solamente aparece en pacientes con al enfermedad muy
avanzada. En pacientes con EVIH, el HIV se reproduce a un nivel alto debido a la
presencia de macrófagos y microglía. Neuronas no están infectadas, sin embargo los
mecanismos inmunológicos si se ven alterados. La presencia de EVIH se ah asociado
con un retraso en la eliminación del virus durante la terapia antirretroviral en el plasma
y el fluido cerebroespinal. Esto indica un patrón distinto de replicación en el SNC del
VIH. (Eggers 2003). Aún no está claro si existe una relación con la gravedad de la
enfermedad.
448
VIH 2004
Clínica
La EVIH es considerada una demencia subcortical. Se desarrolla en pocas
semanas, por lo que se ha pensado que este desarrollo tan rápido debe deberse a otras
causas.
Puede ocurrir que durante el examen médico el paciente presenta fiebre,
cansancio o alguna enfermedad aguda de tipo general. En estados de conciencia
alterados, el diagnóstico de EVIH debe llevarse a cabo bajo unas condiciones que
garanticen su validez. Es importante llevar a cabo una buena historia clínica para poder
reconocer los casos de EVIH cuanto antes.
Las principales quejas de los pacientes son reducción de la motricidad, pérdida de
memoria y concentración, dificultad para conducir, síntomas depresivos moderados y
apatía. Los síntomas característicos pueden observarse en las tabla 1 y 2.
Tabla 1: Síntomas de la Encefalopatía por VIH
Cognitivos
Alteraciones en concentración y memoria. Mayor lentitud para
desarrollar tareas intelectuales (comprensión, procesamiento).
Emocionales
Pérdida de control y de iniciativa, retraimiento social y pérdida de
competencias sociales. Depresión.
Motores
Enlentecimiento motriz. Pérdida de motricidad fina (p.e.
abrocharse los botones).
Vegetativos
Problemas de micción (incontinencia), disminución de la líbido,
impotencia.
449
VIH 2004
Tabla 2: Resultado de la Encefalopatía por VIH
Neurológicos
En la primera etapa: inseguridad en la conducción, reducción de
la velocidad para realizar movimientos, hipomimia, temblor.
En etapas más avanzadas: positivo en el test de Babinski,
enlectecimiento motor, respuesta anormal al test del nistagmus
optocinético.
En la última etapa de la enfermedad puede aparecer tetraplejia
espástica e incontinencia.
Psicopatológicos
La primera fase se caracteriza por un descenso de la habilidad
emocional y la espontaneidad. Distrabilidad y cambios de
personalidad.
Posteriormente aparece desorientación temporal y por último
mutismo.
Neuropsicológ.
Reducción de la velocidad psicomotriz (p.e. habla), dificultades
de memoria (recordar los nombres de objetos) y de flexibilidad
mental (deletrear palabras).
Alteraciones como hemiparesia, afasia o meningitis no concuerdan con el cuadro de
EVIH.
Los síntomas psicóticos que no estén acompañados de alteraciones
psicomotrices no se consideran EVIH. La coincidencia de EVIH y psicosis es baja y
raramente aparecen ataques epilépticos, ya sean focales o generalizados. A través de la
Escala Memorial-Sloan-Chain ring (Price 1988) se puede medir la gravedad de estos
síntomas:
450
VIH 2004
Grados de Gravedad de la EVIH
Estadio 0
(normal). Habilidades motoras y cognitivas normales
Estadio 0.5
(dudoso/subclínico). Errores en el hechos cotidianos (hogar,
trabajo), enlentecimiento oculo-motriz y en movimientos de
extremidades.
Estadio 1
(posible patología). Dificultad para realizar tareas cotidianas
(hogar, trabajo). Muestras de deterioro cognitivo y motriz.
Estadio 2
(Grado intermedio). Imposibilidad para desempeñar su trabajo,
puede realizar tareas cotidianas que sean sencillas.
Estadio 3
(Grado alto). Grandes alteraciones cognitivas (incapacidad de
recordar información relevante, imposibilidad de seguir una
conversación, considerable reducción de la velocidad
psicomotora) y alteración motora manifiesta (enlentecimiento
motor).
Estadio 4
(Etapa final). Mutismo, tetraparesis, incontingencia urinaria,
ecopresis, capacidad para comprender solamente hechos muy
sencillos.
Diagnóstico
El diagnóstico de la Encefalopatía por VIH es principalmente clínico. En todos los
casos es conveniente realizar un diagnóstico diferencial. (Ver tabla 3). Además de los
síntomas cognitivos y psicopatológicos, también aparecen de síntomas motores (en la
mayoría de los casos son moderados) (ver tabla 2). La demencia es fácil de diagnosticar
a través de la administración de la Escala de Demencia por VIH (Power, 1995).
La parte fundamental es la realización de un diagnóstico diferencial que debe
realizarse a través de MRT. Con frecuencia, podemos encontrar cierta semejanzas con
Leucoencefalopatía o con atrofia cerebral. En el Electroencefalograma (EEG) aparece
una reducción en la velocidad de los ritmos (Alfa, Beta, Delta y gamma).
451
VIH 2004
Terapia
En concordancia con su patogénesis, el objetivo de la terapia es evitar la replicación
del virus en el Sistema Nervioso Central. No hay suficientes datos que nos informen
como actúan los fármacos antirretrovirales en el cerebro (de Luca, 2002). No obstante,
algunos estudios consideran que esta terapia no tiene ningún efecto sobre el SNC
(Eggers, 2003). Nos necesarios nuevos estudios que aporten información sobre la
relación entre AZT, 3TC, Nevirapina e Indinavir.
Se están realizando estudios con una muestra de pacientes con un pequeño deterioro
cognitivo a los que se está administrando Selegelina, Nimodipina y Lexipafantina. Los
resultados preliminares muestran una mejoría de los síntomas neuropsicológicos. Estos
resultados son aún preliminares por lo que o se recomienda que se utilicen por el
momento en la práctica médica diaria.
Pronóstico: Una terapia antirretroviral adecuada puede producir una mejoría en la
EVIH. Nuestros datos indican que esta mejoría permanece al menos durante 4 años. La
Leucoencefalopatía, al principio parece ser progresiva, es en el curso de uno o dos años
cuando retrocede en la mayoría de los pacientes.
MIELOPATÍA POR VIH
Clínica
El hecho de que la mielopatía aarezca sin las alteraciones neuropsicológicas
características del EVIH nos lleva a la delimitación de una serie de síntomas bajo VIH
asociados a la mielopatía vacuolar. Las lesiones medulares en el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (SIDA) sentan en el 22% del total de complicaciones
neurológicas, si bien su presencia como manifestación inicial de la enfermedad es muy
poco frecuente. La asociación de la mielopatía vacuolar con el SIDA fue descrita por
primera vez en 1983. Se trata de una afección exclusiva del VIH, es decir, se debe a una
452
VIH 2004
afectación directa del virus sobre la médula espinal, por lo general se asocia al complejo
demencia-SIDA (CDS). A pesar de que la mielopatía vacuolar asociada al SIDA es
detectada en más del 50 % de los casos a los que se les ha realizado autopsia, con
frecuencia no se reconoce en vida. Su patogenia no está clara, puesto que no se han
observado signos de replicación viral activa en su forma pura. Se postulan como
factores implicados las deficiencias nutricionales propias de estos pacientes, la
presencia de otros procesos infecciosos y la acción de determinados fármacos a los que
están expuestos. Se ha señalado que la deficiencia de s-adenosilmetionina (SAM, sigla
en inglés) (un grupo metilo universal en los cerebros de los mamíferos y responsable de
la metilación biológica que modifica a sustancias como la proteína básica de mielina,
ácidos nucleicos, ácidos grasos, porfirinas, fosfolípidos, polisacáridos y aminas
biogénicas -catecolaminas-) favorece el desarrollo de desmielinización, sobre todo, en la
deficiencia de cobalamina, lo cual puede ser esencial en la patogénesis de la mielopatía
vacuolar. Se ha intentado explicar este hallazgo por un excesivo consumo de SAM en
las reacciones de metilación para reparar el daño inmunológico al SNC. Se desconocen
las razones para esta aparente incapacidad del ciclo metil-transferasa para generar
suficiente SAM. Desde el punto de vista patológico hay lesiones de desmielinización y
vacuolización en los cordones posteriores y laterales de la médula, los cambios más
intensos son en los cordones torácicos. Los hallazgos patológicos descritos se
corresponden con una afectación focal o difusa de la sustancia blanca medular
caracterizada por la formación de vacuolas intramielínicas de tamaño variable que se
sitúan entre los axones y la vaina de mielina insuflándola. Las vacuolas suelen ser
simétricas y predominan en los cordones posteriores y laterales de la médula.
453
VIH 2004
Diagnostico
El diagnóstico se basa en la clínica (tabla 4), caracterizada por disfunción
esfinteriana, debilidad en los miembros inferiores, parestesias, trastorno de la marcha
por la combinación de paraparesia espástica lentamente progresiva con una ataxia
sensorial. Los principales signos son hiperreflexia osteotendinosa, espasticidad y
disminución de la sensibilidad distal propioceptiva y vibratoria en las extremidades
inferiores. La prueba de Romberg es anormal y el resultado es positivo al efectuar la
Prueba de Babinski. Los Potenciales Evocados Somatosensoriales también son eficaces
para el diagnóstico de casos en los que la lesión ocupa una gran extensión.
Habitualmente se presenta en fases avanzadas de la infección por el VIH, forma parte
del conjunto de las alteraciones cognitivas consecutivas al CDS acompañante, a veces,
los trastornos neurológicos concomitantes enmascaran la mielopatía sutil.
Tabla 4. Manifestaciones clínicas de la MV
Paresia de los miembros inferiores
Hiperreflexia rotuliana
Espasticidad de los miembros inferiores y marcha espástica
Ataxia sensitiva
Incontinencia de esfínteres
Nivel sensitivo (infrecuente)
Encefalopatía-VIH y DPS acompañantes (frecuentes)
Terapia
Se ha observado una clara mejoría de la MVIH en aquellos pacientes que han sido
sometidos a una monoterapia con AZT (Oksenhendler 1990). Un estudio piloto ha
mostrado mejoría tras la administración de L-metionina. La práctica de algún deporte
también puede resultar beneficioso.
454
VIH 2004
En definitiva, a pesar de los más de 15 años de extensa investigación en este campo,
aún no existe una completa comprensión de los efectos producidos por el VIH sobre el
sistema nervioso y aunque se han obtenido grandes avances en los últimos años en el
tratamiento a pacientes con esta enfermedad
con nuevos medicamentos
antirretrovirales, el manejo de los trastornos neurocognitivos continúan siendo un reto.
Tabla 5: Diagnóstico diferencial:
(La RMN y la TC suelen ser normales en la MV).
Paraparesia espástica tropical/ Mielopatía asociada al HTLV-I
Mielitis por herspesvirus (CMV, VHS-1, VHS-2, VVZ)
Mielitis luética
Mielitis tuberculosa
Mielitis toxoplásmica
Absceso epidural
Mielopatía funicular por déficit de vitamina B12/ A.Fólico
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VIH 2004
CAPITULO 15: VIH Y TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Susanne Tabrizian, Oliver Mittermeier y Mª Jesús Cardoso
Los trastornos psiquiátricos son frecuentes en pacientes con VIH. No obstante,
su prevalencia es desigual y está en función de la fase en la que se encuentre la
infección. Lo que sí está claro es la existencia de ciertos factores que son relevantes para
una alta comorbilidad. Que el paciente anteriormente haya padecido algún desorden
(p.e. abuso de drogas) aumenta el riesgo de padecer algún trastorno. Además, se
sospecha que el virus del VIH infecta la neuroglías provocando la distribución de
toxinas que terminan dañando a las neuronas. Así mismo, la aparición de enfermedades
oportunistas y la medicación antirretroviral provocan trastornos psiquiátricos.
En estos pacientes se observan trastornos de conducta que hacen que el compromiso
que conlleva el someterse a una terapia antirretroviral sea menor. Por ello, el
diagnóstico precoz y el tratamiento de estas alteraciones adquiere una gran importancia
(Angelino 2001).
DEPRESIÓN
La depresión es el trastorno psiquiátrico más frecuente entre personas
diagnósticas de la infección de VIH. Las cifras son variables, pero en ningún caso están
por debajo del 40% (Angelino 2001). La depresión es una seria enfermedad que
conlleva importantes consecuencias ya que más del 15-20% de las personas que sufren
repetidos
episodios
de
depresión
terminan
suicidándose.
Además,
provoca
complicaciones a nivel profesional, familiar y social (Low-Beer 2000).
La depresión altera las funciones vitales y repercute en las actividades de la vida
diaria. Los síntomas más evidentes son la apatía, la pérdida de interés y la sensación de
456
VIH 2004
vacío. Los pacientes no sienten nada, no encuentran diversión en nada, se sienten
enfermos, sin energías y se sienten temerosos ante cualquier situación. También son
frecuentes los sentimientos de culpa e inutilidad (Angelino 2001). También aparecen
síntomas vegetativos como falta de apetito e insomnio y síntomas somáticos como dolor
y vértigo. A menudo, los síntomas fluctúan a lo largo del día encontrándose peor por la
mañana y sintiendo alguna mejoría por la tarde. En algunos casos pueden aparecer
alteraciones de concentración y memoria, asemejándose a un cuadro de demencia. Las
diferencias individuales dan lugar a una amplia variedad de síntomas que dificultan su
diagnóstico.
Con solo dos preguntas podemos indagar en una posible depresión:
1.
Durante
las
últimas dos semanas, ¿se ha sentido deprimido o
desesperanzado?
2.
¿Le divierten o siente interés por las mismas cosas que hace dos semanas?
Si al menos una de loas dos preguntas es contestada de forma afirmativa, se
recomienda que se realice un diagnóstico (Pignone, 2002) a través de los criterios de
la CIE-10:
a) Estado deprimido
b) Falta de interés
c) Aumento de la fatigabilidad o cansancio
d) Insomnio o aumento del sueño
e) Falta o aumento de apetito
f) Indecisión, falta de concentración
g) Baja autoestima
h) Sentido de culpabilidad y de desprecio hacia uno mismo
i) Enlentecimieto psicomotor
457
VIH 2004
j) Pensamientos de suicidio, autolesiones.
El ánimo depresivo, la pérdida de interés y de la capacidad de disfrutar, y el
aumento de la fatigabilidad suelen considerarse como los síntomas más típicos de la
depresión, y al menos dos de estos tres deben estar presentes para hacer un diagnóstico
definitivo, además de al menos dos del resto de los síntomas enumerados anteriormente.
La duración del episodio depresivo debe ser como mínimo de dos semanas.
Sin embargo, los síntomas descritos anteriormente pueden aparecer ante ciertos
hechos desagradables que nos pueden ocurrir en nuestra vida diaria. En estos casos no
es recomendable administrar terapia psiquiátrica, no obstante, si observamos que la
situación permanece invariable durante semanas no encontraríamos ante una depresión.
Es entonces cuando se recomienda comenzar una terapia (Ebert, 2001). También se
debe aplicar terapia en casos de riesgo de suicidio. Este riesgo en pacientes de VIH es
mayor que en la población normal y suele aparecer transcurridos uno o dos años desde
el diagnóstico de la enfermedad.
No obstante, el número de suicidios ha descendido
desde que se comenzó a aplicar la terapia antirretroviral (Einsiedel 2001).
Terapia
La terapia de la depresión se basa en dos pilares: la terapia médica y la
psicoterapia. La psicoterapia en pacientes infectados por VIH no difiere de la terapia
aplicada a otras personas con depresión. Este proceso se suele dividir en varias etapas:
fase aguda, terapia de mantenimiento y fase de recuperación. Tras la desaparición de los
síntomas, la terapia debe prolongarse al menos seis meses más. Además, el tratamiento
tiene que ser suspendido de forma gradual (durante unas semanas). Los pacientes
comienzan a sentir mejoría cuando llevan un par de semanas de tratamiento. Es
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conveniente informar al paciente de cómo se va a desarrollar el proceso de
recuperación. Es posible que transcurridas cuatro semanas el paciente no haya
experimentado mejoría (puede ser que no esté tomando la dosis adecuada) (Benkert
2001).
En los casos en los que los síntomas no remiten, debe administrarse un
antidepresivo correspondiente a otro grupo. Algunos psiquiatras han encontrado eficacia
en la combinación de varios antidepresivos y en combinar éstos con la administración
de litio. La administración de antidepresivos no sede ser superior a tres o cuatro, ya que
los efectos secundarios pueden bloquear la recuperación del paciente.
Lo ideal es
encontrar el antidepresivo adecuado para cada persona. En casos de episodios
depresivos recurrentes, es aconsejable
administrar el fármaco que fue útil con
anterioridad (Ebert 2001).
Inhibidores de la recaptación de Serotonina (5-HT)
Los antidepresivos denominados Inhibidores de la Recaptación de Serotonina
(ISRS) son los más adecuados y deben ser la primera opción en el tratamiento para
pacientes con VIH ya que son bastante eficaces y sus efectos secundarios son escasos.
La administración de una dosis adecuada reduce la probabilidad de que aparezcan
efectos secundarios no deseados.
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Tabla 1: Inhibidores de la recaptación de Serotonina (5-HT)*
Fármaco
Dosis
(Nombre comercial)
a) Interacción con antirretroviral
b) Evaluación/Indicaciones
c) Efectos secundarios
Citalopram
(Cipramil®, Sepram®)
20mg. Por la mañana
dosis entre 20-60 mg
a) Lopinavir/r, Ritonavir potencia el efecto de
Citalopram
b) Efectivo, bien tolerado
c) Inicialmente diarrea, nauseas, inapetencia e
impotencia
Fluoxetina
10 mg. por la mañana
(p.e.Fluctin®, Prozac®) durante 2-3 días, luego
20 mg
a) Potencia los efectos de Amprenavir, Delavirdin,
Efavirenz, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir,
Ritonavir y Saquinavir. Nevirapina atenúa el
efecto de la Fluoxetina
b) Bien tolerado
c) No descritos
Fluvoxamina (Fevarin®) 50 mg. por la mañana,
después de 3-4 subir a
100-100-200 mg.
a) Potencia los efectos de Amprenavir, Delavirdin,
Efavirenz, Indinavir, Lopinavir/r, Nelfinavir,
Ritonavir y Saquinavir. Nevirapina atenúa el
efecto de la Fluvoxamina
b)Potente inhibidor de CYP1A2
c) No descritos
Paroxetina
(Seroxat®, Tagonis®)
10 por la mañana, 2-3
a) Lopinavir/r, Ritonavir aumenta los efectos de la
días luego pasar a 20mg. paroxetina
b) Provoca somnolencia, administrar por la noche.
c) No descritos
Sertralina
(Gladem®, Zoloft®)
25-50 por lamañana,
a) Lopinavir/r, Ritonavir aumenta los efectos de
luego subir a 50 máximo sertralina
150 mg.
b) No provoca somnolencia. Posible administración
con Benzodiacepinas
c) No descritos
* Los Inhibidores de la recaptación de Serotonina puede afectar al hígado y al riñón si no se administran
en la dosis adecuada (Angelino 2001, Benkert 2001, Einsiedel 2001)
Antidepresivos Tricíclicos
Los antidepresivos tricíclicos (ATC) también son efectivos en pacientes con
VIH. Sin embargo, es más frecuente que aparezcan efectos secundarios en pacientes con
esta medicación. Hay que ser especialmente cautelosos cuando se administre a pacientes
con problemas de corazón y está contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de
ángulo estrecho. Son menos efectivos que los Inhibidores de la recaptación de
Serotonina.
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Otros antidepresivos
Existen una amplia gama de antidepresivos, aunque sólo algunos de ellos se han
administrado a pacientes con VIH. Los fármacos inhibidores de norepinefrina y
serotonina (p.e. Mirtazapina) han mostrado ser bastante eficaces y al contrario de lo que
ocurre con los ISRS y los ATC no presentan ningún efecto secundario de tipo sexual
(disminución de la líbido). Los fármacos inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina (p.e. Venlafaxina) y los inhbidores de la recaptación de serotonia (p.e.
Reboxetina) también han dado buenos resultados para el tratamiento de la depresión
(Carvalhal 2003).
También se ha utilizado la psicoterapia aunque no hay una prueba sólida que
avale su eficacia. Por otro lado, algunas plantas medicinales han mostrado ser eficaces
para controlar los efectos secundarios a la administración de antidepresivos, sobre todo
en depresiones de mediana intensidad (Linde 1996).
TRASTORNOS PSICÓTICOS
El concepto de psicoticismo se caracteriza por un estado de delirio y
alucinaciones sin causa orgánica que lo explique. La incidencia d