Download Prevención y control de la migraña menstrual

Salud
Ciencia - Julio de 2001
Sociedad
Iberoamericana
de Información
Científica
Programa SIIC de Educación
Médica Continuada
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Consejo Superior
http://www.siicsalud.com/main/
siiconsu.htm
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Prevención y control de la migraña menstrual
Filadelfia, EE.UU.
[Especial para SIIC] - La
migraña es un trastorno
de cefaleas episódicas,
que pueden estar
precedidas por un
pródromo e iniciadas
por un aura. La entidad
afecta al 4% de los
Dr. STEPHEN D.
niños, 6% de los
SILBERSTEIN
Columnista Experto de la
hombres y 18% de las
Sociedad Iberoamericana de
mujeres. La migraña
Información Científica.
generalmente se inicia
Función que desempeña:
en las tres primeras
Director del Jefferson
décadas de la vida, y la
Headache Center, Thomas
Jefferson University Hospiprevalencia alcanza su
tal; Profesor de Neurología
máximo en la quinta
en la Thomas Jefferson
década.1 El trastorno en
University, Filadelfia, EE.UU.
las mujeres está
Otro trabajo de su
influenciado por los
autoría:
Silberstein SD el al.
cambios hormonales
«Succesfull treatment of
que experimentan a lo
menstrual migraine with a
largo de su vida:
nonprescription combinamenarca, menstruación,
tion of aspirin, acetanminophen, and caffeine: results
empleo de
from three ramdomized,
anticonceptivos orales
placebo-controlled studies»,
(AO), embarazo,
Neurology 50:376, 1998.
menopausia y terapia
hormonal de reemplazo.
Cuando la migraña se presenta antes de la
menstruación, también pueden existir características del síndrome premenstrual, incluyendo
depresión, ansiedad, ataques de llanto, dificultad
para pensar, letargia, lumbalgia, náusea y
tumefacción e hipersensibilidad mamaria.2 La
migraña que se presenta durante la menstruación está generalmente asociada con
dismenorrea, y con frecuencia es de mayor
duración3 y refractaria al tratamiento 4.
La mayoría de las mujeres experimenta
incremento de cefaleas y de ataques de migraña
(generalmente sin aura) cuando menstrúan.5-7 Las
pacientes preseleccionadas en base al síndrome
premenstrual tienen más cefaleas antes del inicio
de las menstruaciones, pero la mayoría las
experimentan antes o junto con la menstruación.7 Algunas mujeres tienen migraña (generalmente sin aura) sólo con las menstruaciones. La
migraña menstrual puede definirse por la
presencia de ataques regularmente desencadenados por la menstruación. Los ataques que se
presentan sólo con la menstruación, aunque
infrecuentes, pueden ser denominados «migraña
menstrual verdadera». Los ataques que se
presentan durante el período y en otros momentos del mes pueden llamarse «migraña desencadenada menstrualmente». Los ataques que se
presentan de 2 a 7 días antes del inicio de la
menstruación pueden ser llamados
«premenstruales» y los que se desarrollan del día
previo a 4 días posteriores, «migraña menstrual».
Las delimitaciones propuestas son arbitrarias y
3
necesitan evaluaciones adicionales.8
La migraña menstrual se presenta durante o
después del descenso de estrógenos.10 Los
estrógenos suministrados premenstrualmente
retrasan el inicio de la migraña pero no de la
menstruación.10 En contraste, la administración
de progesterona retrasa la menstruación pero no
evita la migraña.11 Observaciones clínicas
adicionales sustentan esta conclusión. Las
mujeres que consumen AO combinados con
frecuencia desarrollan migraña durante la
semana sin esteroides y las pacientes
posmenopáusicas tratadas con inyecciones de
estradiol de depósito frecuentemente desarrollan
migraña por suspensión de estrógenos.
Enfoques farmacológicos
Existen 2 enfoques farmacológicos para el
tratamiento. La terapia aguda (abortiva) es
utilizada para reducir la duración e intensidad de
un ataque individual y los síntomas asociados,
como náuseas y vómitos.12,13 Las drogas de
probada eficacia o comúnmente utilizadas para
el tratamiento agudo de la migraña menstrual
incluye AINE, dihidroergotamina, triptanos y la
combinación de aspirina, acetaminofeno y
cafeína.14
Cuadro 1. Tratamiento preventivo de la migraña menstrual
1. Empleo perimenstrual de drogas preventivas
convencionales
2. Empleo perimenstrual de drogas preventivas no
convencionales
n
Drogas antiinflamatorias no esteroides (AINE)
n
Ergotamina y sus derivados
n
Triptanos
n
Magnesio
3. Terapia hormonal
n
Estrógenos (con o sin andrógenos o progestinas)
n
Anticonceptivos orales combinados
n
Andrógenos sintéticos (danazol)
n
Antiestrógeno (tamoxifeno)
n
Ooforectomía médica (análogos de la hormona
liberadora de gonadotrofinas)
4. Agonistas dopaminérgicos (bromocriptina)
Si la migraña menstrual intensa no puede ser
controlada con AINE, derivados del ergot,
dihidroergotamina o agonistas selectivos de 5HT1 (triptanos), entonces puede recurrirse a la
combinación de analgésicos con narcóticos,
narcóticos solos,13 dosis elevadas de corticoides,
tranquilizantes mayores (clorpromazina,
haloperidol, tiotinexo, droperidol), o un curso de
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
ineficaces incluyen diuréticos y vitaminas.
La terapia hormonal está indicada cuando la migraña
menstrual intensa no puede ser controlada mediante estas
medidas. Terapias hormonales o de modulación hormonal
exitosas se registraron con estrógenos20 (solos o combinados
con progesterona o testosterona)21, AO combinados,
andrógenos sintéticos, moduladores y antagonistas
estrogénicos,22 y ooforectomía médica con análogo de la
hormona liberadora de gonadotrofinas con o sin terapia addback e inhibidores de la liberación de prolactina.23,24,24
Las combinaciones de estrógenos y progestágenos o
progestágenos solos en forma de AO pueden constituir
estrategias razonables para algunas pacientes con patología
intratable, particularmente si está asociada con dismenorrea
intensa.25 Las mujeres tratadas con AO que experimentan
problemas asociados con la menstruación pueden extender
los AO por 6 a 12 semanas y retrasar los síntomas asociados.
El danazol puede ser eficaz en la profilaxis de la migraña
menstrual con dosis de 200 a 600 mg diarios, comenzando
antes del inicio esperado de la cefalea y extendiéndolo durante la menstruación. Otra estrategia comprende la utilización
de un agonista del receptor dopaminérgico por poco tiempo
o de manera continua. La bromocriptina,26-28 un agonista del
receptor dopaminérgico D2, es un inhibidor de la liberación
de prolactina. Una dosis de 2.5 a 5 mg diarios durante la fase
lútea del ciclo menstrual puede disminuir los síntomas
premenstruales de congestión mamaria, irritabilidad y cefalea.
Un enfoque secuencial al tratamiento de la migraña
menstrual está descripto en el cuadro 1.
dihidroergotamina intravenosa.13,15 Las pacientes con
patología intensa y frecuente son candidatas para la terapia
preventiva (continua o de corta duración) y generalmente
responden mejor a la terapia aguda cuando están bajo
tratamiento preventivo.
El objetivo de la terapia preventiva continua estándar es la
de reducir la frecuencia, duración e intensidad de los ataques.
Una estrategia alternativa es la profilaxis de corta duración
durante un período definido de mayor vulnerabilidad. Debido
a que la migraña menstrual típicamente se presenta en el
mismo momento del mes o en asociación con síntomas que
anuncian su desarrollo, el empleo de fármacos en esos
momentos resulta apropiado.16-18
Las mujeres bajo tratamiento profiláctico que continúan
experimentando migraña menstrual pueden incrementar la
dosis de la droga previo a las menstruaciones. Las personas
que no utilizan terapia preventiva o que experimentan
migraña exclusivamente durante el período menstrual pueden
ser tratadas perimenstrualmente con profilaxis de corta
duración.13,16,17 Las drogas utilizadas con dicho propósito
incluyen AINE, ergotamina, dihidroergotamina, metisergide,
metergine, triptanos y magnesio. Las AINE en dosis adecuadas
pueden ser empleadas preventivamente 1 o 2 días previos al
inicio esperado de la cefalea y continuado durante la duración
de la vulnerabilidad.
La ergotamina y dihidroergotamina pueden ser utilizadas de
manera profiláctica durante las menstruaciones sin riesgo
significativo de desarrollar dependencia al ergot.16-19 El
sumatriptán oral (25 mg 3 veces diarias) administrado de 2 a 3
días previos al comienzo esperado de la cefalea y continuado
por un total de 5 días es eficaz. Tratamientos populares pero
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Calidad de los consejos a las gestantes HIV positivas
miento importante desde el uso de drogas por vía
intravenosa, responsable del 80% de los casos en los años
ochenta, hacia la trasmisión heterosexual, que ha alcanzado
una tasa similar en los años noventa.1 Dentro de los casos de
sida informados en Europa, la proporción de mujeres se ha
incrementado. En 1985 solamente el 11% de los adultos con
sida era de sexo femenino, mientras que en 1996 esta cifra
alcanzó el 22%,2 la mayoría en edad reproductiva. Una nueva
población de mujeres infectadas con HIV muy diferente de los
grupos que estamos acostumbrados a aconsejar, que poseen
escasos o nulos factores de riesgo y que generalmente no
presentan hábitos sexuales de riesgo, solicitan un cuidado
prenatal «normal». En verdad, la mayoría de estas mujeres
cuentan con una relación de pareja estable y se niegan a la
interrupción del embarazo.
Durante la última década, los cuidados prenatales de las
embarazadas con HIV ha avanzado en gran medida y los
tratamientos con antirretrovirales dirigidos a la infección por
HIV han producido una marcada reducción tanto de la
morbilidad como de la mortalidad.3 El parto a través de la
cesárea electiva ha demostrado ser una conducta no
farmacológica que reduce el riesgo de la trasmisión vertical
del HIV.4 Con mayor cantidad de evidencia disponible
respecto de los factores que se relacionan con el riesgo de
trasmisión vertical y las posibles intervenciones para disminuirlo, es probable que los médicos hayan modificado su
actitud y umbral de intervención. Esto ha ocurrido de manera
despareja, al menos en Italia, desde que los obstetras son más
avezados que los pediatras en la aplicación de los tratamientos preventivos de la transmisión vertical.5
No nos preocupa que el embarazo ejerza un efecto adverso
Bari, Italia [Especial para SIIC] El consejo dirigido a las mujeres
embarazadas infectadas con HIV
es un tema que siempre ha sido
Función que desempeña:
descuidado en el ámbito médico,
Consultor en Obstetricia y
al menos en países como Italia o
Ginecología.
España donde la infección por HIV
Otro trabajo de su autoría:
Vimercati A, Greco P, Loverro
sólo recientemente se ha convertiG, Lopalco PL, Pansini V,
do en una cuestión «social». En
Selvaggi L. «Maternal
los hechos hemos acudido a la
complications after caesarean
información obtenida de imporsection in HIV infected
women», European Journal
tantes estudios estadounidenses o
of Obstetrics, Gynecology,
a los resultados de los ensayos
and Reproductive Biology
acerca de la epidemia africana.
90(1):73-76, 2000.
Ambas experiencias distan de
* En colaboración con los
poder traspolarse a nuestra
doctores Antonella Vimercati
(Conferencista en Obstetricia
población y es por ello que
y Ginecología) y Luigi
nuestros consejos han representaSelvaggi (Profesor y Director,
do un fracaso con respecto a las
Università degli Studi di Bari,
Dipartimento de Scienze
conductas de riesgo.
Chirurgiche Generali e
El fracaso tiene dos aristas:
Specialistiche, Sezione A di
n Falta de prevención de la
Ginecologia ed Ostetricia,
transmisión de la enfermedad a la
Bari, Italia).
pareja sexual.
n Contención inadecuada para las
embarazadas recientemente diagnosticadas como infectadas
por VIH.
Para examinar estos dos temas, debemos internarnos en los
cambios que sufre la epidemia viral en nuestras embarazadas.
Dichos cambios se refieren al modo de transmisión y a la
actitud de los médicos.
El modo de adquisición ha experimentado un desplazaDr. PANTALEO GRECO *
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
(Continúa en página 6)
4
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
(Viene de página 4)
antirretrovirales y cesárea. Otro tema que se avecina es el
pedido del diagnóstico prenatal (amniocentesis o biopsia de
las vellosidades coriónicas) relacionado con la edad materna y
la lógica procupación por la transmisión a través de la
punción. No disponemos de datos que nos permitan dar un
consejo correcto y ésta es la razón por la que se necesita una
investigación adicional que resuelva la cuestión. El potencial
efecto a largo plazo del tratamiento con combinación de
drogas sobre el desarrollo de los hijos de madres infectadas
con HIV es otra de las piezas faltantes del rompecabezas.
Obviamente necesitamos tiempo, números y una correcta
prodigación de los cuidados perinatales dado el rechazo que
los pediatras manifiestan con respecto a prescribir a los bebés
el mismo tratamiento que a las madres.
en la evolución de la enfermedad6 ni el riesgo de la cesárea
para la madre,7 ya que el tema principal son los efectos de las
nuevas sustancias sobre el feto más que la prevención de la
trasmisión.
Además, aparentemente hemos avanzado y hemos gastado
menos dinero en los consejos sobre los hábitos. Como se
ilustra en uno de los estudios,8 ésta resulta una difícil tarea
debido a la complejidad que conlleva clasificar a la población
infectada con HIV por características sociales e inclusive por
factores de riesgo. Más aún, no aceptan ser aconsejados
como lo hacíamos con los adictos a las drogas ni ser registrados en clínicas especializadas. La actitud que asumen con
respecto al aborto es un reflejo de su deseo de vivir una vida
reproductiva «normal» tanto como su completa aceptación y
su disposición con respecto al tratamiento con
© Salud(i)Ciencia, 2001.
¿Una etiología infecciosa para la aterosclerosis coronaria?
Little Rock, EE.UU. [Especial
para SIIC] - En los últimos años ha
resurgido el interés por la función
que pudieran desempeñar los
Función que desempeña:
procesos inflamatorios e infeccioProfesor Asistente del Deparsos en el desarrollo de la aterostamento de Medicina Interna, División de Enfermedades
clerosis. Existe amplia evidencia de
Cardiovasculares, University
que ciertos procesos inflamatorios
of Arkansas for Medical
tienen un papel interactivo con los
Sciences, Arkansas. Cardiólogo Adscripto, Servicio de
factores de riesgo tradicionales en
Cardiología Intervencionista,
la evolución de la aterosclerosis
Central Arkansas Veterans
desde sus inicios hasta el desarroHealth Care System,
llo de sus complicaciones. (1,2)
Arkansas, EE.UU.
Desde esta perspectiva, la
Otro trabajo de su autoría:
O’Leary E, Garza L, Williams
aterosclerosis puede considerarse
M, McCall D. «Vieussens’
en sí misma una enfermedad
Ring», Circulation 98:487autoinmune desencadenada por
488, 1998.
diversos mecanismos, entre ellos
la infección por ciertos agentes
patógenos. Si bien existe alguna
evidencia en favor de otros microorganimsos
(citomegalovirus, virus herpes simple o Helycobacter pylori),
hasta el momento la evidencia más contundente favorece a la
Chlamydia pneumoniae, como el agente infeccioso que con
mayor probabilidad podría estar involucrado en el proceso
aterosclerótico. Esta inferencia está basada en observaciones
seroepidemiológicas y anatomopatológicas en seres humanos,
así como en estudios experimentales realizados en animales
de laboratorio y cultivos celulares.
za por una elevación significativa en los títulos de anticuerpos IgG y en menor grado IgA. Se sabe que C. pneumoniae
puede mantener un estado de infección crónica o latente,
manifestado por elevación persistente de anticuerpos. Los
organismos del género Chlamydia son sensibles al tratamiento con antibióticos del grupo de los macrólidos y de las
tetraciclinas.
Dr. LUIS GARZA
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
Asociación entre la infección con Chlamydia
pneumoniae y la aterosclerosis
Debido a que el cultivo de esta bacteria es difícil, la mayor
parte de los conocimientos sobre la infección con C.
pneumoniae derivan de estudios serológicos, muchos de los
cuales han demostrado una asociación con la aterosclerosis.
Desgraciadamente los métodos serológicos tienen algunas
limitaciones: por ejemplo, es difícil distinguir serológicamente entre una infección activa y la simple memoria inmunológica de una infección previa. (3) Si bien la documentación de
la presencia de C. pneumoniae en ciertas lesiones ateroscleróticas ofrece una evidencia más sólida, esta asociación
tampoco implica causalidad, dado que no es posible determinar si la infección con C. pneumoniae ocurre antes o
después del desarrollo de la placa de ateroma.
Estudios seroepidemiológicos
El primer informe de una asociación entre la infección con
C. pneumoniae y la ateroclerosis fue realizado en Finlandia y
publicado en 1988 por Saikku et al. (4) En este estudio, 50%
de los pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC)
crónica y 68% de los pacientes con infarto de miocardio (IM)
tuvieron títulos elevados de anticuerpos IgG (>1:128) y/o IgA
(>1:32) dirigidos contra C. pneumoniae, mientras que la
prevalencia en la elevación de estos anticuerpos en el grupo
control fue sólo del 17%. Desde entonces se han publicado
numerosos estudios similares y la mayoría (un total de 21, en
una serie de 27 estudios analizados por Wong et al.) han
informado algún tipo de asociación seroepidemiológica positiva entre la presencia de anticuerpos contra C. pneumoniae
y la aterosclerosis. (3-5) Sin embargo los criterios de seropositividad varían de un estudio a otro y muy pocos estudios de
anticuerpos han utilizado concomitantemente el cultivo o la
detección del antígeno o el ADN bacteriano como criterio
absoluto de infección activa o persistente.
De hecho, existen otros estudios en los que no se ha
demostrado una correlación directa entre la presencia de
anticuerpos anti-C. pneumoniae y el grado de extensión de
la aterosclerosis coronaria o el desarrollo de sus complicaciones. Recientemente nuestro grupo publicó un estudio (6)
realizado en pacientes provenientes de tres países (Italia,
Chlamydia pneumoniae: generalidades
El organismo que hoy conocemos como C. penumoniae fue
identificado por primera vez en Taiwan en 1965, dándosele
originalmente el nombre de agente TWAR (TaiWan Acute
Respiratory agent). El género Chlamydia está constituido por
un grupo de bacterias gramnegativas que tienen la característica de ser patógenos intracelulares obligados. Se han
identificado cuatro especies: C. percorum, que no produce
infección conocida en seres humanos; C. psitacci, que ocurre
en diferentes especies de animales y que ocasionalmente
puede provocar neumonía en seres humanos; C. trachomatis,
causante del tracoma ocular y de ciertas infecciones del
tracto genital; y C. pneumoniae, uno de los agentes causales
más frecuentes de bronquitis y neumonía, pero cuya infección
es casi siempre subclínica y de curso benigno. La susceptibilidad a la infección con C. pneumoniae comienza en la etapa
escolar; al llegar a la edad adulta, aproximadamente el 50%
de la población susceptible ha sido expuesta. (3) La tasa de
reinfección anual es aproximadamente del 2% y se caracteri-
6
Salud
Ciencia - Julio de 2001
Evidencia anatomopatológica de infección por C. pneumoniae en placas de ateroma de la pared arteriales coronarias (figuras 1 y 2).
Figura 1. Placa
ateromatosa coronaria
humana, positiva para
Chlamydia por el método
de tinción de
inmunofluorescencia
directa utilizando un
anticuerpo específico de
género. Magnificación
original 400X. Tomado de
Ericson K, Saldeen GP,
Lindquist O, Påhlosn C &
Mehta JL. «Relationship of
Chlamydiae pneumoniae
Infection to the Severity of
Human Coronary
Atherosclerosis»,
Circulation 2000;
101:2568-2571. Con
permiso del autor.
Copyright: Lippincott
Williams & Wilkins (c).
Figura 2. Placa ateromatosa coronaria humana, positiva para C. pnumoniae
por el método de tinción inmunohistoquímica, utilizando un anticuerpo
específico para C. pneumoniae. Dilución 1:5. Magnificación original 400X.
Tomado de Ericson K, Saldeen GP, Lindquist O, Påhlosn C & Mehta JL.
«Relationship of Chlamydiae pneumoniae Infection to the Severity of Human
Coronary Atherosclerosis», Circulation 2000; 101:2568-2571. Con permiso del
autor. Copyright: Lippincott Williams & Wilkins (c).
incidencia de elevación en los títulos de anticuerpos (IgG e
IGA) contra C. pneumoniae entre los casos con aterosclerosis
severa y aquellos con aterosclerosis leve. Estos hallazgos
sugieren que en algunos sujetos la infección intracelular con
C. pneumoniae puede estar relacionada con la severidad de la
aterosclerosis coronaria. No obstante, la intensidad de la
respuesta inmune en la circulación, manifestada por el grado
de elevación en los títulos de anticuerpos séricos, no parece
ser un factor predictivo del grado de infección a nivel arterial,
ni de la extensión de la aterosclerosis.
EE.UU. y Suecia) en el cual se encontró no solamente una prevalencia relativamente baja de elevación de anticuerpos (IgG e
IgA) contra C. pneumoniae sino además una ausencia de correlación entre la elevación en los títulos de anticuerpos y la extensión o la severidad de la aterosclerosis coronaria. De manera similar, en su estudio, Altman et al. (7) encontraron la misma prevalencia de anticuerpos contra Chlamydia en pacientes
con o sin EAC y la misma incidencia de complicaciones cardiovasculares en los pacientes seropositivos y seronegativos. Asimismo, Maas et al. (8) demostraron que existe baja correlación
entre los niveles séricos de anticuerpos contra Chlamydia y la
detección de este organismo en los vasos sanguíneos por el
método de la reacción en cadena de la polimerasa.
Estudios experimentales
Modelos animales
El desarrollo de aterosclerosis después de la inoculación
experimental con C. pneumoniae ha sido investigado en dos
modelos animales. Muhlestein et al., (16) utilizando como
modelo experimental conejos con aterosclerosis inducida
mediante una dieta rica en colesterol, demostraron que la
inoculación intranasal de C. pneumoniae provoca en estos
animales un aceleración el proceso aterosclerótico, y que
dicha respuesta puede atenuarse mediante el tratamiento
antibiótico con azitromicina. Mozaed et al., (17) utilizando un
modelo experimental con ratones transgénicos susceptibles a
la aterosclerosis, demostraron que la inoculación intranasal de
estos animales con C. pneumoniae provoca la localización de
la bacteria dentro de las placas ateroscleróticas de la aorta.
Estudios anatomopatológicos
Existen numerosos estudios que han documentado la presencia de C. pneumoniae en especímenes ateroscleróticos de
seres humanos. Estos estudios han sido realizados utilizando
material de autopsia (9,10), aterectomía coronaria direccional
percutánea (11,12), especímenes quirúrgicos tomados de
pacientes sometidos a reparación de aneurismas de la aorta
abdominal (13) o receptores de trasplante cardíaco (14), por
mencionar sólo algunos. Vale la pena señalar que en los estudios en los que se utilizaron controles (9,13), la tasa de positividad para Chlamydia fue mayor en los especímenes ateroscleróticos que en los controles. Sin embargo, el porcentaje de
detección de C. pneumoniae en estos especímenes varía
considerablemente de un estudio a otro, y está determinado
en gran parte por la sensibilidad y especifidad de los métodos
de laboratorio utilizados, siendo notoriamente menor en los
pocos estudios que han intentado documentar la presencia de
C. pneumoniae mediante cultivo directo. Además del cultivo,
las técnicas de laboratorio utiliza-das para confirmar la presencia de C. pneumoniae en los tejidos incluyen la inmunocitoquímica, la reacción en cadena de la polimerasa y la microscopia electrónica, entre otras.
Recientemente, Ericson et al.(15) publicaron un estudio
realizado en 60 casos consecutivos de autopsia, que arrojó un
alto índice de detección de C. pneumoniae en las arterias
coronarias que mostraban aterosclerosis severa, 86% por
inmunofluorescencia directa (figura 1) y 80% por tinción de
inmunoperoxidasa (figura 2), y una incidencia mucho menor
(6% y 38% respectivamente) en los vasos con aterosclerosis
leve. Por otra parte, no se detectó una diferencia en la
Estudios in vitro
Otros estudios apoyan la hipótesis de que la C. pneumoniae puede infectar a las células involucradas en el proceso
aterosclerótico de los seres humanos. Godzik et al., (18) en
estudios in vitro demostraron la suceptibilidad a la infección
con C. pneumoniae de tres tipos de células humanas que
desempeñan un papel importante en la aterogénesis: la células endoteliales, las células de músculo liso y los macrófagos
tisulares derivados de los monocitos circulantes. En un estudio similar, Gaydos et al. (19) demostraron que C. pneumoniae tiene la facultad de infectar diversas líneas celulares de
macrófagos, varios tipos de células endoteliales y células del
músculo liso de la aorta.
Posibles mecanismos de aterosclerosis inducida por infección
El papel exacto de la C. pneumoniae en la aterosclerosis no
7
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
este procoagulante se manifestó
con un aumento significativo en
la adhesividad plaquetaria.
Ensayos clínicos de
antibioticoterapia en
pacientes con EAC
Recientemente han sido publicados tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados con
placebo, en los que se investigó
el efecto del terapia con antibióticos del grupo de los macrólidos
sobre la incidencia de complicaciones cardiovasculares en pacientes con EAC. En el primero
de estos estudios -realizado en el
Reino Unido por Gupta et al.
(25)- se distribuyeron al azar 60
pacientes con títulos persistentemente elevados de anticuerpos
anti-C. pneumoniae (IgG >1:64)
provenientes de una serie de 220
pacientes post-IM. La incidencia
de eventos cardiovasculares a los
18 meses (hospitalización por
Figura 3. En individuos susceptibles, la infección intracelular puede activar las células endoteliales y de músculo
angina inestable, revascularizaliso, trayendo como consecuencia el reclutamiento y la activación de los leucocitos circulantes. La infección puede a su
ción percutánea o quirúrgica, IM
vez activar las células mononucleares y los linfocitos T, los cuales, mediante una cascada de eventos, provocan la
activación y el daño de las células endoteliales y del músculo liso vascular.
o fallecimiento) fue del 8% en el
grupo de 40 pacientes que
recibieron alguno de los dos esquemas de tratamiento con
ha sido esclarecido. La figura 3 intenta esquematizar los
azitromicina (300 mg/d x 3 días, o dos cursos del mismo
posibles mecanismos supuestamente involucrados. La C.
esquema con un intervalo de 3 meses), mientras que el grupo
pneumoniae, o algún otro agente infeccioso, podría participar
de 40 pacientes no tratados (grupo placebo mas 20 pacientes
en la aterogénesis mediante la infección directa de la pared
no aleatorizados) tuvo una incidencia de eventos
arterial, o bien mediante un mecanismo de infección a
cardiovasculares del 28%.
distancia. En ambos casos el resultado sería el desencadenaEn un estudio piloto posterior -denominado ROXIS
miento de una respuesta inmune, mediada a través de los
(ROXitromycin in Ischemic Syndromes) y realizado en la
macrófagos y la células T, que provocaría la exacerbación de
Argentina por Gurfinkel et al. (26)-, 202 pacientes con angina
los procesos inflamatorios observados en cualquier fase de la
inestable o IM sin ondas Q fueron asignados, al azar, a recibir
evolución natural de la placa ateromatosa.
roxitromicina (150 mg/d x 30 días) o placebo. Los pacientes
fueron incluidos en el estudio, independientemente de su
Posible integración de los mecanismos de infección e
nivel inicial de anticuerpos anti-Chlamydia, y la tasa de
inflamación con otros mediadores de la aterosclerosis.
seropositividad fue similar en ambos grupos (ligeramente
Por otra parte, algunos estudios han documentado la
inferior al 50%). En este estudio, se observó una reducción
participación de C. pneumoniae en ciertos eventos clave de la
estadísticamente significativa en la incidencia, a 30 días del
aterosclerosis. Se sabe, por ejemplo, que los organismos del
triple punto terminal primario (angina severa recurrente, IM o
género Chalmydia inducen la producción de citoquinas (20), y
muerte debida a isquemia cardíaca), en el grupo asignado al
que estas moléculas tienen la propiedad de inducir una
tratamiento activo (2%) respecto del grupo placebo (9%).
disfunción y un aumento en las propiedades procoagulantes
Este efecto favorable del tratamiento con roxitromicina
del endotelio, así como de atraer a las células inflamatorias
persistió, aunque de manera atenuada, durante el seguimienhacia los sitios de daño endotelial. Además, Kohl et al (21)
to a 3 y 6 meses.(27) Fue interesante comprobar que los
han demostrado que C. pneumoniae expresa la proteína HSPtítulos de anticuerpos anti-C. pneumoniae permenecieron
60 perteneciente a la familia de proteínas del shock térmico
inalterados, mientras que los niveles séricos de proteina C(HSP: heat shock proteins), que participan en la respuesta
reativa (un marcador inespecífico de inflamación) disminuyeinmune de la aterosclerosis. Myer et al. (22) han comprobado
ron en ambos grupos (mayormente en el grupo que recibió
que los anticuerpos dirigidos contra la HSP de Chlamydia
roxitromicina).
tienen un efecto de citoxicidad endotelial. Además un estudio
El entusiasmo inicial disminuyó a raíz de la publicación
reciente (23) demostró que la infección intracelular de los
posterior de un trabajo realizado en 302 pacientes con EAC
macrófagos con C. pneumoniae, en presencia de
seropositivos (con títulos IgG anti-C. pneumoniae 1 de 16 o
lipoproteínas de baja densidad, induce la transformación de
mayores) denominado ACADEMIC (Azythromycin in Coronary
aquellos en células espumosas, típicas de las placas
Artery Disease Elimination of Myocardial Infection with
ateromatosas. Asimismo, Fryer et al. (24) encontraron que C.
Chlamydia), realizado por Anderson et al. (28). Este estudio
pneumoniae provoca una elevación en la expresión de factor
no demostró que existiera una diferencia significativa a los 6
tisular por parte de las células endoteliales. La elevación de
meses en el número de complicaciones cardiovasculares entre
los pacientes asignados al tratamiento con azitromicina
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
(300mg/d x 3 días, seguido de 500 mg cada semana x 3
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
meses) y el grupo placebo, a pesar de que este tratamiento
[email protected]
(Continúa en página 10)
8
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
(Viene de página 8)
disminuyó los indicadores séricos de infección e inflamación.
Una de las posibles explicaciones de los resultados
observados es el hecho de que no existe una forma efectiva
de identificar los pacientes con aterosclerosis en los que la
infección con C. pneumoniae desempeña un papel etiológico.
Por otra parte, es factible que el efecto de los macrólidos en
la EAC se deba a sus posibles propiedades antiinflamatorias
(como lo sugiere la disminución en los niveles de proteína Creactiva y otros marcadores séricos de inflamación) y sea
independiente de sus efectos antibacterianos. Estos resultados enfatizan la necesidad de investigar más profundamente
los posibles alcances de esta estrategia terapéutica, mediante
la realización de estudios a mayor escala.(29) Actualmente
están en curso otros ensayos clínicos multicéntricos de tratamiento antibacteriano en pacientes con EAC. Entre ellos se
destacan el estudio WIZARD (Weekly Intervention with
Zythromax Against Atherosclerotic Related Disorders), que se
está llevando a cabo en 7 500 pacientes post-IM, seropositivos, con seguimiento previsto de 2 años y medio, y el estudio
ACES (Azythromycin Coronary Events Study), que incluirá
4 000 pacientes con EAC, independientemente de sus niveles
de anticuerpos, con un plan de seguimiento por 4 años.
EAC crónica, no está claro si la elevación de anticuerpos
refleja la presencia de infección activa o previa, y, dado que el
cultivo de este organismo es difícil, no es posible determinar
en qué casos esta respuesta serológica se correlaciona con la
presencia del organismo en las paredes arteriales. Por otra
parte, la presencia de C. pneumoniae en ciertos tejidos
ateroscleróticos, observada en algunos estudios, tampoco
explica si este organismo es la causa primaria, un cofactor, o
un simple comensal dentro de la evolución del proceso
aterosclerótico. Si bien los modelos de infección experimental
con C. pneumoniae, en animales de laboratorio o cultivos
celulares, sugieren que este organismo podría participar de
manera activa o pasiva en la patogenia de la aterosclerosis,
los mecanismos de estas posibles interacciones no han sido
elucidados con claridad. Estas limitaciones explican, al menos
en parte, los resultados no del todo concluyentes de los
ensayos clínicos de antibioticoterapia en pacientes con EAC.
Lo anterior no descarta un posible papel de la infección en
la aterogénesis. Es muy probable que, en un porcentaje
variable de pacientes (particularmente en aquellos individuos
genéticamente predispuestos o de alguna otra manera
susceptibles), la infección con C. pneumoniae, o algún otro
agente infeccioso, desempeñe un papel interactivo con otros
factores de riesgo coronario, en alguna fase del proceso
aterosclerótico. (30) Por otra parte, es poco probable que
esto ocurra en todos los pacientes, y que el tratamiento con
antibióticos resulte de utilidad en todos los casos. El reto
reside en desarrollar alguna estrategia clínicamente aplicable,
para identificar a los individuos que pudieran beneficiarse de
este tipo de medidas terapéuticas. Es evidente que hace falta
realizar más estudios para alcanzar un esclarecimiento más
preciso del fenómeno infeccioso en la aterosclerosis, antes de
aceptar o rechazar esta premisa.
Conclusiones
El estímulo detonante o perpetuante de la respuesta inflamatoria observada en la aterosclerosis no ha sido identificado. Ultimamente se presta atención creciente a la hipótesis
de que, al menos en algunos casos, podría tratarse de un
agente infeccioso, siendo C. pneumoniae el principal candidato, de acuerdo con la evidencia disponible. Sin embargo,
esta evidencia no es de ninguna manera concluyente. Por
ejemplo, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos
realizados hasta ahora demuestran una asociación entre los
títulos de anticuerpos contra C. pneumoniae con el IM y la
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Tratamiento del cáncer durante el embarazo
en la conducta biológica del tumor hacia el huésped,
atribuyéndose a ello el comportamiento más agresivo de las
neoplasias asociadas al embarazo comparado con la conducta
característica del tumor.
En nuestro estudio retrospectivo (entre 1987 y 1997)
efectuado en el INCan, en las 119 pacientes identificadas el
cáncer de mama afectó al 42.8% (51 casos), el de ovario al
22.6% y el cervicouterino al 13.4%, lo cual quizás refleje la
distribución de frecuencias de estas mismas neoplasias dentro
de nuestra población.
México DF, México [Especial
para SIIC] - No hay en la literatura
mundial informes suficientes sobre
la asociación de cáncer y embarazo, y por tanto la experiencia en la
administración de quimioterapia
durante el curso de la enfermedad
es aún más limitada. En México,
sobre la base de publicaciones de
Dr. CARLOS MARIO LOPEZ1997 del Instituto Nacional de
GRANIEL *
Epidemiología, Estadística y GeoColumnista Experto de la
grafía, se estima que en 1995 se
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
presentaron por lo menos unos
Función que desempeña:
3 000 casos de cáncer asociados al
Cirujano Oncólogo, Adscripto
embarazo.1 El principal interroganal Departamento de Ginecote
que ha existido entre los clíniOncología, Jefe del Departacos se refiere a los posibles efecmento de Posgrado y Educación Médica Continua en el
tos del embarazo sobre la conducInstituto Nacional de Canceta biológica del cáncer y viceversa,
rología de México.
controversia que se plantea fundaOtro trabajo de su autoría:
mentalmente en el cáncer de
«Estudio clinicopatológico de
sarcomas de cabeza y cuello», mama y el melanoma asociados al
http:www.siicsalud.com
embarazo.2-4 Existen períodos del
/des/sic/02vii84.htm.
embarazo durante los cuales el
* En colaboración con J. Sosa
riesgo de malformaciones para
Salaís, J. C. León Villalba, F.
diferentes órganos es mayor,
Lara Medina y G. Solorza
básicamente entre la semana dos y
Luna.
diez de la organogénesis.5
Tradicionalmente se ha considerado que el embarazo induce
un estado de inmunosupresión que posiblemente repercuta
Cáncer de mama
Por definición, esta asociación debe presentarse durante el
embarazo o hasta un año después del parto. En nuestra serie,
el 10.9% de las pacientes tenía el antecedente de cáncer de
tipo familiar por rama directa. El estadio III ocupó el primer
lugar en frecuencia, con 20 de los 51 (39.2%) casos; la etapa
IV 19 casos (37.2%) y el estadio II en 12 pacientes (23.5%).
Esta distribución explicó el 63.6% de hallazgos de ganglios
axilares positivos. La tasa descripta en la literatura oscila entre
el 56 y 89%.6,7 Se administró quimioterapia a 22 de las 51
(43.1%) mujeres, destacándose que 19 (37.2%) recibieron
quimioterapia entre el segundo y tercer trimestre del embarazo y todos los productos fueron normales al nacimiento.
El embarazo no ejerce un efecto adverso sobre el pronóstico y conducta biológica del cáncer de mama; los efectos
adversos observables posiblemente se expliquen por la edad y
el estadio clínico al momento del diagnóstico. Debe ponerse
especial énfasis durante la consulta prenatal. El 100% de
nuestras pacientes tuvo un nódulo mayor de 2.0 cm, el cual
10
Salud
definitivamente pudo haberse palpado; en caso de duda, el
ultrasonido debe ser el recurso indicado. En etapas tempranas, la mastectomía radical modificada, algún tipo de
procedimiento conservador, o incluso preservador de piel, es
el método de elección para el control local de la enfermedad.
En estadios avanzados, la quimioterapia neoadyuvante a base
de 5-fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida demostró en
nuestras pacientes los mejores resultados únicamente durante
el segundo y el tercer trimestre del embarazo.
La radioterapia definitivamente debe postergarse hasta
después del parto. Aconsejamos evitar el embarazo subsecuente, por lo menos durante los siguientes tres a cinco años
posteriores al diagnóstico del cáncer de mama.
Ciencia - Julio de 2001
cm. La evaluación de la progresión de la lesión debe realizarse
con un intervalo de 2 a 4 semanas durante el período
anteparto.
Las mujeres que se encuentren en estadios avanzados de la
enfermedad pueden elegir retardar el tratamiento con radioterapia hasta la viabilidad fetal. Retrasar la terapia parece no
afectar al producto de la concepción o ponerlo en riesgo. No
existen informes de metástasis hacia la placenta o al feto. La
radioterapia es el tratamiento de elección en pacientes que
por otras condiciones médicas no pueden ser llevadas a un
procedimiento quirúrgico radical; además, está indicada en
estadios avanzados del cáncer cervicouterino, lo que incluye
lesiones en etapa clínica Ib2 mayores de 4 cm en su diámetro
mayor.
Cáncer cervicouterino
El cáncer cervical es la neoplasia maligna más frecuente encontrada durante la gestación y es diagnosticado en estadios
tempranos, principalmente en etapa IB. El embarazo en pacientes jóvenes es un factor etiológico en la carcinogénesis
cervical y el riesgo se aumenta con el mayor número de partos.
A toda paciente embarazada debe realizársele citología
cervical exfoliativa. Cuando no existe una lesión evidente, la
colposcopia es una alternativa segura y muy útil para la toma
de la biopsia dirigida. La biopsia por anormalidades colposcópicas puede realizarse en cualquier trimestre del embarazo,
aunque algunos colposcopistas la difieren hasta el segundo o
el tercer trimestre. La conización cervical puede llevarse a
cabo con eficacia y seguridad antes de las 24 semanas de
gestación (SDG). Y puede ser el tratamiento de elección para
carcinoma de células escamosas microinvasor. El legrado
endocervical esta contraindicado. Se recomienda realizar un
cono cervical superficial ya que la unión escamacolumnar se
encuentra normalmente evertida, lo cual facilita técnicamente
el procedimiento.8 El efecto de la conización en ulteriores
embarazos es mínimo.9 Es más seguro realizar el cono cervical
durante el primer trimestre de gestación e inicios del
segundo, y puede ser el tratamiento definitivo hasta la
enfermedad microinvasora (estadio clínico Ia1).
Antes de las 16 SDG, la terapia es idéntica al tratamiento
de la mujer no embarazada, con algunas modificaciones
debido a la consideración fetal y a los deseos maternos. Mas
allá de las 16 SDG, para estadios tempranos de la enfermedad, el retraso planeado del tratamiento entre 16 a 18
semanas es seguro.
La terapia de las lesiones preinvasoras puede diferirse hasta
después del parto. Hay consenso en que exclusivamente
cuando en la biopsia tomada por colposcopia se identifica
invasión estromal mínima podrá realizarse un cono cervical
diagnóstico durante el embarazo, el cual idealmente debe
practicarse entre las semanas 14 y 20.
La cirugía radical ofrece un tratamiento inmediato para
estadios tempranos de enfermedad durante el embarazo, con
baja morbilidad, aceptable supervivencia y preservación de la
función ovárica.
Antes de las 16 semanas de gestación, el cáncer cervical
invasor debe ser tratado estadio por estadio como en la
paciente no embarazada. Si se elige radioterapia como modalidad terapéutica, más del 70% de las pacientes antes de 24
semanas de gestación abortarán espontáneamente después
de 4 000 a 5 000 cGy de radiación a pelvis total. Antes de las
16 semanas, virtualmente todas las pacientes abortarán
espontáneamente.7 Más allá de las 16 semanas de gestación,
el tiempo de tratamiento para el estadio IB del cáncer cervical
diagnosticado durante el embarazo se complica por conflictos
concernientes a la supervivencia fetal y el control del cáncer.
Tomando en cuenta lo informado en la literatura, no se ha
observado que un retraso de 16 a 18 semanas tenga
influencia sobre la recurrencia o supervivencia en pacientes
con enfermedad temprana y tamaño tumoral menor de 3.5
Ventajas de la cesárea sobre el parto vaginal
La forma recomendada de desenlace del embarazo para
mujeres con carcinoma cervical invasor es la cesárea mediante la incisión uterina vertical clásica. En los informes de la
literatura mundial no se ha mostrado que la supervivencia
materna se vea afectada por el desenlace por vía vaginal; sin
embargo, considerando los diferentes grupos por estadios, el
relativamente escaso número de pacientes estudiados y las
revisiones retrospectivas, el parto podría ser verdaderamente
peligroso, con un evidente efecto adverso. Simplemente, no
es lógico creer que el trauma del trabajo de parto y la
dilatación cervical no conlleven algún riesgo de diseminación
local o a distancia. Existe riesgo de hemorragia por la laceración tumoral y cervical, y no se puede esperar una aceptable
dilatación de un cérvix con tumor.
Si la lesión es grande, existe también indudablemente cierto riesgo de hemorragia y, aunque poco común, muchos
ejemplos de carcinoma del cérvix han sido bien documentados. Esta es otra razón para interrumpir el embarazo vía
abdominal.12
El embarazo no afecta la progresión o el pronóstico significativo en el cáncer cervical temprano. Hasta el momento no
se pueden sacar conclusiones sobre el cáncer cervical localmente avanzado y el embarazo. El tratamiento debe considerar el momento del nacimiento y debe ser la conclusión de un
equipo multidisciplinario y el deseo de la mujer, la cual debe
ser bien informada.
Cáncer de ovario
Las masas anexiales complican el embarazo en rangos que
van desde 1:273 hasta 2 489 nacimientos (X=1:1000).13 La
mayoría de las que se extirpan durante el embarazo corresponden a tumores benignos; el teratoma maduro y el cistoadenoma son las más frecuentes y representan hasta el 60%
de los casos.14,15 Los tumores de ovario malignos ocupan apenas del 2% al 5%, en contraste con el 22% de las neoplasias
malignas diagnosticadas en las masas ováricas en general.14
La mayoría de las masas ováricas tienen origen funcional y
pueden ser quistes foliculares o del cuerpo lúteo; por lo
tanto, la mayoría se resolverá espontáneamente, y prácticamente no son detectables cuando el embarazo llega a 14-16
SDG.15 Contrario a lo que pudiera pensarse, el carcinoma
epitelial de ovario es la neoplasia más frecuente asociada al
embarazo y en estadios clínicos I representa hasta el 60% de
las lesiones.15 Cuando el tumor se ha extirpado, deberá
seccionarse en el transoperatorio y, ante cualquier sospecha
de malignidad, solicitarse estudio histológico inmediato.
Aunque preoperatoriamente es difícil determinar si una lesión
es o no un quiste funcional, se prefiere someter a la paciente
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
11
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
que, para los casos asociados a melanoma, el embarazo haya
ejercido algún efecto adverso en la historia natural del tumor.
Vale la pena comentar el caso de una de las pacientes con
informe histológico de histiosarcoma osteoblástico y embarazo
de 13 SDG. La mujer recibió quimioterapia neoadyuvante a
base de cisplatino y adriamicina, hasta completar cuatro ciclos
durante el embarazo, y se practicó amputación supracondílea
posterior. Tanto el producto como ella se encuentran vivos a
ocho años y medio de seguimiento.
a cirugía antes de la semana 16 de gestación. Para este período la mayoría de los tumores funcionales deberían haberse
resuelto espontáneamente.1 La única razón para llevar a una
paciente a cirugía durante el primer trimestre es la torsión del
cuerpo lúteo, lo que frecuentemente sucede durante el
crecimiento del útero fuera de la pelvis en las primeras 16
SDG, con una incidencia de hasta 10-15%, o cuando el útero
involuciona rápidamente durante el puerperio.16 Es posible
efectuar una cirugía conservadora con estadificación completa y permitirse la continuación del embarazo.17
Las indicaciones de quimioterapia deberán ser administradas
con las mismas guías que en la paciente no embarazada, los
fármacos recomendados son a base de cisplatino y ciclofosfamida.
En la casuística del INCan, el 55% correspondió a tumores
germinales (todas recibieron quimioterapia en el período puerperal y se encuentran vivas) y el 44.4% a tumores epiteliales
(de donde únicamente siete recibieron quimioterapia y también se encuentran vivas sin evidencia de actividad tumoral).
En cambio aquellas mujeres que la rechazaron fallecieron por
enfermedad, con los productos sanos al momento del
nacimiento.
Conclusiones
El cáncer de mama se asoció en el 70.8% de los casos a
embarazo, seguido del cáncer de ovario y de cérvix. La
quimioterapia administrada en el segundo y el tercer trimestre
del embarazo no provocó malformaciones congénitas en el
producto. El tratamiento del tumor primario se efectuó de
manera similar al que se hubiera recomendado a una paciente
no embarazada, en todos los casos.
Esta serie describe casos que rara vez han sido descriptos
como asociados al embarazo.
Parece ser que el embarazo no ejerce efecto adverso en la
historia natural de los casos aquí comentados, pero lo limitado
del número de mujeres estudiadas hace que sea difícil afirmarlo.
Esta asociación puede representar una tragedia en la paciente; por lo tanto, requiere un abordaje multidisciplinario pero,
sobre todo, del especial cuidado en el manejo de la información con la paciente antes de iniciar cualquier tratamiento.
Otras neoplasias
De las restantes neoplasias que se asociaron al embarazo,
cabe destacar que, por ejemplo, nuestra paciente con cáncer
de pulmón pudiera ser el único caso descripto en la literatura.
El caso de la paciente con cáncer de endometrio parece ser el
sexto descripto en la bibliografía. No tenemos evidencia de
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Papel del ácido fólico en la esquizofrenia
Santander, España [Especial
para SIIC] - El folato (ácido fólico)
es una vitamina B hidrosoluble que
no se sintetiza en el organismo,
por lo que debe ser incorporada
con la dieta. Está presente en el
hígado y vegetales de hojas verdes, la naranja y guisantes, entre
otros alimentos.
Dr. ANDRES HERRAN *
El folato tiene varias funciones
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
en el organismo. Una de las prinInformación Científica.
cipales es la síntesis de aminoáFunción que desempeña:
cidos y ácidos nucleicos. Además,
Médico Psiquiatra, Profesor
juega un papel fundamental en la
Asociado; Unidad de Investiremetilación de la homocisteína a
gación en Psiquiatría Clínica
y Social, Servicio de Psiquiametionina (hay que recordar que
tría, Hospital Universitario
la homocisteína es un aminoácido
Marqués de Valdecilla,
formado durante el metabolismo
Santander, España.
de la metionina) a través del N-5Otro trabajo de su autoría:
metiltetrahidrofolato, que será el
Herrán A et al. «El reconocimiento de la enfermedad
dador de metilos en esta reacción.
mental en la atención primaLa enzima metilentetrahidrofolato
ria y sus factores determinanreductasa funciona como catalizates», Actas Españolas de Psiquiatría 27(2):87-95, 1999.
dor del proceso de remetilación.
En esta serie de pasos metabólicos
* En colaboración con M T
García-Unzueta, J A Amado,
se aprecia la importancia del poJ J López-Cordovilla, J F Díeztencial del ácido fólico para disManrique, José Luis Vázquezminuir los niveles de homocisteína
Barquero.
de la sangre.
En los últimos años se ha demostrado que estos elementos tienen participación relevante en
una serie de patologías orgánicas, entre las que se destacan:
n Las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado el
papel de niveles elevados de homocisteína en el desarrollo de
arteriosclerosis y aterotrombosis, y su asociación con un
aumento en la incidencia de enfermedades coronarias.
n Defectos del tubo neural. Las evidencias de los defectos
del tubo neural en relación con el metabolismo de la
homocisteína son cada vez mayores. Una ingesta elevada de
ácido fólico durante la gestación puede reducir este riesgo,
quizás compensando un defecto genético, mediante un
aumento en la metilación de la homocisteína. De hecho, en
sujetos con un defecto hereditario relativamente leve, los
niveles plasmáticos de homocisteína son elevados cuando el
folato se encuentra en un rango bajo. Además, las deficiencias alimentarias durante la gestación se han asociado tanto
a defectos del tubo neural como a un riesgo incrementado
de padecer esquizofrenia,1 lo cual ha impulsado el estudio de
alteraciones en el metabolismo de la homocisteína en
pacientes con esa enfermedad.
La asociación del folato y la homocisteína en estas y otras
patologías ha llevado a que el tema de la suplementación
con la vitamina (por ejemplo, la suplementación en las
harinas comerciales) se haya convertido en un importante
problema de debate público.2
En el estudio publicado recientemente por nuestro grupo3
se estudiaron pacientes con esquizofrenia (n = 53) o con
episodio depresivo (DSM IV) (n = 24), y se compararon con
otros tantos individuos sanos controlados por edad y sexo.
Encontramos que tanto los pacientes depresivos como los
esquizofrénicos tenían niveles más bajos de folato sérico que
los controles sanos (5.0 ng/ml vs. 6.7 ng/ml y 4.7 ng/ml vs.
6.5 ng/ml; U-Mann-Whitney test, p = 0.01 y p = 0.0,
respectivamente). Por otra parte, y aún más importante, en
los pacientes con esquizofrenia los niveles de folato mostraban una relación inversa con la impresión clínica global y con
la puntuación total en la Escala de los Síndromes Positivo y
Negativo (Positive and Negative Syndrome Scale [PANSS])
12
Salud
Ciencia - Julio de 2001
subsiguiente de la remetilación de la homocisteína a metionina, lo cual puede explicar concentraciones elevadas de
homocisteína. Una variante común (presente en más del 5%
de la población general) del gen de la metilentetrahidrofolato
reductasa, C677T (sustitución alanina por valina), es responsable de una forma termolábil de este enzima, con una actividad de menos del 30% de la forma original.6,7 Se ha estudiado la prevalencia de esta variante en pacientes con esquizofrenia, y mientras el genotipo homocigoto para el alelo T677
tuvo una frecuencia estadísticamente aumentada en pacientes japoneses con esquizofrenia,8 dos trabajos recientes en
pacientes japoneses9 y españoles10 no han encontrado diferencias entre esquizofrénicos y controles sanos. Nuestro
grupo se encuentra realizando un estudio genético en este
sentido, en un intento de analizar la posible implicación de la
variante genética en los hallazgos producidos en el folato y la
homocisteína en pacientes esquizofrénicos.
Una vez que más trabajos confirmen estos resultados, y
que se aumenten los conocimientos sobre los mecanismos
moleculares subyacentes de estas alteraciones, será el
momento de plantearse intervenciones terapéuticas y evaluar
su eficacia. El tratamiento con suplementos de folato en fases
tempranas del embarazo tendría como objetivo (además de
los ya conocidos) disminuir la aparición de nuevos casos de
esquizofrenia, mientras que el tratamiento en pacientes con
la enfermedad pretendería reducir los riesgos asociados con
niveles elevados de homocisteína sérica, fundamentalmente el
riesgo cardiovascular. Sin duda estos abordajes, que en el
momento actual son teóricos, constituirán en el futuro
importantes temas de investigación en los pacientes con
esquizofrenia.
(Spearman test, p = 0.00 y p = 0.02, respectivamente).
Otras variables (como el tratamiento antipsicótico) no mostraban una asociación estadísticamente significativa con los
niveles de folato sérico. Estos hallazgos pueden estar relacionados con procesos patogénicos de la esquizofrenia o pueden
ser un reflejo de los cambios en los hábitos de aquellos pacientes con clínica más grave (tales como factores nutricionales,
etc.).
En la misma muestra de pacientes esquizofrénicos se realizó otro trabajo para analizar los niveles de homocisteína
sérica con respecto a controles sanos.4 Los niveles medios de
homocisteína sérica en pacientes con esquizofrenia fueron
10.11 mol/l, y en los controles sanos 9.17 mol/l, sin alcanzar
las diferencias entre los dos grupos significación estadística
(U-Mann-Whitney, p = 0.09). Sin embargo, al seleccionar
sólo los casos con nivel bajo de folato (definido como una
concentración de 2 desvíos estándar por debajo de la media
de los valores de los controles), resultaron 12 pacientes y 5
controles sanos. En este caso, los niveles mayores de homocisteína en los pacientes sí resultaron significativos (U-MannWhitney, p = 0.02). Estos resultados de niveles elevados de
homocisteína en pacientes con esquizofrenia, en particular en
el grupo con niveles más bajos de folato sérico, son compatibles con la hipótesis de un defecto en el metabolismo de la
homocisteína dependiente del folato como hipótesis etiopatogénica en esta enfermedad, y pueden contribuir a explicar
la elevada mortalidad cardiovascular en estos pacientes5.
Estos hallazgos han impulsado el análisis del tema en
mayor profundidad, y se han comenzado a estudiar recientemente los aspectos genéticos y moleculares subyacentes a
estas alteraciones. Por ejemplo, se sabe que un defecto en la
metilentetrahidrofolato reductasa puede conducir a una
deficiencia del metilentetrahidrofolato, con una reducción
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Neurolépticos modernos en la psiquiatría infantojuvenil
eficacia similar asociada a menos efectos secundarios.
La principal indicación de los neurolépticos en niños y
adolescentes son los trastornos psicóticos, pero también se
han mostrado eficaces en otros desórdenes conductuales
que revisamos a continuación.
Burgos, España [Especial para
SIIC] - La utilización precoz de los
neurolépticos en psiquiatría
infantojuvenil para el tratamiento
de cuadros de agitación
psicomotriz y agresividad estuvo
en consonancia con el
descubrimiento de las
propiedades sedativas de la
Dr. JESUS J. DE LA
clorpromazina. Basándose en
GANDARA MARTIN
Columnista Experto de la
estas características y de una
Sociedad Iberoamericana de
forma empírica, sin que existieran
Información Científica.
estudios controlados, se
Función que desempeña:
administraron durante años en
Jefe de Servicio de
una serie de situaciones
Psiquiatría del Hospital
General Yagüe y Divino
inespecíficas frecuentes en la
Valles, Burgos, España.
infancia tales como el trastorno
Otro trabajo de su
de conducta, la hiperactividad, el
autoría:
oposicionismo, la agresividad
«Utilización clínica de
(con o sin retraso mental) o los
alprazolam de liberación
sostenida: un estudio
trastornos del sueño.
naturalístico», Actas
Actualmente se intenta
Españolas de Psiquiatría
racionalizar su empleo
27(3):191-197, 1999.
delimitando sus indicaciones a
aquellos cuadros en los que esté
probada su eficacia y siempre que los beneficios superen con
claridad los riesgos de su utilización. En este sentido, la
introducción de neurolépticos atípicos, como la risperidona y
la olanzapina, ha abierto un nuevo campo de utilización e
investigación en la psiquiatría infantojuvenil, al lograrse una
Esquizofrenias de inicio en la infancia o
adolescencia
Existen trabajos de la eficacia de neurolépticos clásicos en
esquizofrenia de inicio en la infancia o adolescencia,
principalmente haloperidol, que encuentran una clara
mejoría en la sintomatología positiva, persistiendo el
problema de los efectos secundarios extrapiramidales y de la
falta de efectividad sobre los síntomas de tipo negativo.
Debido a ello, diversos autores han realizado estudios con
neurolépticos atípicos como clozapina, olanzapina o
risperidona.
n Clozapina. Hasta la fecha solamente hay descriptos
casos aislados de niños y adolescentes con trastorno
esquizofrénico que recibieron tratamiento con clozapina con
respuestas entre un 21 y un 50%, tanto en síntomas
psicóticos positivos como negativos, apareciendo como
efectos secundarios más frecuentes aumento de peso,
taquicardia e hipotensión y como más severos crisis comiciales y neutropenia.
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
13
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
n Risperidona. En niños y adolescentes con trastorno
esquizofrénico se han realizado estudios abiertos con una
eficacia aproximada del orden de 75%-95% en síntomas
positivos y negativos, sin aparición de efectos secundarios
importantes y con buena tolerancia.
n Olanzapina. Aún hay escasa información sobre su eficacia y seguridad en edades inferiores a los dieciocho años.
Hasta el momento se han publicado dos estudios sobre su uso
en niños y adolescentes diagnosticados de esquizofrenia con
resultados esperanzadores, mostrando su alta eficacia y mejor
tolerancia incluso que otros neurolépticos previos.
de tioridazina para conseguir una mejoría conductual en el
retraso mental que no implique un empeoramiento del
rendimiento cognitivo. En los últimos años, dada la preocupación existente por la alta incidencia de discinesia tardía en
el retraso mental, se han realizado estudios con
neurolépticos atípicos, especialmente con risperidona,
obteniéndose mejoría conductual en proporción similar a los
neurolépticos clásicos.
Trastorno por déficit de atención con hiperactividad
Los primeros trabajos realizados con clorpromazina
mostraron su gran efectividad para disminuir los síntomas de
hiperactividad pero sin tanto éxito sobre la falta de atención
y el rendimiento cognitivo. Se han realizado otros estudios
con haloperidol y tioridazina comparándolos con
psicoestimulantes, como metilfenidato; se observó que los
neurolépticos solamente tienen eficacia sobre la
hiperactividad y que los estimulantes son superiores en los
resultados obtenidos en las pruebas cognitivas.
Trastorno de Gilles de la Tourette
Clásicamente se utiliza el haloperidol y el pimozide para su
tratamiento, consiguiéndose una reducción de los síntomas
en torno al 80%, si bien la aparición de efectos secundarios
extrapiramidales hace que, en seguimientos a largo plazo, no
se consiga la eficacia esperada. Se han realizado varios
estudios con risperidona en este trastorno, lográndose una
eficacia en torno al 60%, si bien los efectos secundarios
fueron superiores a los esperados (20% de los pacientes).
Trastorno límite de la personalidad
En los años ochenta se publicaron varios estudios que
intentaban demostrar la eficacia de diferentes neurolépticos
(tioridazina, haloperidol, tiotixeno, trifluoperazina,
flupentixol) para el tratamiento del comportamiento
impulsivo-agresivo; los resultados hallados fueron contradictorios, bien por muestras poco homogéneas o por mal
cumplimiento asociado a efectos secundarios de la medicación. En la última década, con los antipsicóticos atípicos, se
ha abierto un campo nuevo en el tratamiento de los
trastornos de personalidad. La efectividad de olanzapina o
risperidona es similar a la de los neurolépticos convencionales, con menos efectos secundarios y en consecuencia con
un mejor cumplimiento. Hasta el momento, con risperidona
sólo se ha descrito su utilidad con bajas dosis en pacientes
diagnosticados de trastorno límite de la personalidad. Por lo
que respecta a olanzapina, hemos observado una respuesta
favorable en 11 pacientes con trastorno límite asociado a
trastornos de alimentación con dosis de 5 a 10 mg/día.
Trastorno maníaco
El tratamiento de los episodios maníacos en niños y adolescentes sigue pautas similares al de los adultos; el litio es el
tratamiento de elección, y se usa junto con neurolépticos
como el haloperidol en las fases iniciales del episodio.
También se ha utilizado la risperidona, pero no hay datos
suficientes para recomendar su uso en adolescentes.
Autismo infantil y trastorno generalizado del
desarrollo
De todos los neurolépticos utilizados, el más estudiado es el
haloperidol. A pesar de sus efectos positivos hay que tener en
cuenta el riesgo de aparición de discinesias, que parece ser
más elevado en pacientes autistas de sexo femenino. La risperidona se ha utilizado en un número reducido de pacientes
con resultados esperanzadores, sobre todo en relación con las
alteraciones conductuales como agresividad, impulsividad y
conductas reiterativas.
La clozapina ha sido utilizada con buenos resultados en
niños autistas resistentes a haloperidol al menos en un
estudio. Con olanzapina se han comunicado respuestas
favorables aisladas en niños resistentes a otros neurolépticos y
recientemente se ha referido un caso de autismo con muy
buena respuesta a olanzapina, después de haber fracasado
los intentos terapéuticos con numesosos fármacos, incluyendo neurolépticos, ansiolíticos, estimulantes, etc.
Tratornos de la conducta alimentaria
Aunque no está establecida la indicación de neurolépticos
en estos trastornos, se han utilizado en la anorexia nerviosa
por sus efectos ansiolíticos y sedantes para disminuir la
hiperactividad de desgaste, aumentar el apetito y el peso y
facilitar el reposo en cama. Se ha citado un caso aislado de
buena respuesta a risperidona en una adolescente diagnosticada de anorexia nerviosa y trastorno autista. Por lo que
respecta a olanzapina, hemos realizado en nuestra propia
experiencia un estudio clínico con cincuenta pacientes,
diagnosticados de TCA, a las que se les administró
olanzapina junto con el tratamiento de base; se logró una
mejoría significativa en el 48% de las pacientes, apreciándose efectos secundarios leves que, en general, no obligaron a
retirar el tratamiento.
En síntesis, la revisión que hemos realizado nos lleva a
defender el uso de los neurolépticos atípicos en estas otras
indicaciones «marginales», así como en los niños y adolescentes.
Es cierto que aún hay poca información disponible, y que
seguramente se usan más en la clínica práctica de lo que se
publica a nivel científico. No obstante, creemos que ya se
dispone de un cuerpo de información bastante amplio como
para poder recomendar la utilización de estos fármacos en
algunas de las indicaciones que hemos revisado y en el grupo
personas de la edad que nos ocupa, especialmante la
risperidona y la olanzapina, sobre los que hay más informaciones disponibles.
Trastorno de conducta con agresividad
Los primeros resultados sobre la utilización de
neurolépticos (haloperidol, tioridacina, perfenacina) en niños
con un diagnóstico impreciso y heterogéneo que tenían en
común alteraciones en la conducta con hiperactividad y
agresividad fueron positivos. Se ha estudiado la eficacia de la
clozapina en niños que presentaban como sintomatología
predominante agresividad, tanto verbal como física, en el
contexto de otras patologías psiquiátricas como
esquizofrenia, retraso mental y autismo, resultando de en
general de gran eficacia y buena tolerancia.
Trastorno de conducta y agresividad en retraso
mental
Los primeros estudios realizados con clorpromazina y
tioridazina mostraron su eficacia para disminuir síntomas de
hiperactividad, y conductas autolesivas y heteroagresivas.
Posteriormente se comprobó la eficacia de haloperidol.
También se han realizado estudios buscando la dosis óptima
© Salud(i)Ciencia, 2001.
14
Salud
Ciencia - Julio de 2001
Terapéutica del cáncer avanzado de laringe
Buenos Aires, Argentina [Especial para SIIC] - El siglo pasado
tuvo como objetivo primordial
lograr la curación de las enfermedades. El advenimiento del nuevo
siglo nos enfrenta a nuevos y
excitantes desafíos. El formidable
avance tecnológico ocurrido en los
últimos 25 años augura para el
Dr. OSVALDO GONZALEZ
presente un progreso inigualable a
AGUILAR
una velocidad insospechada. Esto
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
no significa que deba descartarse
Información Científica.
todo lo realizado anteriormente,
Función que desempeña:
sinoque sobre esa base se deben
Profesor Titular de Cirugía
edificar los principios de una
en la Universidad de Buenos
mejor calidad de vida.
Aires y Jefe del
Departamento de Cirugía del
El tratamiento del cáncer larínHospital «Marie Curie»,
geo atravesó 3 etapas claramente
Buenos Aires, Argentina.
definidas: la cirugía como única
Otro trabajo de su
modalidad, la radioterapia sola o
autoría:
asociada a aquella y la quimiote«Consentimiento informado.
¿Un dilema ético o legal?»,
rapia como modo de seleccionar
Revista Argentina de Cirugía
enfermos pasibles de preservar el
77(6):229-241, 1999.
órgano. En las 3 existió el principio
de no privar a los enfermos del habla como forma de comunicación.
La primera laringectomía total fue realizada el 31 de diciembre de 1873 por Theodore Billroth. A partir de entonces, Glück
y Sörensen comunicaron en 1914 el éxito de dicho procedimiento en 72 de 172 enfermos y posteriormente Tapia, en
1922, una supervivencia de 75 de 107 pacientes a 3 años.
Confiados en el tratamiento quirúgico, los cirujanos de la
época trataron de reemplazar una cirugía tan mutilante por
otra que evitara el traqueostoma definitivo. Es así como se
describe un repertorio de técnicas destinadas a preservar algo
de la función laríngea, englobando los precedimientos en lo
que se denominó laringectomía parcial.
En el comienzo del siglo XX, más precisamente en 1903,
Schepegrell comienza a usar radioterapia en el tratamiento del
cáncer laríngeo. A partir de entonces quedan, al alcance de
todos los cirujanos, los 2 más importantes medios de curación
de la enfermedad. No obstante, hasta nuestros días no se ha
desarrollado ningún estudio prospectivo y aleatorizado que
permita definir cuál de los 2 es más efectivo, aunque la mayoría de los trabajos se inclinen por indicar que la combinación
de ambos es la que permite un más prolongado intervalo libre
de enfermedad y supervivencia a 5 años, especialmente en
estadios avanzados.
Concluida la Segunda Guerra Mundial, comienza a desarrollarse experimentalmente la quimioterapia, a pesar de que
hasta pasada la década del 70 no se conocía ningún esquema
efectivo en el tratamiento del cáncer epidermoide de cabeza y
cuello. Por lo tanto, su uso era preferentemente adyuvante y
con criterio paliativo porque se desconocía aún el concepto de
inducción, quimio y/o radiosensibilidad. Recién con el advenimiento del platino y su combinación con 5-fluorouracilo
comenzaron a obtenerse respuestas parciales y completas que
permitieran seleccionar enfermos pasibles de conservar su
laringe con radioterapia en estadios III y IV.
El primer estudio aleatorizado entre laringectomía total vs.
2 ciclos de qumioterapia seguida de un tercero más radioterapia en los que responden parcial o totalmente fue realizado
por el Grupo de Ann Arbor, liderado por Gregory Wolf, en
1991, y no demostró diferencias significativas entre ambas
terapias. Dos tercios de los pacientes conservaban su laringe a
los 4 años.
El Grupo francés para el Estudio de los Tumores de la
Cabeza y el Cuello (GETTEC) también compara, en los
tumores T3, la laringectomía total vs. 3 ciclos de quimioterapia seguida de radioterapia ante una respuesta de por lo
menos un 80%, y se comprueba un mayor control
locorregional y supervivencia en el primero de los brazos. Este
estudio adolece de haber sido realizado sobre una muestra
pequeña, además de no haberse efectuado en forma
sistemática tomografía computarizada para medir la
extensión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento.
Finalmente, la Organización Europea para la Investigación y
Tratamiento del Cáncer (EORTC) compara, en el cáncer
avanzado de hipofaringe, laringectomía total vs. 2-3 ciclos de
quimioterapia seguida de radioterapia en los enfermos con
respuesta completa; no se hallaron diferencias
estadísticamente significativas de supervivencia, a pesar de
ser mayor en el brazo con quimioterapia.
Como se observa, en la última parte del siglo anterior la
quimioterapia ha ganado un espacio importante en el
tratamiento de esta enfermedad y todos los protocolos tienen
como objetivo fundamental la preservación del órgano y su
función.
Ahora bien, el estudio de Wolf fue para todos los estadios
III y IV con adenopatías metastásicas o sin ellas, lo que hace
suponer que con una mejor selección de pacientes el éxito
podría llegar a ser de mayor dimensión. Esa es la razón que
indujo a nuestro grupo, luego de la primera experiencia, a
evitar incluir indiscriminadamente a todos los enfermos en
similar protocolo, limitándolo a aquellos en estadio III-IV no
transglóticos, con adenopatías uni y homolaterales a la lesión
no mayores de N1, en buen estado general, previa
explicación pormenorizada del procedimiento, posibilidades
ciertas de fracaso, complicaciones, suspensión definitiva del
hábito de fumar y correspondiente consentimiento
informado. El enfermo tiene derecho a saber que el protocolo
de preservación laríngea no es inocuo y tiene un 2% de
mortalidad y progresión de enfermedad hasta en el 5% de los
casos. Sólo así el enfermo podrá elegir lo que más le
convenga de acuerdo a la edad, patologías concomitantes y
su perspectiva de vida.
Son el enfermo y su entorno quienes deben estar
motivados para su inclusión dado que, como se ha
demostrado, el costo del protocolo de preservación resulta
mayor para la Institución y el paciente en particular. Esto
último se hace más gravoso cuando tras los 2 primeros ciclos
se comprueba que el tumor no responde y el enfermo debe
ser sometido a rescate quirúrgico, así como para todos
aquellos casos que a lo largo del seguimiento puedan sufrir
una recurrencia locorregional de la enfermedad.
Para casos que no reúnan esas condiciones, la cirugía
radical seguida de radioterapia sobre el sitio del primario y el
cuello en campos opuestos y paralelos es una alternativa, y
muchas veces la mejor que puede brindarse. Si bien el
traqueostoma definitivo incide sobre la calidad de vida, gran
parte de estos enfermos logran rehabilitarse con medios tan
económicos como la foniatría y reintegrarse a una serie de
actividades que en nada comprometen el sostén económico
previo a la enfermedad. Además no se ha podido demostrar
aún que los enfermos tratados previamente con
quimioterapia tengan una menor incidencia de segundos
primarios metacrónicos.
Es por ello, que como ya se dijo en la mencionada
publicación, el éxito depende del medio en que se realiza, los
recursos disponibles para tal fin, el lugar de residencia del
paciente a los efectos de su estricto seguimiento y su nivel
sociocultural.
15
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
definitivamente razón válida para abandonar la cirugía.
Queda por saber qué resultados se logran con nuevos
esquemas de fraccionamiento radiante.
En síntesis, el protocolo de preservación laríngea debe
intentarse siempre que se reúnan los requisitos
indispensables. Se trata de un procedimiento que ha
demostrado gran cantidad de éxitos y asegurado una mejor
calidad de vida que otras opciones. Sin embargo, aún no hay
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Carcinoma de tireóide simulando tireoidite sub-aguda
João Pessoa, Brasil [Especial
para SIIC] - O carcinoma de
tireóide abrange cerca de 1% de
todas as doenças malignas. Via de
regra, apresenta-se como um
nódulo tireoidiano assintomático,
podendo, em algumas ocasiões, os
sintomas de metástases locais
(ganglionares) ou à distância
Dra. ROSALIA GOUVEIA
(ossos, fígado e pulmões) surgirem
FILIZOLA *
Columnista Experta de la
como primeiras manifestações.1
Sociedad Iberoamericana
Por outro lado, a tireoidite subde Información Científica.
aguda ou De Quervain‘s, aparece
Función que desempeña:
com freqüência após acometiProfessor Adjunto IV da
mento das vias aéreas superiores
Disciplina de
Endocrinologia, Hospital
por vírus, sendo usualmente
Universitário Lauro
autolimitada. O paciente queixa-se
Wanderley, Universidade
de dor na regiao ântero-cervical,
Federal da Paraíba [UFPB],
que aumenta à movimentação do
João Pessoa, Brasil
pescoço e à deglutição, apresenta
* En colaboración con el
Dr. Edilson de Castro
febre e, algumas vezes, manifesAraújo.
tações de tireotoxicose, como pele
quente e úmida, taquicardia,
tremores de extremidades, entre
outros. A captação de I131 nas 24 horas é caracteristicamente
baixa, ocorrendo, às vezes, aumento dos níveis de hormônios
tireoidianos. O tratamento com glicocorticóides ou antinflamatórios nao hormonais levam à remissao do quadro em
poucos dias ou semanas.2
A punção aspirativa por agulha fina (PAAF) nos bócios
nodulares demonstra elevada sensibilidade e especificidade,
com índices relatados por Novelli e col de 84,6 e 95,2%,
respectivamente.3 No entanto, recomenda-se que este
procedimento seja guiado por Ultra-sonografia (USG).4
lobo direito (LD). Realizou cintilografia tireoideana com pertecnetato, que evidenciou diminuição da captação global do
radiofármaco, compatível com Tireoidite sub-aguda (figura 1).
Dentre os demais exames laboratoriais (tabela 1) encontraram-se uma elevação na velocidade de hemossedimentação
(VHS) e nos níveis de tiroxina livre (T4L), foi iniciado Deflazacort
na dosagem de 60 mg ao dia. Como a freqüência cardíaca
encontrava-se aumentada (100 bpm), optou-se por introduzir
Propanolol (60 mg divididas em três tomadas diárias).
Após um mês, havia melhorado sensivelmente da sintomatologia acima referida, porém os níveis de T4L, continuavam
elevados (tabela 1). Tentando-se reduzir a dose, notou-se
recidiva dos sintomas iniciais e, à palpação, um discreto
aumento do lobo direito, levemente doloroso. Deste modo, o
Propanolol e o Deflazacort foram mantidos, agora utilizandose 30 mg deste e adicionou-se 150 mg de Propiltiouracil.
Após dois meses, obteve-se remissao total dos sintomas e
toda a medicação foi suspensa, mantendo-se apenas o
Deflazacort (6 mg / dia). A palpação, notou-se aumento difuso
da tireóide (uma vez e meia) com pequena nodulação no pólo
superior do lobo direito de 0,5 X 0,5 cm, com consistência
aumentada.
Aos quatro meses de evolução, a paciente permanecia
assintomática, mas ao exame físico, evidenciou-se aumento
do nódulo acima referido, apresentando, agora, 1,0 x 1,0 cm,
com consistência aumentada. Foram realizados exames
laboratoriais (tabela 1) e uma PAAF, guiada pela
ultrassonografia (USG), evidenciando-se citologia compatível
com Neoplasia Folicular em Nódulo Sólido, parcialmente
calcificado (figura 2). A paciente foi encaminhada à cirurgia,
sendo realizada tireoidectomia subtotal. O exame anátomopatológico evidenciou Carcinoma Papilífero Multicêntrico
(CPM) com padrao predominantemente folicular (figura 3).
Os exames pos-operatórios de controle encontram-se
discriminados na tabela 1. A varredura com I131 evidenciou
tecido tireoidiano remanescente em topografia de LD,
optando-se por administrar, entao, 30 mCi do referido
radiofármaco. Após seis meses, repetiu-se a administração de
131
I (100 mCi), com ablação total do tecido tireoidiano
remanescente.
A paciente encontra-se assintomática, em uso de 200 mg
de levotiroxina sódica, com a finalidade de suprimir a secreção
do hormônio tíreo-estimulante (TSH). O seguimento tem sido
feito com dosagens semestrais de tireoglobulina e TSH para
detecção de tecido remanescente e avaliação da dose de
tiroxina, respectivamente.
Relato do caso
Paciente do sexo feminino, 43 anos, fez uso de
antinflamatório associado a antibiótico de amplo espectro
para tratamento de faringite, durante um mês. Sem obter
resultados, procurou o Serviço de Endocrinologia do Hospital
Universitário Lauro Wanderley / Universidade Federal da
Paraíba (UFPB), para avaliação especializada. Referia dor à
deglutição e à movimentação do pescoço, dor no corpo,
sensação de frio, palpitações, sudorese e insônia. Ao exame
físico: observavam-se tremor fino de extremidades e
frequência cardíaca de 96 batimentos por minuto (bpm),
apresentando tireóide dolorosa à palpação, com ressalto no
Tabela 1. Resultados dos exames laboratoriais, realizados pela paciente MLC
no HULW / UFPB – fevereiro/1998.
Depois da Cirurgia
Antes da Cirurgia
Início
TSH
T4 – livre
5.1
VHS 1° hora
30
Tireoglobulina
Um
mês
Quatro
meses
Dois
meses
Três
meses
Quatro
meses
Seis
meses
0.48
1.38
1.6
9.91
4.98
1.65
1.35
0.63
0.76
Valor de
Referência
0.4-3.8 mUI/l
0.8-2.0 nanog/dl
4 a 16 mm
45.6
10.2
1.1
16
Até 55 ng/ml
Discussão
A tireoidite sub-aguda ou De
Quervain, apresenta-se
caracteristicamente com aumento
doloroso da tireóide, acompanhado
de baixa captação de I131 e, muitas
vezes, manifestações clínicas e/ou
bioquímicas de aumento de
hormônio tireoideano. Na verdade,
nao existe um hipertireoidismo na
tireoidite subaguda, mas um
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
Salud
Ciencia - Julio de 2001
Figura 1. As
imagens
cintilográficas
mostram ausência
de captação do
radiofármaco em
lobo direito e lobo
esquerdo com nível
de captação muito
baixa. Dentro do
contexto clínico,
imagem
cintilográfica
compatível com
tireoidite subaguda.
Figura 2. A) Grupos de células foliculares tireóideas, com núcleos ovalados,
levemente hipercromáticos, irregulares e superpostos. B, C e D) Substância
colóide eosinofílica que envolve células inflamatórias (B e C) ou pequeno grupo
de células foliculares (D).
quadro de tireotoxicose ocasionado pela destruição das células
foliculares com liberação dos hormônios tireoidianos na
circulação.5
As neoplasias malignas de tireóide geralmente se
apresentam como nódulo único e, menos frequentemente
com aumento difuso.6
Nossa paciente apresentou inicialmente um quadro típico de
tireoidite: bócio difuso, dor na regiao anterior do pescoço,
odinofagia, febre, diminuição global da captação de tecnécio
pelo tecido tireoideano e discreta tireotoxicose. No entanto, a
dificuldade na regressao da sintomatologia descrita e o
surgimento de uma nodulação no curso do tratamento,
levantaram a suspeita de uma neoplasia.
Bianda e col relataram o caso de uma paciente
apresentando um nódulo tireoidiano doloroso, inicialmente,
sem sinais sugestivos de tireoidite. Os níveis de TSH estavam
suprimidos, já os níveis de tiroxina e triiodotironina estavam
normais. Uma semana após, a paciente sentiu dor e maior
sensibilidade na área do pescoço, além de apresentar de níveis
de VHS e PCR bastante elevados. A Cintigrafia mostrou
diminuição da captação do Pertecnetato, sendo firmado o
diagnóstico de tireoidite sub-aguda. Após o tratamento com
corticosteróide, os sintomas desapareceram e o nódulo
tireoidiano se resolveu.7
Por outro lado, Trokoudes e col descreveram um quadro de
«pseudotireoidite carcinomatosa» em uma paciente com 51
anos, cuja neoplasia foi suspeitada pela existência de um
bócio mais volumoso que o usualmente encontrado na
tireoidite e aumento progressivo deste, apesar do tratamento.
O estudo citológico sugeriu câncer primário da tireóide,
porém, o exame histopatológico da peçã cirúrgica revelou a
possibilidade de tratar-se de uma lesao tireoidiana
metastática. No caso mencionado, a mama era o sítio do
tumor primário.8 No entanto, Watts & Sewell, também
descrevem como possíveis tumores primários, os tumores de
pulmões, pâncreas e ovários.9
Watts & Sewell, estudando um caso semelhante em uma
mulher com 35 anos de idade conseguiram identificar um
adenocarcinoma através da PAAF, confirmado após a
cirurgia.9
Manifestações clínicas semelhantes à tireoidite subaguda
podem ser encontrados em casos de degeneração
hemorrágica de nódulo tireoidiano, mas, nestes casos, a
paciente geralmente apresenta um nódulo bem definido
desde a primeira consulta, sendo a USG e a PAAF de grande
valia na identificação do processo.10
Nossa hipótese diagnóstica baseou-se inicialmente na
história clínica, na cintilografia de tireóide e no aumento da
velocidade de hemossedimentação (VHS) e da tiroxina livre
(T4). Iniciamos o tratamento com glicocorticóides, e, somente
Figura 3. A, B e C) Observa-se proliferação de células foliculares com
núcleos volumosos, hipercromáticos, às vezes vesiculosos e opticamente
vazios, havendo aventualmente esboços de papilas (D). Adicionalmente, há
áreas de reação fibroproliferativa de células neoplásicas da tireóide(B).
quando houve dificuldade de remissao total do quadro, após
dois meses de tratamento, e identificação de um nódulo de
consistência aumentada a nível de LD da tireóide, solicitamos
a USG e a PAAF. A constatação de neoplasia com nódulo
parcialmente calcificado, associado à clínica anterior, motivou
a indicação de cirurgia por suspeita de neoplasia tireoidiana
maligna.
Embora em nosso caso a complementação da investigação
com a USG e a PAAF haja orientado o diagnóstico de
neoplasia associado à tireoidite, outros autores relataram
dificuldade em identificar uma doença maligna em alguns de
seus pacientes. Assim, Rosen e col investigando uma paciente
com 38 anos e dor cervical com irradiação para a mandíbula
encontraram «pseudocistos» à USG. Os achados foram
considerados consistentes com bócio multinodular ou
tireoidite. Um mês depois, observou-se persistência do nódulo
localizado no LD, que foi identificado como carcinoma
papilífero de tireóide através da citologia, sendo evidenciado
associação com tireoidite.11
Prakash e col , nao conseguiram identificar um caso de
carcinoma folicular de tireóide através da PAAF. A USG
revelou um nódulo sólido no LD da tireóide com um halo
periférico «sonolucente». O exame angiográfico com
radionuclídeo mostrou fluxo arterial de Tc-99m no LD,
sugestivo de enfermidade maligna.6
17
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
Conclusões
1. A possibilidade de envolvimento da tireóide por
patologia maligna deveria ser considerada em pacientes com
doença inflamatória benigna e nódulo tireoidiano persistente;
2. A USG e a PAAF deveriam ser introduzidas na rotina
diagnóstica da tireoidite subaguda. A repetição destes
exames deveria ser considerada em todos casos de evolução
prolongada e, particularmente, quando se detectam nódulos
na tireóide;
3. Outros métodos de investigação do nódulo tireoidiano
associado à tireoidite poderiam ser introduzidos na prática
clínica.
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Talidomida: una droga antigua con nuevas indicaciones
Buenos Aires, Argentina
[Especial para SIIC] - La talidomida
fue utilizada originariamente por
sus efectos sedantes, en la década
del 50, como una alternativa
segura a los barbitúricos.(1) Con
posterioridad se la indicó como
agente antiemético para el
tratamiento de los vómitos de la
Dr. MARCELO E. CORTI
mujer embarazada. En los años
Columnista Experto de la
60, su utilización fue suspendida
Sociedad Iberoamericana de
al comprobársele efectos
Información Científica.
teratogénicos. (2) En 1964 se
Función que desempeña:
Jefe de Unidad 10, Hospital
publica el primer informe acerca
de Infecciosas F.J. Muñiz,
de su utilidad en el eritema
Buenos Aires, Argentina.
nudoso leproso, una complicación
Director Científico de la
de la lepra lepromatosa, (3) y fue
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
ésta la primera indicación de la
Otro trabajo de su
droga diferente de las náuseas y la
autoría:
sedación.
Corti ME. «AIDS and
Más recientemente, la
CHAGAS’disease (Review)»,
AIDS Patient Care and STDs
talidomida ha sido indicada en el
14:581-588, 2000.
tratamiento de la forma crónica
de la enfermedad injerto vs.
huésped consecutiva al trasplante de médula ósea, (4) en el
lupus eritematoso sistémico, (5) en la enfermedad de Behçet (6)
y como un agente inmunosupresor para evitar el rechazo de
trasplantes. (7)
La talidomida también se ha empleado con éxito para el
tratamiento de las ulceraciones aftosas en pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo-1 (HIV1) tales como las úlceras orofaríngeas y esofágicas refractarias
a otras terapias (8-11) y la proctitis ulcerosa inespecífica. (12)
También ha sido indicada en el tratamiento de los efectos
sistémicos de la enfermedad diseminada por Mycobacterium
avium complex (MAC) asociada con el sida (13) y en el sarcoma
de Kaposi (SK) asociado con la infección por retrovirus.
de la síntesis y de los niveles circulantes de esta citoquina. (14)
El interés por los efectos antiinflamatorios e
inmunomoduladores de la talidomida se ha acentuado en los
últimos tiempos y, de esta manera, se han podido
determinar algunas de sus acciones inmunológicas. Entre
ellas se citan la inhibición de la respuesta proliferativa de los
linfocitos a los aloantígenos y mitógenos, la subregulación de
las moléculas de superficie de los linfocitos T y la disminución
de los índices CD4:CD8 de los linfocitos T periféricos.
Nuevas investigaciones han demostrado que la talidomida
es una droga inhibidora de la angiogénesis, un proceso de
neovascularización esencial en diversos mecanismos
fisiológicos y patológicos. La inhibición de la angiogénesis
parece contribuir de manera importante con la actividad
antiinflamatoria de la talidomida y con sus efectos sobre la
embriogénesis. (15)
Los efectos inhibidores de la talidomida sobre el TNF-a han
sido comprobados en modelos de inflamación en animales,
en la hipomagnesemia en ratas y en la liberación de
citoquinas in vitro por células microgliales. (15)
Indicaciones clínicas
a) Enfermedades no asociadas con el HIV-1
La eficacia de la talidomida en el manejo del eritema
nodoso leproso estimuló otros ensayos sobre su empleo en
algunas enfermedades no relacionadas con el HIV, de
patogenia predominantemente autoinmune o inflamatoria.
Existe mucho interés en el uso de la talidomida en la
enfermedad crónica injerto vs. huésped cuando no hay
respuesta a la terapia convencional. También se la ha
indicado con éxito en las ulceraciones aftosas de la mucosa
oral y genital que caracterizan a la enfermedad de Behçet.
Sobre la base de la similitud de las lesiones del eritema
nodoso leproso y la enfermedad de Crohn, Fishman y col. (16)
trataron una mujer de 31 años con manifestaciones graves
de esta patología de 15 años de evolución, sin remisiones
espontáneas. La paciente, que previamente había sido
sometida a la ligadura de sus trompas, recibió múltiples
ciclos de sulfadiazina, corticoides y 6-mercaptopurina sin
resultados. Los autores indicaron talidomida en dosis de 200
mg/día, logrando la resolución de las lesiones cutáneas así
como la mejoría de sus severas manifestaciones
gastrointestinales. La dosis de talidomida fue gradualmente
reducida hasta 50 mg día por medio con buenos resultados.
Cuando la paciente debió suspender la talidomida por no
poder obtenerla, la sintomatología reapareció; el cuadro
volvió a remitir al reanudarse el tratamiento. Los autores
señalan que ésta es la primera paciente con diagnóstico de
enfermedad de Crohn tratada con talidomida que ha
demostrado una excelente respuesta. La indicación de la
talidomida en la enfermedad de Crohn se basa en los
elevados niveles de péptidos angiogénicos como el factor de
crecimiento fibroblástico y el factor de crecimiento del
endotelio vascular que se constatan y se correlacionan
directamente con la actividad de la enfermedad. En muchas
Mecanismo de acción
Hasta hace poco tiempo había escaso consenso entre los
investigadores acerca de los mecanismos responsables de los
efectos clínicos de la talidomida. Una de las propiedades
conocidas de este agente es la inhibición de la citoquina
inflamatoria, derivada de los monocitos y conocida como
«caquectina» o factor alfa de necrosis tumoral (TNF-a). La
regulación inmunológica hacia abajo o regulación en menos
(«down regulation») de sus receptores, que efectúa la
talidomida sobre el TNF-a y la interleukina-6 (IL-6), así como
una menor transcripción del ARNm del TNF-a, produce
efectos clínicos antiinflamatorios. La talidomida degrada
selectivamente el ARNm del TNF-a y conduce a una reducción
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305;
E-mail: [email protected]
18
Salud
otras enfermedades de patogenia inflamatoria, al igual que
en la enfermedad de Crohn, la neovascularización es un
fenómeno necesario para asegurar la llegada continua de
leucocitos al sitio de la inflamación. La actividad
antiangiogénica de la talidomida, que inhibe la
neovascularización, (17) explicaría su acción terapéutica en la
enfermedad de Crohn. Otros autores también han utilizado
con éxito la talidomida en las formas refractarias crónicas de
esta enfermedad. (18,19)
Ciencia - Julio de 2001
explican su utilidad en la enfermedad injerto vs. huésped (4) y
en otras patologías mediadas por mecanismos inmunológicos
como el LES, la enfermedad de Behçet y el eritema nodoso
leproso. Algunos autores sugieren que en la enfermedad
HIV/sida la talidomida podría deteriorar el estado
inmunológico de los pacientes infectados, (24) pero este
hecho no se comprobó en los trabajos de Youle M. y col. (11)
y Paterson D. y col. (23)
Diversos estudios postulan la necesidad de mantener dosis
bajas de talidomida o su administración en días alternos en el
tratamiento de mantenimiento posterior a la curación de las
úlceras orales o esofágicas.
2. Enfermedad diseminada por MAC. La talidomida
también ha demostrado efectos benéficos en estos
pacientes, con descenso de la temperatura y mejoría del
estado clínico con ganancia de peso. La talidomida no tiene
un efecto directo sobre el MAC; (25) sin embargo, algunos
trabajos sugieren que podría inhibir la producción de
lipopolisacáridos por los monocitos, inducida por el TNF-a. (26)
3. Síndrome de desgaste asociado con el sida. La
patogenia de esta complicación es multifactorial. La
anorexia, el incremento del metabolismo basal, la
desregulación de diversos ciclos metabólicos y la
malabsorción con diarrea parecen jugar un papel importante
aun en un mismo individuo. El aumento del gasto energético
en reposo y la reducción en la ingesta de nutrientes parecen
ser los factores más importantes en el desarrollo de este
cuadro. Se han comprobado incrementos en los niveles de
algunas citoquinas y otros activadores de la respuesta
inmune asociados con la pérdida de peso en pacientes HIV
seropositivos. Entre las citoquinas, el TNF-a parece provocar
anormalidades en el aprovechamiento de la energía
proveniente de los diferentes metabolismos y ocasionar un
profundo efecto anorexígeno. Klausner JD y col. (26)
evaluaron el efecto de 21 días de terapia con talidomida a la
dosis de 300 mg/día en 39 pacientes infectados por HIV con
diagnóstico de síndrome de desgaste. Los pacientes en
tratamiento con talidomida presentaron un incremento del
5.1% en su peso corporal, en comparación con un aumento
de sólo 1% en el grupo placebo (p < 0.05).
Reyes-Terán y col. (27) administraron talidomida en dosis de
400 mg/día durante 12 semanas a pacientes infectados por
HIV con síndrome constitucional y comprobaron la
estabilización o el aumento de peso en 8 de 9 enfermos en
comparación con 2 de 9 que recibieron placebo.
4. Sarcoma de Kaposi. En 1994, el grupo liderado por
Folkman, en Boston, comunicó que la talidomida poseía
efectos antiangiogénicos in vivo. (28) El efecto se debería a un
metabolito aún no identificado. (29) La talidomida bloqueó los
b) Enfermedades relacionadas con el HIV-1
1. Ulceraciones aftosas recurrentes. La talidomida ha sido
utilizada en el tratamiento de las ulceraciones esofágicas y de
la proctitis relacionadas con la infección por HIV-1. (8,12)
Además existen numerosos informes acerca de la utilidad del
fármaco en las ulceraciones orofaríngeas refractarias a otras
terapias. (9,10,13,20) Las ulceraciones mucosas también pueden
presentarse en estos pacientes en el momento de la
seroconversión; en estos casos, las úlceras contienen
partículas virales de HIV-1 y el retrovirus puede cultivarse en
la biopsia de los tejidos afectados, lo que sugiere que son
debidas a la propia actividad del retrovirus. (21,22)
Paterson y col. (23) evaluaron la eficacia de la talidomida en
20 pacientes infectados por HIV-1 que presentaban
ulceraciones orofaríngeas, esofágicas y rectales que no
habían respondido a otras terapias (corticoides orales y
tópicos, tratamiento empírico con aciclovir o ganciclovir,
antiácidos, bloqueantes H2). Excluyeron las diversas causas de
ulceraciones mucosas a través de cultivos microbiológicos
para HSV, citomegalovirus, bacterias, hongos y espiroquetas.
En sus resultados, los autores señalan que 19 pacientes
presentaron una excelente respuesta a la terapia con
talidomida, tanto desde el punto de vista subjetivo (reducción
marcada del dolor) como objetivo (resolución total de las
lesiones a través de la visión de las mismas o del estudio
endoscópico).
El régimen terapéutico estándar incluyó la administración
de 200 mg de talidomida por la noche durante 14 días.
Cuatro pacientes requirieron cursos adicionales debido a la
recurrencia de los síntomas al suspender la terapia. Se
registraron efectos adversos atribuibles al tratamiento en 7
pacientes (5 episodios de exantemas, 1 cuadro de neuropatía
y 1 paciente con fatiga excesiva). En 5 casos, los efectos
adversos obligaron a la suspensión del tratamiento. No se
registraron diferencias significativas entre los recuentos de
linfocitos T CD4+ antes y después de la terapia.
El mecanismo de acción de la talidomida en el tratamiento
de las ulceraciones aftosas en pacientes infectados por el HIV1 es incierto. Se supone que sus efectos inmunosupresivos
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19
EXPERTOS
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efectos de factores antiangiogénicos como el bFGF y el VEGF.
Los pacientes con SK asociado con el sida toleran dosis
sustancialmente inferiores a aquellos que padecen de
enfermedad injerto vs. huésped. (29) Esto se debe a que la
mayoría de estos enfermos se hallan gravemente
inmunocomprometidos y suelen exhibir una condición clínica
particularmente frágil, por lo que no toleran bien los
tratamientos citotóxicos. La extensión de la enfermedad es
fácilmente medible y objetivable; el número de tratamientos
disponibles para estos pacientes es reducido e incluyen
citotóxicos como el paclitaxel y antraciclinas liposomales
(doxorrubicina y daunorrubicina). (29)
Politi y col. (30) llevaron a efecto uno de los primeros
ensayos clínicos en fase I con talidomida en pacientes con SK
asociado con el sida con pronóstico desfavorable (por el
tamaño del tumor, el edema y un recuento de linfocitos T
CD4+ < de 100 cél/mm3). El ensayo se llevó a cabo antes de
contar con una gran disponibilidad de inhibidores de la
proteasa del HIV-1. La dosis máxima tolerada en este ensayo
fue de 600 mg diarios en tomas divididas. Se registraron dos
respuestas con dosis de 200 y 300 mg/día. La somnolencia
fue el efecto tóxico limitante y se registró un solo caso de
fiebre y erupción cutánea que recurrió con la reexposición a
la droga.
Little y col., (31) del Instituto Nacional del Cáncer de los
EE.UU., realizaron un ensayo de fase II en el que incluyeron a
20 pacientes con SK y sida, y permitieron que cada paciente
ajustara la dosis diaria de talidomida según tolerancia. Casi
todos los participantes en esta investigación recibían
esquemas de antirretrovirales que incluían inhibidores de la
proteasa. Los autores comprobaron un 40% de respuestas
con una toxicidad moderada. El tiempo promedio hasta la
respuesta clínica fue de 8 semanas, coherente con el
mecanismo de acción, y que resulta importante a la hora de
seleccionar una terapéutica. La sedación fue dosis-limitante.
Se observó depresión en 7 pacientes, que mejoró al reducir
las dosis de la talidomida. Los niveles de TNF-a se elevaron
inicialmente en este grupo de enfermos para volver a valores
no diferentes de la evaluación previa al tratamiento. No se
registraron cambios significativos en las concentraciones de
IL-6, bFGF o VEGF. Los niveles de carga viral para HIV-1 no
sufrieron modificaciones significativas.
b) Neuropatía
Los primeros casos de neuropatía sensitiva asociados con el
uso de talidomida se describieron en 1958 y este efecto
colateral adquirió proporciones epidémicas en 1961. La
mayoría de estos casos ocurrieron en personas sanas que se
encontraban recibiendo dosis entre 50 mg y 200 mg de la
droga como sedante. Con posterioridad se describen casos en
pacientes tratados por afecciones reumatológicas y dermatológicas. (36) Las manifestaciones más comunes de esta neuropatía periférica son las parestesias dolorosas de miembros
inferiores, desde la rodilla hacia abajo, que posteriormente
pueden comprometer las manos. Estos síntomas suelen
aparecer dentro de los dos meses de iniciada la terapia, y
diversos estudios demuestran correlación entre la dosis acumulada de talidomida, los cambios electrofisiológicos y la aparición de la sintomatología. Aquellos pacientes que suspenden
el tratamiento luego del inicio de los síntomas, así como los
que interrumpen la terapia cuando aún permanecen asintomáticos pero presentan una disminución de la amplitud del
potencial de acción de los nervios sensitivos, suelen presentar
una recuperación satisfactoria de su trastorno neurológico.
En pacientes con lepra lepromatosa, en quienes se emplean
dosis altas de talidomida y durante largos períodos, la
incidencia de neuropatía no se presenta con la frecuencia que
se comprueba en los pacientes con sida. El hecho puede
explicarse debido a que la tasa de incidencia de neuropatía
sensitiva en los pacientes con lepra lepromatosa alcanza al
30%; (36) este compromiso sensitivo tan común en la lepra
hace difícil distinguir entre la neuropatía asociada con la
enfermedad de base y la relacionada con el uso de la
talidomida. Sin embargo, el uso de talidomida puede
provocar un déficit sensitivo en aquellos pacientes con lepra
lepromatosa que no han desarrollado esta complicación como
consecuencia de su enfermedad de base.
Cuando se utilizan los potenciales de acción de los nervios
sensitivos para la detección de neuropatías subclínicas, la
incidencia de neuropatía asociada con el uso de la talidomida
en pacientes con trastornos diferentes de la lepra es del 20%
aproximadamente. (36)
Dado que los pacientes con enfermedad por HIV-1
presentan con frecuencia compromiso del sistema nervioso
periférico, y que la preexistencia de neuropatía se relaciona
con una mayor incidencia de neuropatía asociada al uso de
talidomida, es recomendable la realización de estudios
electrofisiológicos antes de indicar la droga.
c) Tumores malignos refractarios
La talidomida es un fármaco que brinda un beneficio
moderado en algunos pacientes con tumores malignos
refractarios a otras terapias, tales como hepatocarcinomas
irresecables, (32) gliomas de alto grado, (33) carcinoma
prostático hormono-refractario (34) y mieloma múltiple. (35)
c) Embriopatía
El efecto secundario más importante y temido de la
talidomida es su potencial teratogénico. El mecanismo de la
teratogénesis no está bien establecido. Para su utilización en
mujeres es absolutamente imprescindible contar con una
prueba de beta gonadotrofina coriónica negativa antes del
inicio de la terapia, que debe repetirse cada dos semanas
hasta su finalización. Además, todas las mujeres deben
utilizar dos métodos anticonceptivos, uno de barrera y otro
hormonal. La exposición del feto a una dosis única de 100 mg
de talidomida durante el período de mayor sensibilidad del
desarrollo, es decir entre los 21 a 36 días posteriores a la
concepción o los 34 a 55 días posteriores al último período
menstrual, induce la aparición de los típicos defectos al nacer:
focomelia o amelia de brazos o piernas. El tipo de defecto
que aparece en los miembros o en los órganos internos es
independiente del momento, dentro del período de desarrollo
embrionario, en que el feto es expuesto a la talidomida. Estos
defectos serían el resultado de una combinación de
fenómenos bioquímicos, alteraciones celulares y tisulares en
respuesta a la droga. (36)
Efectos colaterales
La tolerancia a la talidomida suele ser menor en los sujetos
HIV-seropositivos. Los efectos adversos más comunes, no los
más graves, y generalmente asociados con la dosis son la
sequedad bucal, la constipación y la sedación. Todos ellos
suelen ser moderados, pero pueden limitar la utilización de la
droga. Los efectos colaterales más graves, que conllevan la
suspensión de la terapia, incluyen las erupciones cutáneas, la
neuropatía periférica y, entre las mujeres, la posibilidad de la
teratogénesis.
a) Erupciones cutáneas
Son idiosincráticas y se asemejan a las que se observan en
estos mismos enfermos en relación con el uso de
trimetoprima- sulfametoxazol. Suelen ser más frecuentes y
graves en aquellos enfermos con recuentos de linfocitos T
CD4+ de < 100 cél/mm3. Si en estos casos se reanuda el
tratamiento luego de la suspensión, la reacción se puede
acelerar y adquirir el carácter de anafilactoide.
© Salud(i)Ciencia, 2001.
20
Salud
Ciencia - Julio de 2001
Programa para el control de la malaria en zonas endémicas
C.L.: Los mosquiteros utilizados eran los comunes de
red, verdes, cuadrados, de poliéster, fabricados en
Tailandia y en Tanzania. Habían sido pretratados en
fábrica con un insecticida de tipo piretroide, llamado
deltametrina.
Dr. CHRISTIAN LENGELER
Función que desempeña:
Epidemiólogo y Líder de Proyecto del Swiss Tropical
Institute, Basilea, Suiza.
Otro trabajo de su autoría:
«Impact on malaria morbidity of a programme
supplying insecticide treated nets in children aged
under 2 years in Tanzania», British Medical Journal
322:270-273, 2001.
¿? ¿Cómo se distribuyeron los mosquiteros?
C.L.: Esencialmente, a través de los canales comunes de
distribución comercial. Los vendedores fueron
seleccionados con la colaboración de los miembros de la
comunidad, e incluyeron a muchos comerciantes
privados, trabajadores de la salud, sacerdotes y líderes
comunitarios. Todos ellos participaron de un seminario de
capacitación de un día sobre la malaria y su control, cómo
tratar los mosquiteros y cómo llevar un registro de las
ventas.
La investigación fue conducida por el doctor Christian
Lengeler. Después de dos años de seguimiento, fue posible
observar un aumento del empleo de mosquiteros en la población. Además, se registró un incremento en la concentración
promedio de hemoglobina en la sangre, y la prevalencia de
anemia se redujo del 49% al 26%.
Los resultados, afirmó el doctor Lengeler en una entrevista
exclusiva otorgada a SIIC, demuestran que la implementación
de un adecuado sistema de distribución fue clave para que la
población adoptara los mosquiteros tratados y que la efi-cacia
de la medida se evidencia en la marcada reducción de la
transmisión de la enfermedad.
El programa forma parte de la iniciativa Roll Back Malaria, de
la OMS. Otras contribuciones científicas del doctor Lengeler han
sido editadas en las revistas Bulletin of the World Health
Organization, British Medical Journal, The Lancet y Tropical
Medicine International Health, entre otras.
qué se analizó la presencia de anemia, en
¿? ¿Por
lugar de la parasitemia, como marcador de la
infección?
C.L.: La parasitemia no es un buen indicador en las áreas
de elevada transmisión, dado que casi todas las personas
están infectadas durante casi todo el tiempo. La
consecuencia más importante de la enfermedad en los
niños pequeños es la anemia grave, y por ello elegimos
trabajar con este grupo. Esta situación es muy diferente
de la que se produce en Sudamérica.
Doctor Lengeler, ¿cuáles son las recomendaciones
¿? SIIC:
actuales con especto al uso de mosquiteros en las áreas
obtuvieron resultados similares en estudios de
¿? ¿Se
este tipo con otros grupos poblacionales?
donde la transmisión de la malaria es frecuente?
Dr. Christian Lengeler: La principal recomendación es la de
usarlos siempre que sea posible. Estos dispositivos reducen
la morbilidad en los niños y aumentan su sobrevida.
¡Además, permiten disfrutar de una buena noche de
sueño!
C.L.: Sí, así fue. Sin embargo, nunca fueron determinados
en situaciones como ésta, en un programa de distribución
a gran escala.
son los factores que se asocian con el uso de
¿? ¿Cuáles
los mosquiteros o con su rechazo en este país?
es la prevalencia de la malaria entre los niños de
¿? ¿Cuál
2 años en Tanzania? ¿Por qué se eligió estudiar a este
¿Considera que su uso debería promoverse?
grupo etario?
C.L.: Los principales factores asociados con el uso del
mosquitero son los que se relacionan con la posibilidad de
acceso al producto, tanto en el plano geográfico como el
económico.
Antes del inicio del proyecto, era difícil conseguir
mosquiteros, no estaban tratados con insecticidas y
eran caros. Por consiguiente, el verdadero desafío es
asegurar la distribución en el nivel nacional.
Posteriormente, se requerirá una promoción intensa
sobre su uso adecuado, especialmente para lograr que la
población vuelva a impregnar los mosquiteros
periódicamente.
C.L.: La malaria se concentra mucho en los dos primeros
años de vida en las regiones de elevada transmisión, tales
como Tanzania. En promedio, cada persona recibe varios
centenares de picaduras infectivas cada año. Como
resultado, los niños pequeños se infectan rápidamente. Y
dada la falta de inmunidad natural contra la malaria, son
especialmente susceptibles a desarrollar las formas graves
de la enfermedad.
La prevalencia de anemia grave (con menos de 8 gramos
de hemoglobina por cada decilitro de sangre) era del 49%
en el inicio de nuestro estudio. No evaluamos la incidencia
de la enfermedad, pero estimamos que se acercaba al
100% en este grupo etario. En Africa, la transmisión de la
malaria es tan intensa que casi todas las personas se
infectan en un año.
Facilitar el acceso de la población a los medios de
prevención de la malaria (como, por ejemplo, los
mosquiteros impregnados con insecticidas) permitirá reducir
su incidencia en áreas que exhiben elevados niveles de
transmisión. Entre otros organismos, la OMS está
comprometida con este objetivo.
eran las características de los mosquiteros
¿? ¿Cuáles
utilizados en este programa?
21
Riesgo de enfermedad coronaria entre los deportistas
U.K.: Consideramos, sobre la base de los resultados
obtenidos, que los estudios observacionales de
seguimiento podrían sobreestimar los beneficios de la
actividad física.
Dr. URHO KUJALA
Función que desempeña:
Jefe de la Unidad de Medicina del Deporte y el Ejercicio, Universidad de
Helsinki, Finlandia.
Otro trabajo de su autoría:
«Disease-specific mortality among elite athletes», Journal of the American
Medical Association 258(1):44-45, 2001.
son los mecanismos genéticos que explican la
¿? ¿Cuáles
elevada frecuencia de síndrome polimetabólico entre
los atletas dedicados a deportes de mayor fuerza y
velocidad?
Helsinki, Finlandia - La evidencia parece indicar que el ejercicio
físico tiene efectos beneficiosos sobre el riesgo de enfermedad
coronaria, pero los mecanismos responsables no se comprenden
del todo.
En este sentido, el doctor Urho Kujala encabezó una
investigación, en la Universidad de Helsinki, sobre la relación
entre la actividad física temprana, ulteriores hábitos deportivos
y la enfermedad coronaria. En el trabajo participaron deportistas
que representaron a Finlandia entre 1920 y 1965; fueron
seguidos hasta la edad adulta avanzada y comparados con un
grupo de controles. Los que habían sido deportistas seguían
siendo más activos físicamente que los controles. Los que habían
participado en deportes de resistencia mostraron una tasa menor
de enfermedad coronaria, pero tales efectos protectores no se
observaron entre quienes practicaron deportes de fuerza y
velocidad.
El doctor Kujala, entrevistado por el doctor Fernando Rodríguez
Artalejo,* ahondó en algunos aspectos destacables de sus
hallazgos. El experto ha publicado trabajos sobre salud del
deporte en las revistas American Journal of Sports Medicine,
Journal of the American Medical Association y British Journal of
Sports Medicine.
¿?
U.K.: Este grupo de deportistas mostró con elevada
frecuencia los diversos síntomas de esta patología:
hipertensión, dislipemia, obesidad y resistencia a la
insulina. Los mecanismos responsables de este fenómeno
no se conocen con exactitud. Una de las posibles
explicaciones es la que recurre a las propiedades
heredadas del músculo esquelético (una mayor
proporción de fibras musculares de tipo II).
es el principal factor protector
¿? ¿Cuál
cardiovascular de los atletas de deportes de
resistencia?
U.K.: Hasta el momento nadie puede responder a esta
pregunta con exactitud. Tanto la predisposición genética
como la realización de actividad física durante la edad
adulta podrían ejercer parte de la protección.
resultados sugieren que no existe una reducción
¿? Sus
del riesgo cardiovascular entre los deportistas de
SIIC: Doctor Kujala, ¿cómo se selecionaron los
participantes del estudio, y cómo se obtuvieron los
datos analizados?
fuerza y velocidad, en comparación con los controles,
a pesar de su mayor actividad física. ¿Cómo explica
este hecho?
Dr. Urho Kujala: La Cohorte de Atletas Finlandeses fue
seleccionada por el Profesor Seppo Sarna mediante los
procedimientos descriptos en un trabajo publicado en 1993.
Este grupo incluye a todos los atletas varones que
representaron a Finlandia entre 1920 y 1965 en eventos
deportivos específicos y en competencias internacionales, y
a controles que estaban sanos a la edad de 20 años.
¿?
U.K.: Estos deportistas no practican muchas actividades
de resistencia, y parecen estar genéticamente
predispuestos a padecer enfermedades cardíacas, tal vez
debido a su mayor porcentaje de fibras musculares de
tipo II.
son las consecuencias de estos resultados,
¿? ¿Cuáles
tanto para las recomendaciones individuales de
¿Cómo se explica el concepto «selección natural del
deporte»?
realización de actividad física como desde el punto de
vista poblacional?
U.K.: En nuestro estudio observacional, llamamos de esta
manera al tipo de deporte en el cual cada individuo
representó a Finlandia a edad temprana.
U.K.: La actividad física es saludable, pero los estudios
observacionales de seguimiento que informan una
asociación entre la actividad física inicial y riesgo de
desarrollar enfermedad coronaria en el futuro parecen
sobreestimar sus beneficios. Además, no todas las
personas pueden ejercitarse de la misma manera. Algunos
se interesarán en correr, y podrán hacerlo, pero la
caminata es el máximo ejercicio posible para otros.
es la principal contribución de su estudio a los
¿? ¿Cuál
conocimientos ya disponibles sobre este tema?
Dr. Fernando Rodríguez Artalejo: Catedrático de
Medicina Preventiva y Salud Pública de la Universidad
del País Vasco, y de la Universidad Autónoma de
Madrid, España. Como Columnista Experto de SIIC
publicó «La enfermedad cardiovascular y el consumo
moderado de alcohol: de las evidencias a la acción»
(http://www.siicsalud.com/dato/dat015/
00207000a.htm).
Los deportes de resistencia reducen el riesgo de
enfermedad coronaria, no así otros tipos de actividades,
según los hallazgos del doctor Kujala. Como él mismo
señala, este resultado no implica que la actividad física no
sea saludable para todas las personas.
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