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LANGE
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US M LE
ROAD MAP
FARMACOLOGÍA
BERTRAM KATZUNG, MD, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular and Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
ANTHONY TREVOR, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular and Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
Traducción:
Dr. Camilo de la Fuente Sandoval
MÉXICO • BOGOTÁ • BUENOS AIRES • CARACAS • GUATEMALA • LISBOA
MADRID • NUEVA YORK • SAN JUAN • SANTIAGO • SAO PAULO
AUCKLAND • LONDRES • MILÁN • MONTREAL • NUEVA DELHI
SAN FRANCISCO • SINGAPUR • ST. LOUIS • SIDNEY • TORONTO
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Editor sponsor: Javier de León Fraga
Corrección de estilo: Aurelio García Magaña
Supervisor de edición: Camilo Heras Martínez
Supervisora de producción: Olga A. Sánchez Navarrete
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NOTA
La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán
cambios de la terapéutica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo,
ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que
haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa
o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular,
habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que
la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o
en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información
sobre los valores normales.
USMLE ROAD MAP PARA FARMACOLOGÍA
Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra,
por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2007, respecto a la primera edición en español por,
McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V.
A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc.
Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe,
Delegación Álvaro Obregón
C.P. 01376, México, D.F.
Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Núm. 736
ISBN 13: 978-9-70-106141-1
ISBN 10: 970-10-6141-1
Translated from the second English edition of USMLE Road Map: Pharmacology
Copyright © 2006, 2003 by McGraw-Hill Companies, Inc.
All Rights Reserved
ISBN 0-07-144581-1
1234567890
Impreso en México
09865432107
Printed in Mexico
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CONTENIDO
Uso de la serie Road Map para una revisión satisfactoria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . vii
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix
Capítulo 1 - Principios generales de farmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
I. Definiciones 1
II. Principios de farmacocinética 1
III. Principios de farmacodinámica 6
IV. Regulación y desarrollo de fármacos 11
Problemas clínicos 11
Respuestas 13
Capítulo 2 - Farmacología del sistema nervioso autónomo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
I. Anatomía autonómica 14
II. Bioquímica de transmisores 14
III. Fisiología de la acción autonómica 17
IV. Fármacos colinomiméticos 20
V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima 22
VI. Simpatomiméticos 24
VII. Bloqueadores de adrenorreceptores 27
Problemas clínicos 29
Respuestas 30
Capítulo 3 - Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
I. Hipertensión 31
II. Angina de pecho 36
III. Insuficiencia cardiaca 38
IV. Arritmias cardiacas 41
V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón 44
Problemas clínicos 47
Respuestas 48
Capítulo 4 - Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
I. Histamina y antihistamínicos 49
II. Serotonina y fármacos relacionados 49
III. Eicosanoides 52
IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre, dolor leve y dolor de cabeza 53
V. Fármacos utilizados en la gota 54
VI. Fármacos antilípidos 55
VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos 56
VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea 57
IX. Fármacos utilizados en el asma 59
Problemas clínicos 61
Respuestas 62
Capítulo 5 - Fármacos del sistema nervioso central . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS) 64
II. Sedantes hipnóticos 64
III. Fármacos antiepilépticos (AED) 68
IV. Anestésicos generales 71
V. Anestésicos locales 72
iii
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iv Contenido
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VI. Relajantes del músculo esquelético 73
VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento 75
VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar 77
IX. Antidepresivos 79
X. Analgésicos opioides 81
XI. Fármacos de abuso 84
Problemas clínicos 85
Respuestas 87
Capítulo 6 - Hormonas y otros agentes endocrinos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios 89
II. Fármacos tiroideos 90
III. Esteroides suprarrenales y antagonistas 91
IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores 93
V. Fármacos pancreáticos 95
VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso 98
Problemas clínicos 99
Respuestas 101
Capítulo 7 - Agentes antimicrobianos: antibióticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas 102
II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas, carbapenems y vancomicina 104
III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina, tetraciclinas y cloranfenicol 106
IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos, estreptograminas y linezolida 108
V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim 110
VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas 112
VII. Fármacos antimicobacterianos 113
VIII. Antimicrobianos diversos 114
Problemas clínicos 115
Respuestas 117
Capítulo 8 - Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
I. Fármacos antimicóticos 119
II. Fármacos antivíricos 121
III. Fármacos antiparasitarios 125
Problemas clínicos 127
Respuestas 131
Capítulo 9 - Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
I. Quimioterapia para el cáncer 132
II. Inmunofarmacología 137
Problemas clínicos 140
Respuestas 142
Capítulo 10 - Toxicología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
I. Introducción 144
II. Químicos ambientales 144
III. Químicos de la agricultura 145
IV. Metales pesados 146
V. Manejo del envenenamiento 147
Problemas clínicos 149
Respuestas 151
Capítulo 11 - Temas especiales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
I. Farmacología gastrointestinal 153
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Contenido v
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II. Vacunas y otros materiales de inmunización 155
III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales 156
IV. Interacciones farmacológicas 159
Problemas clínicos 160
Respuestas 163
Apéndice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
Índice alfabético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
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Uso de la
Se rie Ro ad Map
p a ra u n a rev i s i ó n s at i s fa c t o ri a
¿Qué es la serie Road Map?
Si no se dispone de un tutor personal, la serie USMLE Road Map constituye el mejor método para revisar los conceptos principales y la información de las ciencias médicas.
¿Por qué es necesario un Road Map?
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¿Cómo funciona la serie Road Map?
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y se retiene la información.
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presentar diversos exámenes.
Ilustraciones: ofrecen representaciones gráficas que favorecen la comprensión y memorización.
CORRELACIÓN
CLÍNICA
Correlaciones clínicas: vinculan los temas con sus aplicaciones clínicas y,
en consecuencia, simplifican también la comprensión y memorización.
Problemas clínicos: ofrecen casos prácticos para responder las preguntas
del USMLE basadas en situaciones hipotéticas.
Explicación de las respuestas: constituyen herramientas de aprendizaje
que permiten reconocer fortalezas y debilidades.
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Agradecimientos
Nuestras gracias a Jason Malley, Karen Edmonson
y Regina Y. Brown por sus esfuerzos editoriales
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C A P Í T UZZZULQFRQPHGLFRRUJ
LO 1
PR IN CIPIOS G ENERALES
DE FA R MACOLOGÍA
I. Definiciones
A. La farmacología es la ciencia de la interacción a un nivel molecular de los químicos
con los seres vivos.
B. La toxicología es el área de la farmacología que trata con los efectos indeseados de
los químicos en los seres vivos.
C. Los fármacos son químicos que alteran la función de los seres vivos por interacciones a
nivel molecular. Estos cambios funcionales suelen ser benéficos (terapéuticos) o tóxicos.
D. Los sitios de unión de los fármacos son los componentes de los seres vivos con
los que los fármacos interactúan. Si la unión de un fármaco produce un cambio
funcional, el sitio donde ocurre se llama receptor. Si no hay alteración en la función
después de la unión del fármaco, se le nombra sitio de unión inerte.
E. La farmacocinética describe las acciones de los sistemas biológicos en los fármacos,
incluyendo la absorción, distribución y eliminación.
F. La farmacodinámica describe las acciones detalladas de los fármacos en los sistemas
vivos.
II. Principios de farmacocinética
A. Movimiento de los fármacos en el cuerpo
1. Los fármacos, para que los absorba y distribuya el organismo humano, cruzan barreras como la pared intestinal y la hematoencefálica. Esto requiere difusión pasiva
o transporte activo.
2. La difusión pasiva a través de membranas de lípidos requiere cierto grado de solubilidad en los lípidos.
a. La solubilidad en los lípidos la determina, en parte, la carga eléctrica de la
molécula.
b. Para los ácidos y bases débiles (las cuales incluyen la mayor parte de los fármacos), la carga es determinada por el pH del medio, de acuerdo con la ecuación
de Henderson-Hasselbalch:
Log (forma protonada/forma no protonada) ⫽ pKa ⫺ pH
donde la forma protonada de un ácido débil carece de carga y es más liposoluble. La forma no protonada de una base débil es más liposoluble y carece de
carga (fig. 1-1).
3. El transporte activo de los fármacos por moléculas acarreadoras especiales ocurre
si los fármacos se estructuran en relación con moléculas endógenas, como los aminoácidos o los azúcares. Algunos fármacos muy grandes o muy polares (vitamina
11
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2 USMLE Road Map Farmacología
Sangre
pH = 7.4
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Orina
pH = 5.4
Membrana
lipídica
RNH2
(1 mg/L)
Forma soluble
en lípidos
H+
Difusión
lipídica
RNH2
(1 mg/L)
H+
Efecto
HendersonHasselbalch
Forma insoluble
en lípidos
RN+H3
(1 mg/L)
RN+H3
(99 mg/L)
Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un fármaco ácido
débil o básico débil se equilibra separando regiones con diferente pH a través de la
membrana. Para una base débil, como el fármaco hipotético que se muestra (pKa = 7.4),
la región con un menor pH (mayor concentración de protones) atrapa más fármaco
porque la forma protonada contiene menos lípido soluble y no puede difundirse cuando
regresa a través de la membrana. La ecuación de Henderson-Hasselbalch predice que
si la concentración total de esta base débil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50%
neutral, 50% protonado), la concentración de equilibrio en la orina con pH de 5.4 será
100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la
desintoxicación de pacientes con sobredosis: se acelera la excreción acidificando
la orina cuando el paciente ingiere una base débil, o alcalinizando si es un ácido débil.
B12, hierro) forman un complejo con las proteínas y se transportan activamente
hacia el interior de las células por endocitosis.
4. El tamaño de la molécula del fármaco también afecta el movimiento de un fármaco a través del cuerpo.
a. Las moléculas muy pequeñas (litio, alcohol y gases) se difunden rápido a las
distintas partes del cuerpo.
b. Las moléculas de proteína grandes (enzimas trombolíticas y toxina botulínica)
se difunden poco.
B. Absorción
1. Los fármacos pueden administrarse directo en su sitio de acción o absorberse por
la circulación para distribuirse a sitios de acción distantes.
2. Existen numerosas vías de administración.
a. La administración intravenosa provee absorción instantánea y completa.
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Capítulo 1: Principios generales de farmacología 3
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b. La vía oral es la vía de administración más frecuente por su comodidad; sin embargo, la mayor parte de los fármacos presentan una absorción lenta y menos
completa que por otras vías.
c. La mayor parte de las otras vías de administración (p. ej., intramuscular, subcutánea y rectal) cae entre ambos extremos.
d. La vía transdérmica, en la cual un fármaco desde un vehículo especial se libera
lentamente, se utiliza para obtener una acción prolongada.
ABSORCIÓN DE UN FÁRMACO
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorción de los fármacos. Por ejemplo, la inyección intramuscular de fármacos disueltos en aceite provee una absorción lenta; la
ingesta oral de fármacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absorción lenta y continua.
3. El efecto de primer paso se refiere a la eliminación que ocurre cuando un fármaco lo
absorbe primero el intestino y pasa a través del hígado vía la circulación portal. Como
el hígado es el principal órgano metabolizador de fármacos en el cuerpo, los metaboliza
con facilidad logrando un gran efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad.
4. La biodisponibilidad (F) para cualquier vía de administración se calcula de una gráfica
de concentración plasmática contra el tiempo. El área bajo la curva de la concentración
plasmática (AUC) se utiliza para cuantificar la absorción hacia la circulación sistémica:
F ⫽ AUC(vía)/AUC(IV)
C. Distribución
1. Una vez que el torrente sanguíneo absorbe los fármacos, éstos se distribuyen a
otros tejidos.
2. La tasa y extensión de la distribución depende de muchos factores.
a. Flujo sanguíneo al tejido: los tejidos con un alto flujo sanguíneo (vísceras, cerebro y músculo) reciben cantidades significativas del fármaco en corto tiempo. Los
órganos con una perfusión pequeña (hueso y grasa) lo reciben con más lentitud.
b. Tamaño del órgano: los órganos muy grandes (p. ej., el músculo esquelético) pueden absorber grandes cantidades de fármaco si se le permite llegar al estado estable.
c. Solubilidad del fármaco: los fármacos con solubilidad alta en las grasas alcanzan, en estado estable, concentraciones mayores en tejidos con un gran contenido graso (p. ej., tejido adiposo y cerebro).
d. Unión: los fármacos que se unen a macromoléculas en un tejido pueden tener
una distribución restringida. Por ejemplo, los que se unen ávidos a la albúmina
plasmática (p. ej., la warfarina) pueden restringirse con eficacia al compartimiento vascular.
e. Volumen de distribución: el volumen de distribución (Vd) de un fármaco es
una constante proporcional definida como
Vd = cantidad de fármaco en el cuerpo/concentración plasmática
D. Eliminación
1. Los fármacos se eliminan (su acción concluye) en formas moleculares inactivas por
el metabolismo o por excreción. Los metabolitos de los fármacos eventualmente
son excretados, pero el término de su acción es de mayor importancia.
2. La mayor parte de los fármacos siguen una cinética de eliminación de primer orden,
esto es, la tasa de eliminación es proporcional a la concentración plasmática (fig. 1-2A).
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A Eliminación de primer orden
B Eliminación de orden cero
Concentración plasmática (Cp)
Concentración plasmática (Cp)
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35
30
Resto de los fármacos
25
20
15
10
5
35
Etanol,
altas concentraciones
de fenitoína, aspirina
30
25
20
15
10
0
5
0
0
1
2
3
4
0
1
2
3
4
Tiempo (h)
Tiempo (h)
Figura 1-2. A, en la eliminación de primer orden, la tasa de eliminación es proporcional
a la concentración. B, tres fármacos siguen la eliminación de orden cero: el etanol en
todas las concentraciones clínicas relevantes, y la aspirina y la fenitoína a concentraciones
altas o tóxicas. La tasa de eliminación es constante durante la eliminación de orden cero.
a. Sólo tres fármacos clínicos importantes siguen una cinética de eliminación de
orden cero (fig. 1-2B), esto es, la tasa de eliminación es fija e independiente
de la concentración plasmática.
b. La cinética de orden cero se aplica al etanol en todas las concentraciones clínicas importantes y a la fenitoína y aspirina en concentraciones altas.
3. La eliminación de los fármacos que siguen una cinética de primer orden se caracteriza por la depuración, Cl, una constante de proporcionalidad. La depuración se
define como
CI ⫽ tasa de eliminación/concentración plasmática
4. La vida media (t½) de eliminación de los fármacos que siguen a una eliminación
de primer orden se define como el tiempo requerido (después de una distribución completa) para que la cantidad de fármaco en cualquier compartimiento
caiga 50%. Se puede obtener si se deriva de las gráficas de concentración plasmática contra tiempo (fig. 1-3), o calcularla como:
t1/2 ⫽ 0.693 ⫻ Vd / CI
5. Para la mayor parte de los fármacos, la eliminación se lleva a cabo por metabolismo hepático o excreción renal.
a. Pocos fármacos son metabolizados por los riñones.
b. La excreción de fármacos y sus metabolitos ocurre con regularidad por la orina,
sin embargo algunos se secretan por la bilis.
c. Los gases con frecuencia se excretan por los pulmones.
6. El metabolismo de los fármacos involucra dos grandes vías químicas.
a. Las vías de fase I involucran alteraciones que hacen al fármaco más reactivo y
capaz de combinarse con grupos polares conjugados.
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Capítulo 1: Principios generales de farmacología 5
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Concentración sérica (C) (mg/ml)
(escala logarítmica)
4.0
3.0
Dosis
Fase de
distribución
2.0
Distribución
Sangre
Tejidos
t 1/
2α
1.0
Eliminación,
t 1/
2β
0.5
Fase de eliminación
0.25
t1/
2β
0.12
0.0625
0
4
8
12
24
36
48
Tiempo (h) (escala lineal)
Figura 1-3. Una curva típica de concentración plasmática contra tiempo después de
una inyección intravenosa. Observe que el eje de la concentración es logarítmico. A un
periodo inicial de distribución rápida en los tejidos, la concentración sigue un curso
de eliminación en línea recta, y la vida media de eliminación se determina midiendo el
tiempo en una disminución de 50 por ciento.
b. Las vías de fase II incluyen la conjugación de un grupo polar (sulfato, acetato y
glucuronato) a la molécula del fármaco.
7. La fase I del metabolismo con regularidad involucra a uno o más miembros de la
gran familia de enzimas hepáticas del citocromo P-450 (CYP450). Las enzimas del
citocromo catalizan la oxidación (lo más importante), la reducción y la hidrólisis.
8. Los miembros más importantes de esta familia CYP450 (1A2, 2C9, 2D6 y 3A4) y
otros son susceptibles a inhibición por ciertos fármacos y a amplificación (inducción) por otros. La inhibición o inducción producen importantes interacciones
fármaco-fármaco.
E. Regímenes de dosificación
1. El cálculo del régimen de dosificación requiere el conocimiento de la concentración plasmática terapéutica efectora y de los parámetros farmacocinéticos para el
fármaco en el paciente.
2. La dosis de carga debe “llenar” el volumen de distribución del fármaco (Vd) para
alcanzar la concentración plasmática efectora (Cp):
Dosis de carga =
Vd ⫻ Cp
F
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6 USMLE Road Map Farmacología
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3. La dosis de mantenimiento debe sustituir al fármaco que se elimina del cuerpo
a través del tiempo para mantener una concentración plasmática efectora estable
(Cp), lo cual involucra a la depuración (Cl):
Dosis de mantenimiento ⫽
Cl ⫻ Cp
F
a. El intervalo en la dosificación para un régimen de dosis de mantenimiento por
lo general se basa en la vida media del fármaco, de tal manera que las concentraciones pico y estacionarias no varíen en exceso de la Cp efectora.
b. La mayor parte de los fármacos orales se administran una o más veces al día,
rara vez más de cuatro veces.
c. Los fármacos con vida media muy corta se administran por una vía diferente
(p. ej., infusión intravenosa) o en fórmulas de liberación lenta o prolongada.
CORRECCIÓN EN LOS REGÍMENES DE DOSIFICACIÓN
• La corrección en los regímenes de dosificación puede ser necesaria en un paciente específico tomando
en cuenta las variaciones en la farmacocinética.
• La enfermedad afecta en forma significativa la depuración de los fármacos. Por ejemplo, los pacientes con
una enfermedad hepática o renal grave suelen presentar una disminución en la depuración de fármacos
que se eliminan por estas vías.
• En contraste, el volumen de distribución rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.
III. Principios de farmacodinámica
A. Tipos de receptor
1. Los receptores de los fármacos pueden dividirse en cinco grupos.
2. Estos grupos tienen diferentes localizaciones y efectos (cuadro 1-1).
B. Interacciones fármaco-receptor
1. La mayor parte de los fármacos agonistas (activadores del receptor) y antagonistas
(bloqueadores del receptor) se unen al receptor con enlaces débiles y reversibles.
2. Unos cuantos antagonistas forman enlaces covalentes fuertes, creando una acción
irreversible.
C. Relaciones dosis-respuesta graduadas
1. Cuando un fármaco antagonista se aplica en dosis crecientes a un sistema que responde muy bien y los incrementos en la actividad se graban, se obtiene entonces
una curva dosis-respuesta (fig. 1-4). La unión del fármaco a sus receptores sigue una
cur-va similar.
2. Dos propiedades importantes del fármaco se derivan de: la concentración o dosis
para el efecto máximo medio (EC50 o ED50) y el efecto máximo (Emáx).
a. La EC50 es una medición de la potencia del fármaco y la afinidad por su receptor.
b. El Emáx es la medición de la respuesta máxima que se espera de un fármaco en
este sistema.
c. Las mediciones que corresponden a las gráficas de concentración-unión son Kd
y Bmáx.
D. Relaciones dosis-respuesta cuantitativas
1. Cuando una intensidad específica de una respuesta a un fármaco debe definirse y las dosis requeridas para obtenerla se miden en una población grande de
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 7
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Cuadro 1-1. Tipos de receptores de fármacos
Tipo de Receptor
Acción
Localización
Ejemplos de fármacos
Esteroide
Modula la expresión
del gen en el núcleo
celular
Citoplasma o núcleo
Estrógeno,
corticosteroide,
hormona tiroidea
Canal iónico
Se abre para permitir
la difusión iónica
Membrana celular
Acetilcolina (en
el receptor nicotínico
de acetilcolina)
Tirosina cinasa
transmembrana
Fosforila proteínas
citoplasmáticas
Membrana celular
Insulina
JAK-STAT
Activa una proteína
cinasa citoplasmática
(STAT)
Membrana celular
y citoplasma
Citocinas
Membrana celular
Noradrenalina,
acetilcolina (en un
receptor muscarínico)
Unido a proteína G Activa una proteína G
membranal que modula
una enzima o un canal
Cambio en la frecuencia cardiaca
(latidos/min)
sujetos, las variaciones biológicas resultan en un rango de dispersión de estas
dosis (fig. 1-5).
2. La dosis definida puede tener un efecto terapéutico o tóxico. La comparación de
la dosis media para producir un efecto tóxico se utiliza para determinar el índice
terapéutico (IT).
100
Emáx
50
EC50
0
0 0.5
5.0
50
500
Dosis (escala log)
Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje
logarítmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que
produce 50% de la respuesta máxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto máximo es
llamado Emáx.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
8 USMLE Road Map Farmacología
Porcentaje de individuos que responden
100
90
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Porcentaje acumulado
que refleja un efecto
terapéutico
Porcentaje acumulado
de muerte en
cada dosis
80
70
60
50
40
30
20
10
ED50
LD50
0
1.25
2.5
5.0
10
20
40
80
160
320
640
Dosis (mg)
Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biológicas causan una
dispersión de las dosis requeridas para producir una respuesta específica en una
población. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto terapéutico
(izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de
ratones que muestran el efecto.
IT ⫽ LD50/EC50
3. El índice terapéutico en ocasiones se utiliza en investigación para comparar la seguridad de diferentes miembros de una familia de fármacos.
E. Antagonismo fármaco-fármaco
1. Un fármaco que se une a un receptor sin activarlo actúa como antagonista.
2. De manera similar, un fármaco que se une a cualquier porción de la molécula del
receptor y lo inactiva por una acción química, producirá antagonismo a la acción
de los agonistas.
3. Antagonismo farmacológico competitivo: la unión reversible a un receptor que
es superada por un agonista, aumenta el EC50 medida del fármaco agonista pero
no tiene efecto sobre el Emáx (fig. 1-6A).
4. Antagonismo farmacológico irreversible: si la unión irreversible no es superada a
cualquier concentración del agonista disminuirá en consecuencia el Emáx, pero no
afectará la EC50 para los agonistas (fig. 1-6B). Sin embargo, si existen receptores
sobrantes, la EC50 se desvía hacia la derecha por dosis pequeñas del agonista hasta
que todos los receptores sobrantes se bloqueen. Incrementos posteriores en la dosis
del antagonista disminuirán el Emáx.
5. Antagonismo fisiológico: la unión de un fármaco antagonista a un receptor que
produce el efecto opuesto a los de otro fármaco antagonista que actúa como segundo receptor se llama antagonismo fisiológico. Los efectos en el Emáx y en la
EC50 son farmacodependientes y dosisdependientes.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Capítulo 1: Principios generales de farmacología 9
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
A
B
100
Porcentaje del máximo
Porcentaje del máximo
100
75
Efecto del
antagonista
50
Agonista
solo
25
Agonista más
un antagonista
competitivo
0
75
Efecto del
antagonista
50
Agonista
solo
25
Agonista más un
antagonista
irreversible
0
0.0
0.1
1.0
10
100
1 000
0.0
Dosis del agonista (escala log)
0.1
1.0
10
100
1 000
Dosis del agonista (escala log)
Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e
irreversible. A, un antagonista competitivo desvía la curva graduada dosis-respuesta hacia la
derecha pero no altera el efecto máximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto máximo
pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.
100
Porcentaje del máximo
Agonista
total
75
50
Agonista
parcial
25
0
0.0
0.1
1.0
10
100
1000
Dosis (escala log)
Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta.
Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto máximo
menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del
agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia
de una concentración fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la
respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
10 USMLE Road Map Farmacología
ANTAGONISTAS FISIOLÓGICOS
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
• Los antagonistas fisiológicos pueden ser muy efectivos y de acción rápida.
• Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de elección en la anafilaxis.
• En esta condición potencial fatal, la adrenalina actúa como antagonista fisiológico a los leucotrienos y
otros mediadores que no actúan en los receptores de adrenalina.
CORRELACIÓN
CLÍNICA
6. Antagonismo químico: un fármaco que se une químicamente a un agonista y
evita que actúe sobre sus receptores es un antagonista químico.
F. Efecto de agonista parcial
1. Algunos fármacos de una misma familia se unen al mismo receptor, pero no todos
producen el mismo efecto máximo (Emáx).
2. Los fármacos que producen un menor efecto completo observado para ese sistema
de receptores, aun cuando se administren dosis que saturen completamente los
receptores, se llaman agonistas parciales (fig. 1-7).
Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de fármacos
Tipo de prueba
Propósito
Sujetos
Perfil
farmacológico
Determinar todas las acciones útiles y
tóxicas del fármaco y sus mecanismos
Ratones, ratas,
perros, otros
Toxicidad
reproductiva
Determinar efectos teratogénicos,
mutagénicos y en la fertilidad
Ratones, ratas,
conejos, otros
Toxicidad crónica
Pruebas a largo plazo para efectos tóxicos
Ratones, ratas, otros
Pruebas en animales
Ensayos en humanos (requiere aprobación de una solicitud IND1)
Fase 1
Determinar el rango de dosis útil, la
farmacocinética y los efectos tóxicos mínimos
25 a 30 voluntarios
normales pagados
Fase II
Determinar la eficacia del fármaco en la
enfermedad blanco bajo condiciones
altas de control
Cientos de pacientes con
la enfermedad blanco
Fase III
Determinar la eficacia del fármaco en la
enfermedad blanco bajo condiciones
de uso frecuente
Cientos a miles
de pacientes
Comercialización para uso en humanos (requiere aprobación de una NDA2)
Fase IV
1 IND: la
Vigilancia de toxicidades que se
reportan durante el uso normal
Pacientes
Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación tramita el permiso para probar el fármaco en humanos.
Solicitud de Nuevo Fármaco tramita el permiso para comercializar el fármaco.
2 NDA: la
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Capítulo 1: Principios generales de farmacología 11
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
3. Los agonistas parciales que se unen de manera reversible a los mismos receptores,
actúan como antagonistas farmacológicos competitivos cuando se combinan con
agonistas totales.
IV. Regulación y desarrollo de fármacos
A. En Estados Unidos la Food and Drug Administration (FDA) es la agencia gubernamental que regula las condiciones en que se desarrollan, prueban y comercializan
los fármacos previstos para uso médico.
B. Las pruebas de fármacos siguen un patrón de pruebas en animales y ensayos en
humanos (cuadro 1-2).
C. En Estados Unidos, los fármacos de prescripción contienen instrucciones complejas de acuerdo a su uso.
1. Algunos fármacos sólo pueden comprarse con las instrucciones de la persona que
prescribe (prescripción).
2. Los fármacos más simples y seguros, los de venta libre al público, se comercializan para su venta sin necesidad de una prescripción.
D. En Estados Unidos, los fármacos controlados son considerados con un potencial
significativo para uso ilícito (debido a su potencial adictivo y otras razones).
1. Los fármacos controlados se clasifican de acuerdo al peligro social percibido.
2. Los fármacos controlados clase I, que se emplean para investigación, son prohibidos
para su prescripción u otro uso.
3. Los fármacos controlados clase II incluyen fármacos altamente adictivos (opioides
y estimulantes fuertes) que, sin embargo, tienen importantes usos médicos.
4. Los fármacos controlados clases III, IV y V incluyen los que son progresivamente
menos adictivos.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un niño de 35 kg con enfermedad cardiaca requiere tratamiento inmediato con un fármaco
antiarrítmico, la procainamida. El libro de texto menciona los siguientes valores farmacocinéticos para la procainamida en una persona de 70 kg: Vd: 130 L, Cl: 36 L/h, disponibilidad
oral: 83% y concentración terapéutica: 5 mg/L.
1. ¿Qué dosis intravenosa de carga debe administrarse?
A. 180 mg.
B. 225 mg.
C. 270 mg.
D. 325 mg.
E. 783 mg.
2. ¿Qué cantidad de infusión intravenosa debe utilizarse para mantener la concentración
terapéutica de 5 mg/L?
A. 90 mg/h.
B. 108 mg/h.
C. 180 mg/h.
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12 USMLE Road Map Farmacología
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
D. 217 mg/h.
E. 650 mg/h.
3. ¿Cuál es la vida media de la procainamida prevista en este niño?
A. 2.1 h.
B. 2.5 h.
C. 3.6 h.
D. 5.0 h.
E. 10 h.
Cambio en la frecuencia cardiaca
(latidos/min)
Una compañía está desarrollando un nuevo fármaco para la hipertensión en pacientes ambulatorios. Las curvas de dosis-respuesta que se muestran en la figura 1-8 son el resultado de las
pruebas de este fármaco en animales.
100
Isoproterenol
solo
Isoproterenol
solo a
dosis alta
50
Fármaco
nuevo solo
Isoproterenol +
dosis crecientes
del fármaco
0
Dosis (escala log)
Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.
4. ¿Cuál de los siguientes términos describe mejor a este nuevo fármaco?
A. Antagonista farmacológico competitivo completo.
B. Antagonista farmacológico irreversible.
C. Agonista farmacológico competitivo parcial.
D. Antagonista fisiológico.
E. Antagonista químico.
5. ¿Cuál de los siguientes no necesita terminarse antes de que un fármaco pueda probarse en
humanos?
A. Pruebas de toxicidad aguda en animales.
B. Pruebas de toxicidad reproductiva en animales.
C. Aprobación de una Solicitud de Exención de un Nuevo Fármaco en Investigación
(IND).
D. Aprobación de una Solicitud de Nuevo Fármaco (NDA).
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Capítulo 1: Principios generales de farmacología 13
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
RESPUESTAS
1. La respuesta es D. Este paciente tiene la mitad del peso de un adulto promedio, al que le
corresponden los valores de farmacocinética dados. Por tanto, el volumen de distribución
y la depuración en este niño se aproximan a la mitad de estos valores. El fármaco se administra por vía intravenosa así que la biodisponibilidad oral es irrelevante. La dosis de carga
llena el volumen de distribución por lo que la dosis requerida es
Dosis de carga ⫽ Vd ⫻Cp (blanco) ⫽ 130 L/2 ⫻ 5 mg/L
⫽ 325 mg
2. La respuesta es A. Para mantener una concentración plasmática constante, la tasa de administración se iguala a la tasa de eliminación:
Tasa de infusión ⫽ tasa de eliminación (en estado estable)
⫽ Cl ⫻ Cp (blanco)
En este niño de 35 kg, Cl es 18 L/h, por lo que
Tasa de infusión ⫽ 5 mg/L ⫻ 18 L/h ⫽ 90 mg/h
3. La respuesta es B. La vida media se determina por el cociente de Vd y Cl:
t½ ⫽ 0.693 ⫻ Vd/Cl ⫽ 0.693 ⫻ 130 L/36 L/h ⫽ 2.5 h
4. La respuesta es C. Las curvas dosis-respuesta muestran que el nuevo fármaco tiene la
misma acción cualitativa en la frecuencia cardiaca que el agonista total isoproterenol. El
efecto máximo del nuevo fármaco es menor al que se observa en el isoproterenol, por lo que
el nuevo fármaco actúa como un agonista parcial en los receptores de isoproterenol (adrenorreceptores β).
5. La respuesta es D. La NDA es la solicitud formal de permiso para comercializar un
fármaco para uso médico general. Ésta no puede preceder a la colección de datos clínicos
pero se somete a pruebas después de que los ensayos clínicos han sido completados.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
C A P Í T U LZZZULQFRQPHGLFRRUJ
O 2
FARM ACOLOGÍA
DEL SIS TEMA
N E RVI OSO AUTÓNOMO
I. Anatomía autonómica
A. El sistema nervioso autónomo (ANS) controla las funciones involuntarias del
cuerpo como la respuesta pupilar a la luz, el foco visual, la presión sanguínea, la
digestión y la excreción.
1. El ANS contiene componentes sensoriales (aferentes) y motores (eferentes).
2. Los músculos y tejidos inervados incluyen al músculo liso, músculo cardiaco y
las glándulas (fig. 2-1).
3. El ANS difiere del sistema motor somático (voluntario) en que tiene una sinapsis
ganglionar en la vía eferente.
B. El ANS se divide en sistemas simpático y parasimpático.
1. En el sistema simpático, los ganglios se localizan cerca de la columna vertebral,
así que las neuronas preganglionares son cortas y las posganglionares, largas.
2. En el sistema parasimpático, los ganglios se encuentran próximos a los órganos
inervados, así que las neuronas preganglionares son largas y las posganglionares,
cortas.
II. Bioquímica de transmisores
A. Neurotransmisores del sistema nervioso parasimpático
1. La acetilcolina es el principal neurotransmisor del miembro motor del sistema
parasimpático en las sinapsis de células efectoras ganglionares y posganglionares.
2. Otras sustancias que se encuentran en las vesículas transmisoras (trifosfato de adenosina [ATP] y péptidos) funcionan como cotransmisores cuando se libera acetilcolina.
3. La acetilcolina sintetiza la colina, la cual es transportada desde el espacio extracelular hacia la neurona, y la acetilcoenzima A (AcCoA) es sintetizada en la mitocondria en la terminación nerviosa (fig. 2-2).
4. La acetilcolina se bombea a las vesículas de almacenamiento con un acarreador,
y permanece en la vesícula hasta que se libera por la interacción de proteínas específicas de membrana relacionadas con la vesícula (VAMP) con proteínas de la
terminación nerviosa de la membrana celular, conocidas como proteínas relacionadas con el sinaptosoma (SNAP).
5. La liberación del transmisor ocurre cuando el calcio entra en la terminación nerviosa y dispara una interacción entre VAMP y SNAP, y produce la formación de
un poro desde la vesícula a la hendidura sináptica extracelular. La toxina botulínica es una enzima que se une a ciertas VAMP o SNAP, y así bloquea la liberación
del transmisor desde las terminaciones nerviosas colinérgicas.
1414
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 15
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
ACh
N
Médula
oblonga
ACh
M
ACh
N
ACh
N
Médula
espinal
ACh
M
NE
α, β
D
D1
Nervi
o motor voluntario
Simpático
Glándulas sudoríparas
Simpático
Músculo cardiaco y liso,
células glandulares,
terminaciones nerviosas
ACh
N
ACh
Epi, NE
N
Médula suprarrenal
Parasimpático
Músculo cardiaco y liso,
células glandulares,
terminaciones nerviosas
Simpático
Músculo liso renal vascular
ACh
N
Somático
Músculo esquelético
Figura 2-1. Diagrama esquemático del sistema eferente autónomo. Además de las fibras
parasimpáticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna
espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.
6. La terminación de la acción de la acetilcolina ocurre a través de hidrólisis del
transmisor por la acetilcolinesterasa, la cual se encuentra en la sinapsis.
USO DE LA TOXINA BOTULÍNICA
• La toxina botulínica se encuentra disponible como fármaco. Puede inyectarse en áreas localizadas para
producir una inhibición controlada de la liberación de acetilcolina, útil en el alivio de condiciones espásticas, reducción de arrugas faciales y hasta en el control de la sudación excesiva.
B. Neurotransmisores del sistema nervioso simpático
1. El transmisor en los ganglios simpáticos es la acetilcolina, pero el transmisor en
las sinapsis de las células efectoras posganglionares varía con el tejido inervado.
2. Para las glándulas sudoríparas termorreguladoras y para algunas fibras vasodilatadoras que llegan a los vasos sanguíneos del músculo esquelético, la acetilcolina es
el transmisor que se libera desde la fibra posganglionar.
3. Los procesos de síntesis, almacenamiento, liberación y terminación de acetilcolina
en las neuronas simpáticas son idénticos a los procesos que ocurren en las fibras
parasimpáticas.
4. Para la mayor parte de los tejidos, la norepinefrina (noradrenalina) es el transmisor que se libera desde las fibras simpáticas posganglionares.
5. Síntesis de norepinefrina: la tirosina se bombea hacia el citoplasma de la terminación nerviosa con un acarreador, es hidroxilada a dopa (paso limitado por frecuencia) y entonces se convierte a dopamina.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
CORRELACIÓN
CLÍNICA
16 USMLE Road Map Farmacología
COLINÉRGICA
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
NORADRENÉRGICA
Hemicolinio
–
Colina
Tirosina
Tirosina
Colina
+
Acetil-CoA
Transportador
TH
Metirosina
DOPA
ChAT
ACh
–
–
Dopamina
Vesamicol
ACh
–
Reserpina
NE
Ca2+
Ca2+
+
+
NE
ACh
–
ACh
AChE
Colinorreceptor
Botulínica
Colina
+
Acetato
–
Captura 1
Cocaína,
TCA
–
NE
Guanetidina
Difusión,
metabolismo
Adrenorreceptor
Figura 2-2. Diagrama esquemático de terminaciones nerviosas colinérgicas y noradrenérgicas típicas.
a. La dopamina se bombea hacia vesículas transmisoras donde se transforma en
norepinefrina (fig. 2-2).
b. La hidroxilación de tirosina puede inhibirla el fármaco metirosina.
6. La dopamina y la norepinefrina reciclada se bombean hacia vesículas de almacenamiento, donde se les protege de la monoaminooxidasa que se encuentra en la
mitocondria de la terminación nerviosa.
7. La norepinefrina se libera de la terminación nerviosa por una interacción del calcio con las VAMP y SNAP, similar a lo que ocurre en las neuronas colinérgicas.
8. La norepinefrina no se metaboliza en la sinapsis. En cambio, su acción termina
cuando regresa hacia la terminación nerviosa (se le recaptura) o se difunde hacia
fuera de la sinapsis.
NEURONAS SINTETIZADORAS DE NOREPINEFRINA Y TOXINA BOTULÍNICA
• Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endocítico para capturar a la
toxina botulínica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinérgicas, las sintetizadoras de norepinefrina
no son inhibidas.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 17
III. Fisiología de la acción autonómica
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
A. Tipos de receptor y segundos mensajeros
1. Los transmisores que se liberan de los nervios autónomos activan receptores en la
membrana celular postsináptica. Los principales tipos de receptor para acetilcolina
y norepinefrina (y agentes relacionados) se listan en el cuadro 2-1.
2. Los receptores muscarínicos y de norepinefrina se acoplan a enzimas efectoras y
canales con proteínas G, las cuales traducen la activación del receptor a un efecto
enzimático apropiado para el tipo particular de célula involucrada.
3. Después de la activación de una enzima efectora por parte de una proteína G, surgen los segundos mensajeros (inositol, 1,4,5-trifosfato [IP3], diacilglicerol [DAG]
y AMP cíclico [cAMP]) para producir la acciones posteriores de los transmisores.
4. Además de activar a los receptores postsinápticos, los transmisores activan con frecuencia receptores presinápticos (véase Modulación presináptica, más adelante).
B. Efectos de la activación del ANS
1. La activación de cualquier sección del ANS por lo general desencadena múltiples
efectos, en ocasiones involucrando a todo el cuerpo (cuadro 2-2).
2. Estos efectos proveen blancos terapéuticos importantes para fármacos autónomos.
Las nemotecnias frecuentes son:
Efectos simpáticos: pelear o volar
Efectos parasimpáticos: descansar y digerir
Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autónomos y fármacos relacionados.
Transmisor
Tipo de
receptor
Proteína G Localización
Acetilcolina
Nicotínico
Ninguna
Ganglios
Abre los canales
de Na⫹, de K⫹,
despolariza la célula
Muscarínico
Gq
Músculo liso,
algunas glándulas
Gi
Músculo cardiaco
Incrementa los
segundos mensajeros
IP3 y DAG
Disminuye el cAMP,
abre canales de K⫹
α1
Gq
Músculo liso,
algunas glándulas
Incrementa los segundos
mensajeros IP3 y DAG
α2
Gi
Músculo liso,
terminaciones nerviosas
preganglionares, CNS
Disminuye el segundo
mensajero cAMP
β1, β2, β3
Gs
Músculo liso y cardiaco, Incrementa el segundo
aparato yuxtaglomerular, mensajero cAMP
adipocitos
Norepinefrina
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Efecto y segundos
mensajeros
18 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autónoma
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Órgano
o tejido
Efecto de descarga simpática
(tipo de receptor)
Efecto de descarga parasimpática
(tipo de receptor)
Ojo
Dilata la pupila (α)
Contrae la pupila, enfoca para visión
cercana (M)
Vías aéreas
Dilata los bronquiolos (β2)
Contrae los bronquiolos (M)
Tubo GI
Disminuye la motilidad (α, β2)
Aumenta la motilidad, secreción (M)
Tracto GU
Contrae los esfínteres, media la
eyaculación (α)
Contrae las paredes de la vejiga (M),
media la erección
Vasos
Contrae las arteriolas en la piel y los
vasos esplácnicos (α), dilatación en
los vasos del músculo esquelético (β2)
Poco efecto
Corazón
Acelera todos los marcapasos y la
conducción AV, aumenta la fuerza
de contracción (β1, β2)
Disminuye la frecuencia sinusal y la
conducción AV, aumenta el periodo
refractario AV (M)
Glándulas
exocrinas
Aumenta la sudación (M), salivación
(leve, α)
Aumenta la salivación de forma marcada,
aumenta las secreciones lagrimal,
gástrica, duodenal y pancreática
Efectos
metabólicos
Aumenta la glucogenólisis, ácidos grasos Poco efecto
en sangre, liberación de renina, y la
liberación y captura de potasio; potencia
los efectos tiroideos (β)
Músculo
esquelético
Aumenta la fuerza (α); causa
temblor (β2)
Poco efecto
C. Integración de efectos autónomos
1. La integración de la acción del ANS en un sitio con la acción en otros sitios se
acompaña por muchos procesos, los más importantes son la compensación del
nivel de los órganos y la modulación local presináptica.
2. Los procesos compensatorios del nivel de los órganos controlan el sistema cardiovascular y, en menor medida, el tubo gastrointestinal (GI) y el tracto genitourinario (GU).
a. En el sistema cardiovascular, la presión arterial sanguínea se vigila de manera
precisa con los nervios barorreceptores. Cuando suceden cambios (p. ej., debidos a un fármaco que disminuye la presión) existe una fuerte respuesta compensatoria para intentar regresar al nivel de presión previo.
b. Estas respuestas son mediadas por el ANS y por el sistema hormonal, esquematizado en la figura 2-3.
3. La modulación presináptica de la liberación de transmisores se lleva a cabo a través de receptores en las membranas de las terminaciones nerviosas.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 19
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Circuito de
retroalimentación hormonal
Circuito de
retroalimentación autónomo
CENTRO VASOMOTOR (f)
Sistema nervioso
autónomo
parasimpático
Sistema nervioso
autónomo
simpático
Barorreceptores
Resistencia
vascular
periférica
Presión arterial
media
Gasto
cardiaco
Frecuencia
cardiaca
Fuerza
contráctil
Volumen
expulsado
Tono
venoso
Retorno
venoso
Volumen
sanguíneo
Aldosterona
Flujo/presión
sanguínea renal
Renina
Angiotensina
Figura 2-3. Control autónomo y hormonal de la función cardiovascular. El circuito autónomo (parte
superior) actúa más o menos rápido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal actúa más
lentamente (horas a días). Este diagrama también se aplica a la acción de muchos fármacos
cardiovasculares y diuréticos (véase cap. 3).
a. Estos receptores responden al principal transmisor del nervio y a otras muchas
sustancias. Por ejemplo, las terminaciones nerviosas que liberan norepinefrina,
han mostrado tener adrenorreceptores α2 así como receptores muscarínicos, de
histamina, serotonina, angiotensina, opioides y otros más.
b. Estos receptores pueden ser moduladores positivos o negativos, por ejemplo,
pueden aumentar o disminuir la liberación de norepinefrina.
EL RECEPTOR PRESINÁPTICO α2
• El receptor presináptico α2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante fármaco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor.
• La activación de este receptor disminuye la liberación de norepinefrina.
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
CORRELACIÓN
CLÍNICA
20 USMLE Road Map Farmacología
IV. Fármacos colinomiméticos
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
A. Mecanismos y espectro de acción
1. Los fármacos que imitan a la acetilcolina pueden actuar por dos mecanismos diferentes:
activando en forma directa los receptores colinérgicos o inhibiendo la acetilcolinesterasa, con lo que bloquean la acción de terminación de la acetilcolina endógena.
a. Al igual que la acetilcolina, los colinomiméticos de acción directa pueden ser
afines para los receptores muscarínicos y los nicotínicos, o más selectivos, y activar sólo uno de los dos.
b. Los colinomiméticos de acción indirecta (inhibidores de la colinesterasa) son
amplificadores que actúan sólo donde la acetilcolina se libera de las reservas
endógenas. Como resultado tienen poco o nulo efecto en los receptores colinérgicos no inervados presentes en el endotelio de los vasos sanguíneos.
2. Los prototipos y agentes relacionados se listan en el cuadro 2-3.
B. Acciones de los colinomiméticos muscarínicos
1. Ojo: el músculo liso del constrictor de la pupila y el músculo ciliar están contraídos. La pupila está miótica y el ojo enfoca en visión cercana.
2. Vías aéreas: el músculo liso de las vías aéreas está contraído. Pueden existir sibilancias.
3. Tractos GI y GU: el músculo liso está contraído y la motilidad aumentada. Los
esfínteres por lo general están relajados.
4. Vasos sanguíneos: el músculo liso de la mayor parte de los vasos tiene pocos colinorreceptores, pero el endotelio que cubre los vasos contiene muchos receptores
muscarínicos no inervados.
a. Si estos receptores se activan con un colinomimético de acción directa, las células endoteliales producen óxido nítrico, un potente vasodilatador.
b. El óxido nítrico se difunde muy rápido en el músculo liso vascular contiguo
produciendo relajación.
c. La presión sanguínea puede disminuir de manera significativa y producir reflejos en los barorreceptores (fig. 2-3).
5. Corazón: al corazón lo inerva el nervio vago, el cual causa bradicardia y conducción auriculoventricular (AV) disminuida al descargar de manera activa.
a. Los colinomiméticos de acción indirecta provocan un efecto similar, amplificando los efectos endógenos de la acetilcolina.
b. En contraste, los colinomiméticos de acción directa por lo general provocan suficiente hipotensión para desencadenar una fuerte taquicardia compensatoria.
Cuadro 2-3. Fármacos colinomiméticos
Mecanismo
Afinidad del receptor
Fármacos
Directo
Ambos, muscarínico y nicotínico
Acetilcolina, carbacol
Sólo muscarínico
Muscarina, pilocarpina, betanecol
Sólo nicotínico
Nicotina, succinilcolina
Poco o nulo (se une a la colinesterasa)
Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratión
Indirecto
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Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 21
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6. Glándulas exocrinas: las glándulas lagrimales, salivales y sudoríparas termorreguladoras (ecrinas) son estimuladas.
C. Acciones de los colinomiméticos nicotínicos
1. Ganglios autónomos: tanto los ganglios simpáticos como parasimpáticos pueden
activarse. Las acciones sobre órganos con doble inervación (p. ej., la pupila y el
nodo sinoauricular del corazón) son impredecibles.
2. Uniones neuromusculares del músculo esquelético: la apertura de los canales
de Na+ y de K+ en la placa terminal produce la despolarización e inicia las contracciones de las unidades del músculo. La despolarización sostenida, la cual es
causada por agonistas nicotínicos de acción larga como la succinilcolina, ocasiona
el bloqueo de la propagación de impulsos desde la placa terminal a la membrana
del músculo esquelético, llevando a una parálisis.
D. Usos clínicos
1. Los colinomiméticos se utilizan en el tratamiento del glaucoma.
a. Incrementan la salida del humor acuoso por constricción de la pupila y el músculo
ciliar, lo cual disminuye la presión intraocular.
b. La pilocarpina o la fisostigmina se aplican de manera tópica para disminuir la
toxicidad sistémica.
2. Los colinomiméticos son para tratamiento del íleo paralítico, una pérdida de la
actividad peristáltica posible después de cirugía o lesión neurológica.
a. Los medicamentos producen un incremento predecible en la motilidad, pero debe
tenerse cuidado y descartar una obstrucción antes de administrarlos.
b. El betanecol o la neostigmina se administran por vía oral o subcutánea.
3. La retención urinaria es otra complicación de la cirugía o del daño neurológico
que debe tratarse con colinomiméticos. Si se descarta la obstrucción, el betanecol
o la neostigmina son tratamientos eficaces.
4. La miastenia grave es una enfermedad autoinmunitaria, en la cual los receptores
nicotínicos del músculo esquelético se destruyen en forma progresiva y se produce
una debilidad muscular grave.
a. La debilidad se combate aumentando la actividad de la acetilcolina endógena.
b. El edrofonio, un inhibidor de colinesterasa de acción más corta (15 min), en
ocasiones se utiliza para diagnosticar el padecimiento, debido a que al administrarse por vía parenteral, produce un incremento rápido y un diagnóstico alto
en la fuerza de la musculatura voluntaria.
c. Los inhibidores de la colinesterasa de acción larga (neostigmina, cerca de 4 h o
piridostigmina, cerca de 8 h), por vía oral para tratamiento a largo plazo.
d. Los colinomiméticos de acción directa no aportan beneficio alguno en el tratamiento de la miastenia grave.
5. Otros usos: los inhibidores de la colinesterasa, en especial los inhibidores de organofosfatos (p. ej., paratión), se utilizan mucho en la agricultura como insecticidas.
La exposición de los agricultores a estos agentes puede ocasionarles toxicidad grave.
TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVE Y EL GLAUCOMA
• En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomiméticos de acción indirecta,
los cuales pueden salvar la vida. Los fármacos inmunosupresores también son importantes.
• El glaucoma es una enfermedad común en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloqueadores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacológico. Pueden emplearse colinomiméticos pero no
son fármacos de primera elección para el tratamiento del glaucoma.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
22 USMLE Road Map Farmacología
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E. Toxicidad
1. Las toxicidades de los colinomiméticos de acción directa e indirecta son similares,
pero debido a que los inhibidores de la colinesterasa amplifican las acciones nicotínicas y muscarínicas de la acetilcolina endógena, se observan más manifestaciones nicotínicas. Las toxicidades se recuerdan mejor con la mnemotécnica DUMBBELSS.
D Diarrea, defecación (un efecto muscarínico)
U Urgencia urinaria (un efecto muscarínico)
M Miosis (constricción de las pupilas, un efecto muscarínico)
B Broncoespasmo (un efecto muscarínico)
B Bradicardia (un efecto muscarínico)
E Excitación (del sistema nervioso central [CNS] y los receptores nicotínicos del
músculo esquelético, seguido de depresión posexcitatoria o bloqueo)
L Lagrimeo (un efecto muscarínico)
S Salivación (un efecto muscarínico)
S Sudación (un efecto muscarínico)
2. La exposición a insecticidas, poderosos inhibidores de la colinesterasa, como el
paratión, puede producir efectos fatales muy pronto, y el diagnóstico y un tratamiento rápidos son esenciales.
V. Fármacos colinolíticos y pralidoxima
A. Mecanismos y espectro de acción
1. Los bloqueadores de receptores muscarínicos son antagonistas farmacológicos
competitivos que desvían hacia la derecha la curva graduada dosis-respuesta para
los agonistas. La atropina es el fármaco prototipo (cuadro 2-4) y existen muchos
otros fármacos para su uso clínico.
SOBREDOSIS MUSCARÍNICA
• La sobredosis con fármacos antimuscarínicos como la atropina por lo general se trata de manera sintomática. Si se requiere tratamiento farmacológico, el antídoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.
2. Los bloqueadores de receptores nicotínicos incluyen dos grupos separados de
fármacos que bloquean de manera selectiva los ganglios o la unión neuromuscular
en el músculo esquelético.
a. Los bloqueadores de los ganglios se usan rara vez, pero los neuromusculares
(cap. 5) son muy importantes en la anestesiología moderna.
b. Los bloqueadores nicotínicos actúan como antagonistas farmacológicos competitivos.
B. Acciones y toxicidades de los bloqueadores muscarínicos
1. CNS: en dosis terapéuticas, los bloqueadores muscarínicos producen sedación,
alguna disminución del mareo por movimiento y una reducción en el temblor parkinsoniano. En dosis tóxicas pueden causar alucinaciones o convulsiones.
2. Ojo: estos fármacos causan midriasis y cicloplejía marcadas. Incluso en dosis bajas,
los pacientes con glaucoma pueden experimentar un incremento peligroso en la
presión intraocular.
3. Vías aéreas: los bloqueadores muscarínicos tienen poco efecto sobre las vías aéreas normales, pero es posible disminuir el broncoespasmo en algunos pacientes con asma.
4. Tubo GI: las dosis terapéuticas elevadas disminuyen la hipermotilidad y la secreción de ácido gástrico, pero se prefiere el uso de otros fármacos. La salivación se
disminuye de manera marcada con dosis bajas.
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CLÍNICA
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Cuadro 2-4. Algunos fármacos antimuscarínicos representativos
Fármaco
Propiedades
Usos
Atropina
Soluble en lípidos, entra al CNS y al ojo
fácilmente, duración de acción de 4-8 h
excepto el ojo, > 72 h
Disminuye las secreciones de la vía aérea
y el bloqueo AV; causa midriasis y
cicloplejía; es un antídoto importante para
la sobredosis por colinomiméticos
Escopolamina
Similar a la atropina, fuerte efecto
antimareo por movimiento
Disminuye el mareo por movimiento;
causa midriasis y cicloplejía
Benzotropina
Entra fácilmente al CNS
Tratamiento parkinsoniano
Glucopirrolato
Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpáticos
bloqueo muscarínico periférico
en los tractos GI y GU
Ipratropio
Entra de forma insuficiente al CNS, vida
media corta en sangre
Utilizado para asma por vía inhalada
Oxibutinina
Entra al CNS pero tiene un fuerte
bloqueo muscarínico periférico
Disminuye la urgencia urinaria, espasmo
5. Tracto GU: las dosis moderadas disminuyen el tono vesical y precipitan la retención urinaria, en particular en hombres mayores.
6. Sistema cardiovascular: en dosis terapéuticas no hay efecto sobre los vasos, pero
por lo general ocurre un aumento en la frecuencia cardiaca y en la velocidad de
conducción AV debido a bloqueo vagal. En dosis altas produce enrojecimiento
de la piel (por un mecanismo desconocido).
C. Acciones y toxicidades de los bloqueadores nicotínicos (cuadro 2-5)
1. Aunque los bloqueadores de nivel ganglionar entran muy poco al CNS, tienen efecto
insuficiente o nulo sobre la unión neuromuscular, bloquean los ganglios simpáticos y
los parasimpáticos por lo que tienen una gran variedad de acciones autónomas.
a. Debido a que disminuyen la presión sanguínea de manera marcada, se emplean
principalmente en el tratamiento de la hipertensión.
b. Sin embargo, se utilizan poco porque sus toxicidades autonómicas son muy
poco tolerables (cicloplejía, hipotensión ortostática, estreñimiento, retención
urinaria y disfunción sexual).
2. Los bloqueadores neuromusculares comparten dos modelos de acción: el antagonismo farmacológico competitivo de la acetilcolina o la acción agonista prolongada de tipo acetilcolina (véase cuadro 5-7).
a. Los antagonistas, también conocidos como bloqueadores no despolarizantes,
que previenen la despolarización normal de la placa terminal, se les pueden superar aumentando la concentración de acetilcolina en la sinapsis (p. ej., con
inhibidores de colinesterasa).
(1) Estos agentes se emplean con mucha frecuencia en procedimientos quirúrgicos de duración media y larga.
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Cuadro 2-5. Propiedades de algunos fármacos bloqueadores nicotínicos
Fármaco
Propiedades
Usos
Hexametonio
Prototipo de bloqueador ganglionar,
sin efectos en CNS
Ninguno (antihipertensivo obsoleto)
Trimetafán
Bloqueador ganglionar de muy poca
duración, sólo parenteral
Utilizado en urgencias hipertensivas
D-Tubocurarina
Larga duración (30-60 min), prototipo
de bloqueador neuromuscular no
despolarizante, liberador de histamina y
bloqueador ganglionar débil; requiere
buena función renal para la eliminación
Produce parálisis neuromuscular para
cirugía, por lo general se requiere
ventilación mecánica
Succinilcolina
Un agonista que causa bloqueo
neuromuscular despolarizante, tiempo
de acción muy corto (3-10 min)
Produce parálisis neuromuscular
de muy corta duración
(2) Las toxicidades de los agentes no despolarizantes consisten en hipotensión
(por la liberación de histamina y el bloqueo ganglionar) y por un bloqueo
neuromuscular excesivo que requiere apoyo respiratorio prolongado.
b. La succinilcolina, un agente despolarizante, es un agonista que causa despolarización prolongada de la placa terminal neuromuscular y bloquea la conducción de los impulsos a la membrana muscular provocando parálisis.
(1) La fase de despolarización (fase I) no puede superarse o revertirse.
(2) Después de un periodo variable, la parálisis que produce la succinilcolina
se convierte a un tipo no despolarizado (fase II) y puede revertirse con la
administración de inhibidores de la colinesterasa.
(3) Un mayor empleo de succinilcolina contribuye a facilitar la intubación y a
otros procedimientos de corta duración.
(4) La toxicidad de la succinilcolina produce un aumento de la presión intraabdominal, arritmias y dolor muscular posoperatorio.
D. Pralidoxima: un regenerador de la colinesterasa
1. La pralidoxima se utiliza como un antídoto en casos de envenenamiento grave
por inhibidores de la colinesterasa que producen el empleo de insecticidas organofosforados (la atropina también se utiliza en todos los casos de envenenamiento
por inhibidores de la colinesterasa).
2. La pralidoxima, un antagonista químico, posee una muy alta afinidad con el
átomo de fósforo de los insecticidas. Se combina con el fósforo rompiendo los
enlaces entre el insecticida y la enzima colinesterasa y regenerando la enzima libre.
3. La pralidoxima se utiliza en infusión intravenosa durante las primeras 24 a 48 h
después de la exposición a insecticidas.
4. Toxicidades: la sobredosis puede causar debilidad muscular.
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Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 25
VI. Simpatomiméticos
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A. Clasificación: acción directa e indirecta
1. Los fármacos simpatomiméticos de acción directa se combinan con y activan
adrenorreceptores (receptores adrenérgicos; algunos ejemplos incluyen las catecolaminas epinefrina, norepinefrina, dopamina e isoproterenol.
2. Los simpatomiméticos de acción indirecta producen un aumento en la norepinefrina (o, en el CNS, dopamina) en la sinapsis, lo que a su vez activa los adrenoreceptores. Esto ocurre por dos mecanismos.
a. Las anfetaminas y la efedrina desplazan al transmisor de las reservas dentro de
la terminación nerviosa.
b. La cocaína y los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptura del transmisor
en la terminación nerviosa después de su liberación.
B. Clasificación: selectividad de receptores
1. Cada una de las tres mayores familias de adrenorreceptores comprenden muchos
tipos diferentes de receptores.
a. Los receptores α están divididos en dos grandes familias, α1 y α2. Los agonistas prototipo se listan en el cuadro 2-6.
b. Los receptores β se dividen en tres familias: β1, β2 y β3 (cuadro 2-6).
c. Los receptores de dopamina se dividen en cinco familias: de D1 a D5. Sólo las
familias D1 y D2 se han relacionado con funciones mayores en los tejidos periféricos, pero las cinco juegan papeles importantes en la función del CNS.
C. Acciones a nivel de los órganos
1. CNS: al contrario de las catecolaminas, la mayor parte de los agentes actúan de
manera indirecta, como las anfetaminas, a través de la barrera hematoencefálica.
a. Los agentes de acción indirecta producen una secuencia de efectos estimulantes
dosis-dependiente, que va desde el alertamiento leve y la reducción de la fatiga
hasta una elevación definitiva del estado de ánimo, insomnio, anorexia marcada y
euforia.
b. Aunque no están del todo entendidas, estas acciones en el CNS se encuentran
más cercanas en relación con la liberación de dopamina que en la liberación de
norepinefrina.
2. Ojo: la activación de los receptores α1 en el músculo dilatador de la pupila produce midriasis.
3. Vías aéreas: la activación de receptores β2 ocasiona broncodilatación.
4. Tubo GI: tanto los receptores α como los β median la disminución de la motilidad.
5. Tracto GU: los receptores α1 median el aumento del tono de esfínter en la vejiga y
la próstata; los receptores β2 median la relajación uterina.
6. Vasos sanguíneos: véase el cuadro 2-7 para estos efectos.
7. Corazón: los receptores β (los β1 y β2) median la contractilidad miocárdica aumentada y la frecuencia cardiaca incrementada. Los efectos netos de los simpatomiméticos sobre la frecuencia cardiaca dependen de los reflejos evocados por los
cambios en la presión sanguínea, como se indica en el cuadro 2-7.
8. Otros efectos: los receptores β median la glucogenólisis y la hiperglucemia.
a. Los niveles sanguíneos de insulina y de ácidos grasos libres aumentan.
b. Puede ocurrir hiperpotasemia seguida de hipopotasemia y leucocitosis.
c. En el músculo esquelético los agonistas β2 producen temblor con casi todas las
dosis, y los agonistas α pueden aumentar la fuerza con dosis altas.
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Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autónomos y sus propiedades
Receptor
Prototipos
Proteína G
Segundo
mensajero
Efectos
α (todos)
Norepinefrina,
epinefrina, fenilefrina
Depende de
la subfamilia
Depende
de la subfamilia
Depende
de la subfamilia
α1
Midodrina
Gq
↑ IP3, DAG
Contracción de
músculo liso
α2
Clonidina
Gi
↓ cAMP
Inhibición de liberación
de transmisor, contracción de músculo liso
β (todos)
Isoproterenol,
epinefrina
Gs
↑ cAMP
Depende de la beta
subfamilia
β1
Dobutamina
Gs
↑ cAMP
Estimulación cardiaca,
aumento en la liberación de renina
β2
Albuterol
Gs
↑ cAMP
Estimulación cardiaca,
relajación de músculo
liso, glucogenólisis, temblor
β3
—
Gs
↑ cAMP
Lipólisis
Dopamina
(todos)
Dopamina
Depende de
la subfamilia
Depende de
la subfamilia
Depende de
la subfamilia
D1
Fenoldopam
Gs
↑ cAMP
Vasodilatación
D2
—
Gi
↓ cAMP
Inhibición de la liberación
de transmisor
USOS DE LOS SIMPATOMIMÉTICOS
• CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por déficit de atención hipercinético, la narcolepsia y para disminuir el apetito.
• Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el fármaco de elección para el choque anafiláctico. Los agonistas
β2 (por inhalación) son los fármacos de elección para el broncoespasmo asmático agudo, y los agonistas β se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca.
• Vascular: los agonistas α se emplean para disminuir el flujo sanguíneo (para reducir el sangrado y la congestión y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguíneo
renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensión ortostática idiopática.
• GU: los agonistas α se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales
de acción indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas β2 como la ritodrina y la
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CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 27
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Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomiméticos en los vasos sanguíneos, presión sanguínea
y frecuencia cardiaca
Efecto en el tono vascular en
Músculo
esquelético
Riñones
Efecto en
la presión
sanguínea
Efecto en la
tendencia
cardiaca
Fármaco
Receptores
Piel,
víscera
Norepinefrina
α1, α2, β1
↑↑
(↑)
(↑)
↑↑↑
↓↓ (Reflejo)
Epinefrina
α1, α2, β1, β2
↑↑
↓↓
(↑)
↑↑
Variable
Isoproterenol
β1, β2
—
↓↓
—
↓↓
↑↑↑
Dopamina
D2 (β, α en concentración mayor)
—
—
↓↓
↑
Variable
Fenilefrina
α1, α2
↑
(↑)
↑
↑
↓↓ (Reflejo)
Albuterol
β2
—
↓↓
—
↓
↑
Los paréntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeño.
terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretérmino, aunque su utilidad
es controversial.
D. Toxicidades
1. Las anfetaminas y la cocaína tienen un alto potencial adictivo, y son fármacos
controlados a menos que sean mezclados con otros agentes. También pueden provocar convulsiones.
2. Todos los simpatomiméticos pueden causar arritmias e infarto al miocardio.
3. En concentraciones sistémicas altas, los agonistas α pueden causar un accidente
cerebrovascular hemorrágico; en concentraciones locales altas pueden causar isquemia al tejido local y necrosis.
VII. Bloqueadores de adrenorreceptores
A. Clasificación y espectro de acción
1. La mayor parte de los bloqueadores de adrenorreceptores son selectivos a los receptores α y β.
2. Dos fármacos con acciones combinadas se analizan con los bloqueadores β.
B. Bloqueadores α
1. Los bloqueadores selectivos α1 (p. ej., prazosín) y el bloqueador no selectivo fentolamina son antagonistas farmacológicos competitivos; estos bloqueos pueden
ser sobrepasados por grandes concentraciones de agonistas α, lo cual puede producirse por la descarga de catecolaminas desde un feocromocitoma.
2. El bloqueador no selectivo fenoxibenzamina es irreversible en su modo de acción
y, por tanto, se prefiere en el manejo del feocromocitoma.
3. Los bloqueadores α previenen la contracción del músculo liso que producen de
manera normal los agonistas α endógenos o exógenos.
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a. El mayor efecto cardiovascular que producen los bloqueadores α es una disminución en la resistencia periférica y la presión sanguínea, que se acompaña
con frecuencia de taquicardia refleja.
b. En presencia de concentraciones altas de epinefrina, los bloqueadores α causan
una inversión de respuesta al agonista en la presión sanguínea: la respuesta hipertensiva normal (mediada por receptores α) se convierte en una respuesta hipotensiva (mediada por receptores β2). Este fenómeno único se llama inversión
de epinefrina.
c. En el tracto GU, los receptores α median la concentración del músculo liso
prostático; los bloqueadores α son capaces de disminuir la obstrucción urinaria en los hombres con hiperplasia prostática benigna.
USO DE BLOQUEADORES α
• Los bloqueadores selectivos α1 se utilizan por vía oral en la hipertensión esencial (primaria) y en la hiperplasia prostática benigna.
• Los bloqueadores no selectivos α se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.
4. Toxicidades: todos los bloqueadores α causan taquicardia, una respuesta refleja a
la disminución de la presión sanguínea, aunque los bloqueadores α no selectivos
causan una taquicardia más marcada que los bloqueadores α1 selectivos. La fenoxibenzamina y la fentolamina causan malestar GI; los agentes selectivos α1 en
ocasiones suelen producir una respuesta hipotensiva postural exagerada después de
la primera o segunda dosis.
C. Bloqueadores β
1. Los bloqueadores β se utilizan en una gran variedad de condiciones y, por tanto, se
producen con una variedad de propiedades. Todos los bloqueadores β que tienen
uso clínico son antagonistas farmacológicos competitivos.
2. El propranolol es el prototipo de un bloqueador β antagonista completo.
3. El pindolol es el prototipo de un agonista parcial β y se utiliza exclusivamente
como un antagonista. El atenolol es un prototipo de antagonista β1 selectivo.
4. El carvedilol y el labetalol promueven acciones de bloqueo α y β.
5. Todos estos fármacos se activan por la vía oral y mantienen periodos de acción
intermedia. Algunos también se emplean por vía tópica en el ojo.
6. El esmolol es un bloqueador β de muy corta acción que se administra por vía parenteral.
7. Los bloqueadores β tienen importantes efectos a nivel de los órganos.
a. CNS: los bloqueadores β producen con frecuencia sedación y letargo, y disminución en la ansiedad.
b. Ojo: los bloqueadores β disminuyen la secreción de humor acuoso. No hay
efecto significativo sobre la pupila o el foco.
c. Vías aéreas: los bloqueadores β causan broncoespasmo marcado en pacientes
con enfermedad de las vías aéreas, en especial asma.
d. Sistema cardiovascular: los bloqueadores β disminuyen la frecuencia cardiaca
y la conducción AV y decrecen la contractilidad miocárdica. Esto produce una
reducción muy útil de la presión sanguínea en pacientes hipertensos.
e. Tractos GI y GU: los bloqueadores β tienen poco efecto en ellos.
f. Otros: los bloqueadores β disminuyen el temblor del músculo esquelético, la
liberación de glucosa por parte del hígado, la liberación de renina por parte del
riñón y los efectos de la hormona tiroidea.
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CLÍNICA
Capítulo 2: Farmacología del sistema nervioso autónomo 29
EMPLEO DE LOS BLOQUEADORES β
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• Los bloqueadores β se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensión, la angina y las arritmias.
• El uso a largo plazo ha mostrado una disminución en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvieron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca.
• Los bloqueadores β orales disminuyen el temblor familiar y el pánico escénico.
• Los bloqueadores β tópicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma.
• Los bloqueadores β intravenosos y orales son útiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.
8. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar depresión cardiaca sintomática
(bradicardia, bloqueo AV y disminución en el gasto cardiaco) y broncoespasmo
grave en pacientes con asma. La terapia crónica produce una elevación moderada
de los niveles de glucosa, lípidos y ácido úrico. Los síntomas de hipoglucemia (p.
ej., de la sobredosis de insulina) se enmascaran.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un adolescente se presenta al dentista local para la extracción de un molar impactado. Nunca
le aplicaron un procedimiento dental y se encontraba tan nervioso que el dentista no pudo
administrar el anestésico local. Por tanto el dentista inyectó un fármaco sedante por vía intravenosa, el cual produjo un efecto calmante inmediato. El dentista en ese momento administró el anestésico y pudo realizar la extracción. No hubo complicaciones y el sangrado fue
mínimo.
Cuando al paciente se le pidió que regresara a la sala de espera, se desmayó al ponerse de
pie. Inmediatamente recobró la conciencia, pero tenía taquicardia marcada cada vez que intentaba pararse. Después de 30 min de descanso los síntomas ortostáticos se resolvieron y fue
capaz de marcharse.
1. ¿Qué mecanismo causó el desmayo en el paciente?
2. ¿Qué efecto del fármaco sedante pudo haber causado el desmayo?
3. ¿Cuál de los siguientes medicamentos es el más apropiado para uso oral en pacientes que
con frecuencia se desmayan cuando se levantan?
A. Epinefrina.
B. Isoproterenol.
C. Atropina.
D. Efedrina.
E. Prazosín.
Un granjero entra a la sala de urgencias después de exponerse en el campo a un insecticida
organofosforado. Tiene sibilancias y muestra signos de broncoespasmo grave.
4. ¿Cuál de los siguientes no se espera como signo de envenenamiento por un insecticida
inhibidor de la colinesterasa?
A. Midriasis.
B. Incremento en la salivación.
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CLÍNICA
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C. Aumento en los ruidos intestinales.
D. Urgencia urinaria.
E. Espasmos de músculo esquelético seguidos de parálisis.
5. ¿Cuál de las siguientes combinaciones de fármacos debe emplearse en el tratamiento de
este granjero?
A. Atropina y epinefrina.
B. Epinefrina e isoproterenol.
C. Norepinefrina y propranolol.
D. Atropina y pralidoxima.
E. Pralidoxima y propranolol.
RESPUESTAS
1. El desmayo ocurre por un gasto cardiaco y una perfusión del cerebro inadecuados. El
desmayo transitorio de este tipo es común que aparezca debido a la reserva venosa –la
reserva venosa en las partes dependientes del cuerpo y una disminución del retorno venoso
al corazón– en el momento en que el sujeto se levanta.
2. La constricción de las arteriolas y las venas de las piernas es un reflejo postural importante que maneja el sistema nervioso simpático cuando los barorreceptores marcan una
caída en la presión sanguínea. Debido a que los receptores β todavía son funcionales, se
observa una taquicardia marcada. El fármaco sedante probablemente tuvo un efecto significativo de bloqueo β. Un ejemplo de este fármaco es la prometazina.
3. La respuesta es D. Los pacientes con hipotensión ortostática crónica pueden tener
hipovolemia, la cual se trata empleando fármacos hormonales que aumentan la retención
de sal, tales como fludrocortisona. Los pacientes con un volumen sanguíneo normal, que
es posible presenten disfunción autónoma, se tratan mejor con un agonista α de acción
prolongada por vía oral como la efedrina.
4. La respuesta es A. Los pacientes que muestran envenenamiento por un inhibidor de la
colinesterasa presentan el síndrome DUMBBELSS (véase el texto). El efecto en el ojo es
la constricción pupilar (miosis) no la dilatación (midriasis).
5. La respuesta es D. Los pacientes con envenenamiento por un insecticida inhibidor de
la colinesterasa siempre deben recibir atropina y, por lo general, también pralidoxima.
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C A P Í T UZZZULQFRQPHGLFRRUJ
LO 3
FA R M ACOTERAPIA
PA R A EN FERMEDADES
CA R DIOVAS CUL ARES
I. Hipertensión
A. Grupos de fármacos antihipertensivos
1. La hipertensión tiene consecuencias graves, y con frecuencia fatales, que incluyen
embolia, infarto al miocardio e insuficiencia renal.
2. La hipertensión se trata con cuatro grandes grupos de fármacos: diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina (fig. 3-1).
3. Estos fármacos son muy efectivos para disminuir la presión sanguínea.
B. Diuréticos
1. Los diuréticos disminuyen la presión sanguínea, al menos, por dos mecanismos:
la reducción del volumen sanguíneo y la alteración del tono del músculo liso
vascular (véase sección V en diuréticos).
2. Las tiazidas (p. ej., la hidroclorotiazida) son adecuadas para la hipertensión leve a
moderada, pero se requieren los diuréticos de asa para el tratamiento de la hipertensión grave (p. ej., furosemida).
3. Las tiazidas se administran por vía oral, y los diuréticos de asa por vía oral o parenteral, lo cual depende de la urgencia de la situación. Por ejemplo, en la hipertensión maligna (hipertensión grave con daño orgánico rápido progresivo), la
furosemida se administra por vía intravenosa.
4. Toxicidades: las toxicidades se presentan en la sección V, en diuréticos.
C. Fármacos simpatopléjicos
1. Los fármacos simpatopléjicos disminuyen la descarga simpática, o sus efectos,
en el sistema cardiovascular (fig. 3-2).
2. Los simpatopléjicos de acción central son agonistas selectivos α2.
a. La clonidina y la metildopa son útiles en la hipertensión leve a moderada.
b. La clonidina y la metilnorepinefrina (el metabolito activo de la metildopa) activa los receptores α2 del tallo cerebral y disminuye el tono simpático, y por
tanto reduce el gasto cardiaco y, en menor medida, la resistencia periférica.
c. La clonidina se activa al momento que se ingiere, mientras la metildopa es un
profármaco que convierte el sistema nervioso central (CNS) en metilnorepinefrina.
La metilnorepinefrina se almacena en las vesículas de las neuronas noradrenérgicas y se libera lentamente.
d. El tiempo de acción de la clonidina oral es de 8 a 12 h y la preparación dérmica, cerca de 7 días.
e. El tiempo de acción de la metildopa oral es de 12 a 24 horas.
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Simpatopléjicos
Sistema
autónomo
simpático
Corazón
Diuréticos
Riñón
Renina
Arteriolas
Aldosterona
Angiotensina
Vasodilatadores
Antagonistas de angiotensina
Figura 3-1. Los sitios de acción de los diuréticos, simpatopléjicos, vasodilatadores y
antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de
fármacos empleados para disminuir la presión sanguínea.
f. Toxicidades: en las dosis antihipertensivas comunes, la clonidina tiene una
toxicidad mínima, pero la suspensión súbita puede causar hipertensión de rebote grave. La toxicidad de la metildopa incluye sedación, bradicardia y, de manera rara, anemia hemolítica.
3. Los bloqueadores ganglionares son agonistas del colinorreceptor nicotínico
(véase cap. 2).
a. El trimetafán, un agente parenteral, es muy raro que se emplee en la disminución rápida de la presión arterial elevada grave o para la inducción de hipotensión controlada (la cual es útil en algunos tipos de cirugía).
b. El trimetafán bloquea el canal nicotínico en las células autónomas ganglionares
y previene la transmisión sináptica.
c. El fármaco se administra por infusión intravenosa continua, y el tiempo de acción es de uno a tres minutos.
d. Toxicidades: el trimetafán puede causar hipotensión ortostática marcada, visión borrosa, estreñimiento y retención urinaria.
4. Los bloqueadores de las neuronas simpáticas posganglionares incluyen a la reserpina y la guanetidina.
a. La reserpina y la guanetidina, que alteran el almacenamiento y la liberación
de la norepinefrina y otros neurotransmisores amina, se emplean rara vez.
b. La reserpina bloquea la captura de catecolaminas y de 5-hidroxitriptamina
(5-HT) en vesículas de almacenamiento, mermando las reservas de transmisores en las terminaciones nerviosas.
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Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 33
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CNS
(1)
Terminación
nerviosa adrenérgica
(3)
Ganglios
(2)
Corazón
Terminación
nerviosa adrenérgica
(3)
Receptor-β
(4)
Vasos
Receptor-α
(4)
Figura 3-2. Los sitios de acción de los cuatro grupos de simpatopléjicos: 1) agentes
de acción central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simpática
posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.
c. La guanetidina evita la liberación de las vesículas del transmisor y, de manera secundaria, también reducen las reservas de norepinefrina.
d. La reserpina es activa por la vía oral y tiene una duración de 12 a 24 horas.
e. La guanetidina también se emplea por la vía oral y tiene un tiempo de acción
de varios días.
f. Toxicidades: la reserpina puede causar depresión psiquiátrica grave, así que
la dosis tiende a limitarse; el fármaco no debe ser utilizado en pacientes deprimidos. La reserpina también puede causar diarrea, congestión nasal y disfunción
sexual. La guanetidina no penetra al CNS, pero causa las mismas toxicidades
periféricas que la reserpina, además de hipotensión ortostática marcada y retención de sal y agua.
5. Los bloqueadores de adrenorreceptores α incluyen el prazosín, el doxazosín y
el terazosín, los cuales se emplean en la hipertensión leve a moderada.
a. Estos fármacos bloquean de manera selectiva los receptores α1, causando una
disminución en la resistencia periférica.
b. Los bloqueadores selectivos α1 son agentes activos por la vía oral con un tiempo
de acción de 10 a 24 horas.
c. Toxicidades: pueden surgir hipotensión marcada ocasional en la primera dosis,
taquicardia leve, y retención de sal y agua.
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6. Los bloqueadores de adrenorreceptores β son muy importantes como monoterapia para la hipertensión moderada y también como parte de la polifarmacia
para la hipertensión moderada a grave.
a. Estos fármacos incluyen múltiples subgrupos: agentes β1-selectivos (p. ej.,
atenolol y metoprolol), fármacos con pocos efectos en el CNS (atenolol),
agonistas bloqueadores β parciales (pindolol), bloqueadores β que carecen
de efectos anestésicos locales (timolol), fármacos con alguna acción vasodilatadora (carvedilol) y bloqueadores β de muy corta duración (esmolol).
b. El esmolol se utiliza para urgencias hipertensivas y arritmias agudas.
c. Excepto el esmolol (sólo intravenoso), los bloqueadores β son activos por la vía
oral, el tiempo de acción varía de 6 a 24 h (excepto para el esmolol, el cual es
activo por 15 min).
d. Toxicidades: los bloqueadores β pueden causar asma, bradicardia, bloqueo auriculoventricular (AV) e insuficiencia cardiaca. Dentro de las toxicidades menos
peligrosas se incluyen lentitud mental, alteraciones en el sueño, disfunción
sexual y aplanamiento en la respuesta a la hipoglucemia.
D. Vasodilatadores
1. Los fármacos vasodilatadores son importantes como parte de la polifarmacia para la
hipertensión grave (cuadro 3-1). El subgrupo de los bloqueadores de los canales de
calcio también se utiliza en la monoterapia para la hipertensión leve a moderada.
2. La hidralazina se activa por la vía oral y tiene un tiempo de acción de 4 a 8 horas.
a. Toxicidades: la hidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (la cual
se previene con reserpina o un bloqueador β) y retención de sal y agua (las cuales se deben prevenir con un diurético de asa).
b. La hidralazina también puede causar lupus eritematoso sistémico reversible.
3. El minoxidil se activa por la vía oral y se convierte a su metabolito activo, sulfato
de minoxidil. Su tiempo de acción es de 4 a 5 horas.
a. Toxicidades: el minoxidil causa taquicardia compensatoria grave (la cual debe
prevenirse con un bloqueador β) y retención de sal y agua (que se deben prevenir con un diurético de asa).
b. El minoxidil causa hirsutismo, lo cual impulsó a que se comercialice como una
preparación en loción para restaurar el cabello (Rogaine).
4. Los bloqueadores (tipo L) de los canales de calcio cardiacos y vasculares balanceados, como el verapamilo y el diltiazem, poseen una eficacia similar para
deprimir el músculo liso cardiaco y el vascular.
Cuadro 3-1. Mecanismos de acción del vasodilatador
Mecanismos de vasodilatación
Ejemplos de fármacos
Liberación de óxido nítrico
Hidralazina, nitroprusiato
Apertura de los canales de potasio
e hiperpolarización
Sulfato de minoxidil, diazóxido
Bloqueo de los canales de calcio tipo L
Bloqueadores de los canales de calcio
(verapamil diltiazem, nifedipina)
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Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 35
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a. Se activan por vía oral, con vida media de 6 a 7 horas.
b. Toxicidades: ambos fármacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, estreñimiento y edema.
5. Los bloqueadores de los canales de calcio vasoselectivos incluyen a las dihidropiridinas (p. ej., nifedipina), las cuales producen un mayor bloqueo en los vasos
que en el corazón de los canales de calcio tipo L.
a. Las dihidropiridinas son activas por vía oral y tienen vida media de 6 a 24 horas.
b. Toxicidades: la nifedipina de liberación inmediata causa una caída súbita de la
presión sanguínea con una descarga simpática compensatoria. Las dihidropiridinas producen estreñimiento y edema, así como (aunque esto es raro) bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca.
6. Los fármacos parenterales para las urgencias hipertensivas incluyen al nitroprusiato y al diazóxido, los cuales se aplican por vía intravenosa.
a. El nitroprusiato libera de manera espontánea óxido nítrico en la sangre, se usa
ampliamente en Estados Unidos, mientras el diazóxido, que abre los canales de
potasio, se emplea con menor frecuencia.
b. El tiempo de acción del nitroprusiato es de pocos segundos y se requiere una
infusión intravenosa constante. El diazóxido tiene un tiempo de acción de varias horas y puede administrarse con inyecciones intermitentes.
c. Toxicidades: el nitroprusiato suele causar hipotensión excesiva y taquicardia;
puede ocurrir acumulación de metabolitos cianuro y tiocianato. El diazóxido
produce taquicardia, retención de sal y agua e hiperglucemia.
E. Antagonistas de la angiotensina
1. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (p. ej.,
captopril y enalapril) se emplean como monoterapia en la hipertensión leve y
moderada, y son muy benéficos durante la insuficiencia cardiaca y la diabetes.
a. Estos fármacos bloquean la enzima convertidora de angiotensina, con lo que
disminuyen la síntesis de angiotensina I en angiotensina II.
b. También inhiben la degradación de la bradicinina, un péptido vasodilatador.
c. Los inhibidores de la ACE se activan por vía oral y pueden ingerirse una vez
al día, aun cuando su vida media es muy corta (1 a 2 h).
d. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos, daño renal en la enfermedad
vascular renal no diabética y daño renal grave en el feto (están contraindicados
de manera absoluta durante el embarazo).
2. Los inhibidores del receptor de angiotensina (p. ej., losartán) se utilizan en pacientes que toleran los inhibidores de la ACE.
a. Estos fármacos bloquean los receptores de angiotensina II tipo AT1 en el corazón, los vasos sanguíneos, la corteza suprarrenal y los riñones.
b. Los inhibidores del receptor de angiotensina se activan por vía oral y tienen
tiempos de acción de 4 a 10 horas.
c. Toxicidades: los agentes inhibidores del receptor de angiotensina causan menos
tos que los inhibidores de la ACE, pero pueden conducir a daño renal en el
feto, por lo que están contraindicados de manera absoluta en el embarazo.
MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN
• Los pacientes con hipertensión primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tratamiento con un fármaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador β, un bloqueador de los canales
de calcio o un inhibidor de la ACE.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
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• El tratamiento es escalado a la polifarmacia (múltiples fármacos) si la monoterapia falla.
• Los fármacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad
(p. ej., un diurético más un simpatopléjico más un vasodilatador).
• La hipertensión de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente
cerebrovascular inminentes.
– Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador β y un
diurético de asa.
– La presión disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma súbita, para prevenir los
efectos isquémicos de una perfusión disminuida.
II. Angina de pecho
A. Tipos de angina
1. La angina es un dolor opresivo, recurrente y grave en el pecho, cuello, hombro o
brazo que resulta de la isquemia miocárdica causada por un flujo sanguíneo coronario inadecuado para las necesidades del corazón (fig. 3-3). Los síntomas de
la angina son atípicos de manera frecuente en las mujeres.
2. Puede ocurrir cuando la demanda de oxígeno aumenta (angina de esfuerzo) o
por una contracción reversible de la arteria coronaria (angina variable).
3. El síndrome coronario agudo (angina inestable) apunta hacia un infarto al miocardio inminente y se trata como una urgencia médica.
B. Nitratos
1. La nitroglicerina, el dinitrato de isosorbide y otros nitratos orgánicos se emplean tanto en la angina de esfuerzo como en la angina variable.
Vasodilatadores,
depresores cardiacos
Flujo
coronario
Balance normal
Ateroma,
vasoespasmo
PS, FC, fuerza,
retorno venoso
Requerimiento
miocárdico
de oxígeno
Revascularización,
fármacos vasodilatadores
(para angina variable)
Figura 3-3. El balance de la demanda miocárdica (requerimiento de oxígeno) con el
suministro (flujo sanguíneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la
reducción de la demanda miocárdica de oxígeno (disminuyendo la presión sanguínea,
la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario
(despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contraídas).
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Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 37
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Cuadro 3-2. Efectos de un fármaco o de fármacos combinados en las variables que determinan
el requerimiento cardiaco de oxígeno1
Variable
Nitratos solos
Bloqueadores β o blo- Nitrato combinado y
queadores de los ca- bloqueador β de los canales de calcio solos nales de calcio
Frecuencia cardiaca
Aumento en el reflejo
Disminución
Disminución o sin efecto
Presión arterial
Disminución
Disminución
Disminución
Presión diastólica final y tensión de fibras
Disminución
Aumento
Disminución
Contractilidad
Aumento en el reflejo
Disminución
Disminución o sin efecto
Tiempo de eyección
Disminución en el reflejo Aumento
Sin efecto
1
Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxígeno) se muestran en itálicas; los
efectos benéficos se muestran en negritas.
2. Estos medicamentos son venodilatadores que actúan por la liberación de óxido
nítrico en el músculo liso de los vasos sanguíneos.
3. Los nitratos disminuyen el retorno venoso (precarga, presión diastólica final), tamaño
cardiaco y el consumo miocárdico de oxígeno durante la diástole (cuadro 3-2).
4. Tienen menos efectos en la resistencia vascular periférica y pueden disminuir la
presión sanguínea (poscarga).
5. La nitroglicerina intravenosa es útil en el síndrome coronario agudo.
6. Los nitratos se encuentran disponibles en muchas presentaciones, incluyendo la
sublingual, la oral y el parche transdérmico.
7. Toxicidades: los nitratos causan taquicardia, hipotensión ortostática y dolor de
cabeza. El tratamiento con el parche transdérmico de nitroglicerina se sujeta al
desarrollo de tolerancia importante, si permanece en la piel por más de 12 horas.
NITRITOS
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicación médica
como antídotos para el envenenamiento por cianuro.
C. Bloqueadores de los canales de calcio
1. El verapamilo, el diltiazem, la nifedipina y otras dihidropiridinas causan relajación del músculo liso y depresión cardiaca.
2. Se utilizan en la profilaxis de la angina de esfuerzo o en la variable, pero tienen
poco o nulo beneficio en el síndrome coronario agudo.
3. Los bloqueadores de los canales de calcio actúan en la angina de esfuerzo por vasodilatación periférica (disminución en la poscarga) y reducción en el trabajo cardiaco.
4. Previene el vasoespasmo en la angina vasoespástica.
5. Toxicidades: pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensión, bloqueo AV y bradicardia), estreñimiento y edema.
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D. Bloqueadores β
1. Los bloqueadores del adrenorreceptor β, como el propranolol, previenen la angina disminuyendo la presión sanguínea y el trabajo cardiaco.
2. No son efectivos en la angina variable, pero sí muy importantes en la angina de
esfuerzo y en el síndrome coronario agudo.
III. Insuficiencia cardiaca
A. Fisiopatología
1. La insuficiencia cardiaca (HF) es una enfermedad progresiva y muy letal que
puede surgir después de una hipertensión descontrolada, el infarto al miocardio, la
disfunción valvular, la miocarditis vírica y otras condiciones.
2. Las manifestaciones primarias incluyen una disminución en el gasto cardiaco
y respuestas compensatorias desfavorables como una descarga simpática excesiva y
retención de sal y agua (fig. 3-4).
3. Los cambios a largo plazo incluyen la remodelación, la hipertrofia cardiaca y la
apoptosis de las células cardiacas.
4. Los periodos largos de disminución lenta en la función cardiaca se complican por
la presencia de periodos de descompensación aguda.
B. Diuréticos
1. Los diuréticos son útiles en casi todos los casos de HF (cuadro 3-3).
2. Los diuréticos de asa (p. ej., furosemida) son particularmente efectivos en el
edema pulmonar agudo y en la HF crónica grave.
3. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida), adecuadas en la insuficiencia crónica leve.
4. La espironolactona presenta una disminución en la morbilidad y la mortalidad
(véase la sección V, en diuréticos).
C. Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina
1. Los inhibidores de la ACE (p. ej., captopril) disminuyen la morbilidad y la mortalidad en los pacientes con insuficiencia crónica grave.
2. Son agentes de primera elección (junto con los diuréticos) en la HF y se utilizan
por vía oral. Si los pacientes no toleran los inhibidores de la ACE, se emplean los
antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., losartán).
3. Estos fármacos disminuyen la remodelación y el exceso simpático en la HF crónica. Tienen un poco o nulo efecto en la contractilidad cardiaca o en las manifestaciones de la descompensación aguda.
4. Toxicidades: los inhibidores de la ACE causan tos y daño renal en el feto, por
tanto están contraindicados en el embarazo (véase sección I, en hipertensión).
D. Bloqueadores del adrenorreceptor β
1. Ciertos bloqueadores β (p. ej., carvedilol y metoprolol) han mostrado que prolongan la vida en la HF crónica. Se utilizan por vía oral.
2. No está claro el mecanismo de acción de los bloqueadores β en la HF. Puede involucrar una disminución en la producción de la renina y angiotensina, y una reducción en la apoptosis de las células cardiacas.
3. Toxicidades: los bloqueadores β empeoran la HF, bloquean la AV, y producen
hipotensión y sedación.
E. Agonistas del adrenorreceptor β y dopamina
1. La dobutamina es un agonista selectivo β1 que se aplica durante la insuficiencia
cardiaca aguda grave por vía parenteral. Debido a que el tiempo de acción es corto
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Gasto cardiaco
Señales del
seno carotídeo
+
Fármacos inotrópicos
positivos
Flujo sanguíneo
renal
Liberación
de renina
–
–
Descarga
simpática
Bloqueadores-β
Inhibidores de
la ACE
Angiotensina II
–
Fuerza
Todos los antagonistas
Frecuencia
Precarga
Poscarga
Remodelación
–
–
Diuréticos
Vasodilatadores
Figura 3-4. Procesos fisiopatológicos y blancos de fármacos en la insuficiencia cardiaca. La activación del
sistema nervioso simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio el
desempeño cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca.
Los fármacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son útiles en el tratamiento.
Es probable que los bloqueadores β tengan muchos sitios de acción adicionales.
(minutos), la dobutamina se administra en una infusión intravenosa. La dopamina provee algunos beneficios y muestra toxicidades similares en la insuficiencia
aguda a pesar de no ser selectiva β1.
2. La dobutamina y la dopamina disminuyen la fuerza cardiaca y la poscarga, lo que
produce un incremento en el gasto cardiaco.
3. Toxicidades: estos fármacos es probable que causen taquicardia, arritmias y angina.
F. Glucósidos cardiacos
1. Los glucósidos cardiacos son moléculas esteroideas derivadas de la digital y otras
plantas. La digoxina es el único glucósido cardiaco importante en EUA.
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Cuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca
Grupo de fármacos
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Fármacos
Efectos benéficos
Insuficiencia crónica (Oral)
Diuréticos
Tiazidas, furosemida,
espironolactona
Disminución en la precarga, poscarga;
espironolactona efectos de aldosterona
disminuidos
Glucósido cardiaco
Digoxina
Efecto inotrópico positivo
Vasodilatadores
Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminución en la precarga, poscarga
Antagonistas de
angiotensina
Captopril, losartán
Disminución en la remodelación,
precarga, poscarga, apoptosis
Bloqueadores β
Carvedilol, metoprolol
Disminución en la remodelación,
precarga, poscarga, apoptosis
Insuficiencia aguda
(parenteral)
Diuréticos
Furosemida
Disminución en las presiones
pulmonares, precarga
Agonistas β1
Dobutamina
Aumento en la fuerza cardiaca, gasto
Vasodilatadores
Nitroprusiato, nitroglicerina
Disminución en la precarga, poscarga
2. La digoxina, que se emplea principalmente en la HF, bloquea la Na⫹, K⫹-ATPasa
e incrementa el sodio intracelular.
a. La disminución del gradiente de sodio externo/interno resulta en una menor
expulsión de calcio desde la célula y un aumento en las reservas de calcio en el
retículo sarcoplásmico.
b. Debido a esto aumenta la liberación de calcio y produce un aumento en la contractilidad.
3. La digoxina también tiene un efecto parasimpatomimético cardiaco que disminuye la conducción AV. Esta acción es útil en la fibrilación auricular.
4. La digoxina se encuentra disponible en presentación oral e intravenosa. Su vida
media es de 36 horas.
5. Toxicidades: los glucósidos cardiacos son muy tóxicos. Éstos causan arritmias
cardiacas, malestar GI y, rara vez, efectos neuroendocrinos. Una sobredosis grave
produce falla cardiaca; este envenenamiento letal debe ser tratado con anticuerpos
contra digoxina (Digibind).
G. Inhibidores de la fosfodiesterasa
1. La amrinona, la milrinona, la aminofilina y la teofilina se usan en ocasiones por
vía parenteral para la descompensación aguda en la HF. El tiempo de acción varía
entre dos a ocho horas.
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2. Estos fármacos inhiben la fosfodiesterasa (PDE), con lo cual aumentan la cantidad de cAMP en los vasos y el tejido cardiaco.
3. Toxicidades: los efectos tóxicos principales de los inhibidores de la PDE son las
arritmias cardiacas. La aminofilina y la teofilina también originan convulsiones. Los
inhibidores de PDE no son usados con frecuencia en HF debido a esas toxicidades.
H. Vasodilatadores
1. El nitroprusiato y la nitroglicerina se administran por vía intravenosa para la
descompensación aguda. La nesiritida es un vasodilatador nuevo, también con
propiedades diuréticas. Es un péptido y se utiliza por vía intravenosa en la insuficiencia cardiaca aguda. El dinitrato de isosorbide y la hidralazina se emplean en
forma ocasional por vía oral en la HF crónica.
2. Los vasodilatadores disminuyen la poscarga (al aumentar la fracción de eyección)
y la precarga (al reducir los requerimientos de oxígeno del miocardio) (véase sección I, en hipertensión y sección II, en angina de pecho).
3. Toxicidades: los nitrovasodilatadores producen hipotensión ortostática. Todos los
vasodilatadores pueden producir taquicardia. La nesiritida produce daño renal.
INSUFICIENCIA CARDIACA
• La insuficiencia cardiaca es una enfermedad común con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los tratamientos que presentan una disminución en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores β
y los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clínica.
IV. Arritmias cardiacas
A. Las arritmias surgen por anormalidades en la actividad del marcapaso o de la conducción cardiaca.
B. El tratamiento incluye dispositivos eléctricos (marcapasos y desfibriladores), ablación eléctrica del tejido cardiaco anormal y fármacos.
C. Los fármacos para el tratamiento de las arritmias (cuadro 3-4) se dividen en cinco grupos, de acuerdo a sus acciones.
1. Grupo I actúan como bloqueadores de los canales de sodio.
2. Grupo II actúan como bloqueadores de los adrenorreceptores β.
3. Grupo III actúan como bloqueadores de los canales de potasio IK.
4. Grupo IV actúan como bloqueadores de los canales de calcio tipo L.
5. Otros fármacos incluyen la adenosina y los iones de potasio y de magnesio.
D. Los tres subgrupos de bloqueadores de los canales de calcio se clasifican en duración
del potencial de acción (AP) por sus efectos (fig. 3-5).
E. Las acciones de estos fármacos en las características de los potenciales se reflejan en
los efectos electrocardiográficos (ECG).
1. Los fármacos del grupo IA disminuyen la conducción intraventricular (aumento
en la duración del QRS) e incrementan la duración del potencial de acción ventricular (aumento en el intervalo QT).
2. Los fármacos del grupo IB son muy selectivos para un tejido anormal y tienen
poco efecto sobre el ritmo sinusal normal en el ECG.
3. Los fármacos del grupo IC disminuyen de manera selectiva la conducción intraventricular (aumento en la duración del QRS).
4. Los fármacos del grupo II disminuyen la conducción AV y, por tanto, prolongan
el intervalo PR.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
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Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo
Fármaco
Grupo
Vida
media
Intervalo
PR
Duración Intervalo
del QRS QT
Toxicidades
Adenosina
Misc
3 segundos
Intravenosa
↑↑↑
—
—
Enrojecimiento,
hipotensión, molestia en el pecho
Amiodarona IA, III
1 a 10
semanas
Oral,
intravenosa
↑
↑↑
↑↑↑↑
Depósitos
corneales y en la
piel, disfunción,
tiroidea, fibrosis
pulmonar
Disopiramida IA
6a8h
Oral
↓ o ↑1
↑
↑↑
Efectos antimuscarínicos, insuficiencia cardiaca,
arritmia torsade2
Esmolol
II
10 min
Intravenosa
↑↑
—
—
Bradicardia,
bloqueo AV
Flecainida
IC
20 h
Oral
↑
Ligero
↑↑
—
Nuevas
arritmias
Ibutilida,
dofetilida
III
6a7
h
Oral
—
—
↑↑↑
Arritmia
torsade
Lidocaína
IB
1a2h
Intravenosa
—
—3
—
Convulsiones
(raro)
Mexiletina,
tocainida
IB
12 h
Oral
—
—3
—
Convulsiones
(raro)
Procainamida IA
2a4h
Oral,
intravenosa
↓ o ↑1
↑
↑↑
Lupus (reversible), arritmia
torsade
Propranolol
II
8h
Oral,
intravenosa
↑↑
—
—
Bradicardia, bloqueo
AV, insuficiencia
cardiaca
Quinidina
IA
6h
Oral,
intravenosa
↓ o ↑1
↑
↑↑↑
Cinconismo,
trombocitopenia,
arritmia torsade
Vía
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(continúa)
Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 43
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Cuadro 3-4. Propiedades de los fármacos antiarrítmicos prototipo (continuación)
Fármaco
Grupo
Vida
media
Vía
Intervalo Duración
PR
del QRS
Intervalo
QT
Toxicidades
Sotalol
III, II
7h
Oral
↑↑
—
↑↑↑
Arritmia
torsade
Verapamil
IV
7h
Oral,
intravenosa
↑↑
—
—
Bloqueo AV,
insuficiencia
cardiaca,
estreñimiento
1 El
PR disminuye a través de la acción antimuscarínica o aumenta a través de la acción del bloqueo del canal.
torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimórfica muy rápida.
3 La lidocaína, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conducción en las células ventriculares isquémicas
despolarizadas pero no en el tejido normal.
2 Arritmia
Todos los fármacos grupo I
Grupo IA
Grupo IB
0 mV
Grupo IC
Fase 0
(INa)
ERP
Fase 3
(IK)
-85 mV
Afuera
Ca
Na
Todos los fármacos grupo I
Membrana
Membrane
Adentro
Todos los fármacos grupo I
Kr
Corrientes de potencial
de acción
K1
Na
Ca
Corrientes diastólicas
Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrítmicos clase I. Los fármacos clase IA
prolongan el potencial de acción, los fármacos clase IB disminuyen el potencial de
acción y los fármacos clase IC no tienen efecto sobre la duración del potencial
de acción.
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5. Los fármacos del grupo III prolongan el potencial de acción ventricular e incrementan el intervalo QT.
6. Los fármacos del grupo IV disminuyen la conducción AV y prolongan el intervalo PR.
7. La adenosina disminuye y bloquea la conducción AV de manera marcada, y se emplea en las arritmias por reentrada nodal. Los iones de potasio y de magnesio son
útiles en las arritmias causadas por digoxina.
FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Los fármacos antiarrítmicos contienen un índice terapéutico muy bajo, y es posible que provoquen nuevas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresión de arritmias cardiacas (CAST) mostró que en
los pacientes tratados de manera profiláctica con fármacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces
comparado con los pacientes que recibieron placebo.
V. Diuréticos y otros fármacos que actúan en el riñón
A. Inhibidores de la anhidrasa carbónica
1. Los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida) se utilizan para tratar el glaucoma, el mal de altura y para disminuir la alcalosis metabólica.
2. Estos diuréticos bloquean la anhidrasa carbónica en el borde de cepillo y el citoplasma de las células de los túbulos proximales (fig. 3-6) y en otros tejidos (ojo y
cerebro). Sus efectos sobre los electrólitos se resumen en el cuadro 3-5.
3. La acetazolamida se activa por vía oral. Pocos miembros del grupo (como la dorzolamida) existen en presentación tópica para el glaucoma. Estos fármacos tienen
un tiempo de acción de 8 a 12 horas.
4. Toxicidades: los inhibidores de la anhidrasa carbónica que se ingieren por vía oral
pueden causar malestar gastrointestinal (GI), parestesias y encefalopatía hepática
(en pacientes con insuficiencia hepática grave). Éstos son sulfonamidas y tienen
reacción alergénica cruzada con otras sulfonamidas.
B. Diuréticos de asa
1. Los diuréticos de asa (como la furosemida y el ácido etacrínico) se emplean en
condiciones relacionadas con hipertensión moderada o grave, o retención de líquidos (p. ej., HF, cirrosis y síndrome nefrótico).
2. Estos fármacos bloquean un simporter de Na⫹/K⫹/2Cl⫺ en la porción ascendente del asa de Henle. En este segmento de la nefrona hay un aumento en la
excreción de calcio y magnesio por efecto indirecto.
3. Los diuréticos de asa se activan por vía oral, pero también es posible aplicarlos por
vía intravenosa. Su periodo de acción es de dos a cuatro horas.
4. Toxicidades: los diuréticos de asa suelen producir hipopotasemia, ototoxicidad y
deterioro renal. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos disminuyen estos
efectos (son sulfonamidas a excepción del ácido etacrínico).
DIURÉTICOS DE ASA
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Los diuréticos de asa son muy útiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el
fármaco diurético debe acompañarse con una infusión salina para prevenir la hemoconcentración.
C. Tiazidas
1. Las tiazidas (p. ej., hidroclorotiazida y otros) se utilizan en el tratamiento de la
hipertensión leve a moderada, insuficiencia cardiaca leve, formación crónica de piedras de calcio y diabetes insípida nefrogénica.
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Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 45
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Túbulo contorneado NaHCO
3
proximal
1
NaCl
NaCl
4
Túbulo
contorneado
distal
Ca2+ + PTH
Túbulo
recto
proximal
2
Glomérulo
Na+
H2O
Ca2+
Mg+
Corteza
K+
3
2Cl–
Na+
Na+
Médula externa
5
2Cl–
1 Acetazolamida
2 Agentes osmóticos (manitol)
3 Agentes de asa
(p. ej., furosemida)
Porción
descendente
delgada
2
4 Tiazidas
5 Antagonistas de aldosterona
Aldosterona
K+
3
DIURÉTICOS
6 Antagonistas de ADH
K+
Túbulo
colector
H2O
K+
Porción
ascendente
gruesa
H+
H2O
ADH
Porción
ascendente
delgada
2
6
Túbulo
colector
Asa de
Henle
Médula interna
Figura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de acción de los fármacos en el túbulo renal.
Los símbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los fármacos listados
en el recuadro.
2. Estos diuréticos bloquean un simporter de Na⫹/Cl⫺ en el túbulo contorneado distal. Aumentan la reabsorción de calcio y disminuyen su concentración en la orina.
3. Las tiazidas se activan por vía oral, y se emplean por esta ruta casi de manera exclusiva. Su tiempo de acción es de ocho a 12 horas.
4. Toxicidades: la pérdida de potasio es la toxicidad presente más importante. Las
tiazidas también pueden elevar la glucosa sanguínea, los lípidos y el ácido úrico si
se utilizan dosis elevadas. En ocasiones pueden causar hiponatremia. Son sulfonamidas. Los antiinflamatorios no esteroideos disminuyen la eficacia de las tiazidas.
D. Diuréticos ahorradores de potasio (antagonistas de aldosterona)
1. Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, eplerenona, amilorida
y triamtereno) se emplean para la prevención de la pérdida de potasio causada por
otros diuréticos. La espironolactona y la eplerenona son en particular efectivas en
el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y otras condiciones en que se encuentra
alta la aldosterona.
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Cuadro 3-5. Cambios en los electrólitos producidos por fármacos diuréticos
Orina
Grupo de fármaco
NaCl
NaHCO3
K+
Ca2+
pH corporal
Inhibidores de la anhidrasa carbónica
↑
↑↑↑
↑
—
Acidosis
Diuréticos de asa
↑↑↑↑ —
↑
↑↑
Alcalosis
Tiazidas
↑↑
↑, —
↑
↓↓
Alcalosis
Diuréticos ahorradores de K+
↑
—
↓
—
Acidosis
2. La espironolactona y la eplerenona bloquean el receptor citoplásmico de aldosterona.
La amilorida y el triamtereno bloquean los canales de sodio en el túbulo colector.
3. Estos fármacos son activos por vía oral y tienen un tiempo de acción de 12 a 72 horas.
4. Toxicidades: la hiperpotasemia es la que presenta mayor toxicidad. Puede ocurrir
malestar GI. La espironolactona tiene efectos antiandrógenos; pero no la eplerenona. Estos fármacos no son sulfonamidas.
E. Diuréticos osmóticos
1. El manitol, el mayor de los diuréticos osmóticos, se utiliza para el tratamiento
del glaucoma agudo y para proteger al riñón de la carga de solutos que produce
una lesión por aplastamiento o la quimioterapia.
2. Debido a que es una molécula pequeña y no reabsorbible, el manitol inhibe de manera
osmótica la reabsorción de agua en las porciones de la nefrona permeables al agua.
3. El manitol se administra por vía intravenosa y tiene un tiempo de acción de una a
dos horas.
4. Toxicidades: el manitol causa frecuentemente dolor de cabeza, malestar GI, hipotensión e hiponatremia leve seguida de hipernatremia.
F. Agonistas de la hormona antidiurética
1. En la diabetes insípida por deficiencia hipofisaria, la vasopresina, o su análogo
desmopresina, son efectivas para restaurar la normalidad en el poder de concentración de la orina.
2. En la deficiencia hipofisaria los conductos colectores responden a la vasopresina e
insertan canales de agua adicionales (acuaporinas) en la membrana luminal para
facilitar la reabsorción de agua.
3. Por el contrario, en la diabetes insípida nefrógena no responde a los péptidos hipofisarios y debe tratarse de manera indirecta con tiazidas, como la hidroclorotiazida.
La osmolalidad de la orina aumenta, pero no a los niveles máximos normales.
4. En la diabetes insípida nefrógena las tiazidas se emplean para disminuir el volumen sanguíneo; esto causa reabsorción compensatoria de agua del túbulo proximal
y reduce el volumen urinario.
5. El tiempo de acción de la vasopresina y de la desmopresina es de 4 a 8 horas. Las
tiazidas tienen una acción de 12 horas.
6. Toxicidades: la vasopresina y la desmopresina rara vez causan vasoconstricción con
hipertensión o espasmo coronario. Las tiazidas pueden producir hiponatremia, hiperlipidemia e hiperuricemia.
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Capítulo 3: Farmacoterapia para enfermedades cardiovasculares 47
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G. Antagonistas de la hormona antidiurética
1. La demeclociclina se utiliza en el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) para prevenir la hiponatremia peligrosa.
2. La demeclociclina (como el ion de litio) causa diabetes insípida nefrógena yatrogénica porque bloquea la acción de los péptidos tipo hormona antidiurética.
3. La demeclociclina se utiliza por vía oral y tiene un tiempo de acción de 10 a 16 horas.
4. Toxicidades: la demeclociclina, como otras tetraciclinas, produce trastornos en el
desarrollo de huesos y dientes en los niños. También se han reportado exantema,
malestar GI y disfunción hepática.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 55 años acude a una clínica porque un trabajador en una feria de salud le dijo
que tenía presión sanguínea alta. Ella niega problemas médicos previos, pero sus padres fallecieron por enfermedad cardiovascular (infarto al miocardio y evento vascular cerebral) y a su
hermano se le trata por hipertensión. Medidas repetidas de la presión sanguínea muestran un
promedio de 160/105 mmHg. A excepción de una obesidad moderada, el resto de la exploración física es negativa. Los laboratorios de rutina muestran diabetes tipo 2.
1. ¿Cuál de los siguientes fármacos sería el menos apropiado para esta paciente?
A. Captopril.
B. Diazóxido.
C. Diltiazem.
D. Hidroclorotiazida.
E. Propranolol.
2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el más apropiado para esta paciente?
A. Captopril.
B. Diazóxido.
C. Diltiazem.
D. Hidroclorotiazida.
E. Propranolol.
Un hombre de 73 años que acude al médico manifiesta dificultad para respirar por las noches e
hinchazón de los tobillos. El paciente ha disminuido la actividad física en este año por el dolor
torácico que surge cuando realiza algún esfuerzo. La exploración física revela estertores en los
pulmones, crecimiento del hígado y edema blando en ambos tobillos. La presión sanguínea es
de 140/90 mmHg y la frecuencia cardiaca de 95 latidos por minuto. El ECG en reposo presenta condiciones normales. Las enzimas cardiacas y los electrólitos sanguíneos son normales.
3. ¿Cuáles de los siguientes deben incluirse en el tratamiento inmediato?
A. Atenolol y reserpina.
B. Furosemida y captopril.
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C. Nitroglicerina sublingual y verapamil.
D. Digoxina y diltiazem.
E. Dobutamina e hidroclorotiazida.
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4. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de prolongar la vida de este paciente?
A. Captopril.
B. Digoxina.
C. Diltiazem.
D. Furosemida.
E. Nitroglicerina.
5. ¿Cuál de los fármacos siguientes tiene más probabilidad de provocar hipopotasemia en
este paciente?
A. Captopril.
B. Digoxina.
C. Diltiazem.
D. Furosemida.
E. Nitroglicerina.
RESPUESTAS
1. La respuesta es B. El diazóxido, un fármaco parenteral, no es apropiado para este tipo de
paciente. No es útil en pacientes no hospitalizados con hipertensión crónica; y su uso se
reserva para pacientes hospitalizados con una hipertensión aguda grave. Además, con frecuencia causa hiperglucemia, la cual no es muy deseable en un paciente con diabetes.
2. La respuesta es A. Un inhibidor de la ACE como el captopril es un antihipertensivo de
elección en un paciente con hipertensión y diabetes. Estos fármacos son efectivos en muchos pacientes con hipertensión y han mostrado que previenen el daño renal diabético.
3. La respuesta es B. El problema inmediato mayor es la insuficiencia cardiaca. La furosemida
y el captopril son los fármacos apropiados para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. El
atenolol o la digoxina pueden agregarse más adelante. El problema secundario del paciente
es la angina de esfuerzo, la cual puede mejorar al tratar la insuficiencia cardiaca. Si la angina
no cede después de controlar la insuficiencia cardiaca, entonces es apropiado utilizar un bloqueador β o un nitrato de acción prolongada con la nitroglicerina transdérmica.
4. La respuesta es A. Sólo tres grupos de fármacos muestran de manera convincente que prolongan la vida de los pacientes con insuficiencia cardiaca. Estos son los inhibidores de la
ACE, ciertos bloqueadores β y la espironolactona. El fármaco de elección es el captopril.
5. La respuesta es D. Los diuréticos que actúan en el túbulo proximal, la porción ascendente
del asa de Henle (furosemida) y el túbulo contorneado distal pueden causar hipopotasemia.
Los antagonistas de la angiotensina (inhibidores de la ACE y los bloqueadores del receptor de
angiotensina) y los antagonistas de la aldosterona (espironolactona) causan hiperpotasemia.
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C
L
CA
AP
P ÍÍ T
TU
UZZZULQFRQPHGLFRRUJ
LO
O 4
4
F Á R M ACOS PARA
A L E RGI A, INFL AMACIÓN,
TRASTORNOS SANGUÍNEOS
E I N M UNITARIOS
I. Histamina y antihistamínicos
A. La histamina es un neurotransmisor y un mediador de las respuestas inmunitarias.
1. Se sintetiza a partir de la histidina (un aminoácido) y se almacena en las vesículas
de los mastocitos, en los basófilos y en algunas terminaciones nerviosas.
2. El ácido imidazolacético (IAA), un metabolito de la histamina, se cuantifica en
un volumen elevado en la orina de los pacientes con mastocitosis.
B. Los efectos de la histamina son mediados por tres receptores unidos a proteína G
(cuadro 4-1).
C. La histamina y otros agonistas a estos receptores no tienen utilidad clínica, pero los
antihistamínicos son de gran importancia.
D. Los fármacos bloqueadores H1 (los antihistamínicos tradicionales) se dividen en
tres grupos (cuadro 4-2).
1. Los bloqueadores H1 se utilizan con mucha frecuencia en el tratamiento de la fiebre del heno y en la urticaria, y en algunas pocas alteraciones alérgicas mediadas
por la inmunoglobulina E (IgE).
2. Toxicidades: reflejan sus efectos en el sistema nervioso autónomo (ANS) y en el
sistema nervioso central (CNS) (cuadro 4-2).
E. Los fármacos bloqueadores H2 como la cimetidina, la famotidina, la nizatidina
y la ranitidina se emplean en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica, en
especial en la pirosis y la úlcera péptica.
1. Estos medicamentos son muy seguros y se clasifican como fármacos de venta libre.
2. Las toxicidades incluyen (casi se restringen a la cimetidina) la inhibición del citocromo hepático P450 (CYP450) y de enzimas metabolizadoras de fármacos y una
acción antiandrogénica.
F. No hay fármacos bloqueadores H3 disponibles.
II. Serotonina y fármacos relacionados
A. La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) se sintetiza a partir del aminoácido
triptófano y se almacena en las vesículas de las plaquetas, en las neuronas y en las
células enterocromafines del intestino.
49
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50 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones
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Receptor
Proteína G
Localización
Función
H1
Gq
Músculo liso, células
glandulares, algunas
terminaciones nerviosas
Aumento en IP3 y DAG,1
contracción del músculo liso
(excepto vasos);
aumento en la secreción
H2
Gs
Células parietales
(estómago), corazón
Aumento en el cAMP,
aumento en la secreción
de ácido, estimulación cardiaca
H3
?
Terminaciones nerviosas
Modulación de la
liberación del transmisor
1 IP , inositol
3
1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol.
1. El ácido hidroxiindolacético (HIAA), un importante metabolito, aumenta su
volumen en la orina de pacientes con tumor carcinoide.
2. Los efectos del aumento en la serotonina (y otras sustancias) que produce el tumor
carcinoide incluyen diarrea, broncoespasmo, cambios variables en la presión sanguínea y enrojecimiento de la cara.
B. Los efectos de la serotonina son mediados por un gran número de receptores, de los
cuales cuatro tienen importancia clínica (cuadro 4-3).
C. La serotonina no tiene utilidad alguna como fármaco, pero se utilizan dos tipos de
agonistas selectivos.
1. Los agonistas 5-HT1D (p. ej., sumatriptán) son útiles en el tratamiento de la migraña. La toxicidad incluye el vasoespasmo coronario raro.
Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1
Grupo
Ejemplos
Usos
Toxicidades
Primera
generación,
antiguo
Difenhidramina,
dimenhidrinato
Alergia, ayuda en el sueño,
enfermedad por
movimiento, náusea por
la quimioterapia
Bloqueo α y
muscarínico
fuerte;
muy sedante
Primera
generación
Clorfeniramina,
ciclicina
Alergia
Menos efectos
en el ANS
Segunda
generación
Fexofenadina,
loratadina,
desloratadina,
cetirizina
Alergia
Efectos
insignificantes en
el CNS y el ANS
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Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 51
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Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clínicos importantes y sus funciones
1 IP
Receptor
Tipo
Localización
Función
5-HT1D
Acoplado a G
Neuronas,
¿otros?
Media el incremento
de IP3, DAG1
5-HT2
Acoplado a G
Músculo liso,
¿otros?
Media el incremento de
IP3, DAG; contracción
del músculo liso
5-HT3
Canal iónico
Quimiorreceptores
Media náusea y vómito
5-HT4
Acoplado a G
Neuronas en el
intestino
Media el incremento en
la motilidad
gastrointestinal
3, inositol
1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.
TRATAMIENTO DE LA MIGRAÑA
• Los ataques agudos de migraña se tratan con analgésicos simples, con sumatriptán o un fármaco “triptano” similar, o bien con ergotamina.
• La profilaxis de la migraña recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los canales de calcio y otros fármacos tiene un éxito parcial.
2. Los agonistas 5-HT4 (p. ej., tegaserod y cisaprida) incrementan la liberación de
acetilcolina en el intestino y aumentan la motilidad.
a. En situaciones que se caracterizan por peristalsis inadecuada, esto es útil.
b. La toxicidad de la cisaprida incluye la arritmia de torsade de pointes, la cual ha causado restricción en el uso del fármaco. La diarrea es la mayor toxicidad del tegaserod.
D. Los antagonistas 5-HT2 (p. ej., la ketanserina) se han desarrollado para el tratamiento de pacientes con tumor carcinoide, pero algunos fármacos más antiguos con
efectos de sobreposición (p. ej., la fenoxibenzamina, un 5-HT y un bloqueador α,
o la ciproheptadina, un bloqueador 5-HT y H1) parecen poseer igual efectividad.
La ketanserina se utiliza en Europa para tratar la hipertensión.
E. Los agonistas 5-HT3 (p. ej., ondansetrón) son muy útiles como fármacos antináuseas y antieméticos en pacientes que se someten a anestesia general o quimioterapia.
F. Los alcaloides ergotamínicos son agonistas parciales complejos de los receptores
5-HT, los adrenorreceptores α y los receptores dopamina.
1. Los alcaloides naturales incluyen la ergotamina y la ergonovina, los cuales se emplean para el tratamiento de la migraña y como un oxitócico, respectivamente.
2. Los ergotamínicos semisintéticos incluyen a la bromocriptina, que se utiliza en
la hiperprolactinemia y el parkinsonismo, y la pergolida, que se administra en el
parkinsonismo.
3. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) es un derivado ergotamínico con efectos alucinógenos poderosos pero sin usos médicos.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
52 USMLE Road Map Farmacología
III. Eicosanoides
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A. Los eicosanoides son productos del ácido araquidónico, un ácido graso de 20
carbonos, que se encuentra en las membranas celulares. Las dos familias más importantes de eicosanoides son las prostaglandinas (PG) y los leucotrienos (LT).
B. La enzima ciclooxigenasa produce las prostaglandinas en las formas COX-1 y
COX-2.
1. La COX-1, presente en los tejidos donde las prostaglandinas son útiles (p. ej., el
estómago, donde las PG protegen la mucosa contra el ácido).
2. La COX-2 parece ser un mediador muy importante de los procesos fisiopatológicos, en especial en la inflamación de las articulaciones.
3. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (véase sección IV) son inhibidores
de la COX.
C. Los leucotrienos se sintetizan a partir del ácido araquidónico por la enzima lipooxigenasa.
Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides
Eicosanoide
Efectos
Usos clínicos
PGE2 (endógeno)
Vasodilatación, broncodilatación,
oxitócico
Oxitócico (como
dinoprostona)
Análogo PGE1 de
misoprostol
Aumento en la secreción
y moco en el estómago
Prevención de úlceras
inducidas por NSAID
Análogo PGE1 alprostadil
Relajación de músculo liso
Disfunción eréctil
PGF2α
(endógeno)
Vasoconstricción, broncoconstricción, oxitócico
Ninguno
PGF2α análogo
latanoprost
Aumento del drenado
del humor acuoso
Glaucoma crónico
Prostaciclina (PGI2)
Previene la agregación plaquetaria,
vasodilatación
Hipertensión pulmonar grave
(como epoprostenol)
Tromboxano (TXA2)
Facilita la agregación plaquetaria
Ninguno
LTB4
Quimiotaxis de leucocitos
Ninguno
LTC4
Broncoconstricción
Ninguno
LTD4
Broncoconstricción
Ninguno
Prostaglandinas
Leucotrienos
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Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 53
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
1. Los leucotrienos parecen ser importantes en las respuestas a retos inmunológicos
(p. ej., asma y choque anafiláctico). Los inhibidores de los leucotrienos se utilizan
en el asma (véase sección IX).
2. Las acciones de algunos eicosanoides se listan en el cuadro 4-4.
IV. Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y fármacos utilizados en fiebre,
dolor leve y dolor de cabeza
A. A los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se les llama así para
distinguirlos de los esteroides (p. ej., prednisona; véase capítulo 6): los esteroides
tienen acciones antiinflamatorias poderosas, mientras que los NSAID tienen efectos
antiinflamatorios más débiles, sin embargo son más adecuados para el tratamiento
a largo plazo porque son menos tóxicos.
1. Los NSAID más antiguos incluyen al ácido acetilsalicílico y al salicilato.
2. Los NSAID no selectivos de la COX incluyen a la indometacina, el ibuprofén y
muchos otros (cuadro 4-5).
3. Los inhibidores selectivos de la COX-2 son aún nuevos e incluyen al celecoxib y al
valdecoxib.
4. El ácido acetilsalicílico difiere de todos los otros NSAID debido a que bloquea la
ciclooxigenasa, especialmente en las plaquetas, de manera irreversible. Por lo tanto,
su efecto antiplaquetario tiene mayor duración (24 a 48 h) que su efecto antiinflamatorio y analgésico (4 a 6 h).
Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID
Fármacos
Vida media
Ácido
acetilsalicílico
15 minutos (pero el metabolito Se convierte a ácido salicílico;
activo tiene una vida media
muy utilizado para dolor, fiebre,
larga, véase ácido salicílico)
inflamación y acción antiplaquetaria
Celecoxib
11 h
Inhibidor selectivo de la COX-2;
una sulfonamida
Diclofenaco
1.1 h
Uso general en inflamación, dolor
Ibuprofén
2h
Uso general en inflamación, dolor
Indometacina
4a5h
Uso general en inflamación, dolor
Ketorolaco
4 a 10 h
Uso parental en dolor; un
sustituto de los opioides
Naproxeno
12 h
Acción más larga
Piroxicam
20 h
Acción más larga
Ácido salicílico 3 a 15 h
Comentarios
Metabolito activo del ácido acetilsalicílico, eliminación de orden cero
en concentraciones altas
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54 USMLE Road Map Farmacología
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B. Los NSAID los absorbe bien el organismo después de su administración por vía
oral. La mayor parte los excreta el riñón.
C. Las toxicidades de los NSAID incluyen malestar gastrointestinal (GI), úlceras pépticas con o sin sangrado, daño renal y desvío del metabolismo del ácido araquidónico
hacia la vía de los leucotrienos. Este último efecto rara vez se presenta en la clínica
como una respuesta alérgica al ácido acetilsalicílico, incluyendo anafilaxis.
1. Los inhibidores selectivos de la COX-2 tienen un menor riesgo de sangrado GI,
pero se relacionan con un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares (infarto al miocardio y accidente cerebrovascular).
2. El uso del ácido acetilsalicílico en niños con infecciones virales se ha relacionado
con un aumento en el riesgo de síndrome de Reye.
D. El acetaminofén tiene eficacia analgésica y antipirética similar a la del ácido acetilsalicílico, pero es un inhibidor de la COX muy débil y tiene poco o nulo efecto
antiinflamatorio. En sobredosis, los metabolitos del acetaminofén pueden causar
necrosis hepática.
APLICACIONES CLÍNICAS DE LOS NSAID
• El ácido acetilsalicílico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho
para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular.
• El acetaminofén y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgésicos leves efectivos para condiciones como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y también disminuyen la fiebre. La
mayor parte de estos agentes también son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas
liberadas desde el endometrio juegan un papel importante.
• Los NSAID (pero no el acetaminofén), en dosis mayores, son fármacos antiinflamatorios efectivos y se usan
mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresión del daño articular.
V. Fármacos utilizados en la gota
A. La gota es una enfermedad metabólica crónica que se caracteriza por una carga
corporal elevada de ácido úrico manifestada por depósitos de cristales de urato en
tejidos blandos y articulaciones.
B. Estos cristales desencadenan episodios de artritis dolorosa aguda en las articulaciones.
C. Se emplean tres clases de fármacos para el tratamiento de la gota.
1. Los agentes antiinflamatorios son la línea principal en la terapéutica para el dolor
articular agudo.
a. El ibuprofén y la indometacina se utilizan con mucha frecuencia.
b. La colchicina, fármaco que inhibe la movilidad de las células inflamatorias en
los tejidos por interferencia en el ensamblado de los microtúbulos, es muy selectiva para la artritis gotosa.
c. Por lo general la colchicina se restringe a una dosis profiláctica baja debido a
toxicidad GI y hepática.
2. Los agentes uricosúricos son efectivos para aumentar la excreción de ácido úrico en
la orina. El probenecid y la sulfinpirazona se emplean para inhibir el transporte de
reabsorción del ácido úrico en el segmento recto del túbulo proximal de la nefrona.
3. Un inhibidor de la síntesis de ácido úrico (alopurinol) inhibe la enzima xantinaoxidasa y reduce la concentración del ácido úrico muy insoluble, mientras aumenta la concentración de la xantina y la hipoxantina, los precursores más solubles
del ácido úrico.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 55
TRATAMIENTO DE LA GOTA
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• Los ataques agudos de gota requieren fármacos antiinflamatorios fuertes, analgésicos fuertes o ambos.
• La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para
este propósito. El ketorolaco puede utilizarse por vía parenteral.
• La profilaxis de la gota es posible acompañarla con uricosúricos o alopurinol.
• Los uricosúricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con colchicina u otros agentes.
• Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y más adecuados en el tratamiento a largo plazo.
VI. Fármacos antilípidos
A. La hiperlipidemia causa ateroesclerosis y es uno de los mayores contribuyentes a
la enfermedad cardiovascular (angina, insuficiencia cardiaca, infarto al miocardio y accidente cerebrovascular).
1. La mayor parte de los lípidos que se encuentran en la sangre consisten en lipoproteínas (complejos macromoleculares de colesterol, otros lípidos y proteínas) y
triglicéridos (ésteres de ácidos grasos-glicerol).
2. Además de la enfermedad cardiovascular, la hipertrigliceridemia contribuye a aumentar el riesgo de pancreatitis aguda.
B. Los fármacos utilizados en la hipercolesterolemia incluyen las estatinas, resinas,
ezetimibe, niacina y fibratos.
1. Las estatinas (p. ej., lovastatina y atorvastatina) son inhibidores de la síntesis de
colesterol. La disminución en la concentración de colesterol intracelular aumenta la
producción de receptores de unión a la lipoproteína de baja densidad (LDL) en el
hígado, lo cual incrementa la eliminación de las partículas de LDL del torrente sanguíneo (fig. 4-1). La mayor parte de las estatinas disminuyen el colesterol LDL y su
efecto es reducido en los triglicéridos, pero con la atorvastatina se disminuyen ambos.
2. Las resinas (p. ej., la colestiramina y el colestipol) son macromoléculas no absorbibles que se unen y previenen la reabsorción de colesterol y ácidos biliares desde el
intestino (fig. 4-1). La reducción en el retorno de colesterol hacia el hígado estimula
la producción de receptores LDL y un aumento en la eliminación de partículas de
LDL. Las resinas tienden a aumentar los triglicéridos.
3. El ezetimibe es un fármaco nuevo que reduce la absorción de colesterol en el intestino. Su mecanismo de acción es desconocido.
4. La acción de la niacina (ácido nicotínico y vitamina B3) no se entiende del todo,
pero las dosis altas causan una disminución en la secreción de partículas de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) del hígado hacia la sangre y una reducción
en la formación de LDL (fig. 4-1). La niacina también es efectiva para la hipertrigliceridemia y aumenta las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
5. Los fibratos (p. ej., el gemfibrozilo y el fenofibrato) activan los receptores α activos proliferadores de peroxisomas (PPAR-α), que incrementan la síntesis de la
lipoproteína lipasa y otras enzimas involucradas en el metabolismo de los lípidos
(fig. 4-1). Con esto se disminuyen las concentraciones séricas de triglicéridos y
también puede haber una reducción en la LDL.
C. Son varias las toxicidades de los fármacos antilípidos.
1. Las estatinas producen daños graves al músculo esquelético del hígado e interfieren
en el organismo de los infantes con la mielinización. Estos fármacos están contraindicados durante el embarazo.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
56 USMLE Road Map Farmacología
Células
endoteliales
Sangre
Intestino
Hepatocitos
Ac-CoA
HMG-CoA
Ácidos biliares
LDL
Inhibidores
de la
HMG-CoA
LDL
–
Colesterol
–
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Gemfibrozilo
R
LDL
IDL
–
+
Lipoproteína
lipasa
Niacina
VLDL
VLDL
Resinas
Oxidación de
lípidos
Figura 4-1. Diagrama esquemático de los sitios de acción de los fármacos antilipidémicos.
2. La niacina causa un enrojecimiento incómodo transitorio acompañado de comezón
cuando se aplican dosis altas en la hiperlipidemia. La intensidad de esta reacción se
disminuye con ácido acetilsalicílico. La niacina también, de manera rara, ocasiona
elevación de las enzimas hepáticas, hiperuricemia e intolerancia a la glucosa.
3. Las resinas tienen un sabor arenoso desagradable y causan molestias GI, incluyendo
distensión y estreñimiento. Pueden surgir problemas durante la absorción de vitaminas
y fármacos liposolubles. Debe evitarse el empleo de resinas en la hipertrigliceridemia.
4. Los fibratos causan náusea, exantema y posible incremento en el efecto de los fármacos antiplaquetarios. En ocasiones también hay riesgo de litiasis vesicular.
VII. Anticoagulantes, fármacos antiplaquetarios y fibrinolíticos
A. Los anticoagulantes incluyen a la warfarina, un agente oral, y a la heparina, la cual
debe administrarse por vía parenteral. La heparina se encuentra disponible tanto en
la forma de alto peso molecular (HMW) como de bajo peso molecular (LMW).
1. La warfarina actúa bloqueando la reactivación del epóxido de la vitamina K; es un
antagonista competitivo de la vitamina K.
a. Debido a que la vitamina K es fundamental para la síntesis hepática de los factores II, VII, IX y X de la coagulación, la warfarina provoca una merma gradual
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Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 57
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de los factores activos y la inhibición de la formación de trombina durante el
proceso de coagulación.
b. Los efectos de la warfarina varían de manera significativa según el paciente y
deben monitorearse con la prueba del tiempo de protrombina (PT).
2. La heparina en su forma de HMW se une al factor de coagulación Xa y a la antitrombina III.
a. La antitrombina III se activa 1 000 veces más en la forma acoplada, por lo que
al exponerse al fármaco la coagulación se inhibe de manera inmediata.
(1) La heparina es una molécula polimérica grande con un MW de 12 000 a
30 000 que puede administrarse por vía intravenosa o subcutánea.
(2) Debido a una respuesta variable, la coagulación debe monitorearse con la
prueba del tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT).
b. Las heparinas de LMW (p. ej., la enoxaparina y la dalteparina) son fragmentos con un peso molecular menor (de 6 000 a 15 000).
(1) Estos fármacos inhiben el factor Xa, pero tienen un menor efecto que la
heparina de HMW sobre la antitrombina III.
(2) No requieren monitoreo continuo, pues hay respuesta en el paciente.
3. Las aplicaciones clínicas más importantes de las heparinas y la warfarina son la
prevención y el tratamiento de la coagulación venosa, en particular la trombosis
venosa profunda.
4. Toxicidades: la mayor toxicidad que producen los anticoagulantes es el sangrado.
La warfarina es teratogénica y no puede emplearse en mujeres embarazadas. La
heparina, por lo general, causa una trombocitopenia dosis-dependiente leve, pero
en ocasiones suele causar una pérdida plaquetaria más grave.
B. Los fármacos antiplaquetarios, los cuales interfieren con la agregación plaquetaria,
son particularmente importantes en la prevención de la coagulación arterial como
en el síndrome coronario agudo y el infarto al miocardio. La toxicidad más importante es el sangrado.
1. El ácido acetilsalicílico bloquea la síntesis de tromboxano en las plaquetas de
manera irreversible y tiene un efecto de 24 a 48 h en dosis muy bajas (<300 mg/
día). Otros NSAID tienen un efecto similar pero más corto y reversible.
2. El clopidogrel y la ticlopidina son fármacos orales que bloquean el receptor de
difosfato de adenosina (ADP) en las plaquetas de manera irreversible.
3. Los fármacos fibán (la eptifibatida y el tirofibán) y el abciximab, un anticuerpo
monoclonal, inhiben de manera competitiva la unión del fibrinógeno al receptor
plaquetario IIb/IIIa. Los bloqueadores IIb/IIIa se aplican por vía parenteral.
C. Los fármacos fibrinolíticos (cuadro 4-6) activan el plasminógeno endógeno a plasmina, una enzima que degrada la fibrina y, por tanto, disuelve los coágulos preformados.
1. Desafortunadamente, la plasmina también degrada la fibrina y el fibrinógeno de
los coágulos protectores; por tanto la mayor toxicidad de todos los fármacos fibrinolíticos es el sangrado.
2. En la embolia pulmonar y en el infarto al miocardio es la aplicación clínica más
importante cuando se administra por vía intravenosa.
VIII. Fármacos utilizados en anemias y otros trastornos de formación sanguínea
A. La anemia, una deficiencia en la masa o en la función de los eritrocitos (RBC), ocurre por una dieta inadecuada en hierro, ingesta irregular de vitaminas, producción
deficiente de RBC y degradación acelerada de los RBC (anemia hemolítica).
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58 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 4-6. Fármacos fibrinolíticos
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Fármaco
Fuente
Costo
Toxicidad
Estreptocinasa
Cultivo bacteriano
Bajo
Respuesta alérgica; sangrado
Alteplasa (tPA), reteplasa
Tecnología de DNA recombinante
Muy alto
Sangrado
Urocinasa
Cultivo de células humanas
Muy alto
Sangrado
B. La anemia por deficiencia de hierro, la más común, se trata de manera efectiva
con hierro suplementario en la dieta. El hierro es un irritante para el tracto GI y en
los niños puede causar envenenamiento fatal.
C. La anemia megaloblástica se produce por la absorción inadecuada de ácido fólico
o vitamina B12.
1. El ácido fólico se absorbe con facilidad desde el intestino, por lo que agregar un
suplemento en la dieta es un tratamiento adecuado.
2. La vitamina B12 requiere para su absorción de la presencia del factor intrínseco.
3. En la anemia perniciosa y el cáncer gástrico la síntesis del factor intrínseco es inadecuada, por lo que el suplemento de la vitamina en la dieta no es muy efectivo.
En esta situación debe administrarse, por lo general, una vez al mes, vitamina B12
por vía parenteral.
USO Y TOXICIDAD DEL HIERRO Y LAS VITAMINAS EN LA ANEMIA
• Para la anemia por deficiencia de hierro simple, el suplemento oral en forma de sulfato ferroso o gluconato ferroso es efectivo. Las sales de hierro férrico se absorben de manera escasa.
• El hierro irrita el estómago, y por ello algunos pacientes no toleran las dosis que se requieren para la corrección rápida de una deficiencia grave. El hierro parenteral (el hierro dextrano, el complejo sucroso de
hierro, y el complejo gluconato de hierro) se encuentra disponible para estos pacientes.
• Debido a que las formulaciones orales de hierro se emplean con frecuencia en mujeres con niños pequeños,
el envenenamiento pediátrico con hierro es un problema importante. Las manifestaciones incluyen vómito,
dolor abdominal, diarrea y enteritis necrotizante, seguidos de choque, letargo, acidosis metabólica y muerte.
El diagnóstico oportuno y el tratamiento con un quelante de hierro, la deferoxamina, son esenciales.
• El ácido fólico y la vitamina B12 no son tóxicos. El ácido fólico se encuentra en muchas comidas “enriquecidas”.
D. La depresión en la producción de las células sanguíneas puede tratarse con cuatro factores de crecimiento diferentes.
1. La producción inadecuada de RBC es frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica debido a que la cantidad de eritropoyetina (la cual es secretada
por los riñones), un factor de crecimiento natural, cae a un nivel anormal. La epoyetina surge durante la insuficiencia renal y en el SIDA (cuadro 4-7). La producción inadecuada de RBC, leucocitos y plaquetas sucede de manera frecuente en los
pacientes que reciben dosis altas de fármacos de quimioterapia para cáncer.
2. El sargramostim (factor estimulador de colonia de granulocitos-macrófagos,
GM-CSF) es un factor de crecimiento general para precursores de células sanguíneas.
3. El filgrastim (factor estimulador de colonia de granulocitos, G-CSF) es un factor de crecimiento más selectivo de neutrófilos.
4. La interleucina 11 (IL-11) se emplea para estimular la producción plaquetaria
(cuadro 4-7).
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 59
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Cuadro 4-7. Factores de crecimiento utilizados para anemia, leucopenia y trombocitopenia
Alteración
Fármaco
Efectos
Toxicidad
Anemia
Epoyetina (eritropoyetina
recombinante
humana)
Aumenta la producción de
eritrocitos
Hipertensión, eventos
tromboembólicos
Granulocitopenia
Filgrastim (factor
estimulador de colonias
de granulocitos
recombinante humano,
G-CSF)
Aumenta la producción de
neutrófilos
Dolor óseo
Sargramostim (factor
estimulador de colonias
de granulocitos-macrófagos recombinante
humano GM-CSF)
Estimula a la mayor parte
de los precursores de la
médula pero principalmente
aumenta la producción
de neutrófilos
Fiebre, mialgia, edema
pulmonar y periférico
Oprelvekin
(interleucina 11 recombinante humana)
Estimula la producción de
plaquetas
Fatiga, dolor de cabeza,
mareo
Trombocitopenia
IX. Fármacos utilizados en el asma
A. El asma se caracteriza por episodios transitorios de broncoconstricción superpuestos en inflamación crónica de las vías aéreas.
1. El tratamiento, por tanto, consiste en aplicar broncodilatadores para el control de
los síntomas y fármacos antiinflamatorios para profilaxis (fig. 4-2).
2. La broncoconstricción sintomática en el asma parece ser mediada en mayor medida por la liberación de leucotrienos y otros activadores de músculo liso desde los
mastocitos y los eosinófilos en las vías aéreas.
B. Los broncodilatadores se conforman por agonistas selectivos β2, bloqueadores
muscarínicos y teofilina.
1. Los agonistas selectivos β2 (véase cap. 2) son los fármacos de elección en los episodios agudos de broncoconstricción asmática.
a. Actúan como antagonistas fisiológicos contra los leucotrienos y otros broncoconstrictores incrementando el cAMP en el músculo liso.
b. Los agentes como el albuterol, el metaproterenol y otros se aplican con un
inhalador de dosis graduadas, repetidas tantas veces como se requiera para controlar los síntomas.
c. Las toxicidades incluyen temblor y taquicardia, pero es importante no limitar la
cantidad del fármaco durante el ataque agudo debido a que la broncoconstricción sin control puede ser fatal.
2. El ipratropio y el tiotropio son antagonistas muscarínicos tipo atropina.
a. Se encuentran disponibles en forma de inhaladores en dosis graduadas, pero no
son tan efectivos como los agonistas selectivos β2.
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60 USMLE Road Map Farmacología
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Exposición al antígeno (polvo, polen, etc.)
–
Evitación
Antígeno e IgE en mastocitos
–
Agonistas beta,
teofilina,
antagonistas
muscarínicos
Cromoglicato de sodio, esteroides
Mediadores
(leucotrienos, citocinas, etc.)
–
–
Respuesta temprana:
broncoconstricción
Respuesta tardía:
inflamación
Síntomas agudos
Hiperreactividad
bronquial
Esteroides,
cromolín,
antagonistas
de leucotrienos
Figura 4-2. Fisiopatología y estrategias de tratamiento en el asma. (Modificada y
redibujada de Cockcroft DW: La respuesta bronquial tardía en la patogénesis del
asma y su modulación por el tratamiento. Ann Allergy 1985;55:857.)
b. La toxicidad produce resequedad en la boca y, de manera rara, taquicardia y
cicloplejía.
3. La teofilina es una metilxantina relacionada con la cafeína y la teobromina, pero
es un broncodilatador más efectivo que cualquiera de las otras dos.
a. Actúa por inhibición de la fosfodiesterasa, una enzima que degrada el AMPc.
b. Ésta no se activa por vía inhalada, y el fármaco por lo general se emplea por vía oral.
c. Las toxicidades sistémicas (trastornos GI, temblor, arritmias y convulsiones en
la sobredosis) es posible que aparezcan.
C. Entre los fármacos antiinflamatorios para el asma se incluyen los corticosteroides, estabilizadores de los mastocitos y antagonistas de leucotrienos.
1. Los corticosteroides son los agentes profilácticos más importantes que se emplean
para el asma y se aplican con inhalador de dosis graduadas, cada vez que sea posible, para minimizar la toxicidad sistémica.
a. Los esteroides que más se utilizan en el asma incluyen la beclometasona, la
fluticasona y muchos otros más.
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Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 61
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b. Estos fármacos actúan inhibiendo la producción y liberación de leucotrienos y
citocinas inflamatorias.
c. Cuando el tratamiento inhalado no es el adecuado, se emplea la administración
oral o parenteral para controlar la inflamación de la vía aérea y los síntomas.
d. Las toxicidades de los corticosteroides inhalados incluyen retardo temporal del
crecimiento en niños jóvenes e infección por el hongo Candida en la laringe.
Las toxicidades de los corticosteroides sistémicos se describen en el capítulo 6.
2. Entre los estabilizadores de los mastocitos están el cromoglicato de sodio y el
nedocromil, compuestos con una insolubilidad muy alta que pueden administrarse con un inhalador de dosis graduadas, prácticamente sin absorberse y sin
toxicidad sistémica.
a. Es probable que estos fármacos actúen inhibiendo la liberación de mediadores alérgicos e inflamatorios de los mastocitos, incluyendo leucotrienos, citocinas e histamina.
b. El cromoglicato de sodio también se encuentra disponible en fórmulas para tratamiento de condiciones alérgicas oculares, nasales y gastrointestinales.
3. Los antagonistas de los receptores de leucotrienos incluyen el zafirlukast y el
montelukast.
a. Estos fármacos, que se activan por vía oral, es una ventaja para el tratamiento
en niños jóvenes y otros que no pueden usar inhaladores.
b. Estos medicamentos no son tan efectivos como los corticosteroides y no tienen
valor en el broncoespasmo agudo.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 26 años acude a una clínica de alergia quejándose de secreción en la nariz y comezón en los ojos. Los síntomas se vuelven particularmente graves durante los meses de primavera. Ya intentó con antihistamínicos de venta libre, que ayudan a disminuir los síntomas,
pero también causan efectos secundarios que le resultan intolerables.
1. ¿Cuál de los siguientes fármacos usted no recomendaría?
A. Cetirizina.
B. Desloratadina.
C. Difenhidramina.
D. Fexofenadina.
E. Loratadina.
Un hombre de 45 años está en tratamiento de quimioterapia por un tumor testicular.
2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es más probable que se utilice como antiemético?
A. Bromocriptina.
B. Ergotamina.
C. Ibuprofeno.
D. Ondansetrón.
E. Sumatriptán.
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62 USMLE Road Map Farmacología
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Un hombre de 63 años tiene glaucoma y requiere tratamiento para disminuir la presión intraocular.
3. ¿Cuál de los siguientes eicosanoides es más probable que se utilice?
A. Alprostadil.
B. Dinoprostona.
C. Latanoprost.
D. Misoprostol.
E. Prostaciclina.
Una mujer de 65 años acude a su consultorio refiriendo heces negras y “sintiéndose débil”. El
examen de las heces para sangre oculta es demasiado positivo y su hemoglobina es 8 g/dl (la
normal es 12 a 14 g/dl). La historia médica revela que ella padece artritis reumatoide desde
hace 15 años. Por recomendación médica, ella trata sus síntomas con ácido acetilsalicílico
logrando mantener un buen control de la artritis reumatoide. Se le diagnostica sangrado gastrointestinal secundario a NSAID.
4. ¿Cuál de los siguientes fármacos controlará su artritis reumatoide con el menor riesgo de
sangrado?
A. Diclofenaco.
B. Ibuprofeno.
C. Ketorolaco.
D. Naproxeno.
E. Valdecoxib.
A un hombre de 57 años en un programa de escrutinio se le encontró colesterol total (285
mg/dl, deseado <200 mg/dl) y triglicéridos elevados. Él tiene una historia familiar de enfermedad cardiovascular.
5. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe utilizarse en su tratamiento?
A. Atorvastatina.
B. Colestipol.
C. Gemfibrozil.
D. Lovastatina.
E. Niacina.
RESPUESTAS
1. La respuesta es C. Todos los fármacos listados son antihistamínicos sedantes de segunda
generación, excepto la difenhidramina. Ésta posee la propiedad elevada sedante y tiene
acciones de bloqueo autonómicas significativas.
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Capítulo 4: Fármacos para alergia, inflamación, trastornos sanguíneos e inmunitarios 63
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2. La respuesta es D. El ondansetrón, un antagonista 5-HT3, es un agente antiemético efectivo y muy utilizado en la quimioterapia y después de la anestesia general. Los otros fármacos listados no tienen acción antiemética.
3. La respuesta es C. El latanoprost, un análogo de PGF2α es un tratamiento tópico contra el
glaucoma útil.
4. La respuesta es E. Todos los fármacos listados son NSAID efectivos que poseen la capacidad de disminuir los síntomas en la artritis reumatoide. Sin embargo todos, a excepción del
valdecoxib, son inhibidores no selectivos relativos de la COX-1 y la COX-2 y, por tanto,
son más propensos a causar sangrado GI. El valdecoxib (y el celecoxib) son inhibidores
selectivos de la COX-2 y disminuyen la inflamación con un riesgo menor de sangrado GI,
aunque tienen un mayor riesgo de toxicidad cardiovascular.
5. La respuesta es B. Las resinas que se unen a los ácidos biliares, el colestipol y la colestiramina, se relacionan frecuentemente con aumentos en las VLDL y los triglicéridos. Éstos no
deben utilizarse en pacientes con hipertrigliceridemia significativa. La niacina y los fibratos
son agentes primarios para la trigliceridemia. La atorvastatina es la estatina más efectiva
para disminuir tanto los triglicéridos como los niveles de LDL.
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C A P Í T U LZZZULQFRQPHGLFRRUJ
O 5
F Á RM ACOS D EL S IS TEMA
N E RVI OSO CENTRAL
I. Introducción a los fármacos para el sistema nervioso central (CNS)
A. Blancos de acción de los fármacos del CNS
1. En los canales iónicos regulados por voltaje se incluyen los canales de Na⫹ de las
membranas de los axones y los canales de Ca2⫹ de las membranas presinápticas.
2. Los canales iónicos regulados por neurotransmisores son principalmente de dos
tipos.
a. Los canales iónicos acoplados en forma directa (sin segundos mensajeros) comprenden a los canales de Cl⫺ regulados por los receptores de ácido γ-aminobutírico (GABAA).
b. Los canales iónicos acoplados a proteína G (utilizan AMP cíclico [cAMP], trifosfato de inositol [IP3] y diacilglicerol [DAG] como segundos mensajeros)
representan la mayor parte de los sistemas neurotransmisores del CNS.
B. Transmisores del CNS
1. Los principales neurotransmisores del CNS son el ácido glutámico, GABA, acetilcolina, dopamina, norepinefrina, serotonina y péptidos opioides.
2. Los neurotransmisores del CNS, incluyendo a sus receptores y acciones farmacológicas, se encuentran listados en el cuadro 5-1.
C. Sitios de acción de los fármacos del CNS
1. La mayor parte de los fármacos terapéuticos importantes del CNS tienen efecto a
nivel de las sinapsis.
2. En la figura 5-1 se ilustran algunos posibles mecanismos de los fármacos del CNS.
II. Sedantes-hipnóticos
A. Clasificación y farmacocinética
1. Las subclases de los sedantes-hipnóticos, son las benzodiazepinas (cuadro 5-2),
los carbamatos (meprobamato), los barbitúricos (fenobarbital y secobarbital), los
alcoholes (etanol e hidrato de cloral), fármacos más nuevos (zolpidem y zaleplón)
y el ansiolítico selectivo buspirona.
2. Los sedantes hipnóticos son metabolizados por las enzimas hepáticas; algunos forman metabolitos activos (p. ej., diazepam, hidrato de cloral). La duración de sus
efectos varía desde unas horas (p. ej., triazolam y zolpidem) hasta más de un día
(p. ej., diazepam y fenobarbital).
B. Mecanismos de acción
1. Las benzodiazepinas (BZ) se unen a componentes (receptores de BZ) del complejo macromolecular del canal iónico de cloro-receptor de GABAA (fig. 5-2),
6464
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 65
Cuadro 5-1. Neurotransmisores del CNS
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Transmisor
Receptores
Acciones farmacológicas
Ácido glutámico
Excitatorios
Se antagoniza con la ketamina,
la fenciclidina y los antiepilépticos
más nuevos
GABA
Inhibidores
Los sedantes-hipnóticos y los fármacos
antiepilépticos facilitan los receptores
GABAA, el baclofeno activa los receptores
GABAB
Acetilcolina
M1, excitadores; M2,
inhibidores; N, excitadores
Los bloqueadores de receptores M
(p. ej., la atropina) antagonizan los receptores
M1 y los M2; los inhibidores de la AChE
facilitan la ACh
Dopamina
Inhibidores
Se antagonizan con los antipsicóticos
viejos; se activan con los medicamentos
antiparkinsonianos, las anfetaminas
y la cocaína
Norepinefrina
Excitadores o inhibidores
Su efecto se amplifica con los inhibidores de
la MAO, los antidepresivos tricíclicos, las
anfetaminas y la cocaína
Serotonina
Excitadores o inhibidores
Su efecto se amplifica con inhibidores
de la MAO, los inhibidores selectivos de la
serotonina, los antidepresivos tricíclicos,
algunos estimulantes del CNS y los
alucinógenos
Péptidos opioides
Inhibidores
Su efecto se amplifica con los analgésicos
opioides; se antagoniza con la naloxona
y la naltrexona
2.
3.
4.
5.
aumentando las acciones inhibidoras del GABA. Esta acción puede revertirse con
flumazenil, un antagonista de los receptores de BZ.
Los barbitúricos facilitan las acciones del GABA, al unirse a un sitio diferente de
los receptores de BZ; sus acciones no se revierten con el flumazenil. Los barbitúricos también son antagonistas de los receptores de glutamato y bloquean los canales
de Na⫹.
El zolpidem y el zaleplón actúan en los receptores de BZ y sus acciones se revierten con el flumazenil.
Los alcoholes pueden facilitar al GABA (pero no por medio del receptor BZ), o
bloquear los receptores de glutamato.
La buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-hidroxitriptamina (5-HT1A);
su efecto ansiolítico puede iniciar en una a dos semanas.
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66 USMLE Road Map Farmacología
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1
2
Síntesis
4
Metabolismo
3
Almacenamiento
5
Liberación
6
Recaptura
Degradación
Receptor
8
7
Conductancia iónica 9
Figura 5-1. Sitios de acción de los fármacos del CNS. Los fármacos pueden alterar
1) los potenciales de acción en las fibras presinápticas; 2) la síntesis del transmisor;
3) el almacenamiento del transmisor; 4) el metabolismo del transmisor dentro de la
terminación nerviosa; 5) la liberación del transmisor; 6) la recaptura o 7) la disposición
extracelular del transmisor; 8) el receptor postsináptico, o 9) los efectos
postsinápticos que siguen a la activación del receptor. (Reproducida con permiso de
Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
C. Farmacodinamia
1. La depresión del CNS es dosis-dependiente e incluye sedación, hipnosis, anestesia
y coma.
2. La mayor parte de los sedantes hipnóticos suprimen el sueño de los movimientos
oculares rápidos (REM) y si se discontinúan de forma abrupta, provocan “rebote”
de sueño REM.
3. Las benzodiazepinas ocasionan amnesia anterógrada y tienen efectos miorrelajantes y anticonvulsivos.
4. Con el uso crónico, se desarrolla tolerancia y dependencia. Si se discontinúan de
manera abrupta, suele ocurrir síndrome de abstinencia, caracterizado por agitación, temblor, hiperreflexia y ataques. Este síndrome no se presenta con la suspensión de la buspirona.
D. Usos clínicos
1. Los sedantes hipnóticos se utilizan mucho para tratar estados de ansiedad generalizada, ataques de pánico, trastornos fóbicos, problemas de sueño, estados de espasticidad muscular y ataques convulsivos.
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 67
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Cuadro 5-2. Características de sedantes-hipnóticos seleccionados
Fármaco
Indicaciones
Características específicas
Alprazolam
Ansiedad, ataques de pánico, fobias
Diazepam
Ansiedad, sedación preoperatoria,
relajación muscular, estados de
abstinencia, estado epiléptico
BZ de larga acción
Midazolam
Sedación preoperatoria,
anestesia intravenosa
BZ de más corta duración
Triazolam
Trastornos del sueño
BZ de corta duración
Fenobarbital
Ansiedad, ataques, estados
de abstinencia
De muy larga duración
Secobarbital
Trastornos del sueño
De corta duración; alto potencial de abuso
Zolpidem
Trastornos del sueño
Sedación diurna mínima
Buspirona
Ansiedad generalizada
No es depresor del CNS; inicio de acción lenta;
no tiene potencial adictivo
Cl–
Picrotoxina
?
β
GABA
Extracelular
α
Barbitúricos
β
Benzodiazepinas
GABA
BZ
α
γ
Intracelular
Canal de iones
Figura 5-2. Mecanismos de acción de las benzodiazepinas. (Reproducida con permiso
de Zorumski CF, Isenberg KE: Insights into the structure and function of GABAbenzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991;
148:162-173.)
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68 USMLE Road Map Farmacología
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2. Los fármacos de larga acción (p. ej., diazepam) con aumento gradual de la dosis, se
utilizan para suprimir los síntomas de abstinencia.
E. Toxicidad
1. Las acciones farmacodinámicas incluyen la depresión del CNS, que produce fallas
cognitivas, sedación diurna no deseada y disminución de las habilidades psicomotoras. La sobredosis causa depresión respiratoria y falla vasomotora.
2. Las interacciones farmacológicas son la adición o potencialización de la depresión
del CNS. Los barbitúricos inducen a las enzimas hepáticas metabolizadoras de los
fármacos y precipitan ataques agudos de porfiria. El hidrato de cloral desplaza a la
warfarina de su unión con las proteínas plasmáticas.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE ESTADOS ANSIOSOS
Y DE TRASTORNOS DEL SUEÑO
• Además de las benzodiazepinas, los antidepresivos tricíclicos (p. ej., la imipramina), los inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO; p. ej., fenelzina) y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI),
son fármacos útiles en el tratamiento de ataques de pánico y trastornos fóbicos.
• El trastorno de ansiedad generalizada responde al tratamiento con buspirona e SSRI (p. ej., paroxetina), así
como a las benzodiazepinas.
• El zolpidem, el zaleplón y el triazolam se usan con frecuencia en los trastornos del sueño.
• Los barbitúricos de corta duración, el hidrato de cloral, y otros fármacos diferentes a los sedantes-hipnóticos (p. ej., prometazina), también suelen utilizarse como “píldoras para dormir”.
F. Etanol
1. El etanol se metaboliza inicialmente por la deshidrogenasa de alcohol (ADH)
(fig. 5-3).
a. Debido a la alta afinidad del etanol por la ADH, éste compite en el envenenamiento por metanol o por etilenglicol para prevenir la formación de metabolitos tóxicos.
b. El fomepizol, un inhibidor de la ADH, también se usa con este propósito.
c. El acetaldehído, que forma el etanol, se metaboliza a acetato por medio de la aldehído deshidrogenasa, una enzima que se inhibe por el disulfiram y otros fármacos.
2. Los efectos iniciales son la sedación dosis-dependiente, las alteraciones del juicio,
la disartria, la ataxia y el coma.
a. El etanol es un vasodilatador y cardiodepresor.
b. Se maneja la intoxicación aguda con apoyo ventilatorio, dextrosa y tiamina.
3. Los efectos crónicos que produce son tolerancia y dependencia (los síntomas de
abstinencia pueden ser muy graves, incluyendo el delirium tremens), irritación gastrointestinal (GI), disfunción hepática, neuropatía periférica, síndrome de Wernicke-Korsakoff (por deficiencia de tiamina) y disfunción endocrina. El etanol es
teratogénico (síndrome de alcoholismo fetal) y produce retraso mental y anormalidades craneofaciales.
4. Dentro del tratamiento del alcoholismo se utiliza el disulfiram, la naltrexona y los
antidepresivos.
III. Fármacos antiepilépticos (AED)
A. Los mecanismos de acción de los AED se encuentran en el cuadro 5-3.
B. Las características de los AED convencionales se encuentran en el cuadro 5-4.
C. Su uso clínico depende del tipo específico de ataque.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 69
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Etanol
CH3CH2OH
NAD+
NADPH + O2
Deshidrogenasa
de alcohol
–
MEOS
NADP+
NADH
Fomepizol
Acetaldehído
CH3CHO
NAD+
Deshidrogenasa
de aldehído
–
Disulfiram
NADH
Acetato
CH3COO–
Figura 5-3. Metabolismo del etanol por la deshidrogenasa de alcohol (ADH) y el
sistema microsómico oxidante de etanol (MEOS). (Reproducida con permiso de
Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
1. Las crisis tonicoclónicas generalizadas o parciales se tratan con fenitoína, carbamazepina o ácido valproico.
2. Los ataques de ausencia se tratan con etosuximida o ácido valproico.
3. En los síndromes mioclónicos se aplica ácido valproico.
4. El estado epiléptico se trata con diazepam, lorazepam, fenitoína o fenobarbital
intravenosos.
D. La toxicidad de los AED convencionales se encuentra en el cuadro 5-4.
E. Las características de los AED más nuevos se encuentran en el cuadro 5-5.
Cuadro 5-3. Mecanismos de acción de los fármacos antiepilépticos
Mecanismos de acción
Fármacos
Potenciación de GABA
Benzodiazepinas, barbitúricos,
gabapentina, tiagabina y vigabatrina
Bloqueo de los canales de Na⫹
Carbamazepina y fenitoína, altas dosis
de barbitúricos y ácido valproico
Bloqueo de los canales de Ca2⫹
Etosuximida y ácido valproico
Antagonismo del ácido glutámico
Felbamato, lamotrigina y topiramato
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Cuadro 5-4. Características de los viejos fármacos antiepilépticos
Fármacos
Aspectos característicos
Toxicidad
Carbamazepina
Se emplea en ataques tónicoclónicos parciales; también se
emplea en la neuralgia del
trigémino y los trastornos
bipolares
Depresión del CNS,
hematotoxicidad, induce
a las enzimas metabolizadoras de fármacos,1
teratógena (anormalidades craneofaciales)
Clonazepam
Se usa en ataques mioclónicos;
también, en estados de ansiedad,
migraña y trastornos bipolares
La sedación se limita por
la dosis; riesgo de
dependencia
Etosuximida
Se emplea sólo en ataques
de ausencia
Molestias gastrointestinales, letargo, cefalea
Fenobarbital
Fármaco de base tónico-clónica y
en ataques parciales; también se
utiliza en estados de ansiedad
y de abstinencia
Depresión del CNS,
riesgo de dependencia,
induce las enzimas
metabolizadoras de
fármacos1
Fenitoína
Se emplea en crisis tónicoclónicas y parciales y en
trastornos bipolares; sus aspectos
farmacocinéticos incluyen
absorción oral variable,
competencia por la unión a
proteínas plasmáticas e inducción
de las enzimas metabolizadoras de
fármacos1
Depresión del CNS,
hematotoxicidad,
hirsutismo, hiperplasia
gingival, osteomalacia,
teratógena
(anomalías craneofaciales)
Ácido valproico
El AED de más amplio espectro;
se utiliza en ataques de ausencia,
mioclónicos, parciales y tónicoclónicos; también en trastornos
bipolares y migraña
Molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad,
inhibición del
metabolismo de fármacos,
teratógena (espina bífida)
1 Los AED
pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
ANTICONCEPCIÓN ORAL EN LA EPILEPSIA
• Los fármacos antiepilépticos que inducen a las enzimas metabolizadoras de fármacos pueden aumentar el
metabolismo de los esteroides estrogénicos y, es posible, reducir la efectividad de los anticonceptivos orales.
• Se recomienda, que las pacientes tratadas con estos fármacos, incluyendo la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína, utilicen otros métodos anticonceptivos para evitar el embarazo.
• Esto es en particular importante por el efecto teratogénico de muchos de los fármacos antiepilépticos.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 71
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Cuadro 5-5. Características de los antiepilépticos más nuevos
Fármaco
Usos clínicos
Toxicidad
Felbamato
Medicamento de base en ataques parciales,
el síndrome de Lennox-Gastaut y los
síndromes mioclónicos
Anemia aplásica, hepatotoxicidad
Gabapentina
Ataques parciales, trastorno bipolar, dolor
neuropático, migraña
Sedación, trastornos del
movimiento, leucopenia
Lamotrigina
Medicamento de base en ataques
de ausencia y parciales
Sedación, hematotoxicidad reacciones
dérmicas (con riesgo de vida)
Tiagabina
Medicamento de base en ataques parciales
Mareo, temblor
Topiramato
Medicamento de base en ataques parciales
Sedación, labilidad emocional,
temblor; pérdida de peso
Vigabatrina
Medicamento de base en ataques parciales
Sedación, ganancia de peso,
confusión, toxicidad ocular
IV. Anestésicos generales
A. Conceptos
1. La anestesia general produce inconsciencia, analgesia, amnesia, relajación muscular
y pérdida de los reflejos.
2. Los protocolos de anestesia incluyen anestésicos inhalados o intravenosos, o
ambos, frecuentemente con relajantes del músculo esquelético y anestésicos locales.
B. Anestésicos inhalados
1. Se incluyen agentes como el óxido nitroso y los hidrocarburos halogenados (cuadro 5-6).
2. Los mecanismos de acción son el bloqueo de los canales de NA⫹ en las membranas o la activación del flujo de Cl⫺ mediado por GABA, o ambos.
3. El valor MAC (concentración alveolar mínima del anestésico, como porcentaje
del aire inspirado) está inversamente relacionado con la potencia anestésica del gas.
Los valores MAC se utilizan para calcular la dosis, son aditivos y disminuyen conforme aumenta la edad del paciente.
4. El índice de solubilidad sangre:gas de los agentes inhalados determina la rapidez
de inicio y la recuperación. Los agentes con bajos índices (p. ej., el óxido nitroso y el
desflurano) tienen un inicio de acción más rápido y una duración de anestesia más
corta que los agentes con alta solubilidad sanguínea (p. ej., enflurano y halotano).
5. Las acciones farmacodinámicas son el aumento del flujo sanguíneo cerebral, la relajación del músculo liso uterino, y la disminución de la respuesta ventilatoria a la hipoxia.
C. Anestésicos intravenosos
1. El tiopental, un barbitúrico, tiene un inicio de acción rápido (inducción de la
anestesia) y una corta duración de acción debido a su redistribución del cerebro a
otros tejidos. Disminuye el flujo sanguíneo cerebral.
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72 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro 5-6. Características de los anestésicos inhalados
Agente
Valor MAC
(% de aire
respirado)
Índice de
solubilidad
sangre:aire
Efectos CV
Óxido nitroso
>100
0.47
Mínimos
Baja potencia; de rápido inicio
y recuperación
Desflurano
6.5
0.42
Vasodilatación
Irritación de las vías aéreas;
recuperación rápida
Sevoflurano
2.0
0.69
Depresión
miocárdica
Inicio de acción
y recuperación rápidas
Enflurano
1.7
1.8
Depresión
miocárdica
Espasmos musculares
tónico-clónicos
Isoflurano
1.4
1.4
Vasodilatación
Secreción bronquiolar y
bronquiespasmos
Halotano
0.8
2.3
Depresión
miocárdica
Hepatitis; sensibiliza el
miocardio a las aminas
endógenas
Características
específicas
2. El midazolam es una benzodiazepina con efectos amnésicos. La recuperación de
este agente se facilita con el flumazenil.
3. El fentanil y los opioides relacionados tienen menos acciones cardiovasculares que
los anestésicos inhalados. La recuperación puede facilitarse con el uso de naloxona.
4. El propofol tiene un inicio de acción rápido, una recuperación rápida y tiene propiedades antieméticas.
5. La ketamina causa “anestesia disociativa”, con reacciones de emergencia y estimulación cardiovascular.
V. Anestésicos locales
A. Farmacocinética
1. Disposición: los ésteres (p. ej., la procaína), por lo general son inactivados por las
colinesterasas plasmáticas; las amidas (p. ej., lidocaína y bupivacaína) las inactivan
las enzimas hepáticas.
2. Absorción sistémica: con excepción de la cocaína, los otros anestésicos locales se
absorben muy rápido en la sangre; la coadministración de un agonista α prolonga
su acción.
B. Mecanismos de acción
1. Ionización: los anestésicos locales atraviesan las membranas en su forma no ionizada; sus formas ionizadas interactúan con los componentes de los canales de Na⫹
localizados por dentro de las membranas excitables (fig. 5-4).
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 73
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Fármaco
−H+
+H+
Canal de Na+
Fármaco
Na+
Exterior
Difusión
en la membrana
Receptor
Membrana
Na+
Fármaco+
Fármaco
Interior
Difusión citoplásmica
Fármaco
+H+
−H+
Fármaco+
Figura 5-4. Diagrama esquemático de los canales de sodio en una membrana excitable (p. ej., un axón)
y las vías mediante las cuales una molécula de anestésico local (fármaco) puede llegar a su receptor.
Los iones de sodio no son capaces de pasar a través del canal si el fármaco está unido al receptor.
El anestésico local se difunde dentro de la membrana cuando está en su forma no cargada. También
está presente la forma cargada (fármaco+) en los espacios acuosos extracelular e intracelular.
2. Acciones dependientes del estado: los anestésicos locales interactúan con los canales de Na⫹ en su estado abierto o inactivo. Las fibras de diámetro pequeño que
disparan con gran frecuencia (incluyendo las de tipo Aδ y C) son las más sensibles.
C. Toxicidad
1. Los efectos en el CNS varían desde la sedación hasta las convulsiones.
2. Los efectos cardiovasculares son la vasodilatación y la depresión miocárdica (con
excepción de la cocaína).
3. Las reacciones alérgicas se presentan con el uso de ésteres de anestésicos locales,
por la formación de ácido para-aminobenzoico (PABA).
VI. Relajantes del músculo esquelético
A. Conceptos
1. Los bloqueadores neuromusculares (NM) se utilizan para provocar parálisis muscular y facilitar la cirugía o la ventilación asistida.
2. Los fármacos espasmolíticos reducen la elevación anormal del tono muscular que
surge durante las disfunciones neurológicas o las enfermedades musculares.
B. Bloqueadores NM no despolarizantes
1. La tubocuranina es el prototipo de este tipo de fármacos; los fármacos relacionados varían en su farmacocinética y su farmacodinamia (cuadro 5-7).
2. Mecanismos de acción: su competitividad antagonista evita la despolarización que
produce la acetilcolina (ACh) en la placa terminal del músculo esquelético (fig. 5-5).
Este efecto se revierte con los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE).
3. Las toxicidades incluyen la parálisis respiratoria y los efectos autonómicos.
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74 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro 5-7. Características de los bloqueadores neuromusculares
Fármaco
Farmacocinética
Farmacodinamia
Tubocurarina
Eliminación renal; larga
duración de acción
Bloquea los ganglios del ANS;
causa liberación de histamina
Atracurio
Desintegración espontánea
Mínimos efectos sobre el ANS
Mivacurio
Se metaboliza por la colinesterasa
plasmática; corta duración
Mínimos efectos sobre
el ANS
Pancuronio
Eliminación renal; larga duración
Bloquea los receptores muscarínicos cardiacos
Vecuronio
Eliminación biliar; corta duración
No tiene efectos en el ANS
Succinilcolina
Se metaboliza por la colinesterasa
plasmática
Estimula los ganglios del ANS y los receptores
muscarínicos cardiacos
C. Bloqueadores NM despolarizantes
1. La succinilcolina tiene un periodo de acción corta (3 a 6 min), después de una
sola dosis, ya que su metabolismo es rápido por medio de las colinesterasas plasmáticas; en algunos pacientes se mantiene una larga duración de la acción por
carencia enzimática (variación genotípica).
2. Mecanismos de acción: la placa terminal se despolariza y causa fasciculaciones
breves seguidas de parálisis flácida (fase I), no reversible por los inhibidores de
Cierre
normal
Apertura
normal
Agonista
Bloqueador
no despolarizante
Bloqueador
despolarizante
Cierre
bloqueado
Apertura
bloqueada
Figura 5-5. Interacciones farmacológicas con el receptor de ACh en la placa terminal del músculo
esquelético. Arriba: ACh, el agonista normal, abre los canales de sodio. Abajo a la izquierda: los
bloqueadores no despolarizantes se unen al receptor y evitan la apertura del canal. Abajo a la
derecha: la succinilcolina causa despolarización inicial (fasciculación) y después despolarización
persistente del canal, lo que ocasiona relajación muscular. (Reproducida con permiso de Katzung BG
[editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 75
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
AChE. Si continúa la infusión, se repolariza la placa muscular (fase II), pero permanece bloqueada (en forma similar al bloqueo no despolarizante).
3. Entre las toxicidades se encuentra el malestar GI, la emesis, el dolor muscular y la
hiperpotasemia.
D. Espasmolíticos
1. El diazepam facilita la inhibición presináptica mediada por GABAA.
2. El baclofeno activa a los receptores GABAB en la médula espinal.
3. El dantroleno disminuye la liberación de Ca2⫹ en el retículo sarcoplásmico del
músculo esquelético, pero ocasiona debilidad importante.
4. La ciclobenzaprina actúa a nivel central disminuyendo los espasmos agudos que
se producen por lesiones musculares, pero no es efectiva en la parálisis cerebral o la
lesión de la médula espinal.
HIPERTERMIA MALIGNA
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Los protocolos de anestesia que utilizan agentes halogenados inhalados, con relajantes musculares como
la tubocurarina y la succinilcolina, pueden ocasionar hipertermia maligna.
• Esta es una condición rara, pero riesgosa para la vida, que produce rigidez muscular, labilidad autónoma y
ataques por la liberación descontrolada de Ca2⫹ del retículo sarcoplásmico.
• Las variaciones en el gen del receptor de rianodina pueden ser las responsables de que este problema se
presente en algunos pacientes.
• El dantroleno, que bloquea la liberación de calcio, se emplea en el tratamiento de los síntomas de la hipertermia maligna.
VII. Fármacos para el parkinsonismo y otros trastornos del movimiento
A. Conceptos
1. La enfermedad de Parkinson se acompaña con pérdida de la actividad dopaminérgica en el estriado, lo que resulta en una acción excesiva de ACh (fig. 5-6).
a. En el tratamiento se utilizan fármacos que aumentan la actividad dopaminérgica o disminuyen la colinérgica.
b. El uso de medicamentos antipsicóticos que bloquean los receptores de dopamina en el estriado, produce disfunción extrapiramidal reversible, con síntomas
parecidos al parkinsonismo.
2. En la enfermedad de Huntington está disminuida la función del GABA y aumenta la dopaminérgica (fig. 5-6). Los fármacos que bloquean los receptores dopaminérgicos mejoran el problema.
B. Levodopa
1. Mecanismos de acción: la levodopa acumula su actividad en el CNS, donde se
convierte a dopamina por la acción de la dopa descarboxilasa; se emplea junto con
la carbidopa, un inhibidor periférico de la descarboxilasa.
2. Uso clínico: la levodopa se emplea con mucha frecuencia en el parkinsonismo.
3. Entre los efectos tóxicos se encuentran la discinesia, la hipotensión, el malestar
gastrointestinal, los efectos conductuales y la rápida fluctuación en la respuesta clínica (el fenómeno de encendido-apagado).
C. Bromocriptina y pergolida
1. Mecanismos y uso: los derivados ergotamínicos activan los receptores estriados de
dopamina (DA); se aplican como agentes individuales o en combinación con otros
fármacos.
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76 USMLE Road Map Farmacología
Normal
Sustancia
nigra
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Cuerpo
estriado
Dopamina
Acetilcolina
GABA
Parkinsonismo
+
–
Agonistas
de la dopamina
Fármacos
antimuscarínicos
Enfermedad de Huntington
Figura 5-6. Ilustración esquemática de las secuencias de neuronas involucradas en el parkinsonismo y
la corea de Huntington. Arriba: neuronas en el cerebro normal. En medio: neuronas en el
parkinsonismo. Se pierde la neurona dopaminérgica. Abajo: neuronas en la enfermedad de Huntington.
La neurona GABAérgica se pierde. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical
Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
2. Las toxicidades incluyen efectos gastrointestinales, discinesias, hipotensión, alucinaciones, infiltrados pulmonares y eritromelalgia.
D. Pramipexol y ropinirol
1. Mecanismos y usos: estos fármacos activan los receptores estriados de DA; son
fármacos de primera línea en etapas tempranas del tratamiento.
2. Las toxicidades incluyen discinesias, hipotensión, lasitud y somnolencia.
E. Antimuscarínicos
1. Mecanismos de acción: la benzotropina y otros medicamentos similares bloquean
los receptores muscarínicos estriados.
2. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan como coadyuvantes en el parkinsonismo;
mejoran el temblor, la rigidez, pero no la movilidad. Alivian los efectos extrapiramidales reversibles que producen los fármacos antipsicóticos más viejos.
3. La toxicidad incluye mareo, confusión e ideas delirantes; sus efectos periféricos se
parecen a los de la atropina.
F. Otros agentes que se emplean en el parkinsonismo
1. La selegilina inhibe la MAO tipo B, que metaboliza la dopamina.
a. Se emplea junto con otros agentes, o como agente único en el tratamiento de
etapas tempranas.
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 77
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
b. Su metabolismo hepático produce la formación de anfetamina.
c. Entre los efectos tóxicos que crea está el insomnio, la discinesia y la hipotensión.
2. La entacapona y la tolcapona, inhiben la catecol-O-metiltransferasa (COMT).
a. Bloquean la conversión de levodopa a 3-O-metildopa, la cual es capaz de competir con la levodopa en su captura en el CNS.
b. Estos fármacos se emplean junto con la levodopa para mejorar la respuesta.
c. La tolcapona es hepatotóxica.
3. La amantadina aumenta la función dopaminérgica o bloquea los receptores muscarínicos, o ambos. Su toxicidad produce efectos conductuales y dermatotoxicidad.
EFICACIA DE LA LEVODOPA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
• En la mayoría de los pacientes, la efectividad de la levodopa empieza a disminuir después de cinco años de
tratamiento.
• Existen dos posibles explicaciones para esta pérdida de la actividad terapéutica:
–La degeneración progresiva de las neuronas nigroestriadas hasta un punto en que quedan pocas terminaciones nerviosas disponibles para la conversión de levodopa a dopamina.
–La neurotoxicidad debida al estrés oxidativo que induce la levodopa.
G. Fármacos para otros trastornos del movimiento
1. La enfermedad de Huntington se trata con haloperidol y fenotiazinas, las cuales
bloquean los receptores de dopamina; o con tetrabenazina, que merma las aminas
cerebrales.
2. El síndrome de Tourette se trata con haloperidol y pimozida.
3. Las discinesias que se inducen por fármacos se tratan con bloqueadores muscarínicos, que mejoran la disfunción extrapiramidal reversible.
4. El temblor se trata con propranolol.
5. En la enfermedad de Wilson se aplica penicilamina.
VIII. Fármacos para la psicosis y el trastorno bipolar
A. Conceptos
1. La hipótesis dopaminérgica propone que la esquizofrenia puede deberse a un
“exceso funcional” de la dopamina en el CNS. Los fármacos que bloquean los receptores de dopamina pueden mejorar los síntomas de la esquizofrenia, mientras
que los que activan a estos receptores exacerban los síntomas o causan psicosis.
2. La eficacia de los antipsicóticos más viejos se correlaciona con su afinidad como
antagonistas de los receptores cerebrales para dopamina D2. El bloqueo de estos
receptores en el estriado produce disfunción extrapiramidal.
3. Los antipsicóticos más nuevos tienen baja afinidad por los receptores D2, y alta
afinidad por los receptores de serotonina 5-HT2A. La disfunción extrapiramidal se
reduce y pueden revertirse los síntomas negativos de la esquizofrenia.
B. Agentes antipsicóticos
1. Clasificación: los antipsicóticos más viejos son las fenotiazinas (p. ej., clorpromazina, tioridazina y trifluoroperazina) y las butirofenonas (p. ej., haloperidol).
Entre los antipsicóticos nuevos se encuentran la clozapina, la olanzapina, la risperidona, la quetiapina, la ziprasidona, y el aripiprazol.
2. Farmacocinética: estos fármacos los absorbe bien el organismo, se depositan en
los tejidos corporales (vidas medias largas) y requieren metabolizarse para eliminarse.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
78 USMLE Road Map Farmacología
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C. Farmacodinamia
1. El antagonismo de los receptores de dopamina es la base de la acción antipsicótica de los fármacos viejos, esta eficacia es antiemética, y es la responsable de
la disfunción extrapiramidal y la hiperprolactinemia.
2. El antagonismo de los receptores muscarínicos produce efectos como los de la
atropina, en particular con la tioridazina y la clozapina.
3. El antagonismo de los receptores α-adrenérgicos es la causa de las acciones hipotensoras de las fenotiazinas y la clozapina.
4. El antagonismo de los receptores de histamina H1 impulsa a emplear algunas
fenotiazinas como antihistamínicos.
5. El efecto sedante es marcado con el uso de las fenotiazinas.
D. Usos clínicos
1. Los antipsicóticos reducen los síntomas positivos de la esquizofrenia y facilitan la
funcionalidad del paciente. Tienen un inicio de acción lenta (semanas).
2. Se aplican en el tratamiento inicial de estados de manía, el tratamiento de mantenimiento
en los trastornos bipolares (antipsicóticos nuevos), en los trastornos esquizoafectivos, el
síndrome de Tourette (haloperidol y molindona), la corea de Huntington (haloperidol),
la psicosis tóxica inducida por drogas y, muy posiblemente, en los síntomas psiquiátricos
relacionados con la enfermedad de Alzheimer y el parkinsonismo (agentes nuevos). Las
fenotiazinas (p. ej., la proclorperazina) se emplean como antieméticos.
E. Toxicidad
1. Disfunción extrapiramidal: los efectos reversibles incluyen síntomas parkinsonianos, acatisia y distonías agudas. El manejo se logra con la disminución de la dosis
y el uso de los antagonistas de los receptores muscarínicos, o sustituyéndolos por
antipsicóticos nuevos.
2. Discinesias tardías: éstas se presentan, principalmente, con los fármacos más viejos y consisten en movimientos coreoatetoides que surgen después de largo tiempo
de tratamiento y que pueden ser irreversibles.
a. Es probable que surjan por la hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos.
b. No existe algún antídoto para estos síntomas, pero pueden responder a la tetrabenazina.
c. La clozapina no exacerba los síntomas.
3. Efectos endocrinos y metabólicos: los fármacos más viejos causan amenorrea-galactorrea y ginecomastia. Los antipsicóticos nuevos pueden causar disfunción metabólica, incluyendo ganancia ponderal y trastornos del metabolismo de carbohidratos.
4. Síndrome neuroléptico maligno: éste es un síndrome raro, similar a la hipertermia maligna.
5. Toxicidad por sobredosis: los síntomas aparecen por las acciones bloqueadoras en
los receptores y una depresión del CNS; la mayor parte de los fármacos disminuye
el umbral del ataque.
6. Los efectos tóxicos específicos incluyen la agranulocitosis (clozapina), la cardiotoxicidad y la pigmentación retiniana (tioridazina).
DESEQUILIBRIO NEUROQUÍMICO EN EL CNS
• En la enfermedad de Parkinson, la pérdida de neuronas dopaminérgicas del sistema nigroestriado produce actividad colinérgica excesiva, y esto lleva a disfunción extrapiramidal. En el tratamiento se utilizan
los agonistas dopaminérgicos o los bloqueadores muscarínicos, o ambos.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 79
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• En la esquizofrenia existe exceso de actividad dopaminérgica que puede atenuarse con fármacos que bloquean a los receptores de dopamina; en la corea de Huntington, los síntomas pueden aliviarse con agentes bloqueadores de los receptores dopaminérgicos.
• En la depresión mayor, el tratamiento farmacológico incluye a fármacos que pueden corregir la “deficiencia funcional” en la neurotransmisión noradrenérgica o serotoninérgica.
F. Litio y otros fármacos para el tratamiento del trastorno bipolar
1. Farmacocinética: el litio se absorbe bien al ingerirse por vía oral, se distribuye en el
agua corporal total y se elimina por vía renal. Debido a su estrecha ventana terapéutica, deben monitorearse los niveles plasmáticos cuando se inicia el tratamiento.
2. Mecanismos de acción: el litio inhibe el reciclaje de la fosfatidilinositol bifosfato
(PIP2) de la membrana ya que bloquea la desfosforilación del inositol difosfato.
3. Uso clínico: el litio es el medicamento estándar en el mantenimiento del trastorno
bipolar.
4. Toxicidades: los efectos neurológicos adversos son temblor, sedación, afasia y
ataxia. El litio produce acné, edema, bocio y diabetes insípida, y es teratogénico
(malformaciones cardiacas).
5. Fármacos alternativos: son efectivos la carbamazepina, el clonazepam, la gabapentina, la lamotrigina, el ácido valproico y la olanzapina.
IX. Antidepresivos
A. Conceptos
1. La hipótesis aminérgica de la depresión menciona que el trastorno se debe a una
disminución funcional en la norepinefrina o serotonina cerebral, o ambas.
2. La mayor parte de los fármacos efectivos en el tratamiento de la depresión mayor
parece facilitar la actividad de las aminas cerebrales.
B. Clases de fármacos y acciones sobre las aminas del CNS
1. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAOI) (p. ej., la fenelzina) inhiben
la MAO tipo A y producen un aumento en los niveles presinápticos de norepinefrina y serotonina.
2. Los tricíclicos (TCA) (p. ej., amitriptilina, imipramina y clomipramina) bloquean la recaptura neuronal de norepinefrina y serotonina, aumentando sus acciones postsinápticas.
3. Los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, citalopram, paroxetina y sertralina) bloquean la recaptura neuronal de serotonina.
4. Los antidepresivos heterocíclicos de segunda y tercera generación tienen diversas acciones (fig. 5-7).
a. La amoxapina y la maprotilina bloquean la recaptura de norepinefrina.
b. La mirtazapina antagoniza a los receptores α2 presinápticos, aumentando la
liberación de norepinefrina.
c. La trazodona bloquea la recaptura de serotonina.
d. La venlafaxina bloquea la recaptura de norepinefrina y serotonina.
e. El bupropión no tiene acción significativa sobre la norepinefrina o la serotonina.
C. Farmacodinamia
1. Acciones sobre el CNS: además de sus efectos en las aminas cerebrales, los TCA
y la mayor parte de los heterocíclicos (especialmente la mirtazapina y la trazodona) causan sedación que se potencia con otros depresores del CNS. Los SSRI,
el bupropión y la venlafaxina pueden producir ansiedad, insomnio y temblores. La
mayor parte de estos fármacos pueden provocar ataques en una sobredosis.
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Neurona
noradrenérgica
Inhibidores de la MAO
–
Metabolitos
Neurona
serotoninérgica
MAO
Receptores
alfa2
–
MAO
Metabolitos
–
Mirtazapina
Recaptura de 5-HT
Recaptura de NE
–
Desipramina,
maprotilina
Receptor
de NE
Receptor
5-HT
–
Fluoxetina,
trazodona
Neurona
postsináptica
Figura 5-7. Posibles sitios de acción de los fármacos antidepresivos. La inhibición de la recaptura neuronal de norepinefrina (por los antidepresivos tricíclicos) y de serotonina (por los SSRI y los
tricíclicos) aumenta la actividad sináptica de estos neurotransmisores. La inhibición de la MAO
aumenta los depósitos presinápticos de norepinefrina y de serotonina, lo que produce un mayor efecto
en el neurotransmisor. El bloqueo de los autorreceptores α2 presinápticos evita la retroalimentación
negativa de la liberación de norepinefrina. Nota: éstos son efectos iniciales de los antidepresivos.
2. Acciones periféricas: los TCA, la amoxapina, la maprotilina y la nefazodona ocasionan
efectos colaterales atropínicos por su antagonismo en los receptores muscarínicos.
a. Los TCA y los MAOI producen ganancia ponderal; los SSRI con frecuencia
inducen pérdida de peso.
b. Pueden existir interacciones farmacológicas por la inhibición de las isoenzimas hepáticas del citocromo P-450, por ejemplo, con la nefazodona, los SSRI y la venlafaxina.
c. Los MAOI también inhiben el metabolismo de ciertas aminas simpatomiméticas
y de la tiramina, es decir, tienen el potencial de producir reacciones hipertensivas.
D. Usos clínicos
1. Trastornos depresivos mayores: los SSRI y los nuevos heterocíclicos se emplean
en casi todos los pacientes con depresión mayor porque producen menos efectos
secundarios y son seguros, aun en una sobredosis. Los TCA también son efectivos,
pero los MAOI en la actualidad se usan poco.
2. Otros usos: los TCA y los SSRI se utilizan en los trastornos bipolares, de pánico y
fóbicos.
a. Los TCA también sirven en el tratamiento del dolor neuropático y la enuresis.
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 81
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b. Los SSRI están aprobados para el tratamiento de estados de ansiedad, bulimia,
trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno disfórico premenstrual (PMDD).
c. El bupropión se utiliza en la abstinencia de la dependencia a la nicotina.
E. Toxicidades
1. MAOI: la sobredosis produce agitación, hipertermia, estado comatoso y ataques. Pueden ocurrir reacciones hipertensivas después de la ingesta de alimentos con tiramina.
2. TCA: la sobredosis causa hiperpirexia, depresión respiratoria, hipotensión, coma,
arritmias cardiacas y convulsiones (las “3 ces”).
3. SSRI: cuando los SSRI se utilizan con otros fármacos que aumentan sus efectos
serotoninérgicos, puede presentarse el síndrome serotoninérgico.
a. Los síntomas incluyen rigidez muscular, hipertermia, inestabilidad cardiovascular y ataques epilépticos.
b. Los fármacos implicados incluyen a los MAOI y a los TCA.
4. Heterocíclicos: la amoxapina causa ataques epilépticos si se sobredosifica; la maprotilina produce ataques epilépticos y cardiotoxicidad.
IDEACIÓN SUICIDA
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• La FDA recientemente ha emitido señales de alarma a los proveedores de salud por el aumento en el riesgo suicida (pensamientos y conductas suicidas) en niños y adolescentes que se tratan con fármacos antidepresivos.
X. Analgésicos opioides
A. Conceptos
1. Los blancos de los analgésicos opioides son los receptores de los péptidos opioides
endógenos (es decir, las encefalinas y las endorfinas) de múltiples subtipos (mu
[µ], kappa [κ] y delta [δ]).
2. La mayor parte de los opioides son activadores no selectivos de los receptores y
pueden clasificarse como agonistas fuertes, parciales o débiles, según sea su eficacia
analgésica. La naloxona y la naltrexona bloquean los receptores mu (µ).
3. Los agonista-antagonistas (nalbufina y pentazocina) activan los receptores kappa
(κ), pero bloquean los receptores mu (µ).
B. Subclases de fármacos y farmacocinética
1. Subclases: la morfina (prototipo), la meperidina, la metadona y el fentanil son
agonistas fuertes; la codeína, oxicodona e hidrocodona son agonistas moderados;
el propoxifeno es un agonista débil (cuadro 5-8).
2. Farmacocinética: la biodisponibilidad por vía oral de la morfina es limitada por su
metabolismo de primer paso. Los analgésicos opioides por lo general se inactivan
por el metabolismo. La morfina forma un metabolito activo, el 6-glucurónido, y la
codeína se convierte parcialmente a morfina. La meperidina se metaboliza a normeperidina; ésta produce ataques si se acumula. La duración de los efectos analgésicos
varía de una a dos horas (fentanil) y de seis a ocho horas (buprenorfina).
C. Mecanismos de acción
1. En cuanto a la analgesia, los opioides tienen efectos espinales y supraespinales.
2. La analgesia espinal se debe a la activación de receptores opioides presinápticos
que ocasionan un aumento en el influjo de Ca2⫹ y disminución de la liberación de
los neurotransmisores involucrados en la nocicepción (fig. 5-8).
3. La analgesia supraespinal surge durante la activación de receptores opioides postsinápticos de la médula espinal y del mesencéfalo, lo cual causa inhibición de las
neuronas involucradas en las vías del dolor por aumento en el flujo de iones de K⫹.
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Cuadro 5-8. Características de los analgésicos opioides selectos
Analgesia
Depresión
respiratoria
Potencial
de abuso
Otras
características
Fuerte antagonista mu (µ)
⫹⫹⫹
Marcada
Marcado
Libera histamina; pobre
biodisponibilidad por vía oral
Meperidina
Fuerte antagonista mu (µ)
⫹⫹⫹
Marcada
Marcado
Bloquea los receptores
muscarínicos
Metadona
Fuerte antagonista mu (µ)
⫹⫹⫹
Marcada
Marcado
Potencial de toxicidad
por abstinencia
Oxicodona
Moderado
antagonista
mu (µ)
⫹⫹
Moderada
Moderado
Potencial de toxicidad por sobredosis con las preparaciones de liberación prolongada
Codeína
Moderado antagonista mu (µ)
⫹⫹
Moderada
Moderado
Analgesia aditiva al administrarse con ácido acetilsalicílico y acetaminofén
Propoxifeno
Débil agonista
mu (µ)
⫹/⫺
Leve
Moderado
Toxicidad por sobredosis y
signos de abstinencia
Nalbufina
Antagonista kappa
(K), antagonista
mu (µ)
⫹⫹(⫹) Moderada
Moderado
Toxicidad por sobredosis,
puede no responder a la
naloxona
⫹⫹
Mínimo
Puede impedir la acción
analgésica de los antagonistas mu (µ) fuertes
Fármaco
Receptores
Morfina
Pentazocina Antagonista kappa
(K), antagonista
mu (µ)
Leve
D. Farmacodinamia
1. Analgesia: su eficacia varía, dependiendo del agente.
2. Sedación: los agonistas fuertes causan mayor sedación (euforia).
3. Depresión respiratoria: el aumento de PCO2 causa vasodilatación cerebral; en la
sobredosis, la causa de muerte es la disminución del impulso respiratorio.
4. Cardiovascular: la vasodilatación en el cerebro, puede aumentar la presión intracraneal; la morfina causa vasodilatación por liberación de histamina.
5. Gastrointestinal: la disminución en la peristalsis ocasiona estreñimiento.
6. Otros músculos lisos: los opioides causan relajación del músculo liso uterino y
contracción del músculo liso de los conductos biliares, la vesícula biliar, y los uréteres (con excepción de la meperidina).
7. Pupilas: los opioides (con excepción de la meperidina) producen miosis.
8. Supresión de la tos: los opioides tienen efecto antitusivo.
9. Emesis: los opioides estimulan los quimiorreceptores en la zona de disparo.
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Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 83
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Centros superiores del CNS
(percepción y reacción al dolor)
Analgesia supraespinal: la activación
de los receptores opioides postsinápticos
causa del flujo de K+
hiperpolarización (PPI).
Núcleo
del rafe
Del
gris
periacueductal
Médula
espinal
Analgesia espinal: la activación de los
receptores opioides presinápticos ocasiona
del influjo de Ca2+
disminución de la
liberación de neurotransmisores excitatorios.
Estímulo
doloroso
Aferente
secundario
Aferente
primario
Figura 5-8. Sitios espinales y supraespinales de la acción de los opioides. La activación de los
receptores opioides presinápticos en los aferentes primarios de la médula espinal disminuye el influjo
de iones de Ca2+, con lo que se evita la liberación de neurotransmisores excitatorios como la sustancia
P. La activación de los receptores postsinápticos en las neuronas ascendentes de las vías del dolor
en el núcleo del rafe (supraespinal) aumenta el flujo de iones de K+, lo cual produce potenciales
postsinápticos inhibidores (PPI).
10. Tolerancia: su uso crónico produce una marcada tolerancia a la mayor parte de las
acciones, con excepción del estreñimiento y la miosis.
11. Dependencia: la dependencia psicológica y física se presenta de acuerdo al fármaco y su dosis.
a. Con los agonistas fuertes, es mayor la posibilidad de abuso.
b. Si hay una suspensión en forma abrupta se presenta el síndrome de abstinencia caracterizado por bostezos, escalosfríos, piloerección, rinorrea, lagrimeo,
agitación, calambres gastrointestinales graves y tirones musculares.
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c. La abstinencia puede precipitarse si se administra naloxona durante el tratamiento crónico con analgésicos opioides.
E. Usos clínicos
1. Analgesia: la elección del fármaco se basa en la necesidad analgésica.
2. Supresión de la tos: los fármacos útiles incluyen la codeína y el dextrometorfano.
3. Estados diarreicos: los fármacos útiles son la loperamida y el difenoxilato.
4. Anestesia: los fármacos incluyen al fentanil y la morfina.
5. Estados de abstinencia: la metadona con reducción gradual, se utiliza para suprimir los síntomas de abstinencia de opioides. La naltrexona se usa para disminuir la apetencia en el alcoholismo.
MORFINA Y EDEMA PULMONAR
• Además del uso de nitroglicerina y diuréticos de asa, se ha utilizado la morfina en el edema pulmonar cardiogénico ya que sus efectos vasodilatadores reducen la precarga.
• Aunque sus efectos ansiolíticos pueden ser benéficos, existe poca evidencia de que la morfina tenga efectos directos significativos a nivel hemodinámico y sus efectos adversos potenciales, como la depresión respiratoria, sobrepasan su utilidad.
• Por lo general, se prefieren bajas dosis de benzodiazepinas para mejorar la ansiedad en los pacientes con
edema pulmonar.
F. Toxicidad
1. La sobredosis puede provocar coma con marcada depresión respiratoria e hipotensión, y requiere el uso de naloxona.
2. Entre las interacciones se encuentra la depresión del CNS, que es aditiva con otras
drogas, incluyendo el alcohol. La meperidina puede provocar crisis hipertensivas si
se usa junto con inhibidores de la MAO, y síndrome serotoninérgico con SSRI.
XI. Fármacos de abuso
A. Conceptos y categorías de fármacos
1. El abuso de fármacos es el uso de sustancias ilícitas, o el uso excesivo o no médico
de un fármaco lícito. Un reforzador para continuar con el abuso ocurre cuando se
presentan síntomas de abstinencia durante la suspensión de un fármaco.
2. Entre las drogas de abuso se encuentran la cocaína, las anfetaminas y sus derivados, los hipnóticos sedantes (incluyendo etanol), la heroína y otros analgésicos
opioides, la marihuana, los alucinógenos, la fenciclidina y los inhalantes (solventes, óxido nitroso y nitritos).
B. Toxicidad por sobredosis
1. Estimulantes del CNS: las anfetaminas y la cocaína producen agitación, hipertensión, taquicardia, hipertermia, midriasis, arritmias y convulsiones. La intoxicación
con metilenodioximetanfetamina (MDMA, éxtasis) se parece a la intoxicación por
anfetaminas.
2. Los sedantes-hipnóticos producen disartria, conducta de embriaguez, pulso débil
y rápido, piel húmeda, respiración superficial, midriasis y coma.
3. Los analgésicos opioides provocan miosis, mareo, náusea, piel húmeda, depresión
respiratoria y coma.
4. Los alucinógenos (LSD y mezcalina) provocan náusea, debilidad, parestesias y
síntomas perceptuales y psicológicos marcados.
5. La fenciclidina provoca nistagmo, rigidez muscular, hipertensión y convulsiones.
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CLÍNICA
Capítulo 5: Fármacos del sistema nervioso central 85
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6. Inhalantes: el óxido nitroso provoca la muerte porque ocasiona oxigenación inadecuada; los nitritos, taquicardia refleja, y los solventes que se inhalan, depresión
del CNS, insuficiencia respiratoria, coma e intoxicación sistémica.
DROGAS DEL CNS QUE DEBEN EVITARSE DURANTE EL EMBARAZO
• Entre los fármacos que se conocen o sospecha producen efectos teratogénicos se encuentran la carbamazepina (anormalidades craneofaciales), el etanol (retraso mental y microcefalia), el litio (malformaciones
cardiacas), la fenitoína (anormalidades craneofaciales) y el ácido valproico (espina bífida).
• Entre los fármacos que contribuyen a la depresión de las funciones neonatales, si se utilizan poco antes
del término del embarazo o durante el parto, se encuentran los anestésicos, los analgésicos opioides, los
sedantes-hipnóticos y los antidepresivos tricíclicos.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un varón de 30 años se queja de inquietud, sensación de “estar en el borde”, dificultad para
concentrarse y alteración en los patrones del sueño. Tiene historia previa de abuso de alcohol y acude a reuniones de Alcohólicos Anónimos. Se le diagnostica trastorno de ansiedad
generalizada y prescribe un fármaco que se considera efectivo en este trastorno, con mínimo
potencial de abuso.
1. ¿Cuál de los siguientes fármacos es el apropiado para el tratamiento del paciente?
A. Alprazolam.
B. Bupropión.
C. Haloperidol.
D. Naltrexona.
E. Paroxetina.
Después de tomar el fármaco durante unas semanas, el paciente se queja de temblores, insomnio y disfunción sexual, incluyendo anorgasmia.
2. ¿Cuál de los siguientes fármacos es una alternativa (apropiada) para el tratamiento del
trastorno de ansiedad generalizada en este paciente?
A. Buspirona.
B. Clomipramina.
C. Clozapina.
D. Diazepam.
E. Trazodona.
El rendimiento escolar en un niño de 9 años decreció en los últimos meses por falta de atención y “soñar despierto”. El niño posee una inteligencia promedio. Tiene pequeños lapsos de
10 a 15 seg en que mira fijamente hacia el espacio. Estos episodios se presentan varias veces
en una hora y el niño parece no darse cuenta de ellos. En un EEG se encuentran complejos
generalizados de espigas y ondas de 3 Hz de predominio frontal.
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CLÍNICA
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3. ¿Cuál de los siguientes fármacos es posible que sea más efectivo en el tratamiento de este
niño?
A. Baclofeno.
B. Dantroleno.
C. Etosuximida.
D. Imipramina.
E. Fenitoína.
4. Si se le administra ácido valproico a este niño, ¿cuál de los siguientes exámenes debe realizarse para establecer una basal?
A. Función auditiva.
B. Depuración de creatinina.
C. Función hepática.
D. Coeficiente de inteligencia.
E. Agudeza visual.
Una mujer de 50 años tiene una larga historia de tratamiento con medicamentos psiquiátricos en condiciones que han requerido hospitalización en varias ocasiones durante la última
década. Presenta movimientos estereotípicos orolinguales y masticatorios, así como chupeteo
involuntario de los labios y protrusión lingual.
5. Según los síntomas, ¿cuál de los siguientes diagnósticos es el más probable?
A. Signos de abstinencia por suspensión abrupta de litio de mantenimiento.
B. Síndrome neuroléptico maligno.
C. Trastorno obsesivo-compulsivo.
D. Discinesia tardía.
E. Síndrome de Tourette.
Unos amigos llevan a urgencias a un varón joven, irritable y hostil. Refieren al doctor que está
en abstinencia de un “sedante” no prescrito por un médico. El paciente presenta deshidratación, hipertermia, taquicardia, taquipnea y temblor de las manos.
6. Si el paciente presenta convulsiones en la sala de urgencia, que requiere del uso de lorazepam intravenoso, ¿de cuál de los siguientes fármacos es más probable que esté presentando abstinencia?
A. Amitriptilina.
B. Buspirona.
C. Heroína.
D. Metanfetamina.
E. Secobarbital.
7. ¿Cuál de los siguientes resulta de la administración epidural de fentanil?
A. Activación de los receptores excitatorios de glutamato.
B. Desmielinización.
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C. Inhibición de la liberación de sustancia P.
D. Convulsiones por la formación de metabolitos neurotóxicos.
E. Analgesia supraespinal.
8. ¿Cuál de las siguientes oraciones acerca del metabolismo de los agentes neurofarmacológicos es la más precisa?
A. Los efectos analgésicos de la codeína se deben a su conversión metabólica a metadona.
B. Las deficiencias de acetilcolinesterasa son responsables de la relajación muscular
prolongada cuando se utiliza succinilcolina.
C. Los pacientes con enfermedad de Parkinson que utilizan selegilina, pueden presentar una crisis hipertensiva si consumen queso y vino.
D. La metabolización fase II de la morfina lleva a la formación de un metabolito activo.
E. Todos los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina forman metabolitos
activos con largas vidas medias de eliminación.
RESPUESTAS
1. La respuesta es E.
2. La respuesta es A. Los fármacos con ningún o mínimo potencial de abuso y efectivos en
el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) son la buspirona, la paroxetina y la venlafaxina. Aunque las benzodiazepinas, como el alprazolam y el diazepam, son
efectivas en el TAG, éstas son inapropiadas para un paciente con antecedentes de abuso
de drogas. El bupropión y la trazodona son antidepresivos heterocíclicos, y la clozapina y
el haloperidol son antipsicóticos; ninguno de ellos ha probado tener eficacia en el TAG.
La clomipramina, un antidepresivo tricíclico, es el fármaco básico para el tratamiento del
trastorno obsesivo-compulsivo. La naltrexona puede disminuir la apetencia en el manejo
de la dependencia de alcohol, pero no es un fármaco ansiolítico.
3. La respuesta es C. El niño presenta varios síntomas característicos de crisis de ausencia. El
diagnóstico preliminar se confirmaría con un EEG. La etosuximida y el ácido valproico
han probado ser eficaces en los ataques de ausencia.
4. La respuesta es C. La anorexia, el vómito, el malestar general y el letargo pueden preceder
a los cambios en la función hepática característicos de la toxicidad por ácido valproico. Por
ello, deben realizarse pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con este
agente y en intervalos frecuentes durante los primeros seis meses de tratamiento.
5. La respuesta es D. Las discinesias tardías son efectos adversos que se presentan durante el
tratamiento de estados psicóticos con fármacos que bloquean los receptores de dopamina
en el estriado (p. ej., haloperidol y fenotiazinas). Estos movimientos musculares coreoatetoides irregulares, que aparecen por la sensibilización de los receptores dopaminérgicos,
no se revierten fácilmente aun cuando se suspenda el medicamento, y se exacerban con
bloqueadores muscarínicos. Una de las principales ventajas de los antipsicóticos nuevos es
que con mucho menor probabilidad ocasionan disfunción extrapiramidal.
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6. La respuesta es E. El varón joven que se describe presenta síntomas de abstinencia de la
dependencia física a sedantes hipnóticos. La intensidad de los síntomas es equivalente con
el abuso de altas dosis de barbitúricos de corta acción (p. ej., secobarbital o “rojos”). Los
síntomas son parecidos a los que se presentan tras la interrupción abrupta de la ingesta
excesiva de alcohol, y muy diferentes a los que se presentan durante la abstinencia de analgésicos opioides (p. ej., heroína) o estimulantes (p. ej., metanfetamina).
7. La respuesta es C. La activación que producen los analgésicos opioides de los receptores
opioides presinápticos en los aferentes primarios crean analgesia espinal, ya que inhiben
la liberación de neurotransmisores (incluyendo la sustancia P) involucrados en la respuesta
al dolor.
8. La respuesta es D. La morfina-6-glucurónido tiene actividad analgésica equivalente a la
que posee la morfina. La codeína se metaboliza y se transforma en morfina, no metadona.
La prolongación de la acción de la succinilcolina ocurre en pacientes con deficiencia de
esterasas no específicas, no de acetilcolinesterasa. Las reacciones hipertensivas con la tiramina ocurren en pacientes que toman inhibidores de la MAO tipo A; la selegilina inhibe
la forma B de la enzima. La fluoxetina es el único SSRI que forma metabolitos de larga
duración (norfluoxetina).
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C A P Í T UZZZULQFRQPHGLFRRUJ
LO 6
HORM ONAS Y OTROS
AGE N T E S ENDOCRINOS
I. Fármacos hipotalámicos e hipofisarios
A. La mayor parte de las hormonas que produce el hipotálamo y la hipófisis (cuadro
6-1) actúan en los receptores de la superficie de la célula, en particular en los que
están unidos a la proteína G.
B. Los agentes hipotalámicos e hipofisarios de utilidad clínica se administran por vía
parenteral.
1. La hormona de crecimiento (GH) (somatotropina), una proteína que se produce con tecnología de DNA recombinante, se utiliza para el tratamiento de la
deficiencia de GH, síndrome de Turner y para mejorar el crecimiento en niños que
padecen insuficiencia renal crónica. La GH se emplea indebidamente o se abusa
de ella por individuos que buscan crecimiento muscular o disminuir el proceso de
envejecimiento. La somatostatina inhibe la liberación de la GH.
2. El octreótido es un octapéptido sintético análogo de la somatostatina útil para
retrasar la progresión o reducir la actividad de varios trastornos endocrinos, como
la acromegalia, el carcinoide, el gastrinoma y el glucagonoma.
3. La hormona estimulante de tiroides (TSH) es un péptido que se utiliza (en ocasiones) sólo para propósitos de diagnóstico en los trastornos tiroideos.
4. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH, adrenocorticotropina), otro péptido, se empleó mucho en el tratamiento de condiciones alérgicas e inflamatorias,
pero se ha reemplazado casi por completo por los esteroides suprarrenales. Aún
se encuentra disponible.
5. La hormona liberadora de corticotropina (GnRH) y muchos análogos peptídicos (p. ej., leuprolida, goserelina y nafarelina) se utilizan en el tratamiento de la
infertilidad en mujeres y para tratar tumores responsables de reducir la producción
de esteroides gonadales. Estos agentes estimulan la liberación de gonadotropinas
cuando se administran en pulsos, pero es un inhibidor poderoso de la hipófisis si se
administra de manera continua o en inyecciones de depósito.
6. La hormona foliculoestimulante (FSH) y los péptidos similares (p. ej., la urofolitropina y las folitropinas recombinantes) se emplean en el tratamiento de la
infertilidad en ambos sexos.
7. La hormona luteinizante recombinante humana (LH, lutropina alfa), la gonadotropina coriónica humana (hCG), un producto natural que se usa para
sustituir la LH, la gonadotropina coriónica recombinante (gonadotropina coriónica alfa) y las menotropinas, otro producto natural que combina la actividad
de la FSH y LH, se emplean en el tratamiento de la infertilidad.
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Cuadro 6-1. Algunas hormonas hipotalámicas, hipofisarias y órganos blanco
Hormona
hipotalámica
Tejido blanco
Hormona blanco
de los tejidos
Hormona liberadora de la Hormona de
hormona de crecimiento crecimiento
Hígado
Somatomedinas
Somatostatina
Hormona de
crecimiento
Hígado
Somatomedinas
Hormona liberadora de
tirotropina
Tirotropina
Tiroides
Tiroxina
Hormona liberadora de
corticotropina
Hormona
Corteza suprarrenal
adrenocorticotrópica
Glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos
Oxitocina
Ninguna
Músculo liso de útero,
conductos de la mama
Ninguna
Vasopresina
Ninguna
Túbulos renales, músculo Ninguna
liso de los vasos
Hipófisis
8. La oxitocina administrada por inyección estimula el trabajo de parto o aumenta la
contracción uterina después del parto; se utiliza en aerosol nasal para estimular
la expulsión de leche en las mujeres que lactan.
9. La vasopresina (hormona antidiurética, ADH), se emplea en el tratamiento de
la diabetes insípida hipofisaria.
a. La desmopresina, un análogo de la ADH, posee un mayor tiempo de acción y
se emplea con más frecuencia.
b. Estos fármacos no son útiles en el tratamiento de la diabetes insípida nefrogénica, en la cual se aplican diuréticos tiazídicos para disminuir el volumen urinario (véase cap. 3).
II. Fármacos tiroideos
A. La deficiencia tiroidea (hipotiroidismo o mixedema) se trata con la reposición
simple de tiroxina.
1. La levotiroxina (T4, tiroxina) se encuentra estandarizada, es barata y fácil de adquirir.
2. La triyodotironina (T3, liotironina), con un tiempo de acción más corto y rápido se emplea de manera ocasional.
3. Estas hormonas, que se activan por vía oral, actúan principalmente en los receptores intracelulares que influyen en la expresión génica.
B. La hiperactividad tiroidea (hipertiroidismo) se trata de muchas maneras. La biosíntesis de hormonas tiroideas y los blancos del tratamiento se muestran en la figura 6-1.
1. Las tioamidas son los fármacos antitiroideos más importantes.
a. El propiltiouracilo y el metimazol, fármacos que se activan por vía oral, interfieren en la incorporación del yodo hacia la tiroglobulina, y es posible que bloqueen el acoplamiento de los monómeros monoyodotirosina y diyodotirosina
para formar tiroxina y triyodotironina.
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Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 91
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Glándula tiroides
I−
Transporte de
I−
Peroxidasa
Tiroglobulina
I°
–
MIT-DIT- T3-T4
Proteólisis
Yoduros,
tioamidas
Tejidos
periféricos
Yoduros
Sangre
T4,T3
Ipodato,
bloqueadores
beta
–
T4,T3
–
T3
Figura 6-1. Sitios de acción de algunos fármacos antitiroideos. I⫺, ion de yodo; I°,
yodo elemental. No se muestra: 131I radiactivo, el cual destruye la glándula tiroides.
b. La toxicidad incluye exantema, hipoprotrombinemia y agranulocitosis.
2. El yodo radiactivo (131I) es un tratamiento efectivo en la tirotoxicosis.
a. Debido a que la tiroides toma con avidez el yodo radiactivo (por tanto evita
otros tejidos), la radiación emitida por el isótopo es suficiente para destruir parte
o toda la glándula tiroides.
b. La mayoría de los pacientes llevan tratamiento de mantenimiento con levotiroxina.
3. El medio de contraste yodado (p. ej., el ipodato) provee un tratamiento rápido
y efectivo para la tormenta tiroidea disminuyendo la liberación de tiroxina de la
glándula y bloqueando la conversión de tiroxina a triyodotironina.
4. Las sales de yoduro y el yoduro inhiben la incorporación de yodo a la molécula de
tiroglobulina, también la liberación de tiroxina desde la glándula tiroides y son en
particular útiles para disminuir la vascularidad de la glándula antes de la tiroidectomía.
5. Los bloqueadores beta (p. ej., el propranolol) son muy útiles para el manejo de la
tormenta tiroidea. El propranolol controla la taquicardia y otras arritmias relacionadas con el hipertiroidismo e inhibe la conversión de tiroxina a triyodotironina.
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III. Esteroides suprarrenales y antagonistas
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A. Mecanismos de acción
1. Receptores de los esteroides: los corticosteroides se unen a los receptores citosólicos, y los complejos que se forman se someten a dimerización para poder ingresar
al núcleo de la célula. Ahí, alteran la expresión génica al unirse a elementos nucleares de respuesta específicos del tejido.
2. Efectos metabólicos: los glucocorticoides aumentan la gluconeogénesis, la secreción de insulina, la lipogénesis y la lipólisis.
a. Los efectos catabólicos incluyen la degradación de proteína muscular y tejido
linfoide, osteoporosis e inhibición del crecimiento.
b. Los mineralocorticoides aumentan la síntesis de transportadores de iones y de
los canales de Na⫹ en los túbulos colectores renales.
3. Acciones inmunosupresoras y antiinflamatorias: los glucocorticoides inhiben
algunos de los mecanismos involucrados en las funciones inmunológicas mediadas
por células.
a. Altas dosis de glucocorticoides producen una disminución en la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos por inhibición de la fosfolipasa A2, reducen la COX2 en el mRNA, decrecen el factor activador de plaquetas (PAF) y disminuyen la
síntesis de interleucina-2 (IL-2).
b. Las consecuencias celulares incluyen disminución en la migración de leucocitos,
reducción en la fagocitosis, estabilización de la permeabilidad capilar y reducción de la proliferación y activación de linfocitos.
B. Fármacos y farmacocinética
1. Corticosteroides naturales: el cortisol, el mayor glucocorticoide natural, se metaboliza muy rápido y presenta un tiempo de acción corto cuando se aplica por vía oral.
a. El cortisol tiene efectos mineralocorticoides significativos.
b. La aldosterona es el mayor mineralocorticoide natural.
2. Corticosteroides sintéticos: los glucocorticoides sintéticos tienen mayores tiempos de acción y menos efecto mineralocorticoide que el cortisol.
a. La prednisona, la triamcinolona y la dexametasona (en orden por aumento
en el tiempo de acción) son glucocorticoides sintéticos.
b. La fludrocortisona es un mineralocorticoide sintético.
C. Usos clínicos
1. Disfunción suprarrenal: los glucocorticoides y los mineralocorticoides se emplean
en la terapia de reemplazo en la enfermedad de Addison y como suplemento en los
estados agudos de insuficiencia suprarrenal (infección, choque y traumatismo).
2. Usos no endocrinos: los glucocorticoides se utilizan para tratar una gama de trastornos inflamatorios e inmunitarios, incluyendo el asma, el cáncer, las enfermedades del colágeno, el rechazo al órgano de trasplante, la artritis reumatoide, el
lupus eritematoso sistémico y para prevenir el síndrome de dificultad respiratoria
del neonato relacionado con el parto prematuro.
ACCIONES FARMACOLÓGICAS CONTRA FISIOLÓGICAS DE LOS FÁRMACOS
• La farmacología endocrina ilustra las diferencias marcadas que existen entre las dosis bajas de los fármacos (fisiológicas) y las altas (farmacológicas).
• La terapia de reemplazo en los estados de deficiencia hormonal involucra el uso de dosis fisiológicas de
hormonas y, en consecuencia, los efectos adversos no son graves por lo general.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 93
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• En los trastornos inflamatorios o inmunológicos se necesitan por lo general dosis farmacológicas de esteroides, que en ocasiones producen efectos adversos graves.
D. Toxicidades
1. La supresión de ACTH resulta en atrofia suprarrenocortical.
2. Un estado cushingoide involucra la remoción de grasa y la atrofia muscular.
3. Los efectos metabólicos de los glucocorticoides incluyen hiperglucemia y un aumento en la demanda de insulina (acción diabetogénica), osteoporosis, necrosis
aséptica de la cadera y disminución del crecimiento esquelético en los niños. Los
fármacos con actividad mineralocorticoide producen alteraciones electrolíticas,
edema e hipertensión.
4. Otras toxicidades incluyen úlceras gastrointestinales, disminución en la curación
de heridas, cataratas, glaucoma, aumento de infecciones y disfunción mental.
E. Antagonistas de corticosteroides
1. Antagonistas del receptor: la espironolactona bloquea los receptores de aldosterona (véase cap. 3, sección de diuréticos). La mifepristona, un antagonista del
receptor de progestina, también bloquea los receptores de glucocorticoides. Se le
utiliza en el síndrome de Cushing.
2. Inhibidores de la síntesis: el ketoconazol, que inhibe la síntesis de esteroides corticosteroides y gonadales, se emplea en el carcinoma suprarrenal, cáncer de mama
y en el hirsutismo. La metirapona, la cual inhibe la 11-hidroxilación, se usa en
pruebas diagnósticas de la función suprarrenal.
IV. Fármacos gonadales, antagonistas e inhibidores
A. Mecanismos
1. Las hormonas gonadales naturales incluyen los estrógenos, las progestinas y los
andrógenos.
a. Múltiples funciones endocrinas se crean por la unión de las hormonas a receptores intracelulares específicos en los tejidos de respuesta.
b. La interacción de estos complejos hormona-receptor con elementos de respuesta
nuclear llevan una modulación en la transcripción génica, generando acciones
específicas en los tejidos.
2. Los agentes que modifican las funciones naturales de las hormonas gonadales lo
hacen por activación o antagonismo de sus receptores o por inhibición en la síntesis de hormona. Los sitios de acción de las hormonas ováricas y sus análogos se
muestran en la figura 6-2.
B. Clases de fármacos
1. Entre los estrógenos se incluyen el estradiol (natural), los estrógenos equinos
conjugados, el etinilestradiol, el mestranol y el dietilestilbestrol (no esteroideo).
2. Entre los agentes que influyen en la actividad estrogénica están el tamoxifeno
y el raloxifeno (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, SERM), el
clomifeno (un agonista parcial) y el anastrozol (un inhibidor de la aromatasa).
3. Las progestinas, como la medroxiprogesterona, la noretindrona y el norgestrel,
son activadores de receptor; la mifepristona es un antagonista de receptor.
4. Entre los andrógenos se incluyen a la metiltestosterona y los esteroides anabólicos (p. ej., oxandrolona).
5. Entre los antiandrógenos se encuentran, por ejemplo, la flutamida (un antagonista de receptor), la finasterida (un inhibidor de la 5α-reductasa), el ketoconazol (un inhibidor de la síntesis) y la leuprolida (un análogo de GnRH).
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Hipotálamo
GnRH
Clomifeno
Anticonceptivos
orales
–
+
+
FSH
–
–
LH
+ +
–
Hipófisis
Estrógeno
Ovario
Progesterona
Tamoxifeno
–+
Estrógenos
posmenopáusicos
+
Estrógeno
Mama, útero,
hueso, otro
Tejidos
Figura 6-2. Blancos para las hormonas ováricas y análogos. El clomifeno, un agonista parcial, es el
principal antagonista de los receptores hipofisarios de estrógenos; esto previene la retroalimentación
negativa y aumenta la salida de las hormonas gonadotrópicas hipofisarias. El tamoxifeno, un SERM (véase
texto), es principalmente un antagonista en los receptores de estrógenos en la mama, pero actúa como
un agonista en el hueso. Los anticonceptivos disminuyen la salida de FSH y LH desde la hipófisis por
activación de los receptores de retroalimentación.
MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERM)
• Los SERM activan los receptores de estrógenos (E) en algunos tejidos, pero en otros actúan como agonistas
parciales o antagonistas.
• El tamoxifeno antagoniza los receptores E en el tejido mamario, pero los activa en el tejido endometrial.
• El raloxifeno activa los receptores E en el hueso, pero antagoniza los receptores E en los tejidos mamario y
endometrial.
C. Aplicaciones clínicas
1. Los usos clínicos de los estrógenos, las progestinas y los antagonistas se muestran en
el cuadro 6-2.
2. Los usos clínicos de los andrógenos y antagonistas pueden consultarse en el cuadro 6-3.
D. Toxicidades
1. Los estrógenos producen náusea, sensibilidad mamaria, hiperplasia endometrial,
migraña, fenómenos tromboembólicos, enfermedad de la vesícula biliar e hipertrigliceridemia; durante el embarazo el dietilestilbestrol forma adenocarcinoma vaginal
en el producto.
2. Las progestinas generan acné, disminución del colesterol en la lipoproteína de
alta densidad (HDL), depresión, hirsutismo y ganancia de peso.
3. Los andrógenos generan masculinización (feminización en dosis altas), cierre prematuro de la epífisis, ictericia colestásica y cambios mentales.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 95
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Cuadro 6-2. Usos clínicos de los estrógenos, progestinas y antagonistas
Uso clínico
Fármacos
Hipogonadismo femenino
Estrógenos conjugados, etinilestradiol
Terapia de reemplazo hormonal;
osteoporosis
Estrógenos y progestinas (la combinación disminuye la hiperplasia endometrial); raloxifeno
Anticoncepción (inhibición de la
retroalimentación de la FSH y LH
hipofisarias)
Oral:1 combinaciones de estrógenos y progestinas, o progestinas solas
Parenteral: medroxiprogesterona (IM), o combinaciones de estrógenos y progestinas como parche transdérmico o aro vaginal
Dismenorrea y sangrado uterino
Estrógenos, análogos GnRH, progestinas
Infertilidad
Clomifeno, un agonista parcial en los receptores E hipofisarios,
aumenta la FSH y LH; análogos de GnRh
Abortifacientes
Mifepristona (antagonista de progestina) y prostaglandina
Endometriosis
Anticonceptivos orales, análogos de GnRH, danazol (inhibe la
síntesis de la hormona ovárica)
Cáncer de mama
Tamoxifeno (antagonista del receptor de estrógeno); anastrozol
(inhibidor de la aromatasa)
1 Los anticonceptivos orales disminuyen la incidencia de cáncer endometrial y ovárico, dismenorrea, endometriosis, y enfermedad inflamatoria pélvica.
INHIBICIÓN DE LA RETROALIMENTACIÓN EN LA FARMACOLOGÍA ENDOCRINA
• La inhibición en la retroalimentación es la base de las acciones anticonceptivas de las hormonas ováricas.
Las hormonas ováricas interactúan con receptores de células en hipotálamo o hipófisis anterior, o ambos,
para prevenir ovulación inhibiendo la liberación de GnRH y las gonadotropinas hipofisarias FSH y LH.
V. Fármacos pancreáticos
A. Conceptos
1. La insulina es un polipéptido producto de la proinsulina y liberada por insulinógenos, incluyendo la glucosa, por las células beta pancreáticas.
a. Los mayores blancos de la insulina son el hígado (aumenta la captura de glucosa y se almacena como glucógeno), el músculo (aumento en la captura de
glucosa e incremento en la síntesis de glucógeno y proteína) y el tejido adiposo
(crece la captura de glucosa y el almacenamiento de triglicéridos y disminuye en
la lipólisis).
b. Los receptores de insulina en estos tejidos funcionan como tirosinacinasas transmembranales.
2. La diabetes mellitus surge por una deficiencia de insulina o una reducción de la
sensibilidad para actuar en los tejidos blanco, o ambas.
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CLÍNICA
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Cuadro 6-3. Usos clínicos de los andrógenos y los antagonistas
Uso clínico
Fármacos
Hipogonadismo masculino
Derivados de testosterona (orales, parche), metiltestosterona
Síntesis anabólica de proteínas
Nandrolona, oxandrolona
Hiperplasia prostática benigna
Finasterida (también utilizada en el patrón de calvicie masculina)
Carcinoma de próstata
Flutamida, leuprolida, ketoconazol
Hirsutismo
Flutamida, anticonceptivos orales, espironolactona
a. En las estrategias de manejo se aplican la insulina y fármacos antidiabéticos orales y el control de la dieta, peso y presión sanguínea.
b. Los pacientes con diabetes tipo 1 tienen un requerimiento absoluto de insulina.
B. Formas de insulina y toxicidades
1. Formas de insulina: la insulina humana para administración subcutánea está disponible en múltiples formas que difieren en su inicio de acción, tiempo para los
efectos pico y tiempo de acción.
a. Las formas de acción rápida y corta que se emplean en el control de la hiperglucemia
posprandial comprenden la insulina lispro (pico < 0.5 h) e insulina cinc regular.
b. Las formas de mantenimiento (insulinas NPH y lenta) varían en el tiempo
para llegar a la actividad pico (4 a 12 h) y en la duración (18 a 24 h).
c. La insulina glargina, de acción más prolongada (> 24 h), no tiene pico.
2. Toxicidades de la insulina: la hipoglucemia por sobredosis de insulina puede requerir uso rápido de glucosa oral o parenteral, o glucagon por inyección intramuscular.
a. Los niños, los ancianos y los pacientes con nefropatía son más susceptibles a la
hipoglucemia.
b. Las reacciones locales en los sitios de inyección incluyen enrojecimiento, hinchazón y comezón.
c. Las alergias sistémicas (raras) producen exantemas graves y posible anafilaxis.
CETOACIDOSIS DIABÉTICA
• La hiperglucemia prolongada, y como resultado de dosis no aplicadas o inadecuadas de insulina, causa
anorexia, sed, enrojecimiento, taquicardia, aliento con olor a acetona, respiraciones de Kussmaul y acidosis. Puede poner en riesgo la vida y necesita tratamiento intravenoso con formas de insulina de rápida acción y manejo meticuloso de los desarreglos de electrólitos y acidobase.
C. Sulfonilureas
1. Mecanismos: las sulfonilureas, agentes hipoglucémicos orales que bloquean los
canales de K⫹ en las membranas de las células beta pancreáticas, abren canales de
Ca2⫹ regulados por voltaje.
a. La entrada de Ca2⫹ provoca la liberación de insulina desde las vesículas de almacenamiento (fig. 6-3).
b. La liberación de glucagon desde las células pancreáticas alfa se inhibe y, de manera subsecuente, las células tanto del músculo como del hígado aumentan su
sensibilidad a la insulina.
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CLÍNICA
Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 97
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–
Canal de K+
Transportador
de glucosa
Glucosa
ATP
rra, a)
(Cie olariz
p
des
Fármacos sulfonilurea
(bloquea, despolariza)
Canal de Ca2+
(abre por despolarización)
K+
Ca2+
Metabolismo
Filamento
de miosina
Gránulos de
insulina
Insulina
Figura 6-3. Un modelo de liberación de insulina. Los insulinógenos (p. ej., la glucosa) aumentan el ATP
en la célula beta pancreática, lo cual cierra los canales de K+. La despolarización de membrana resultante
abre canales de Ca2+ con puentes de voltaje; la entrada de Ca2+ causa secreción de insulina. Las
sulfonilureas y la repaglinida cierran los canales de K+, causando liberación de insulina de una manera
similar a la de los insulinógenos.
2. Fármacos y farmacocinética: existen dos grupos de sulfonilureas.
a. Las sulfonilureas más antiguas (p. ej., clorpropamida y tolbutamida) tienen
tiempos de acción variables (6 a 60 h), se metabolizan y eliminan sin cambios
por la orina, y pueden desplazarse de las proteínas plasmáticas por muchos fármacos con un incremento de las propiedades hipoglucémicas.
b. Las sulfonilureas nuevas (glimepirida, glipizida y gliburida) tienen tiempo de
acción de 10 a 24 h y no son desplazadas por las proteínas plasmáticas.
3. Usos clínicos: las sulfonilureas se emplean en la diabetes tipo 2, como monoterapia, y en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina.
4. Toxicidades: la hipoglucemia y la ganancia de peso son comunes, los exantemas y
otras reacciones alérgicas son raros.
D. Tiazolidinedionas
1. Mecanismos: las tiazolidinedionas estimulan los receptores activos proliferadores de
peroxisomas (PPAR) involucrados en la transcripción de los genes que responden a
la insulina, que crean una sensibilización de los tejidos blanco de la insulina, con un
aumento en la captura de glucosa y una disminución en la gluconeogénesis.
2. Fármacos y usos clínicos: la pioglitazona y la rosiglitazona reducen la hiperglucemia tanto en ayuno como posprandial; y se les utiliza mucho en la diabetes tipo 2,
como monoterapia o en combinaciones con otros fármacos, incluida la insulina.
3. Toxicidades: la hipoglucemia es rara, pero la ganancia de peso es común. La pioglitazona aumenta el metabolismo de los fármacos por inducción del citocromo P-450, y
disminuye las concentraciones séricas de los anticonceptivos orales y la ciclosporina.
E. Otros fármacos antidiabéticos orales
1. La metformina disminuye los niveles de glucosa posprandiales y en ayuno por
mecanismos aún desconocidos.
a. El fármaco no es un secretagogo de insulina y no causa hipoglucemia.
b. Produce dificultad gastrointestinal y posee el potencial para acidosis láctica.
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2. La acarbosa y el miglitol disminuyen la glucosa sanguínea posprandial por inhibición de α-glucosidasas en las vellosidades intestinales, las cuales disminuyen la
formación de carbohidratos absorbibles.
a. Los efectos adversos incluyen dificultad gastrointestinal.
b. No ocurre hipoglucemia.
3. La repaglinida es una meglitinida de acción corta que libera insulina por el mismo
mecanismo de las sulfonilureas.
F. Glucagon
1. Fuente y efectos: el glucagon es un péptido que producen las células pancreáticas. La activación de los receptores de glucagon (acoplados a proteínas G) crean un
aumento en el AMP cíclico y conducen a la glucogenólisis hepática y a la gluconeogénesis, estimulación cardiaca y relajación del músculo liso.
2. Usos clínicos: el glucagon se emplea en el tratamiento de la hipoglucemia, reversión de la sobredosis por bloqueadores β y en la relajación del intestino para la
visualización por rayos X.
VI. Fármacos que afectan el metabolismo mineral del hueso
A. El calcio y el fosfato son los componentes minerales más importantes del hueso. Sus
niveles en la sangre los controla de forma rigurosa la hormona paratiroidea y la vitamina D; ejercen un menor control, la calcitonina, los glucocorticoides y los estrógenos.
B. La hormona paratiroidea (PTH) es un péptido grande que se sintetiza en las glándulas paratiroides que contienen la tiroides.
1. Actúa a través del receptor de la proteína G para aumentar la reabsorción de calcio
de la orina y hueso.
2. Aumenta el calcio sanguíneo.
C. La vitamina D es un secosteroide que se forma en la piel con moléculas precursoras
de vitamina D.
1. Es común que se emplee como suplemento alimenticio, en particular en la leche.
2. Los metabolitos activos que se forman en el hígado y el riñón aumentan la absorción de calcio y potasio intestinal y disminuyen la excreción renal. Éstos aumentan
los niveles sanguíneos de ambos iones.
D. La calcitonina, un péptido que secreta la tiroides, disminuye la resorción ósea y, por
tanto, el calcio y el potasio sanguíneos. Las preparaciones inyectable y en aerosol
nasal de calcitonina de salmón se encuentran disponibles para la disminución aguda
del calcio sérico. El uso crónico afecta la formación de los huesos.
E. Los estrógenos son importantes para mantener la densidad ósea en las mujeres
premenopáusicas.
1. La pérdida de estrógenos hace a las mujeres premenopáusicas más susceptibles de
padecer osteoporosis.
2. La prevención de la osteoporosis es un indicador para aplicar terapia de reemplazo
con estrógenos en mujeres posmenopáusicas.
F. Los bifosfonatos (alendronato, etidronato, pamidronato y risedronato) son
moléculas orgánicas de polifosfatos que estabilizan la estructura cristalina del hueso
y disminuyen la resorción de hueso.
1. Los bifosfonatos más antiguos (p. ej., etidronato y pamidronato) disminuyen la
formación de hueso, pero son efectivos en la prevención de la osteoporosis posmenopáusica y las fracturas.
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Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 99
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2. Los nuevos bifosfonatos (p. ej., alendronato) aumentan la formación de hueso, y
es común que se les utilice en el tratamiento de la osteoporosis (posmenopáusica
e inducida por glucocorticoides) y en la enfermedad de Paget. El alendronato produce ulceración esofágica si no se ingiere con abundante agua.
G. El ion de flúor (F⫺) es efectivo para fortalecer los cristales de hidroxiapatita en el
esmalte de los dientes y está indicado como un aditivo en el agua para la prevención
de caries dental en los niños.
1. No está claro si el flúor aumenta la fuerza del hueso en los pacientes con riesgo de
osteoporosis.
2. En dosis tóxicas aumenta la formación del hueso en sitios ectópicos (p. ej., tejidos
blandos).
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un paciente con hipertiroidismo grave se presenta en la sala de urgencias con arritmia cardiaca, hipertermia, delirium y choque.
1. ¿Cuál de los siguientes fármacos no debe ser considerado para su tratamiento?
A. Ion yoduro en solución.
B. Propranolol.
C. Propiltiouracilo.
D. Norepinefrina.
E. Medio de radiocontraste ipodato.
Un hombre se presenta para evaluación de infertilidad. El examen revela un nivel bajo de testosterona, testículos pequeños y una cuenta espermática muy baja.
2. ¿Cuál de los siguientes sería el tratamiento adecuado?
A. Desmopresina.
B. Leuprolida en una inyección de depósito de acción prolongada.
C. Menotropinas.
D. Octreótido.
E. Tiroxina.
Un hombre de 80 años sufrió tres fracturas en los últimos dos años. La imagen de densidad
ósea revela un adelgazamiento significativo en el hueso.
3. ¿Cuál de los siguientes será el tratamiento más apropiado para este paciente?
A. Alendronato.
B. Estrógeno.
C. Flúor.
D. Hormona paratiroidea.
E. Vitamina E.
Un paciente con lupus eritematoso sistémico (SLE) que se trata con fármacos antiinflamatorios desarrolla de manera abrupta náusea y vómito, dolor abdominal, hipertermia y choque
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100 USMLE Road Map Farmacología
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inexplicable refractario a líquidos y presores. Los niveles séricos y de sodio están por debajo de
los valores normales.
4. ¿Cuál es la explicación más probable para estos signos y síntomas?
A. La suspensión aguda del uso de glucocorticoides.
B. El desarrollo de insuficiencia cardiaca secundaria por el uso excesivo de fármacos
antiinflamatorios no esteroideos.
C. La exacerbación de los síntomas del SLE.
D. Por los efectos mineralocorticoides excesivos de los esteroides.
E. El paciente desarrolló síndrome de Cushing.
En un hombre de 63 años se ha considerado tratamiento farmacológico para hiperplasia prostática benigna (HPB).
5. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones acerca del manejo de este paciente es la acertada?
A. El antígeno prostático específico (APE) basal debe determinarse antes del tratamiento farmacológico.
B. El tratamiento con doxazosín previene la formación de dihidrotestosterona.
C. Los estrógenos son los fármacos de elección en la HPB.
D. La finasterida mejora los síntomas de la HPB por la activación de los adrenorreceptores α.
E. En forma de depósito, la leuprolida disminuye las gonadotropinas circulantes.
Un paciente con diabetes tipo 2 al que se mantiene con un agente oral desarrolla síntomas
que incluyen sudoración, mareo, palpitaciones, temblores y hormigueo de las manos y labios.
6. ¿Si estos síntomas se relacionan con un fármaco, cuál de los siguientes sería el agente causal más probable?
A. Acarbosa.
B. Gliburida.
C. Prednisona.
D. Metformina.
E. Tiazidas.
La prescripción de anticonceptivos orales se considera en una paciente de 35 años.
7. ¿Cuál de las condiciones médicas siguientes es la menos probable de ser una contraindicación relativa?
A. Depresión.
B. Enfermedad de la vesícula biliar.
C. Hipertensión.
D. Migraña.
E. Enfermedad inflamatoria pélvica.
Muchos fármacos diferentes se utilizan para disminuir el dolor y otros síntomas relacionados
con la endometriosis.
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Capítulo 6: Hormonas y otros agentes endocrinos 101
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8. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es incorrecta?
A. El danazol inhibe el incremento en la mitad del ciclo de FSH y LH.
B. La leuprolida causa una regulación a la baja de la secreción hipofisaria de gonadotropina.
C. Los síntomas de endometriosis se exacerban por el uso de anticonceptivos orales.
D. La medroxiprogesterona causa decidualización y atrofia endometrial.
E. Los agentes farmacológicos no curan la endometriosis.
RESPUESTAS
1. La respuesta es D. Todos los fármacos mencionados son apropiados, excepto la norepinefrina. La actividad simpática es anormalmente alta en la tormenta tiroidea y la norepinefrina
exacerbaría las arritmias y el choque.
2. La respuesta es C. Las menotropinas se utilizan con frecuencia en el tratamiento de la
infertilidad debido a que combinan la actividad de la FSH y LH. Los otros fármacos mencionados no sirven en la infertilidad.
3. La respuesta es A. Un bifosfonato como el alendronato es el tratamiento más apropiado
porque aumenta la densidad mineral ósea. Los estrógenos son inapropiados debido a que el
paciente es un hombre. El flúor, la hormona paratiroidea y la vitamina D no han mostrado
una disminución en las fracturas.
4. La respuesta es A. El paciente presenta una crisis suprarrenal. La insuficiencia suprarrenocortical secundaria ocurre cuando los esteroides exógenos que se suprimen del eje hipofisario suprarrenal son suspendidos muy rápido. La reposición de la dosis es necesaria.
5. La respuesta es E. El antígeno prostático específico (APE) basal casi siempre se encuentra
elevado en la hiperplasia prostática benigna (HPB) y no requiere tratamiento farmacológico. El doxazosín es un bloqueador α; la finasterida inhibe la 5α-reductasa, disminuyendo
la dihidrotestosterona. Los estrógenos rara vez se acepta emplearlos en la HPB. La leuprolida
(un análogo de GnRH), cuando se utiliza en forma de depósito disminuye las gonadotropinas, creando una disminución de la síntesis de andrógenos.
6. La respuesta es B. Los síntomas experimentados por este paciente con diabetes son típicos
de una hipoglucemia. Los glucocorticoides y los diuréticos tiazídicos causan hiperglucemia, creando un incremento en la necesidad de insulina. La acarbosa, que disminuye la
glucosa posprandial, y la metformina rara vez ocasionan reacciones hipoglucémicas. Las nuevas sulfonilureas (p. ej., gliburida) son liberadoras potentes de insulina y con frecuencia
producen hipoglucemia.
7. La respuesta es E. Los componentes de estrógeno de los nuevos anticonceptivos orales se
relacionan con exacerbación de la enfermedad en la vesícula biliar y ataques de migraña.
Los componentes de progestina pueden producir depresión grave, una razón frecuente
para suspender el uso de anticonceptivos orales. En una paciente hipertensa de 35 años los
anticonceptivos orales aumentan el riesgo de fenómenos tromboembólicos.
8. La respuesta es C. El manejo farmacológico puede aliviar los síntomas de endometriosis, pero no es curativo. Los anticonceptivos orales, progestinas, análogos de la hormona
liberadora de gonadotropina y el danazol son efectivos en el manejo sintomático de este
trastorno común.
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C A P Í T U LZZZULQFRQPHGLFRRUJ
O 7
AGENTES ANTIMICROBIANOS:
AN T IBIÓTICOS
I. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: penicilinas
A. Clasificación
1. Las penicilinas son antibióticos bactericidas que contienen una estructura de un
anillo β-lactámico que debe estar intacto para la actividad antibacteriana.
2. Las subclases de penicilinas difieren en sus actividades antimicrobianas según la
susceptibilidad para la inactivación de enzimas microbianas que rompen la estructura del anillo (β-lactamasas).
a. Los fármacos de espectro corto susceptibles a la penicilinasa incluyen la penicilina G y la penicilina V.
b. Los fármacos de espectro corto resistentes a la penicilinasa incluyen la meticilina y la nafcilina.
c. Los fármacos de espectro amplio susceptible a la penicilinasa incluyen la
ampicilina, la amoxicilina y la ticarcilina.
B. Mecanismos
1. Mecanismos de acción: las penicilinas se unen a proteínas específicas (proteínas
de unión a penicilina, PBP) en las membranas citoplásmicas de las bacterias e inhiben la transpeptidación, el paso final en la síntesis de la pared celular (fig. 7-1),
y también activan enzimas autolíticas, las cuales causan lesiones en la membrana y
en la pared celular de la bacteria.
2. Mecanismos de resistencia: existen tres mecanismos primarios que producen la
pérdida de la actividad antibacteriana.
a. La formación de penicilinasas (p. ej., por estafilococos y bacilos gramnegativos)
es un mecanismo importante de resistencia bacteriana.
b. Los cambios en la estructura de las PBP previenen la unión (p. ej., el que se observa en Staphylococcus aureus resistente a meticilina [MRSA], también llamado
Staphylococcus aureus resistente a nafcilina [NRSA] y Streptococcus pneumoniae
resistente a penicilina [PRSP]).
c. El cambio en la estructura de la porina impide el acceso a la membrana citoplásmica (p. ej., el que se observa en las cepas de seudomonas resistentes a ticarcilina).
C. Farmacocinética
1. Biodisponibilidad oral: el ácido gástrico inactiva algunas penicilinas (p. ej., penicilina G).
2. Eliminación: la mayor parte de las penicilinas se elimina por secreción tubular
activa con vidas medias de menos de 60 min; la nafcilina es eliminada en la bilis y
la ampicilina pasa por el ciclo enterohepático.
102
102
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Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 103
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Porina
Membrana
externa
Pared
celular
Peptidoglucano
Beta-lactamasa
Espacio
periplásmico
PBP
PBP
Membrana
citoplásmica
Figura 7-1. Los β-lactámicos y la síntesis de pared celular bacteriana. La membrana externa que se
muestra en este diagrama simplificado sólo se encuentra presente en organismos gramnegativos.
A esta pared la penetran proteínas (porinas) permeables a sustancias hidrofílicas como los antibióticos
β-lactámicos. Las cadenas de peptidoglucanos (mureínas) están entrecruzadas por transpeptidasas que
se encuentran en la membrana citoplásmica, relacionadas de cerca con proteínas de unión a penicilina
(PBP). Los antibióticos β-lactámicos se unen a las PBP e inhiben la transpeptidación, el paso final en la
síntesis de la pared celular. Éstos también activan enzimas autolíticas que producen lesiones en la pared
celular. Las β-lactamasas, las cuales inactivan los antibióticos β-lactámicos, pueden estar presentes en el
espacio periplásmico o en la superficie externa de la membrana citoplásmica. (Reproducida con
permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
3. Forma de depósito: la penicilina G benzatínica tiene una vida media de más de
14 días.
D. Usos clínicos
1. Los usos clínicos de las penicilinas dependen de la subclase a la cual pertenece la
penicilina.
2. El cuadro 7-1 lista los usos clínicos de las diversas penicilinas.
E. Toxicidades
1. Existe una gran variedad de reacciones de hipersensibilidad con una incidencia de
5 a 6%. Se asume alergenicidad cruzada completa entre las diferentes penicilinas.
2. Las reacciones gastrointestinales incluyen náusea, diarrea e infecciones oportunistas potenciales por hongos (tubo GI superior) o bacterias (colitis relacionada con
antibióticos).
3. El exantema maculopapular es una reacción a la ampicilina.
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104 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 7-1. Usos clínicos de las penicilinas
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Penicilina
Infecciones
Penicilina G
Estreptococos comunes, neumococos
(si son susceptibles), enterococos
(sinergia con los aminoglucósidos), meningococos, Treponema pallidum (fármaco
de elección) y espiroquetas relacionadas
Nafcilina, oxacilina y fármacos relacionados
Infecciones estafilocócicas conocidas o
sospechadas (no MRSA)
Amoxicilina y ampicilina
Estreptococos susceptibles, Escherichia
coli, Haemophilus influenzae, Moraxella
catarrhalis, Listeria monocytogenes y
Helicobacter pylori
Ticarcilina y fármacos relacionados
Bacilos gramnegativos incluyendo
Pseudomonas aeruginosa (sinergia con los
aminoglucósidos)
INHIBIDORES DE LA PENICILINASA
• Las actividades antibacterianas de ciertas penicilinas son aumentadas por su administración conjunta
con químicos como el ácido clavulánico y el sulbactam.
• Estos compuestos actúan como inhibidores suicidas de las penicilinasas bacterianas.
• La amoxicilina, un fármaco susceptible de penicilinasa, tiene actividad contra las cepas de estafilococo
que producen penicilinasas cuando se utilizan en combinación con ácido clavulánico.
• Asimismo, la actividad de la ticarcilina contra ciertos bacilos gramnegativos aumenta si se administra en
conjunto con sulbactam, un inhibidor de la penicilinasa.
II. Inhibidores de la síntesis de la pared celular: cefalosporinas,
carbapenems y vancomicina
A. Cefalosporinas
1. Mecanismos: las cefalosporinas son β-lactámicos con mecanismos de acción idénticos a las penicilinas. La resistencia puede ocurrir por la formación de β-lactamasa
(cefalosporina) y cambios en las PBP.
2. Clasificación: existen cuatro generaciones de cefalosporinas que difieren en su
espectro antibacteriano y farmacocinética (cuadro 7-2).
3. Farmacocinética: la mayoría de las cefalosporinas se eliminan por secreción tubular activa con vidas medias de una a dos horas.
a. La cefoperazona y la ceftriaxona se eliminan en la bilis.
b. Los fármacos de primera y segunda generaciones no entran al sistema nervioso
central (CNS).
c. Los fármacos de tercera generación pueden suministrar niveles adecuados en
líquido cefalorraquídeo (CSF) para el tratamiento de meningitis bacteriana.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 105
Cuadro 7-2. Usos clínicos de las cefalosporinas
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Cefalosporinas
Infecciones
Primera generación:
cefazolina, cefalexina
Cocos grampositivos (no MRSA), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y
algunas especies de Proteus
Segunda generación:
cefotetán, cefaclor
Bacilos gramnegativos incluyendo Bacteroides fragilis (cefotetán); Haemophilus
influenzae y Moraxella catarrhalis (cefaclor)
Tercera generación
Muchos cocos grampositivos y gramnegativos y bacilos gramnegativos
incluyendo cepas formadoras de ß-lactamasa; fármacos individuales
tienen actividad contra organismos específicos incluyendo Pseudomonas
(ceftazidima), anaerobios (ceftizoxima) y gonococos (ceftriaxona,
cefixima)
Cuarta generación
La cefipima combina la actividad grampositiva de los fármacos de
primera generación con la actividad gramnegativa de los fármacos de
tercera generación
B. Usos clínicos
1. Los usos clínicos de las cefalosporinas dependen de la generación del fármaco.
2. En el cuadro 7-2 se listan los usos clínicos de las cefalosporinas.
LIMITACIONES DE LAS CEFALOSPORINAS
• Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones tienen un amplio espectro de acción antibacteriana
que incluye a muchos patógenos significativos.
• Sin embargo hay brechas notables en la actividad antibacteriana de las cefalosporinas.
• Ninguna de las cefalosporinas tiene actividad clínica útil en el tratamiento de infecciones por estafilococos resistentes a meticilina, especies de Listeria, enterococos, Mycoplasma pneumoniae o clamidia.
C. Toxicidades
1. Existe una amplia gama de reacciones alérgicas con una incidencia de 1 a 2%.
a. Se debe asumir una alergenicidad cruzada completa entre las diferentes cefalosporinas.
b. Entre las penicilinas y las cefalosporinas ocurre una alergenicidad cruzada parcial.
2. Otros efectos incluyen náusea y diarrea e infecciones oportunistas; algunas cefalosporinas (p. ej., cefotetán) producen hipoprotrombinemia y reacciones tipo disulfiram con el etanol.
D. Carbapenems
1. El imipenem y el meropenem son bactericidas, antibióticos resistentes a penicilinasa con una amplia actividad contra bacterias grampositivas y gramnegativas,
incluidos los anaerobios.
2. Los carbapenems son agentes intravenosos que se eliminan por el riñón (se disminuye la dosis en insuficiencia renal); el imipenem se utiliza con cilastatina, la cual
bloquea su metabolismo por dihidropeptidasas renales.
3. Las toxicidades incluyen náusea, diarrea, exantema en la piel y convulsiones por
aplicación de dosis altas.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
106 USMLE Road Map Farmacología
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E. Vancomicina
1. Mecanismos: la vancomicina es un inhibidor bactericida de la síntesis de la pared
celular.
a. Inhibe las reacciones de glucosilación uniéndose a la terminación D-Ala-D-Ala
en las cadenas de pentapéptidos de los peptidoglucanos.
b. La resistencia (en enterococos) involucra una disminución en la unión del fármaco por reposición de la terminación D-Ala por D-lactato.
2. Farmacocinética: la vancomicina no se absorbe desde el tracto gastrointestinal; se
aplica por vía parenteral, penetra la mayor parte de los tejidos y se elimina por vía
renal (se disminuye la dosis en insuficiencia renal).
3. Usos clínicos: la vancomicina es el fármaco de elección para Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) y es un fármaco de reserva para las infecciones
enterocócicas y para la colitis seudomembranosa.
4. Toxicidades: incluyen escalofríos, fiebre, enrojecimiento difuso, ototoxicidad
potencial y nefrotoxicidad.
RESISTENCIA NEUMOCÓCICA A ANTIBIÓTICOS
• En la década pasada la prevalencia de las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a fármacos
(PRSP) aumentó en todo el mundo.
• La resistencia a las penicilinas confiere una susceptibilidad disminuida a muchos otros antibióticos β-lactámicos, el mecanismo involucra cambios en las proteínas de unión con la penicilina.
• Las cepas PRSP con frecuencia son resistentes a macrólidos, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol, pero en
la actualidad responden a las nuevas fluoroquinolonas incluyendo a la levofloxacina y a la esparfloxacina.
• La vancomicina permanece activa contra la mayor parte de los neumococos.
III. Inhibidores de la síntesis de proteínas: macrólidos, clindamicina,
tetraciclinas y cloranfenicol
A. Mecanismos de acción y resistencia
1. Estos fármacos, aunque tienen diversas estructuras químicas, son inhibidores bacteriostáticos de la síntesis de proteínas que actúan a nivel ribosómico (fig. 7-2).
2. Mecanismos de acción: los macrólidos y la clindamicina se unen a la subunidad
50S para bloquear la translocación; el cloranfenicol también se une a dicha subunidad, pero inhibe la transpeptidación ya que previene la unión de la región aminoacil
del tRNA con carga; las tetraciclinas se unen a la subunidad 30S para prevenir la
unión del tRNA con carga al sitio aceptor del complejo ribosoma-mRNA.
3. Mecanismos de resistencia: en los cocos grampositivos la resistencia a los macrólidos involucra la metilación del “receptor” 50S, previniendo la unión de los
antibióticos. La resistencia al cloranfenicol involucra la formación de acetiltransferasas que inactivan al fármaco. La disminución de la acumulación intracelular es el
mecanismo primario de resistencia a las tetraciclinas.
B. Antibióticos macrólidos
1. Los fármacos incluyen eritromicina, azitromicina y claritromicina.
2. Farmacocinética: todos los fármacos tienen una buena biodisponibilidad oral.
a. La eritromicina (excreción biliar) y la claritromicina (metabolismo y depuración renal) tienen vidas medias menores a cinco horas.
b. La azitromicina se acumula en los tejidos, con una vida media de más de tres
días, se elimina por vía renal; una dosis única es adecuada para el manejo de la
uretritis no gonocócica.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 107
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Aminoácido
tRNA
con carga
50S
Ribosoma
1
Sitio
donador
Sitio
aceptor
2
30S
3
mRNA
tRNA
sin carga
Figura 7-2. Pasos en la síntesis de proteínas y sitios de acción de 1) cloranfenicol;
2) macrólidos y clindamicina, y 3) tetraciclinas. El complejo mRNA ribosómico 70S se
muestra con las subunidades 50S y 30S. El peptidil-tRNA en el sitio donador cede la
cadena de péptidos creciente al sitio aceptor aminoacil-tRNA en una reacción catalizada
por la peptidiltransferasa. Después de haber descargado su péptido, el tRNA es liberado
del sitio donador para hacer sitio a la translocación del nuevo peptidil-tRNA formado. El
sitio aceptor entonces se libera para ser ocupado por el siguiente peptidil-tRNA
cargado.Véase el texto para detalles adicionales. (Reproducida con permiso de Katzung
BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
3. Usos clínicos: los macrólidos se emplean en infecciones que se producen por cocos
grampositivos (no MRSA, algunas cepas neumocócicas también son resistentes),
Mycoplasma pneumoniae, especies de clamidia, Ureaplasma urealyticum y Legionella
pneumophila.
a. La azitromicina también es activa contra Haemophilus influenzae y Moraxella
catarrhalis.
b. La claritromicina se activa contra Helicobacter pylori.
4. Toxicidades: la eritromicina causa dificultad gastrointestinal, y en su forma estolada,
colestasis (debe evitarse su administración durante el embarazo). Tanto la eritromicina
como la claritromicina inhiben el citocromo P-450 y pueden aumentar los efectos de
otros fármacos como la carbamazepina, la teofilina y la warfarina. La azitromicina no
inhibe el metabolismo de los fármacos y es segura durante el embarazo.
C. Clindamicina
1. Farmacocinética: la clindamicina es efectiva por vía oral; con buena penetración.
Se elimina del organismo por el metabolismo, secreción biliar y depuración renal.
2. Usos clínicos: la clindamicina se activa contra cocos grampositivos (no MRSA)
y anaerobios, incluidas cepas de Bacteroides. Es un agente profiláctico contra la
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108 USMLE Road Map Farmacología
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endocarditis enterocócica en pacientes alérgicos a penicilina, y es un fármaco de
reserva para infecciones causadas por Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii.
3. Las toxicidades comprenden dificultad gastrointestinal, exantema cutáneo e infecciones oportunistas, incluyendo colitis seudomembranosa.
D. Tetraciclinas
1. Los fármacos incluyen a la tetraciclina y la doxiciclina.
2. Farmacocinética: las tetraciclinas tienen una buena biodisponibilidad oral (deben
evitarse los antiácidos) con una amplia penetración en los tejidos; la mayor parte
se elimina por el riñón, y una fracción grande de la doxiciclina, por las heces.
3. Usos clínicos: estos fármacos se utilizan para tratar infecciones por Mycoplasma
pneumoniae, especies de clamidia, Rickettsia y Vibrio.
a. Las tetraciclinas son fármacos de reserva en la sífilis y se emplean en la profilaxis
de la bronquitis crónica y el acné.
b. La tetraciclina se utiliza contra Helicobacter pylori.
c. La doxiciclina es el fármaco de elección en la enfermedad de Lyme.
d. La demeclociclina se utiliza en el manejo del síndrome de secreción inapropiada
de hormona antidiurética (SIADH).
4. Toxicidades: las tetraciclinas provocan trastornos gastrointestinales, infecciones
oportunistas, displasia del esmalte de los dientes e irregularidades en el crecimiento
óseo de los niños, así como fototoxicidad y mareo.
a. Aunque rara, en la sobredosis ocurre disfunción hepática.
b. Las tetraciclinas caducas es probable que produzcan nefrotoxicidad (síndrome
de Fanconi).
E. Cloranfenicol
1. Farmacocinética: el cloranfenicol es activo por vía oral con una penetración amplia en los tejidos. Es metabolizado por la glucuronosiltransferasa (los neonatos
pueden tener deficiencia de esta enzima).
2. Usos clínicos: el cloranfenicol se sigue empleando como fármaco de reserva en
la meningitis bacteriana, fiebre tifoidea, enfermedades por rickettsia e infecciones
por Bacteroides.
3. Las toxicidades incluyen náusea y diarrea, infecciones oportunistas, supresión de
la médula ósea (dosis dependiente y reversible), y anemia aplásica (muy rara). El
síndrome del “niño gris”, que se caracteriza por cianosis y colapso cardiovascular,
surge en neonatos con una glucuronosiltransferasa inadecuada.
IV. Inhibidores de la síntesis de proteínas: aminoglucósidos,
estreptograminas y linezolida
A. Mecanismos de acción y resistencia
1. Mecanismo de acción: los aminoglucósidos son inhibidores bactericidas de la síntesis de proteínas.
a. La acumulación intracelular es oxígeno-dependiente (los anaerobios son resistentes innatos).
b. Los aminoglucósidos, por unión a la subunidad ribosómica 30S, bloquean la
formación del complejo de iniciación, previenen la translocación y causan un
error de lectura del mRNA (fig. 7-3).
c. Las estreptograminas, también bactericidas, se unen a un sitio en la subunidad
50S y bloquean la salida de los polipéptidos formados; también inhiben la sintetasa del tRNA.
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Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 109
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Célula bacteriana normal
Cadena de
péptidos
nueva
Subunidad 50S
Codón de
iniciación
5'
3'
Subunidad 30S
mRNA
Célula bacteriana tratada con un aminoglucósido
Fármaco (cadena con una mala
codificación del péptido)
Subunidad 50S
Fármaco (bloquea el
complejo de iniciación)
Fármaco (bloquea
la translocación)
–
5'
3'
Subunidad 30S
mRNA
Figura 7-3. Mecanismos posibles de la acción de los aminoglucósidos. La síntesis normal de proteínas
se muestra en la figura superior. Por lo menos tres efectos diferentes de los aminoglucósidos se han
descrito, como se muestra en la figura inferior: el bloqueo en la formación del complejo de iniciación;
mala codificación de los aminoácidos en la cadena peptídica emergente se debe a un error de lectura del
mRNA y a un bloqueo en la translocación del mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede
ocurrir después de la formación de un solo complejo de iniciación, que resulta en una cadena con un
solo ribosoma en ella, también llamado monosoma.
d. La linezolida (bacteriostático) también se une a un sitio de la subunidad 50S
para bloquear la iniciación.
2. Mecanismo de resistencia: la resistencia a los aminoglucósidos, común en las
bacterias grampositivas, ocurre por la formación de transferasas inactivas, mediada
por plásmidos. Las estreptograminas y la linezolida son antibióticos nuevos y los
patrones de resistencia no están determinados.
B. Farmacocinética de los aminoglucósidos
1. Absorción y distribución: estos fármacos, compuestos polares, no los absorbe el
organismo por vía oral o se distribuyen ampliamente. Se requiere la administración parenteral para las infecciones sistémicas y en la mayor parte de los tejidos.
2. Eliminación: la depuración renal de todos los aminoglucósidos es proporcional
a la tasa de filtración glomerular (GFR) y se necesitan reducciones mayores en la
insuficiencia renal. Las vidas medias de eliminación son de dos a tres horas.
UNA DOSIS AL DÍA DE AMINOGLUCÓSIDOS
• Sin importar sus vidas medias cortas, la administración de los aminoglucósidos una vez al día es tan efectiva como los regímenes de dosis convencionales y produce una menor nefrotoxicidad.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
110 USMLE Road Map Farmacología
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• El efecto posantibiótico (PAE) ocurre, porque la acción bactericida continúa cuando los niveles plasmáticos han caído por debajo de las concentraciones inhibidoras mínimas.
• Los aminoglucósidos producen una dependencia de concentración, más que una acción bactericida dependiente del tiempo, pero la nefrotoxicidad parece depender tanto de la dosis como del tiempo.
C. Usos clínicos de los aminoglucósidos
1. Gentamicina, tobramicina y amikacina: los aminoglucósidos por lo general se
utilizan para las infecciones que producen bacilos anaerobios gramnegativos, incluyendo Escherichia coli y especies de Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas
y Serratia. Hay sinergia de penicilinas con enterococos y cepas de Pseudomonas.
2. Estreptomicina y neomicina: la estreptomicina se aplica en esquemas para tuberculosis, y en cólera y tularemia. Por su toxicidad la neomicina se emplea sólo en
forma tópica.
D. Toxicidades de los aminoglucósidos
1. La nefrotoxicidad involucra por lo general necrosis tubular aguda, con una incidencia
de 6 a 7%. La aplicación de una dosis por día reduce los efectos tóxicos en el riñón.
2. La ototoxicidad involucra disfunción auditiva y vestibular, con una incidencia de
2 a 3%, la cual puede no ser totalmente reversible.
3. La dermatitis por contacto es muy frecuente con la neomicina.
E. Estreptograminas y linezolida
1. Fármacos: la combinación estreptogramina con quinupristina y dalfopristina se
aplica por vía intravenosa para el tratamiento de infecciones causadas por MRSA y
también para Staphylococcus aureus resistente a vancomicina (VRSA) y enterococo
resistente a vancomicina (VRE).
a. La linezolida tiene indicaciones clínicas similares y también se activa contra el
neumococo resistente a penicilina.
b. En la actualidad no hay resistencia cruzada con otros inhibidores de la síntesis
de proteínas.
2. Toxicidades: las estreptograminas causan artralgia y mialgia; son inhibidores potentes del citocromo P-450 involucrado en el metabolismo de fármacos.
V. Inhibidores de la síntesis de ácido fólico: sulfonamidas y trimetoprim
A. Mecanismos de acción
1. Sulfonamidas: estos fármacos son estructuralmente similares al ácido para-aminobenzoico, un precursor que utiliza microorganismos durante la síntesis de folatos.
Las sulfonamidas inhiben la dihidropteroato sintetasa, primer paso en la síntesis
de ácido fólico (fig. 7-4).
2. Trimetoprim: el trimetoprim, un análogo estructural del ácido dihidrofólico, inhibe
la dihidrofolato reductasa (DHFR) en bacterias. La pirimetamina, otro antifolato,
inhibe la DHFR en protozoarios.
3. Bloqueo secuencial: la combinación de sulfametoxazol con trimetoprim produce
un bloqueo secuencial de la síntesis del ácido fólico, resultando en una sinergia
antibacteriana.
B. Mecanismos de resistencia
1. Sulfonamidas: los mecanismos incluyen cambio en la sensibilidad de la dihidropteroato sintetasa, aumento en la producción de PABA y una disminución en
la acumulación intracelular de los fármacos.
2. Trimetoprim: la resistencia involucra un cambio en la sensibilidad de la DHFR.
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Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 111
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Ácido para-aminobenzoico (PABA)
Dihidropteroato
sintetasa
–
Sulfonamidas
(compite con el PABA)
Ácido dihidrofólico
Dihidrofolato
reductasa
–
Trimetoprim
Ácido tetrahidrofólico
Purina
DNA
Figura 7-4. Efectos inhibidores de las sulfonamidas y del trimetoprim en la síntesis de ácido fólico.
La inhibición de dos pasos sucesivos en la formación de ácido tetrahidrofólico constituye un bloqueo
secuencial y resulta en sinergia antibacteriana. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG
[editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
C. Farmacocinética
1. Casi todas las sulfonamidas son efectivas por vía oral.
a. Los fármacos intactos o los metabolitos acetilados son eliminados por el riñón,
pero pueden causar cristaluria en la orina ácida.
b. Las sulfonamidas se unen a las proteínas plasmáticas y pueden desplazar otros
fármacos unidos (p. ej., fenitoína y warfarina) y a la bilirrubina.
2. El organismo absorbe bien al trimetoprim por vía oral y penetra los tejidos de manera efectiva; se elimina por el riñón, casi sin sufrir cambios.
D. Usos clínicos
1. Como fármacos individuales las sulfonamidas pueden emplearse en una infección de
vías urinarias sencilla (UTI) (p. ej., sulfisoxazol), en infecciones oculares por clamidia
(sulfacetamida), para cubrir quemaduras y en colitis ulcerativa (sulfasalazina).
2. El trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) es efectivo contra muchas UTI y
para infecciones respiratorias, de oído o de senos, incluyendo aquellas debidas a
Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. Es el fármaco de elección para la prevención y el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis carinii.
E. Toxicidades
1. Sulfonamidas: los efectos adversos incluyen reacciones de hipersensibilidad (incidencia de 4 a 6%), náusea y diarrea, hemólisis en la deficiencia de glucosa6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD), fototoxicidad, cristaluria e interacciones con
fármacos.
2. TMP-SMX: incluye a los efectos adversos de las sulfonamidas, además de hematotoxicidad (anemia y granulocitopenia), en particular en pacientes desnutridos o
inmunosuprimidos.
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112 USMLE Road Map Farmacología
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STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTE A METICILINA
• Las cepas de MRSA son resistentes a los antibióticos β-lactámicos.
• También presentan resistencia a los antibióticos macrólidos, las fluoroquinolonas antiguas y a trimetoprim-sulfametoxazol.
• La vancomicina en la actualidad tiene actividad contra la mayor parte de las cepas de MRSA, pero la resistencia crece de manera gradual.
• Los fármacos alternativos para MRSA incluyen quinupristina-dalfopristina y linezolida.
VI. Inhibidores de la síntesis de ácidos nucleicos: fluoroquinolonas
A. Conceptos
1. Las fluoroquinolonas son derivados del ácido nalidíxico.
2. La norfloxacina y la ciprofloxacina son prototipos; esta última se utilizó en forma
tan extensa durante la década pasada que la resistencia se empieza a volver un problema.
3. Las nuevas fluoroquinolonas pueden tener actividades contra organismos específicos; éstas también presentan distintas toxicidades.
B. Mecanismos de acción y resistencia
1. Mecanismos de acción: las fluoroquinolonas son inhibidores bactericidas de la
síntesis de ácidos nucleicos. Éstas inhiben la topoisomerasa II (DNA girasa), bloqueando la relajación del DNA superenrollado, y la topoisomerasa IV, previniendo
la separación del DNA replicado.
2. Mecanismos de resistencia: la resistencia aumenta, en particular en los cocos grampositivos. Los mecanismos incluyen una disminución en la acumulación intracelular
del fármaco y cambios en la sensibilidad a la inhibición de las topoisomerasas.
C. Farmacocinética
1. Los antiácidos pueden interferir con la biodisponibilidad oral.
2. La depuración renal se produce por secreción tubular activa; se requieren disminuciones en las dosis que se aplican durante la insuficiencia renal. Las fluoroquinolonas tienen vidas medias cortas.
D. Usos clínicos
1. General: las fluoroquinolonas tienen un amplio espectro de actividad que incluye
a la mayor parte de las bacterias relacionadas con infecciones de los tractos genitourinario, gastrointestinal y respiratorio superior.
2. Específico: la ciprofloxacina y la ofloxacina se utilizan en dosis únicas para gonorrea, pero la resistencia va en aumento. La levofloxacina y la esparfloxacina con
actividad contra Mycoplasma pneumoniae y PRSP, se emplean en la neumonía adquirida en la comunidad. La moxifloxacina y la trovafloxacina son fármacos nuevos
con actividad amplia que incluye neumococos resistentes a fármacos, Mycoplasma
pneumoniae, anaerobios y clamidia.
E. Toxicidades
1. Los efectos adversos comunes a todas las fluoroquinolonas comprenden la dificultad gastrointestinal, exantema cutáneo, tendinitis, dolor de cabeza y mareo.
a. Ocurren ataques durante una sobredosis y en pacientes susceptibles.
b. Las fluoroquinolonas no se recomiendan para emplearlas en el embarazo y en
niños pequeños, ya que en estudios en animales se han observado efectos en el
metabolismo del colágeno.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 113
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2. La fototoxicidad ocurre con fluoroquinolonas (p. ej., esparfloxacina) y con los fármacos se reporta que prolongan el intervalo QT en pacientes susceptibles. La trovafloxacina tiene potencial hepatotóxico.
VII. Fármacos antimicobacterianos
A. Conceptos
1. Combinaciones de fármacos: la quimioterapia para la tuberculosis involucra
combinaciones de fármacos que retrasan el desarrollo de la resistencia y aumentan
la actividad. En muchos casos el tratamiento observado directamente (DOT) es
necesario para asegurarse que el paciente cumpla con las dosis que se le asignan.
2. Fármacos mayores: los fármacos estándar que se emplean en la tuberculosis incluyen a la isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida y estreptomicina.
Las fluoroquinolonas y también otros muchos fármacos antituberculosos pueden
usarse en esquemas para el manejo de infecciones multirresistentes a éstos.
3. Profilaxis: la isoniazida y la rifampicina se utilizan para la infección de tuberculosis latente.
B. Isoniazida (INH)
1. Mecanismos de acción y resistencia: la INH es convertida por una catalasa de la
micobacteria a un metabolito que inhibe la síntesis de ácido micólico.
a. La resistencia de alto nivel involucra supresiones en el gen katG que codifica
para la catalasa.
b. La resistencia de bajo nivel involucra supresiones en el gen inhA que codifica
para la proteína acarreadora acil blanco.
2. Farmacocinética: la INH es metabolizada por la N-acetiltransferasa. La variabilidad genotípica existe, por lo que los acetiladores rápidos necesitan dosis más altas de INH.
3. Las toxicidades incluyen neurotoxicidad (compensada por la vitamina B6), hepatitis (dependiente de la edad), hemólisis en la deficiencia de G6PD y reacciones
tipo lupus raras.
C. Rifampicina
1. Mecanismos de acción y resistencia: La rifampicina inhibe a la polimerasa de
RNA dependiente de DNA. La resistencia ocurre por cambios en la sensibilidad
de la polimerasa a la inhibición.
2. Farmacocinética: la rifampicina pasa por el metabolismo hepático a metabolitos
color rojo-anaranjado.
3. Toxicidades: las más comunes son proteinuria de cadenas ligeras, dificultad gastrointestinal y exantema.
a. Un síndrome tipo gripa puede ocurrir por dosis altas.
b. La rifampicina reduce las enzimas que metabolizan fármacos y puede disminuir
los efectos de otros fármacos incluyendo anticonvulsivos, esteroides anticonceptivos y warfarina.
D. Etambutol y pirazinamida
1. El etambutol inhibe la síntesis del arabinogalactano, un componente de las paredes celulares de la micobacteria. La toxicidad más distintiva es la neuritis retrobulbar, que es dosis-dependiente y reversible.
2. La pirazinamida requiere bioactivación por actividad, pero su blanco preciso aún
no se determina. Existe una resistencia cruzada mínima con otros agentes y el fármaco puede ser valioso en tratamientos de corta duración. Las toxicidades incluyen poliartralgia, hiperuricemia, fototoxicidad y exacerbación de la porfiria.
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E. Fármacos para infección por Mycobacterium avium-intracellulare
1. La profilaxis involucra la azitromicina o la claritromicina.
2. El tratamiento involucra la claritromicina más etambutol con o sin rifampicina o
rifabutina.
F. Fármacos para lepra
1. La dapsona, el fármaco más activo contra Mycobacterium leprae, también es un
fármaco de reserva para la neumonía por Pneumocystis carinii. Las toxicidades incluyen irritación gastrointestinal, exantema cutáneo, metahemoglobinemia y hemólisis en la deficiencia de G6PD.
2. Los fármacos alternativos son la rifampicina o la clofazimina, los cuales se utilizan
en la resistencia o intolerancia a la dapsona.
ANTIBIÓTICOS QUE DEBEN EVITARSE EN EL EMBARAZO
•
•
•
•
•
•
Los aminoglucósidos producen ototoxicidad en el feto en desarrollo.
La claritromicina es embriotóxica, según resultados de estudios en animales.
El estolato de eritromicina aumenta la incidencia de colestasis en la paciente embarazada.
Las fluoroquinolonas tienen efectos deletéreos en el metabolismo del colágeno en animales.
Las tetraciclinas interfieren con la formación de dientes y hueso por quelación de calcio.
Las sulfonamidas (utilizadas en el tercer trimestre) pueden desplazar la bilirrubina de las proteínas plasmáticas en el feto y el neonato, causando kernícterus.
• El metronidazol es mutagénico en la prueba de Ames.
VIII. Antimicrobianos diversos
A. Metronidazol
1. Mecanismo de acción: el metronidazol pasa por metabolismo reductor en los anaerobios, formando un metabolito que interfiere con la síntesis de ácidos nucleicos.
2. Usos clínicos: el metronidazol es el fármaco de elección en amibiasis, giardiasis y tricomoniasis, y en infecciones que surgen por Bacteroides fragilis, Clostridium difficile y
Gardnerella vaginalis; también se utiliza en la erradicación de Helicobacter pylori.
3. Toxicidades: son comunes la irritación gastrointestinal, dolor de cabeza, mareo y orina
oscura. Pueden ocurrir reacciones tipo disulfiram con el etanol.
B. Fosfomicina
1. Mecanismo de acción y resistencia: la fosfomicina inhibe la enolpiruvato transferasa, evitando la formación del ácido N-acetilmurámico necesario para la síntesis
de la pared celular bacteriana. La resistencia ocurre por una disminución de la
acumulación intracelular.
2. Uso clínico: la fosfomicina se utiliza en el tratamiento de las UTI.
C. Antisépticos urinarios
1. La administración oral de nitrofurantoína produce los niveles urinarios adecuados
para erradicar a casi todos los patógenos por la orina, excepto Proteus y las especies
de Pseudomonas. Las toxicidades incluyen dificultad gastrointestinal, exantema cutáneo, fototoxicidad y hemólisis en la deficiencia de G6PD.
2. El ácido nalidíxico es una quinolona con actividad antibacteriana similar a la de
la nitrofurantoína. Las toxicidades incluyen glucosuria, exantema cutáneo, fototoxicidad y disfunción ocular.
3. La metenamina es un acidificador de la orina que libera formaldehído con un pH
por debajo de 5.5. Si la metenamina se utiliza con sulfonamidas se forman complejos insolubles.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 115
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D. Desinfectantes y antisépticos
1. Los ácidos, alcoholes y aldehídos incluyen al etanol (70%), formaldehído, ácido
acético y ácido salicílico.
2. Los halógenos incluyen al yoduro y al ácido hipocloroso.
a. El halazone se utiliza en la purificación del agua.
b. El hipoclorito de sodio (como blanqueador casero) se utiliza para desinfectar
manchas de sangre que pueden contener virus de inmunodeficiencia adquirida
o virus de hepatitis B.
3. Entre los agentes oxidantes están el peróxido de hidrógeno y el permanganato de
potasio.
4. Los metales pesados incluyen a la merbromina y la sulfadiazina de plata.
5. Entre los fenoles clorados se incluyen al hexaclorofeno, y la clorhexidina, que se
utiliza mucho en las rutinas de lavado quirúrgico. El lindano se emplea para infestaciones por ácaros o garrapatas.
6. Los surfactantes catiónicos incluyen al cloruro de benzalconio y al de cetilpiridinio, los cuales se utilizan para desinfectar el instrumental quirúrgico, pero pueden
fomentar el crecimiento de bacterias gramnegativas resistentes.
FÁRMACOS ANTIBACTERIANOS Y FOTOTOXICIDAD
• Muchos fármacos sistémicos causan reacciones de fototoxicidad que involucran eritema tardío y edema
seguidos de hiperpigmentación de la piel y descamación.
• Las fluoroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas crean estas reacciones con frecuencia, y se localizan
principalmente en las regiones del cuerpo expuestas a la luz ultravioleta.
• Otros fármacos antimicrobianos que pueden causar fototoxicidad comprenden a la griseofulvina, lincomicina, ácido nalidíxico, pirazinamida y trimetoprim.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un paciente con ninguna comorbilidad evidente presenta síntomas de neumonía adquirida
en la comunidad, con fiebre, dolor torácico, estertores en la auscultación pulmonar y esputo
purulento. No tiene manifestaciones extrapulmonares. En la radiografía se confirma la presencia de un infiltrado. Se envían muestras de sangre y esputo para análisis microbiológico.
1. Existe la preocupación de que la infección del paciente se deba a un neumococo resistente
a fármacos. Por tanto, ¿con cuál de los siguientes debe iniciarse un tratamiento empírico?
A. Amoxicilina.
B. Eritromicina.
C. Levofloxacina.
D. Metronidazol.
E. Penicilina G.
2. Si el paciente no tiene tos productiva, dolor torácico y manifestaciones extrapulmonares
como diarrea, confusión mental y exantema, ¿Contra cuál de los siguientes agentes debería tener efecto el antibiótico de elección?
A. Enterococos.
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CLÍNICA
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B. Especies de Giardia.
C. Haemophilus influenzae.
D. Mycoplasma pneumoniae.
E. Virus respiratorios.
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Un varón de 22 años presenta disuria, prurito y descarga lechosa por el pene. En el frotis de
una muestra uretral posmicción se encuentran cocos gramnegativos y se envía la muestra para
análisis posterior. Se trata al paciente con una inyección única de ceftriaxona por vía intramuscular y una sola dosis de azitromicina oral.
3. Si este paciente tiene hipersensibilidad conocida a los antibióticos β-lactámicos, ¿cuál de
los siguientes medicamentos es más probable que sea efectivo y seguro para el tratamiento
de la gonorrea uretral si se administra una sola dosis?
A. Amoxicilina.
B. Ciprofloxacina.
C. Doxiciclina.
D. Gentamicina.
E. Vancomicina.
4. La azitromicina cubre a los patógenos no gonocócicos que se relacionan con frecuencia
en la uretritis gonocócica. ¿Contra cuál de los siguientes no tiene efectividad?
A. Ninguno de los siguientes organismos.
B. Especies de Chlamydia.
C. Especies de Mycoplasma.
D. Trichomonas vaginalis.
E. Ureaplasma urealyticum.
Los factores que predisponen a infecciones por estafilococos son la diabetes, los catéteres intravenosos, la neutropenia y el abuso de drogas intravenosas. La bacteriemia por estafilococos
tiene una tasa de mortalidad de 80%, si no se trata.
5. ¿Cuál de los siguientes antibióticos tiene menor probabilidad de ser efectivo en un paciente con bacteriemia por estafilococo catalasa y coagulasa positivo?
A. Amoxicilina.
B. Cefalexina.
C. Clindamicina.
D. Eritromicina.
E. Nafcilina.
6. ¿Cuál de los siguientes es posible que sea más efectivo en la bacteriemia por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA)?
A. Amoxicilina-clavulanato.
B. Ceftriaxona.
C. Eritromicina.
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Capítulo 7: Agentes antimicrobianos: antibióticos 117
D. Tetraciclina.
E. Vancomicina.
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Una paciente de 35 años presenta tos productiva, fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso. Se
envía su esputo para frotis, cultivo y pruebas de susceptibilidad. El frotis del esputo es positivo
para bacilos ácido-rápido y en la radiografía de tórax se les encuentra infiltrados en placas de los
lóbulos superiores. Se solicitan pruebas de laboratorio que incluyen conteo completo de células
sanguíneas, enzimas de función hepática, bilirrubina, creatinina y ácido úrico. El paciente se
hospitaliza y se mantiene aislado durante el tratamiento hasta que el esputo se vuelve negativo.
7. ¿Cuál de las siguientes oraciones es precisa, tomando en cuenta que el tratamiento empírico de la tuberculosis pulmonar contraída en comunidades donde la resistencia a la INH
es mayor a 4 por ciento?
A. Todos los pacientes con tuberculosis pulmonar deben recibir tratamiento antibiótico al menos durante 18 meses.
B. Se anticipa el tratamiento combinado con cuatro fármacos antituberculosos.
C. La isoniazida no se emplea en los esquemas antituberculosos si la tasa de resistencia
en la comunidad es mayor a 4 por ciento.
D. Los pacientes deben tener una audiometría basal antes de iniciar el tratamiento farmacológico.
E. Debido a las interacciones farmacológicas potenciales, se requiere que los pacientes
suspendan todos los fármacos que tomen para otros problemas.
8. ¿Cuál de los siguientes pares de fármacos y efecto adverso es preciso?
A. Etambutol: hepatitis.
B. Isoniazida: disminución de la agudeza visual y defectos en la discriminación del
color.
C. Pirazinamida: hiperuricemia.
D. Rifampicina: ototoxicidad.
E. Estreptomicina: inducción de las enzimas hepáticas de metabolismo de fármacos.
RESPUESTAS
1. La respuesta es C. Las bacterias (en particular los neumococos) son responsables de muchos
casos de neumonías adquiridas en la comunidad. Los neumococos adquieren resistencia,
no sólo a los β-lactámicos, sino también a los macrólidos. Los estreptococos resistentes a
fármacos son susceptibles a la levofloxacina, la esparfloxacina, la moxifloxacina, la linezolida y la vancomicina.
2. La respuesta es D. Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionella pneumophila son responsables de cerca de 15% de los casos de neumonía adquiridos en la comunidad. Las características diagnósticas son la tos no productiva, la ausencia de dolor torácico
y los síntomas extrapulmonares. Aun en ausencia de estos síntomas, debe protegerse contra
estos organismos en neumonías adquiridas en la comunidad.
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3. La respuesta es B. La ciprofloxacina y la ofloxacina por lo general son efectivas en dosis orales únicas para el tratamiento de la gonorrea. La espectinomicina (intramuscular) también
es efectiva en dosis única. Ninguno de estos fármacos es efectivo (en dosis única) contra
los patógenos acompañantes no gonocócicos de la uretritis. Las tetraciclinas son efectivas
contra los gonococos y los “atípicos”, pero no con dosis únicas.
4. La respuesta es D. Tres de los organismos listados, junto con el virus del herpes simple, son
patógenos que se agregan a la uretritis gonocócica. Las especies Chlamydia, Mycoplasma y
Ureaplasma responden al tratamiento con macrólidos (p. ej., azitromicina) y tetraciclinas,
pero las infecciones por Trichomonas vaginalis se deben tratar con metronidazol.
5. La respuesta es A. La mayor parte de las cepas coagulasa-positivas de estafilococos producen β-lactamasas que inactivan a las penicilinas, incluyendo la amoxicilina y la ampicilina,
al menos que se usen junto con inhibidores de la penicilinasa como el ácido clavulánico o
el sulbactam. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa (p. ej., nafcilina) son efectivas en
la mayor parte de las infecciones por estafilococos, como lo son muchos otros antibióticos
incluyendo las cefalosporinas y los macrólidos.
6. La respuesta es E. Ni los antibióticos β-lactámicos, ni los macrólidos o las tetraciclinas
son efectivos contra estafilococos resistentes a la meticilina. El fármaco de elección para
infecciones por estos organismos es la vancomicina. La linezolida y las estreptograminas
también son efectivas.
7. La respuesta es B. En la tuberculosis pulmonar, en la que existe una tasa de resistencia a la
INH mayor a 4%, se utiliza un esquema empírico con cuatro fármacos que incluye isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina. Después de dos meses, si se
prueba que el cultivo es sensible a fármacos, se continúa con un esquema de dos fármacos,
isoniazida y rifampicina, durante cuatro meses más (tratamiento corto).
8. La respuesta es C. El fármaco antituberculoso más relacionado con hepatitis es la isoniazida. El etambutol produce disfunción ocular dependiente de dosis y reversible. Los aminoglucósidos (p. ej., estreptomicina) causa ototoxicidad y nefrotoxicidad. La rifampicina,
un inductor de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos, participa en muchas
interacciones farmacológicas.
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C A P Í T UZZZULQFRQPHGLFRRUJ
LO 8
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS,
AN T IVÍRICOS Y
AN T IPA RAS ITARIOS
I. Fármacos antimicóticos
A. Conceptos
1. La anfotericina B, un polieno y los azoles (fluconazol e itraconazol) son los medicamentos principales que se emplean en las micosis sistémicas.
2. Son tóxicos para los hongos porque interactúan con o bloquean la síntesis de ergosterol, un componente esencial de las membranas de las células de los hongos.
3. La figura 8-1 muestra las acciones de estos y otros agentes antimicóticos.
B. Anfotericina B y nistatina
1. Mecanismos de acción y resistencia: los antimicóticos de polieno se unen al ergosterol formando poros artificiales que aumentan la permeabilidad de la membrana. Aunque la resistencia es rara, puede surgir por una disminución de los
niveles de esteroles o por cambios estructurales de éstos.
2. Farmacocinética: la anfotericina B (Anf B) se administra por infusión intravenosa
lenta y penetra débilmente por el sistema nervioso central (CNS).
a. Predomina la eliminación renal y el fármaco tiene una vida media larga.
b. La nistatina es demasiado tóxica para su uso sistémico y sólo se aplica localmente.
3. Usos clínicos: la Anf B es el fármaco de elección para el tratamiento de la aspergilosis, la candidiasis sistémica, las infecciones por criptococos, la histoplasmosis, la
mucormicosis y la esporotricosis. La nistatina se usa en aplicación tópica (p. ej., en
el tratamiento de la candidiasis oral o vaginal).
4. Toxicidades:
a. La Anf B produce efectos relacionados con la infusión como hipotensión, escalofríos, fiebre y rigidez.
b. Pueden usarse analgésicos, antihistamínicos y esteroides como apoyo.
c. La nefrotoxicidad por Anf B limita la dosificación y produce acidosis tubular,
desequilibrio electrolítico y anemia.
d. La hidratación completa y el uso de formas liposomales de Anf B reducen la
nefrotoxicidad.
C. Antimicóticos azoles
1. Mecanismos de acción y resistencia: los azoles interfieren con la síntesis de la membrana celular ya que inhiben el citocromo P-450 (CYP450) de los hongos que
convierten el lanosterol en ergosterol. La resistencia se desarrolla por cambio en la
sensibilidad de esta enzima o disminución de la acumulación intracelular.
2. Farmacocinética: los azoles tienen buena eficacia por vía oral, pero su absorción
se inhibe con los antiácidos.
119
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120 USMLE Road Map Farmacología
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Membrana citoplásmica
Bloqueado por los azoles
Ergosterol
Los polienos forman
poros artificiales
Ácidos
nucleicos
Bloqueado por la terbinafina
Lanosterol
Escualeno
Purinas
Bloqueado por la
flucitosina
Precursores
Microtúbulos
Roto por la
griseofulvina
Figura 8-1. Sitios de acción de algunos fármacos antimicóticos. Se muestra la membrana
citoplásmica de la célula de un hongo típico. Ya que el ergosterol no es un componente
de las membranas de los mamíferos, los azoles tienen toxicidad selectiva significativa.
a. El fluconazol es el único azol que ingresa en forma efectiva al CSF.
b. El ketoconazol, el itraconazol y el voriconazol se metabolizan en el hígado; el
fluconazol se elimina por vía renal.
3. Usos clínicos: los usos clínicos varían.
a. El ketaconazol se emplea en la candidiasis mucocutánea y la dermatofitosis.
b. El fluconazol es el fármaco de elección en la candidiasis esofágica, la candidemia y las infecciones por coccidios; también funciona en la meningitis por
criptococos.
c. El itraconazol tiene el espectro más amplio de todos los azoles y es el fármaco
de elección en la blastomicosis y la esporotricosis.
d. El voriconazol se utiliza en el tratamiento de la aspergilosis invasora.
e. El clotrimazol y el miconazol son agentes antimicóticos tópicos.
4. Toxicidades: los azoles producen una gran variedad de efectos adversos.
a. El malestar gastrointestinal es el efecto colateral más común.
b. Los azoles (en particular el ketoconazol) crean disfunción endocrina por inhibición del CYP450 que participa en la síntesis del cortisol y la testosterona.
c. Los CYP450 hepáticos que metabolizan fármacos se inhiben con los azoles, en
particular el ketoconazol.
d. El voriconazol se relaciona con disfunción visual y hepática; está contraindicado
durante el embarazo.
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Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 121
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D. Flucitosina
1. Mecanismos de acción y resistencia: la flucitosina (5-FC) se acumula en el hongo
por medio de una permeasa y se convierte en 5-fluorouracilo (5-FU) a través de la
desaminasa de citosina. La resistencia se desarrolla muy rápido en los hongos que
carecen de esta enzima.
2. Farmacocinética: la 5-FC se activa por vía oral y penetra en la mayor parte de los
tejidos, incluyendo el CNS. Se elimina por vía renal; en la insuficiencia renal se
requiere reducir la dosis.
3. Usos clínicos: la 5-FC se usa combinada con la Anf B en la candidemia o la meningitis por criptococos.
4. Toxicidades: la 5-FC produce supresión de la médula ósea.
E. Griseofulvina
1. Mecanismos de acción y resistencia: la griseofulvina irrumpe la función microtubular de los dermatófitos e inhibe la síntesis de ácidos nucleicos; las cadenas
resistentes no acumulan el fármaco.
2. Farmacocinética: la griseofulvina se activa por vía oral y se acumula en la queratina; se elimina a través de la bilis.
3. Usos clínicos: la griseofulvina se emplea en la dermatofitosis de la piel, el pelo y
las uñas.
4. Toxicidades: entre los efectos adversos que surgen están la irritación gastrointestinal, las cefaleas, y la fototoxicidad. La griseofulvina disminuye la biodisponibilidad
de la warfarina y produce un efecto tipo disulfiram con el etanol.
F. Terbinafina
1. Mecanismos de acción: la terbinafina inhibe a la epoxidasa de escualeno, causando altos niveles de este último que inhiben la síntesis de ergosterol.
2. Farmacocinética: la terbinafina se activa por vía oral y se acumula en la queratina.
3. Usos clínicos: la terbinafina se usa para las dermatofitosis de la piel, el pelo y las
uñas.
4. Toxicidades: los efectos adversos que produce son la irritación gastrointestinal, el
exantema en la piel, las cefaleas, y la elevación en las enzimas de función hepática.
G. Caspofungina
1. Mecanismos de acción: inhibe la síntesis de β(1-2) glucano, un componente
esencial de la pared celular de los hongos.
2. Usos clínicos y toxicidad: se aplica por vía intravenosa en el tratamiento de la
aspergilosis invasora y la candidiasis sistémica. Entre los efectos adversos se encuentran las reacciones leves por la infusión y la cefalea.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS ANTIMICÓTICOS
• El ketoconazol y los fármacos relacionados inhiben el metabolismo de la ciclosporina, la didanosina, la
lovastatina, la fenitoína, la quinidina, el verapamil y la warfarina que están mediados por el CYP450.
• La absorción oral de los azoles pueden impedirla los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol), los bloqueadores H2 (ranitidina) y otros antiácidos.
• La griseofulvina aumenta el metabolismo de la warfarina.
II. Fármacos antivíricos
A. Conceptos
1. Los fármacos antivíricos actúan en varias etapas de la replicación vírica, pero la mayor
parte inhiben la síntesis de ácidos nucleicos o la síntesis tardía de proteínas (fig. 8-2).
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
122 USMLE Road Map Farmacología
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Bloqueado por
Enfurvitida
(específico para VIH) gammaglobulinas
(no específico)
Penetración
Adsorción
vírica
Bloqueado por
inhibidores
de la neuraminidasa
(gripe)
Bloqueado por
la amantadina
(influenza A)
Desencapuchamiento
Célula de
mamífero
Síntesis temprana
de proteínas
Síntesis de
ácidos nucleicos
Empaquetamiento
y
reunión
Liberación de
virus
Bloqueado por
rifampicina
(vaccinia)
Síntesis tardía
y procesamiento
de proteínas
Bloqueado por
fomivirsen
(CMV)
Análogos de purinas
y pirimidinas;
inhibidores de la
transcriptasa reversa
Bloqueado por
metimazol
(variola);
inhibidores de proteasa
Figura 8-2. Sitios principales de acción de los fármacos en la replicación vírica.
2. Muchos antivíricos son antimetabolitos que asemejan compuestos naturales.
3. Algunos fármacos requieren fosforilación por las cinasas víricas o del huésped,
antes de tener acción antivírica.
B. Aciclovir
1. Mecanismos de acción: el aciclovir se monofosforila por la cinasa de timidina
del virus y después se vuelve a fosforilar con las cinasas del huésped para formar
un nucleótido. Es un sustrato y un inhibidor de la polimerasa de DNA vírica y,
cuando se incorpora al DNA, ocasiona la terminación de la cadena.
2. Mecanismos de resistencia: las cepas más resistentes de herpes tienen deficiencia
de la cinasa de timidina (cepas TK⫺); otras poseen una sensibilidad menor de la polimerasa de DNA a la inhibición.
3. Farmacocinética: el aciclovir es activo por vía oral, pero tiene una vida media muy
corta, es decir, se requiere de múltiples dosis diarias.
a. Se elimina, principalmente por excreción renal.
b. Existen presentaciones tópicas e intravenosas.
4. Usos clínicos: el aciclovir se emplea en el tratamiento de la infección mucocutánea y genital por virus de herpes simple (HSV), en la profilaxis de pacientes inmunocomprometidos y en las infecciones por varicela-zoster.
5. Toxicidades: son comunes el malestar gastrointestinal y la cefalea. El uso intravenoso puede provocar cristaluria, delirio, temblor y convulsiones. El aciclovir no es
hematotóxico.
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Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 123
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6. Nuevos fármacos anti-HSV: el famciclovir y el valaciclovir tienen una acción
más prolongada; no son efectivos contra cepas TK⫺ del HSV. El penciclovir se
emplea en forma tópica.
PROFILAXIS ANTIMICROBIANA Y ANTIVÍRICA
• El aciclovir es efectivo en la profilaxis de la recurrencia de infecciones genitales por herpes.
• Otros esquemas profilácticos no quirúrgicos con eficacia conocida son la prevención de la endocarditis
(con amoxicilina o ampicilina), de la otitis media recurrente (con amoxicilina), de la fiebre reumática (con
penicilina G) y de la tuberculosis (con isoniazida o rifampicina).
• En pacientes con SIDA, los esquemas profilácticos incluyen al trimetoprim-sulfametoxazol para la neumonía por Pneumocystis carinii y la encefalitis por Toxoplasma y la claritromicina y rifabutina contra el
Mycoplasma avium-intracellulare.
C. Ganciclovir
1. Mecanismos de acción y resistencia: algunas enzimas víricas específicas (fosfotransferasas) inician la bioactivación del ganciclovir; su posterior fosforilación la
realizan las cinasas del huésped.
a. El nucleótido inhibe a la polimerasa vírica del DNA, pero no produce terminación
de la cadena.
b. La resistencia se produce por disminución de la fosfotransferasa vírica o por
cambios en la polimerasa del DNA.
2. Farmacocinética: el ganciclovir por lo general se administra por vía intravenosa.
Pueden usarse implantes intraoculares en la retinitis por citomegalovirus (CMV). El
ganciclovir se elimina por vía renal; su dosis debe disminuirse en la disfunción renal.
3. Usos clínicos: el ganciclovir se usa como profilaxis y tratamiento de infecciones
por CMV.
4. Efectos tóxicos: los efectos adversos que producen son la hematotoxicidad y la
neurotoxicidad (ataques si hay sobredosis).
D. Foscarnet
1. Mecanismos de acción y resistencia: el foscarnet inhibe el RNA vírico y las polimerasas de DNA, pero no es un antimetabolito (no hay bioactivación). Las mutaciones en los genes de las polimerasas crean resistencia.
2. Farmacocinética: el foscarnet se administra por vía intravenosa y se elimina por
vía renal.
3. Usos clínicos: el foscarnet se utiliza como profilaxis y tratamiento de infecciones
por CMV, y es muy activo contra cepas de CMV resistentes al ganciclovir y cepas
TK⫺ del HSV.
4. Efectos tóxicos: los efectos adversos son nefrotoxicidad, ulceraciones genitourinarias y neurotoxicidad (convulsiones si hay sobredosis).
E. Otros fármacos antiherpéticos
1. El cidofovir es un antimetabolito que, una vez bioactivado (no vírico), inhibe las
polimerasas del DNA del HSV, el CMV, el adenovirus y el virus del papiloma. Es
demasiado nefrotóxico.
2. La vidarabina es un antimetabolito efectivo contra el HSV, el virus de la varicelazoster (VZV) y el CMV. Su uso, principalmente tópico, causa neurotoxicidad y
hepatotoxicidad graves.
3. El fomivirsen es un nucleótido antisentido que se une al mRNA del CMV e inhibe la síntesis temprana de proteínas; se inyecta por vía intravítrea para la retinitis
por CMV.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
124 USMLE Road Map Farmacología
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F. Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTI)
1. Mecanismos de acción y resistencia: los NRTI se fosforilan por cinasas del virus y
del huésped y forman nucleótidos que inhiben la transcriptasa reversa del virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y ocasionan la terminación de la cadena vírica de
DNA. La resistencia se debe a la mutación en distintos sitios del gen pol que codifica
para la transcriptasa reversa.
2. Farmacocinética: la zidovudina (ZDV) es el prototipo del grupo que incluye a
la didanosina (ddI), la zalcitabina (ddC), la lamivudina (3TC), la estavudina
(d4T) y el abacavir. La mayor parte de los NRTI tienen buena biodisponibilidad
por vía oral y se eliminan al metabolizarse o por vía renal, o ambas.
3. Usos clínicos: los NRTI son componentes estándar de los esquemas de tratamiento para VIH (por lo general se usan dos NRTI y un inhibidor de proteasas).
a. La zidovudina (con o sin otro fármaco anti-VIH) se usa como profilaxis en
accidentes por pinchaduras con agujas y para reducir la transmisión vertical durante el embarazo.
b. La lamivudina también se usa con el interferón alfa o como agente individual
en la infección por virus de hepatitis B.
4. Toxicidades: los efectos tóxicos que limitan la dosificación son la supresión de la
médula ósea (con la zidovudina), la pancreatitis (con la didanosina) y la neuropatía periférica (con la zalcitabina y la estavudina). El abacavir produce reacciones de
hipersensibilidad graves. Los NRTI pueden crear acidosis láctica.
G. Inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (NNRTI)
1. Mecanismos de acción y de resistencia: estos fármacos no requieren activación
metabólica e inhiben las polimerasas del RNA en forma directa y alostérica.
a. La resistencia se desarrolla muy rápido si se usan como agentes únicos (mutaciones en el gen de la transcriptasa reversa).
b. No existe resistencia cruzada con los nucleósidos inhibidores.
2. Fármacos y toxicidades: los NNRTI incluyen a la nevirapina (que produce reacciones de hipersensibilidad graves), la delavirdina (ocasiona exantema en la piel y teratogenicidad) y el efavirenz (crea neurotoxicidad, hiperlipidemia y teratogenicidad).
H. Inhibidores de proteasa (PI)
1. Mecanismos de acción y resistencia: estos fármacos inhiben la proteasa de aspartato, una enzima que rompe las proteínas precursoras necesarias para la producción
de viriones maduros del VIH. La resistencia se presenta por mutaciones puntuales
en el gen de la proteasa. La resistencia cruzada entre los PI es incompleta.
2. Usos clínicos: los PI se usan en los esquemas del tratamiento de VIH que, por lo
general, incluyen dos RTI.
3. Fármacos y efectos tóxicos: los PI incluyen al indinavir (que crea hematotoxicidad y nefrotoxicidad), al ritonavir (causa náusea, diarrea e inhibición del metabolismo de muchos fármacos, incluyendo otros PI), el saquinavir (produce
neutropenia), el nelfinavir (ocasiona diarrea e hipersensibilidad) y amprenavir
(hipersensibilidad). Los inhibidores de proteasa producen alteraciones de los carbohidratos y del metabolismo de lípidos.
I. Enfurvitida
1. Mecanismos de acción y resistencia: la enfurvitida es un péptido sintético que se
une a la subunidad gp41 de la cubierta proteica vírica, para bloquear la fusión del
virus con las membranas celulares. No existe resistencia cruzada con otros fármacos
anti-VIH, pero es posible que desarrolle resistencia por mutaciones en el gen env.
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Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 125
Cuadro 8-1. Diversos fármacos antivíricos
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Fármacos
Uso clínico
Mecanismos de acción
Toxicidades
Amantadina
Influenza A
Evita la fusión vírica y el
desencapuchamiento
Malestar gastrointestinal,
mareo, dificultad para hablar
Oseltamivir,
zanamivir
Influenzas
AyB
Inhibe la neuraminidasa e
impide la liberación del virus
Interferón-α
Virus de la hepatitis (A,
B, C), sarcoma de Kaposi,
papilomatosis
Interfiere con la síntesis
de RNA y DNA vírico
Ribavirina
Virus sincitial respiratorio, Inhibe la polimerasa de
virus Hanta y Lassa,
RNA vírico y el encapuchahepatitis C
miento del extremo final del
RNA vírico
Neutropenia, fatiga,
confusión mental,
cardiomiopatía
Mielosupresión,
teratogenicidad
2. Usos clínicos y toxicidades: la enfurvitida se administra por vía subcutánea con
otros agentes anti-VIH en pacientes con replicación vírica persistente, a pesar de
mantener un tratamiento. Se presentan reacciones en los sitios de inyección y se reporta aumento de la incidencia de neumonías bacterianas.
J. Diversos fármacos antivíricos
1. En el cuadro 8-1 se mencionan diversos fármacos antivíricos.
2. En el cuadro 8-1 también se listan los usos clínicos, los mecanismos de acción y
los efectos tóxicos de estos fármacos.
TRATAMIENTO ANTIRRETROVÍRICO ALTAMENTE EFECTIVO (HAART)
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• Los protocolos con fármacos anti-VIH combinados por lo general incluyen a dos nucleósidos inhibidores
de la transcriptasa reversa y aun inhibidores de proteasas.
• El HAART retarda el desarrollo de resistencia y revierte la disminución de células CD4, que surge por la progresión de la enfermedad.
• La carga vírica de RNA disminuye (algunas veces a niveles indetectables) y se reduce la tasa de infecciones
con el tratamiento combinado.
• Sin embargo, la suspensión del tratamiento en pacientes con SIDA, por lo general ocasiona una nueva urgencia de RNA vírico detectable.
III. Fármacos antiparasitarios
A. Los fármacos contra el paludismo se describen en el cuadro 8-2.
B. En el cuadro 8-3 se listan los fármacos específicos para infecciones por protozoarios.
C. Los fármacos para los helmintos pueden usarse contra nematodos (cuadro 8-4) o
para trematodos y cestodos (cuadro 8-5).
DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASA
• Los pacientes con esta enzimopatía común ligada a X padecen ataques de hemólisis aguda si se exponen
a químicos que les causen estrés oxidativo.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
126 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 8-2. Fármacos antipalúdicos
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Mecanismos
de acción
Usos clínicos
Toxicidades
Acumulacion de heme;
resistencia por transportadores de eflujo
Profilaxis y tratamiento
en regiones sensibles
a la cloroquina
Malestar gastrointestinal, exantema
en la piel, con dosis altas neuropatía,
retinopatía, disfunción auditiva y
psicosis
Atovacuona Inhiben el transporte
+ proguanil de electrones en la
mitocondria y el metabolismo del folato
Paludismo resistente a
la cloroquina
Exantema, tos y efectos gastrointestinales; debe evitarse durante
el embarazo y si hay disfunción
renal grave
Mefloquina1 Químicamente relacionada con la cloroquina,
pero se desconocen
sus mecanismos
Paludismo resistente a
la cloroquina
Gastrointestinal, exantema en la
piel y cefalea; evitar si hay
historia de ataques
Primaquina
Forma compuestos
redox que causan
oxidación celular
Plasmodium vivax
y P. ovale
Malestar gastrointestinal, prurito,
cefalea, metahemoglobinemia; debe
evitarse en la deficiencia de G6PD
Quinina
Bloquea la replicación
del DNA y la
transcripción a RNA
Plasmodium falciparum
resistente a la
cloroquina
Cinconismo, cardiotoxicidad tipo
quinidina, fiebre hemoglobinúrica;
debe evitarse durante el embarazo
y si hay deficiencia de G6PD
Fármaco
Cloroquina
1
La mefloquina es el fármaco de elección para profilaxis en regiones resistentes a la cloroquina; la doxiciclina y la atovacuona con proguanil (Malarone) también se usan y son efectivas en el paludismo por falciparum resistente a la mefloquina.
• Este padecimiento es más común en varones africanos, asiáticos o de descendencia mediterránea.
• Los antipalúdicos, como la cloroquina, la primaquina y la quinina, deben evitarse en pacientes con deficiencia de G6PD.
• Otros fármacos contraindicados en pacientes con deficiencia de G6PD son la α-metildopa, el cloranfenicol, el dimercaprol, el enalapril, la hidralazina, la nitrofurantoína, la norfloxacina, la primaquina, la procainamida, el probenecid, la quinidina y los antibióticos sulfonamídicos.
INFECCIONES POR HELMINTOS
• Se estima que más de un billón de personas en el mundo está infectada con nematodos intestinales y la
mitad sufre de infecciones por nematodos en tejidos.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 127
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Cuadro 8-3. Fármacos para infecciones por protozoarios específicos
Infección
Fármaco(s)
primario(s)
Amibiasis
Metronidazol
En la enfermedad intestinal no invasiva
puede usarse diloxanida (o yodoquinol)
Giardiasis
Metronidazol
La “diarrea del viajero” puede no requerir tratamiento
Leishmaniasis
Estibogluconato
El metronidazol, la pentamidina y los polienos son
fármacos de respaldo
Neumocistosis
TMP-SMX
La pentamidina en aerosol también es profiláctica, pero
se requiere administración intravenosa; la atovacuona
también es efectiva
Tricomoniasis
Metronidazol
Tratar a ambos compañeros sexuales
Toxoplasmosis
Pirimetamina +
sulfadiazina
La clindamicina es un fármaco de
respaldo, si están contraindicadas las sulfonamidas
Tripanosomiasis
Melarsoprol
Nifurtimox
Formas africanas
Formas americanas
Comentarios
• En Estados Unidos son comunes las infecciones por oxiuros; las infecciones por uncinaria y Enterobius
vermicularis son endémicas en los estados sureños estadounidenses.
• Los trematodos son endémicos en el sudeste de Asia y en India.
• Las infecciones por cestodos (taenia) se presentan en casi todas las regiones del mundo.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Un varón joven sin historia previa de infección por HSV presenta pústulas dolorosas en los
genitales y disuria intensa con descarga mucoide característica de la uretritis herpética. Se le
prescribe aciclovir.
1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca del aciclovir y su uso en este paciente es la más
precisa?
A. El aciclovir se debe administrar por vía endovenosa en la uretritis herpética.
B. Con el aciclovir puede predecirse supresión de la médula ósea dependiente de la
dosis.
C. La dosificación una vez al día de aciclovir por vía oral es efectiva para la infección
del herpes genitourinario.
D. Las cepas del HSV deficientes de cinasa de timidina son resistentes al aciclovir.
E. Para prevenir la cristaluria debe administrarse al paciente manitol parenteral.
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128 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro 8-4. Fármacos para las infecciones por nematodos
Fármaco
Infecciones
Características y comentarios
Albendazol
Cofármaco de elección
para los nematodos más
comunes
Inhibe la unión de los microtúbulos en los
parásitos
Dimetilcarbamazina
Fármaco de elección
para la filariasis
Las reacciones hacia las proteínas del parásito
pueden ser fiebre, exantema, artralgias y
disfunción ocular
Ivermectina
Fármaco de elección para
Enterobius vermicularis
La activación de los receptores GABA produce
parálisis y expulsión del parásito
Mebendazol
Fármaco de elección para
trichiuria; cofármaco de
elección para uncinaria,
oxiuro y áscaris
Inhibe la síntesis de microtúbulos en el parásito;
debe evitarse durante el embarazo
Piperazina
Fármaco de
respaldo para áscaris
La activación de los receptores GABA provoca
parálisis y expulsión de los parásitos
Pamoato de pirantel Cofármaco de elección
para uncinaria y áscaris
La activación de los receptores nicotínicos
provoca despolarización y parálisis de los parásitos
Tiabendazol
Los efectos tóxicos incluyen malestar
gastrointestinal, colestasis, leucopenia, efectos
en el CNS y reacciones contra los parásitos que
están muriendo
Fármaco de elección
para Larva migrans
2. Las vacunas contra influenza están contraindicadas en pacientes con alergia al huevo. En
estos casos, ¿cuál de los siguientes es posible aplicar para profilaxis contra la influenza
tipos A y B?
A. Amantadina.
B. Foscarnet.
C. Oseltamivir.
D. Ribavirina.
E. Valaciclovir.
Una paciente de 37 años a la que se trató por enfermedad de Hodgkin se encuentra con inmunodeficiencia celular. Presenta cefalea, confusión, náusea y vómitos. En la punción lumbar
se encuentra aumento en la presión, además de pleocitosis, incremento de proteínas, hipoglucorraquia y células de hongos encapsulados. El diagnóstico preliminar es de meningitis
por hongos, y en el análisis del CSF se encuentra el antígeno polisacárido de Cryptococcus
neoformans.
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Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 129
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Cuadro 8-5. Fármacos para infecciones por trematodos y cestodos
Fármaco
Infecciones
Características y comentarios
Bitionol
Fármaco de elección
para la fasciola hepática
Provoca tinnitus, cefalea, fototoxicidad
malestar gastrointestinal y leucopenia
Metrifonato
Bilharziasis
Inhibe la acetilcolinesterasa de los parásitos
Prazicuantel
Fármaco de elección
para la mayor parte de
los trematodos y cofármaco de elección
para la mayoría de
Taenias
Aumenta el influjo de Ca2+, provocando
contracción de los parásitos y después
relajación; crea cefalea, mareo, malestar
general y gastrointestinal
Albendazol
Fármaco de elección
para la cisticercosis e
hidátide
Véase cuadro 8-4
Niclosamida
Cofármaco de
elección para la mayor
parte de Taenias
Desacopla la fosforilación oxidativa; provoca
cefalea, malestar gastrointestinal, exantema y
fiebre
3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones acerca de esta paciente es precisa?
A. Se debe administrar anfotericina B (intratecal) en todos los casos de meningitis por
criptococos.
B. El tratamiento de elección contra los hongos es la monoterapia con flucitosina en
dosis máximas toleradas.
C. En pacientes con enfermedad leve (títulos de antígenos < 1:128) es efectivo el fluconazol por vía oral durante 12 semanas.
D. El ketoconazol tiene efectos sinergistas con la anfotericina B en el tratamiento de la
meningitis por Cryptococcus neoformans.
E. La terbinafina es muy efectiva en la meningitis por hongos, ya que penetra rápido
el CSF.
4. Si se utiliza anfotericina B en esta paciente puede tener efectos nefrotóxicos como azoemia, hipopotasemia, hipotenuria, nefrolitiasis, necrosis tubular aguda y falla renal. ¿Con
cuál de los siguientes puede reducirse la nefrotoxicidad por anfotericina B?
A. Antihistamínicos.
B. Hidrocortisona.
C. Ibuprofeno.
D. Fórmulas liposomales.
E. Meperidina.
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130 USMLE Road Map Farmacología
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Un paciente de 30 años de edad con SIDA tiene un conteo de CD4⫹ de 200/µl, y una carga
vírica de RNA de 70 000 copias/ml. Como parte de su tratamiento antirretrovírico altamente
efectivo (HAART) toma zidovudina, didanosina y ritonavir. Ha presentado algunos episodios
de candidiasis oral que se han manejado con ketaconazol, y recientemente se le prescribió
trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) como profilaxis para la neumonía por Pneumocystis
carinii. También toma dronabinol para mejorar el apetito y disminuir la náusea.
5. En términos de toxicidad por fármacos según ha sido su experiencia, ¿cuál de los siguientes pares de fármaco:efectos adversos es probable que presente el paciente?
A. Didanosina: hemólisis en la deficiencia de G6PD.
B. Dronabinol: mielosupresión.
C. Ritonavir: inhibición de las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos.
D. TMP-SMX: pancreatitis.
E. Zidovudina: ginecomastia.
6. Si este paciente no pudiera tolerar el TMP-SMX por alergia a las sulfonamidas, ¿cuál de
los siguientes fármacos le serviría como profilaxis efectiva contra la neumonía por Pneumocystis carinii?
A. Ampicilina.
B. Claritromicina.
C. Nistatina.
D. Pentamidina.
E. Rifabutina.
7. ¿Cuál de los siguientes es el fármaco óptimo para el tratamiento de la amibiasis hepática?
A. Furoato de diloxanida.
B. Metronidazol.
C. Metronidazol más un amebicida luminar.
D. Pamoato de pirantel.
E. Tetraciclina.
Se le aconseja a una persona tomar 100 mg diarios de doxiciclina mientras visita un país
extranjero.
8. ¿Contra cuál de los siguientes confiere profilaxis este tratamiento?
A. Ascariasis.
B. Paludismo.
C. Infecciones por Taenias.
D. Enfermedades de transmisión sexual.
E. Tripanosomiasis (enfermedad del sueño).
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Capítulo 8: Fármacos antimicóticos, antivíricos y antiparasitarios 131
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RESPUESTAS
1. La respuesta es D. El aciclovir por vía oral es efectivo para infecciones genitourinarias por
herpes, pero debe tomarse cinco veces al día. El aciclovir no es hematotóxico y la cristaluria
es poco frecuente, en particular con la administración oral, si el paciente está bien hidratado. Las cepas de HSV resistentes al aciclovir por lo general carecen de cinasa de la timidina,
una enzima vírica que cataliza la fosforilación inicial del fármaco.
2. La respuesta es C. El oseltamivir, un inhibidor de la neuraminidasa, por vía oral (una vez al
día) es efectivo en la prevención de la influenza tipos A y B. El zanamivir, otro inhibidor de
la neuraminidasa, también es efectivo. La amantadina se utiliza para la profilaxis y el tratamiento de la influenza A, pero no es efectiva contra la influenza B. El foscarnet y el valaciclovir se utilizan en infecciones por herpes. El uso clínico de la ribavirina incluye el manejo
de infecciones por el virus sincitial respiratorio (VSR) y su uso adjunto con el interferón alfa
en la hepatitis C.
3. La respuesta es C. El fluconazol oral se usa en la profilaxis y supresión de la meningitis por
criptococo y también es efectivo para el tratamiento a corto plazo de casos leves. La administración intratecal de anfotericina B no es obligatoria en la meningitis por criptococos.
La flucitosina tiene efectos sinérgicos con la anfotericina B, pero no se emplea como monoterapia, pues se crea muy rápido resistencia al fármaco. El ketoconazol no tiene efecto
contra Cryptococcus neoformans. La actividad antifúngica de la terbinafina se limita a los
dermatófitos.
4. La respuesta es D. Tanto los antihistamínicos, como los glucocorticoides, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y la meperidina, se usan con frecuencia para disminuir los
efectos tóxicos relacionados con la infusión de anfotericina B. Éstos incluyen cefalea, escalofríos, fiebre, temblor, hipotensión, náusea y vómito. Ninguno de estos fármacos protege
de la nefrotoxicidad, lo que limita la dosis, pero la incidencia y gravedad de la misma se
reduce con el uso de fórmulas liposómicas de la anfotericina B.
5. La respuesta es C. El ritonavir causa muchas interacciones farmacológicas por sus efectos
inhibidores en las enzimas hepáticas metabolizadoras de fármacos. En pacientes con SIDA,
las sulfonamidas pueden causar hemólisis si hay deficiencia de G6PD. La hematotoxicidad
de la zidovudina puede hacer que se requiera transfusión sanguínea. La ginecomastia es un
efecto adverso del ketoconazol por su inhibición de la síntesis de hormonas gonadales. El
fármaco anti-VIH que con más probabilidad causa pancreatitis es la didanosina.
6. La respuesta es D. La pentamidina o la primaquina con clindamicina son efectivos en la
profilaxis y en el tratamiento de infecciones por Pneumocystis carinii.
7. La respuesta es C. El metronidazol es el fármaco de elección para el tratamiento de la amibiasis y otras infecciones extraintestinales por Entamoeba histolytica. Se usa junto con un
amebicida luminar como el diloxanido. El pamoato de pirantel se usa para las uncinarias
y las ascariasis.
8. La respuesta es B. Aunque la mefloquina (semanal) se emplea con frecuencia en la profilaxis
del paludismo en regiones en las que es endémica la resistencia a cloroquina, la doxiciclina
(diaria) también es efectiva. Las tetraciclinas no son confiables como profilácticos contra
las enfermedades de transmisión sexual y no protegen contra infecciones por lombrices o
contra la enfermedad del sueño.
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C A P Í T U LZZZULQFRQPHGLFRRUJ
O 9
F Á R MACOS
A NT IN E OP LÁS ICOS E
I N M U NOFARMACOLOG ÍA
I. Quimioterapia para el cáncer
A. Conceptos
1. Cinética del ciclo celular: los fármacos específicos para el ciclo celular (CCS) actúan en las células tumorales durante la mitosis y, por lo general, son específicos de
cada fase (fig. 9-1). La mayoría de los fármacos contra el cáncer no son específicos
para el ciclo celular (CCNS) y matan a células tumorales durante las fases de reposo y la cíclica.
2. Log asesina: los fármacos antitumorales destruyen una proporción fija de la población de células cancerígenas, pero no un número constante de células. Una
dosis 3-log asesina de un fármaco, reduce el número de células cancerosas en tres
órdenes de magnitud.
3. Resistencia: los mecanismos que se conocen de la resistencia de las células tumorales a los fármacos anticancerígenos se muestran en el cuadro 9-1.
4. Toxicidades: los efectos tóxicos específicos de cada fármaco se muestran en el cuadro 9-2.
TOXICIDAD DE LOS FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS
• Las células normales con fracción de crecimiento alta (médula ósea, mucosa gastrointestinal, ovarios y
folículos pilosos) son demasiado susceptibles a los efectos citotóxicos de los fármacos antineoplásicos.
• La supresión de la médula ósea sucede con frecuencia con los agentes alquilantes y con los antimetabolitos; la toxicidad limita mucho la dosificación.
• La dosificación del fármaco por lo general se gradúa para evitar neutropenia o trombocitopenia excesivas
(< 500 granulocitos/dl o < 20 000 plaquetas/dl, respectivamente).
• El empleo de factores estimulantes de colonias disminuye la tasa de infecciones y la necesidad de antibióticos.
B. Agentes alquilantes
1. Mecanismos de acción: los agentes alquilantes son fármacos CCNS.
a. Interactúan en forma covalente con las bases de DNA, en particular en la posición N-7 de la guanina.
b. Las funciones del ácido nucleico se interrumpen por unión cruzada, pareamiento anormal de sus bases y rotura de la cadena de DNA.
2. El cisplatino y el carboplatino forman radicales libres citotóxicos; se emplean en
el tratamiento de cáncer de vejiga, pulmón, ovario y testículos.
3. La ciclofosfamida se activa por el citocromo P-450 (CYP450) en el hígado, pero
forma acroleína tóxica para la vejiga; se utiliza en el tratamiento del cáncer de
mama y de ovario, y en el linfoma no Hodgkin.
132
132
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 133
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Alcaloides de la
vinca y taxoles
–
Bleomicina
Podofilotoxinas
–
G2
Síntesis de los
componentes
necesarios para la
mitosis
–
Diferenciación
M
–
S
Síntesis de
DNA
G1
G0
Síntesis
Reposo
de los componentes
necesarios para la
síntesis de DNA
–
Antimetabolitos
Figura 9-1. Fases del ciclo celular y fármacos antineoplásicos. Se muestran las fases del
ciclo en que las células tumorales son susceptibles a un fármaco específico para el ciclo
celular individual (CCS). Los fármacos no específicos para el ciclo celular (CCNS) actúan
en las células tumorales durante su ciclo en la fase de reposo (G0).
Cuadro 9-1. Resistencia a los fármacos antineoplásicos
Mecanismos de resistencia
Fármacos antineoplásicos afectados
Aumento en la reparación del DNA
Agentes alquilantes
Formación de agentes que atrapan
Agentes alquilantes
Cambios en las enzimas o en
receptores blanco
Etopósido, hormonas gonadales,
metotrexato, vincristina, vinblastina
Disminución de la activación de
profármacos
6-Mercaptopurina, 5-fluorouracilo
Formación de enzimas desactivadas
de los fármacos
Antimetabolitos de las purinas y las
pirimidinas
Disminución de la acumulación del
fármaco por aumento en los transportadores de P-glucoproteína
Agentes alquilantes, dactinomicina,
metotrexato
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134 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro 9-2. Efectos tóxicos de los fármacos antineoplásicos
Fármaco
Toxicidades específicas
Bleomicina1
Fibrosis pulmonar, fiebre, endurecimiento de la piel y ámpulas, anafilaxis
Cisplatino1
Nefrotoxicidad, neuropatías acústica y periférica
Ciclofosfamida
Cistitis hemorrágica, el mesna es protector (atrapa a la acroleína); la ifosfamida es
similar a la ciclofosfamida
Doxorrubicina y
daunorrubicina
Cardiomiopatía (p. ej., insuficiencia cardiaca tardía), el dexrazoxano es protector (disminuye la formación de radicales libres); las formas liposomales son menos tóxicas
Metotrexato
(MTX)
Mielosupresión (utilice “rescates” de leucovorín) y mucositis; cristaluria; la toxicidad
aumenta con fármacos que desplazan al MTX de las proteínas plasmáticas
(p. ej., salicilatos, sulfonamidas)
Vincristina1
Neuropatía periférica (autonómica, motora y sensorial); la vinblastina es menos neurotóxica; el paclitaxel también causa neuropatía sensorial
1 Fármacos
que respetan la médula ósea.
4. Las nitrosoureas (carmustina y lomustina) son demasiado liposolubles y penetran en el CNS; se utilizan juntas en los tumores cerebrales.
5. La procarbazina forma radicales libres; se emplea en el tratamiento del linfoma de
Hodgkin, pero puede causar leucemia.
C. Antimetabolitos
1. Mecanismos de acción: los antimetabolitos son fármacos CCS.
a. Su estructura es parecida a la que presentan los compuestos endógenos.
b. Sus efectos antineoplásicos e inmunosupresores se deben a la interferencia con
la función metabólica del ácido fólico, las purinas y las pirimidinas.
2. El metotrexato (MTX) es un análogo del ácido fólico que inhibe a la dihidrofolatorreductasa y a otras enzimas del metabolismo del ácido fólico.
a. Se usa (por vía oral e intravenosa) en las leucemias agudas, el cáncer de mama y
los linfomas no Hodgkin y de células T.
b. El ácido folínico (leucovorín) se emplea para revertir los efectos tóxicos del
MTX; se requiere hidratación completa para evitar la cristaluria.
3. La mercaptopurina (6-MP) inhibe el metabolismo de las purinas después de su
activación por la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT).
a. Las células con resistencia pueden no tener HGPRT.
b. La 6-MP se utiliza principalmente en esquemas para la leucemia aguda.
4. La citarabina (Ara-C) se activa con las cinasas de las células tumorales y forma un
nucleótido que inhibe el metabolismo de las pirimidinas.
a. Las células resistentes es posible que carezcan de tales cinasas.
b. La Ara-C se utiliza principalmente en esquemas para el tratamiento de las leucemias agudas.
5. El fluorouracilo (5-FU) se activa formando un metabolito que inhibe al timidilato sintetasa y provoca muerte de las células tumorales por “falta de timina”.
a. Si cambia esta enzima, puede crearse resistencia.
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Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 135
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b. El 5-FU se utiliza de manera amplia, principalmente en el tratamiento de tumores sólidos.
MULTIRRESISTENCIA A FÁRMACOS
• El desarrollo de resistencia a múltiples fármacos antineoplásicos puede deberse al aumento de la expresión del gen MDRI que codifica para glucoproteínas de superficie (P-glucoproteínas), participante en el
eflujo de fármacos.
• Estos transportadores de fármacos (no limitados a las células cancerígenas) emplean ATP para expulsar
de la célula a las moléculas del fármaco, opuestas a un gradiente de concentración.
• El verapamil (un agonista de los canales de calcio) inhibe estos transportadores.
D. Alcaloides vegetales (fármacos CCS)
1. El etopósido y el tenipósido actúan al final de la fase S y al principio de la fase G2
inhibiendo las topoisomerasas.
a. Se utilizan en el tratamiento de cáncer pulmonar (de células pequeñas), de próstata y testicular.
b. Estos agentes ocasionan mielosupresión.
2. El paclitaxel y el docetaxel actúan en la fase M, bloqueando el desacoplamiento
del huso mitótico.
a. Se emplean en cánceres de ovario y mama en etapas avanzadas.
b. Ocasionan mielosupresión significativa aunque se distinguen por provocar neuropatía periférica.
3. La vinblastina y la vincristina actúan en la fase M bloqueando el acoplamiento
del huso mitótico.
a. Se utilizan ampliamente en esquemas combinados para las leucemias agudas, el
linfoma de Hodgkin y otros linfomas, el sarcoma de Kaposi, el neuroblastoma y
el cáncer testicular.
b. La vincristina es neurotóxica.
c. La vinblastina suprime la médula ósea.
E. Antibióticos
1. La bleomicina es una mezcla glucopéptida (CCS) que altera las funciones de los
ácidos nucleicos por la formación de radicales libres.
a. Se utiliza en esquemas de tratamiento para el linfoma de Hodgkin y otros linfomas, y en los cánceres de células escamosas y testiculares.
b. Se distinguen por producir toxicidad pulmonar, engrosamiento de la piel y reacciones de hipersensibilidad.
2. La doxorrubicina y la daunorrubicina son antraciclinas (CCNS) que se intercalan
con el DNA, inhiben a las topoisomerasas y forman radicales libres.
a. La doxorrubicina se utiliza mucho en los cánceres de mama, endometrial, pulmonar y ovárico, y en el linfoma de Hodgkin.
b. La daunorrubicina se utiliza en las leucemias.
c. Causa marcada mielosupresión y la cardiotoxicidad limita la dosificación.
3. Otros antibióticos incluyen a la dactinomicina y a la mitomicina.
a. La dactinomicina (CCNS) inhibe la síntesis de RNA dependiente de DNA y se
utiliza en el tratamiento del melanoma y el tumor de Wilms.
b. La mitomicina se biotransforma a un agente alquilante que se emplea en tumores hipóxicos.
c. Ambos agentes ocasionan mielosupresión.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
136 USMLE Road Map Farmacología
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EL ESQUEMA ABVD EN LA ENFERMEDAD DE HODGKIN
• En el tratamiento del cáncer es frecuente que la quimioterapia consista en la combinación de fármacos, ya
que aumenta la actividad antitumoral y previene el desarrollo de resistencia.
• El esquema ABVD incluye doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (un
agente alquilante).
• Este esquema, junto con ciclos de radioterapia ganglionar total, logra hasta 80% de remisión en los estadios III y IV de la enfermedad de Hodgkin.
• Entre los efectos tóxicos, que pueden ser graves, se encuentra la alopecia, el malestar gastrointestinal, la
neutropenia, la trombocitopenia y probablemente la esterilidad.
• Además, es posible que en los pacientes con el esquema ABVD surja toxicidad pulmonar por la bleomicina
y cardiomiopatía tardía por la doxorrubicina.
F. Hormonas
1. Los glucocorticoides incluyen a la prednisona, que se utiliza en esquemas combinados para el tratamiento del linfoma de Hodgkin y las leucemias.
2. Las hormonas gonadales se aplican en tratamientos paliativos (muy raros) con
andrógenos en cánceres dependientes de estrógenos en mujeres, y con estrógenos
en el cáncer de próstata.
3. Los antagonistas de las hormonas gonadales incluyen bloqueadores de los receptores de estrógenos (tamoxifeno y toremifeno) y bloqueadores de receptores de andrógenos (flutamida). Se utilizan en tumores que responden a las hormonas gonadales.
4. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina comprenden a la leuprolida y la naferelina, disminuyen los niveles de hormona foliculoestimulante
(FSH) y de hormona luteinizante (LH), si se emplean dosis constantes.
5. Los inhibidores de la aromatasa como el anastrozol, inhiben la formación
de estrógenos a partir de la androstenediona y se emplean en cáncer de mama
avanzado.
G. Agentes antineoplásicos diversos
1. La asparaginasa merma a la asparagina sérica y se utiliza en las leucemias de células
T autotróficas y en linfomas. Causa sangrado, reacciones de hipersensibilidad y
pancreatitis.
2. Los interferones incluyen al interferón-α, que se usa en etapas tempranas de la leucemia mieloide crónica, en los cánceres de células pilosas y en los linfomas de células
T. Los interferones ocasionan mielosupresión y neurotoxicidad.
3. Anticuerpos monoclonales.
a. El gemtuzumab interactúa con el antígeno CD33 y se utiliza en leucemias
mieloides CD33⫹. Su toxicidad principal es la mielosupresión grave.
b. El rituximab interactúa con una proteína de superficie de las células del linfoma no Hodgkin. Entre los efectos tóxicos se encuentra la mielosupresión y las
reacciones de hipersensibilidad.
c. El trastuzumab se utiliza en tumores de mama que sobreexpresan la proteína
HER2. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentra la disfunción cardiaca.
d. El alemtuzumab se dirige contra el antígeno CD52 y se emplea en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (CLL) de las células B.
4. El imatinib es una proteína diseñada para inhibir a la tirosina cinasa anormal que
se produce por la alteración en el cromosoma Philadelphia de la leucemia mieloide
crónica (CML). Entre los efectos tóxicos que surgen por el empleo de este fármaco
están la diarrea, las mialgias y la retención de líquidos.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 137
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1
2
Reconocimiento
del antígeno
Células B y T
SITIO DE
ACCIÓN
1
3
Diferenciación,
síntesis
Células T o
anticuerpo
2
Interacción
5
6
Daño
tisular
Globulina antilinfocítica
y anticuerpos celulares
monoclonales anti-T
6
Glucocorticoides (p. ej.,
prednisona)
2
3
Antibióticos (ciclosporina,
sirolimo, tacrolimo)
Complemento
Antígeno
3
2
2
4
Globulina inmunitaria Rho(D)
1
Proliferación
AGENTE
Agentes citotóxicos
(azatioprina, ciclofosfamida,
metotrexato)
2
Inhibidores enzimáticos
(micofenolato de mofetilo,
leflunomida)
2
Agentes anti-TNF-α (etanercept,
infliximab, talidomida)
Figura 9-2. Sitios de acción de los agentes inmunosupresores.
II. Inmunofarmacología
A. Conceptos
1. La mayor parte de los fármacos inmunosupresores interfiere con la proliferación
de células linfoides B (mediadoras de la inmunidad celular y la formación de anticuerpos) y T (mediadoras de la inmunidad celular) (fig. 9-2).
2. Los anticuerpos también inhiben el reconocimiento de antígenos y, al igual que
algunos antibióticos (p. ej., la ciclosporina) tienen efectos inhibidores en la diferenciación de las células linfoides.
3. Los glucocorticoides inhiben la proliferación de los linfocitos, pero también protegen contra los eventos bioquímicos que ocasionan daño tisular.
B. Ciclosporina y fármacos inmunosupresores relacionados
1. Mecanismos de acción: la ciclosporina se une a la ciclofilina, formando un complejo que inhibe a la calcineurina, una fosfatasa citoplasmática que activa a factores
de transcripción de las células T y ocasiona disminución en las citocinas como la
interleucina 2 y el interferón α. El tacrolimo tiene una acción similar, pero se une
a una proteína unidora de FK (FK-BP) para inhibir a la calcineurina. El sirolimo
también se une a la FK-BP, pero inhibe a mTor (una cinasa de proteínas) y ocasiona disminución en la síntesis de interleucinas y γ-globulinas.
2. Usos clínicos: la ciclosporina, el prototipo, es el principal fármaco inmunosupresor empleado en los trasplantes de órganos y tejidos; el tacrolimo y el sirolimo
parecen tener eficacia equivalente en la mayor parte de las situaciones.
3. Toxicidades: la ciclosporina y el tacrolimo causan nefrotoxicidad, neuropatía periférica e hipertensión; el sirolimo produce hiperlipidemia y hematotoxicidad.
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C. Otros fármacos inmunosupresores
1. Los glucocorticoides inhiben la formación de prostaglandinas y leucotrienos, y disminuyen el factor activador de plaquetas y a las interleucinas (p. ej., la interleucina-2).
a. Las dosis farmacológicas se utilizan para producir efectos inmunosupresores y
antiinflamatorios.
b. Los glucocorticoides se aplican en una amplia variedad de enfermedades autoinmunitarias y como complementos en los trasplantes.
2. El micofenolato de mofetilo suprime la proliferación de linfocitos B y T por inhibición de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, evitando la formación
de purinas.
a. Se utiliza como fármaco principal en los trasplantes.
b. Disminuye los requerimientos de ciclosporina (y la nefrotoxicidad) si se emplea
junto con otro fármaco.
3. La azatioprina forma mercaptopurina que, después de bioactivarse, inhibe la síntesis de purinas.
a. Se usa principalmente en enfermedades autoinmunitarias.
b. Su toxicidad produce mielosupresión.
4. El etanercept es una forma recombinante del receptor para el factor de necrosis
tumoral (TNF) que se une al TNF, evitando su acción.
a. Se utiliza en la artritis reumatoide.
b. Entre los efectos tóxicos que produce se encuentran reacciones de hipersensibilidad e infecciones.
5. La leflunomida disminuye la síntesis de ribonucleótidos en los linfocitos, ya que
inhibe a la deshidrogenasa de ácido dihidroorótico.
a. Se emplea en la artritis reumatoide.
b. Entre los efectos tóxicos que crea se encuentran la alopecia, el exantema y la
hepatotoxicidad.
6. La talidomida suprime la actividad del TNF.
a. Se utiliza en el lupus eritematoso generalizado y para el tratamiento de úlceras
aftosas y el síndrome de desgaste en pacientes con SIDA.
b. La talidomida es muy teratogénica.
RINITIS ALÉRGICA
• Los fármacos que se emplean en esta condición, mediada por inmunoglobulina E (IgE), pueden inhibir la
liberación del mediador en los mastocitos, interferir con las acciones del mediador en las células blanco o
proteger los tejidos blanco de las respuestas inflamatorias y vasculares.
• Entre los fármacos que se utilizan con más frecuencia se encuentran los antihistamínicos, los simpatomiméticos (descongestionantes y broncodilatadores) y los glucocorticoides.
• Los estabilizadores de los mastocitos y los bloqueadores inhalables de receptores muscarínicos, también
tienen un papel en el tratamiento de algunos pacientes.
• La inmunoterapia (inyección de alergénicos por largo tiempo) es efectiva en pacientes que responden
poco a los medicamentos y no pueden evitar estar en contacto con los alergenos.
D. Anticuerpos
1. La globulina antilinfocítica (ALG) es un anticuerpo equino que bloquea la inmunidad celular y se emplea para suprimir el rechazo en el trasplante de órganos.
Como reacciones farmacológicas produce enfermedad del suero y vasculitis.
2. La globulina inmunitaria Rh0(D) (Rh0GAM) contiene anticuerpos contra los
antígenos Rh0(D) de los eritrocitos y se aplica en mujeres embarazadas Rh0(D)
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 139
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Cuadro 9-3. Citocinas recombinantes y sus usos clínicos
Agente
Usos clínicos
Aldesleucina (interleucina-2)
Carcinoma de células renales, melanoma metastásico
Eritropoyetina
Anemias (especialmente en la insuficiencia renal)
Filgrastim (factor estimulante de colonias Recuperación de la médula ósea
de granulocitos)
Interferón-α
Hepatitis B y C, sarcoma de Kaposi, leucemias, melanoma
maligno
Interferón-β
Esclerosis múltiple
Interferón-γ
Enfermedades granulomatosas crónicas
Oprelvekin (interleucina-11)
Trombocitopenia
Sargramostim (factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos)
Recuperación de la médula ósea
Trombopoyetina
Trombocitopenia
negativas al nacimiento de su hijo Rh0(D) positivo para prevenir la enfermedad
hemolítica del recién nacido en los siguientes embarazos.
3. Se utilizan diversos anticuerpos monoclonales (MAbs) en las quimioterapias para
el cáncer.
a. El abciximab, un MAbs que se une al receptor de la glucoproteína IIIb/IIa, se
emplea como agente antiplaquetario.
b. El daclizumab es un bloqueador de los receptores de interleucina 2 y se usa
como complemento durante el trasplante renal. El basiliximab es similar.
c. En la enfermedad de Crohn y en la artritis reumatoide, el infliximab neutraliza
el factor de necrosis tumoral.
d. El palivizumab interactúa con un componente proteico del virus sincitial respiratorio (RSV) que se utiliza en forma profiláctica y en el tratamiento de la
infección.
E. Inmunomoduladores
1. Muchas citocinas y linfocinas modulan las respuestas inmunitarias y/o las inflamatorias, incluyendo a los interferones, las interleucinas y los factores estimulantes de
colonias.
2 . A través de la tecnología de recombinación de DNA, se han logrado producir algunos de estos compuestos naturales para emplearlos como agentes farmacológicos
(cuadro 9-3).
F. Alergias a fármacos
1. Las reacciones alérgicas a los fármacos pueden clasificarse en los tipos I a IV.
2. Se resumen en el cuadro 9-4.
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Cuadro 9-4. Reacciones alérgicas a los fármacos
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Tipo
Reacción y fármacos causantes
Tipo I (inmediata); Iiberación
mediada por lgE de mediadores
inflamatorios
Anafilaxis, angioedema, urticaria; ocasionados por
varios fármacos, especialmente penicilinas y
sulfonamidas
Tipo II (autoinmunitaria); lisis
celular dependiente de lgG o
IgM de complemento
Agranulocitosis (por clozapina), lupus inducido por
fármacos (por procainamida), anemia hemolítica
(por metildopa), púrpura trombocitopénica (por
quinidina)
Tipo III; multisistémica,
anticuerpos IgG o IgM fijadores
de complemento
Enfermedad del suero y vasculitis (por penicilinas,
sulfonamidas, fenitoína, yodo); síndrome de
Stevens-Johnson (por sulfonamidas y lamotrigina)
Tipo IV; reacciones en la piel
mediadas por células
Dermatitis de contacto (por neomicina)
PROBLEMAS CLÍNICOS
Después de una operación quirúrgica por cáncer mamario, una mujer de 46 años recibe un
ciclo de quimioterapia con un esquema que incluye ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo y tamoxifeno.
1. ¿Cuál de los siguientes compuestos protege a esta paciente de la cistitis hemorrágica, un
efecto tóxico frecuente que surge con la ciclofosfamida?
A. Aldesleucina.
B. Dexrazoxano.
C. Ácido folínico.
D. Mesna.
E. Vitamina B6.
2. Si las células tumorales responsables del cáncer mamario en esta paciente tienen una variedad resistente a fármacos de la sintetasa de timidilato, ¿cuál(es) componente(s) del
esquema propuesto es poco probable que tenga(n) actividad anticancerosa?
A. Ciclofosfamida.
B. Fluorouracilo.
C. Metotrexato.
D. Tamoxifeno.
E. Todos los anteriores.
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Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 141
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3. ¿Cuál de los siguientes fármacos para el cáncer es específico del ciclo celular (CCS) y
causa reacciones de hipersensibilidad, cambios en la piel y fibrosis pulmonar?
A. Bleomicina.
B. Busulfán.
C. Cisplatino.
D. Metotrexato.
E. Vincristina.
Un varón de 35 años que recibe tratamiento de quimioterapia para cáncer testicular, tiene
debilidad muscular que se manifiesta por dificultad para pararse si se encuentra sentado. También presenta estreñimiento.
4. Si este problema se debe a algún fármaco, ¿cuál de los siguientes fármacos para el cáncer
es el responsable más probable?
A. Bleomicina.
B. Flutamida.
C. Leuprolida.
D. Paclitaxel.
E. Vincristina.
Un paciente con artritis reumatoide presenta tuberculosis poco después de que empieza el tratamiento con un nuevo fármaco que actúa interfiriendo con el factor de necrosis tumoral.
5. ¿Con cuál de los siguientes se estará tratando el paciente?
A. Aldesleucina.
B. Infliximab.
C. Leflunomida.
D. Micofenolato de mofetilo.
E. Trastuzumab.
Antes del trasplante de médula ósea se trata a un paciente con globulina antilinfocítica (ALG).
Presenta erupciones eritematosas en la piel, fiebre, linfadenopatías y artralgias, que parecen ser
reacciones secundarias al fármaco.
6. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa con respecto al caso?
A. Los corticoesteroides intensifican estos síntomas.
B. Debe administrarse epinefrina inmediatamente.
C. La globulina antilinfocítica causa frecuentes reacciones autoinmunitarias tipo II.
D. El paciente presenta enfermedad del suero.
E. Ésta es una alergia tipo IV al fármaco.
7. ¿Cuál de los siguientes agentes es efectivo para prevenir el rechazo en el trasplante de órganos y es mucho menos tóxico que los antibióticos inmunosupresores o los glucocorticoides?
A. Azatioprina.
B. Ciclofosfamida.
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C. Micofenolato de mofetilo.
D. Rituximab.
E. Tacrolimo.
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El lupus inducido por fármacos difiere del lupus eritematoso generalizado (SLE) porque no
tiene tendencia por algún género, por su poca frecuencia de síntomas renales y neurológicos
graves, y por la reversibilidad de los síntomas si se suspende el fármaco.
8. ¿El uso de cuál de los siguientes, se ha relacionado con el lupus inducido por fármacos?
A. Hidralazina.
B. Metildopa.
C. Procainamida.
D. Quinidina.
E. Todos los anteriores.
RESPUESTAS
1. La respuesta es D. El mesna (mercaptoetanesulfonato) forma un complejo con la acroleína,
el metabolito de la ciclofosfamida que produce toxicidad en la vejiga urinaria. La aldesleucina es una forma recombinante de interleucina-2; el dexrazoxano bloquea la formación
de radicales libres responsables de la cardiotoxicidad de la doxorrubicina; el ácido folínico
se utiliza para revertir la toxicidad del metotrexato; la vitamina B6 protege de la neurotoxicidad periférica por isoniazida.
2. La respuesta es B. El fluorouracilo (5-FU) se biotransforma en monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina (5-FdUMP) que inhibe a la sintasa de timidilato y causa la muerte celular
por falta de timina. Un mecanismo de resistencia al 5-FU es el cambio del gen que codifica
para la sintasa de timidilato, lo cual ocasiona aumento en la síntesis de la enzima o disminución en su sensibilidad a la inhibición por el 5-FdUMP.
3. La respuesta es A. La disfunción pulmonar se presenta con muy pocos fármacos antineoplásicos. La bleomicina es frecuente que se relacione con la fibrosis pulmonar. También
el busulfán ocasiona dermatotoxicidad y disfunción pulmonar. Sin embargo, el busulfán
no es específico para ciclo celular (CCNS) y, comparado con la bleomicina, se usa sólo en
forma ocasional. Ninguno de los otros fármacos listados, que son específicos del ciclo
celular (CCS), causa disfunción pulmonar.
4. La respuesta es E. Los alcaloides de la vinca son componentes bien aceptados en los esquemas de quimioterapias curativas para el cáncer testicular. La vincristina ocasiona neuropatía autónoma y motora con estreñimiento y debilidad muscular. El cisplatino (no listado)
también es un componente de los esquemas que se utilizan en el cáncer testicular y provoca
neuropatía sensorial, e incluso sordera. El paclitaxel produce principalmente neuropatía
sensorial y se usa en el tratamiento de los cánceres de mama y de ovario avanzados.
5. La respuesta es B. El infliximab y el etanercept (no listados) interfieren con la actividad
del factor de necrosis tumoral (TNF). Su uso en la artritis reumatoide (RA) se relaciona
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Capítulo 9: Fármacos antineoplásicos e inmunofarmacología 143
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con aumento de las tasas de infecciones. La leflunomida también se utiliza en la RA, pero
inhibe la síntesis de ribonucleótidos y no tiene efecto alguno sobre el TNF.
6. La respuesta es D. Los síntomas son de la enfermedad del suero, una reacción tipo III a fármacos que se relaciona con la exposición a muchos medicamentos, incluyendo anticuerpos
extraños como la globulina antilinfocítica (ALG). Los síntomas disminuyen lentamente si
se quita el agente extraño y, por lo general, mejoran con corticosteroides. La epinefrina se
emplea en reacciones alérgicas tipo I (p. ej., en anafilaxis). El uso de ALG, en la clínica, no
se vincula con reacciones tipo II ni IV.
7. La respuesta es C. El micofenolato de mofetilo es un inmunosupresor efectivo en el trasplante de órganos y sólo tiene algunos efectos secundarios, como malestar gastrointestinal.
Aunque también se utilizan los antimetabolitos (p. ej., azatioprina) y los fármacos citotóxicos (ciclofosfamida) para evitar el rechazo, éstos producen hematotoxicidad grave. Los
efectos tóxicos del tacrolimo, al igual que los de la ciclosporina, son la disfunción renal y
la neuropatía periférica.
8. La respuesta es E. El lupus inducido por fármacos (una reacción tipo II) también difiere
del SLE porque no existe hipocomplementemia ni anticuerpos contra el DNA nativo.
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C
CA
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0
TOXICOLOG ÍA
I. Introducción
A. Conceptos
1. La toxicología es la rama de la farmacología que estudia los efectos adversos de
los químicos en los sistemas biológicos.
2. La toxicología clínica se ocupa de los efectos adversos de los agentes farmacológicos y de las pruebas de toxicidad para fármacos nuevos.
3. La toxicología también se ocupa de la identificación y el manejo de riesgos ambientales y ocupacionales por químicos, como los contaminantes aéreos, los
químicos utilizados en la agricultura, los productos de desecho de la industria química y los metales pesados.
B. Pruebas de toxicidad de medicamentos nuevos
1. La Administración de Alimentos y Fármacos, de Estados Unidos (FDA) exige que
los medicamentos nuevos que se quieren utilizar en forma sistémica crónica en
humanos pasen por estudios de toxicidad aguda y crónica en animales (estudios
preclínicos en animales).
2. La prueba de toxicidad (en dos especies animales) por lo general incluye la valoración de los efectos farmacológicos en la sangre y en las funciones cardiovascular,
hepática, pulmonar y renal.
3. Se requieren exámenes macroscópicos e histopatológicos de los tejidos, y pruebas
de los efectos sobre las funciones reproductivas y su potencial carcinogénico.
II. Químicos ambientales
A. Contaminantes aéreos
1. Los contaminantes aéreos industriales como el monóxido de carbono (50%), los
óxidos de nitrógeno y sulfuro (25%), los hidrocarburos (13%) y las partículas
(12%) son factores que contribuyen a las enfermedades cardiopulmonares.
2. El monóxido de carbono (CO) es un gas inodoro y sin color que compite con el
oxígeno en su unión a la hemoglobina, causando hipoxia tisular.
a. Los síntomas por exposición varían desde cefalea y malestar hasta confusión
mental, taquicardia, síncope, acidosis, coma y ataques.
b. La mayor parte de los envenenamientos por CO los provocan los gases que se
expulsan por los escapes de los automóviles y los calentadores ambientales.
c. El manejo incluye el retiro de la fuente y el uso de oxígeno puro; en la intoxicación grave puede emplearse oxígeno hiperbárico.
3. El dióxido de sulfuro (de la combustión de combustible fósil) es un irritante conjuntival y bronquial; el dióxido de nitrógeno (formado a partir de incendios y del
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Capítulo 10: Toxicología 145
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humo que escapa de los silos de las granjas) forma una membrana mucosa irritante
que puede producir edema pulmonar.
4. Los hidrocarburos se utilizan con frecuencia como solventes industriales (p. ej., el
benceno, el tetracloruro de carbono, el tetracloroetileno y el tolueno).
a. La exposición a ellos por corto tiempo provoca depresión del sistema nervioso
central (CNS).
b. La exposición por tiempo prolongado ocasiona hematotoxicidad (p. ej., por el
benceno), nefrotoxicidad y hepatotoxicidad.
c. Los hidrocarburos clorinados también son contaminantes ambientales (p. ej.,
el DDT).
CIANURO EN EL HUMO
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• El cianuro ocasiona morbimortalidad relacionada con la inhalación de humo de incendios en lugares cerrados.
• Muchos compuestos producen gas de cianuro cuando combustionan, tal es el caso de los plásticos caseros
y el poliuretano.
• Si se sospecha de intoxicación por cianuro, debe protegerse la vía aérea con oxígeno al 100% e iniciar de
inmediato tratamiento con antídoto de nitrito de sodio.
• También puede requerirse bicarbonato para la acidosis y anticonvulsivos para manejarla.
• El nitrito de sodio convierte la hemoglobina en metahemoglobina, que tiene una alta afinidad con el cianuro y así se forma cianometahemoglobina, y se evita la unión del cianuro a la oxidasa de los citocromos.
B. Contaminantes ambientales
1. Dioxinas: las dioxinas policlorinadas son productos sobrantes de la industria
química resistentes a la degradación ambiental.
a. En estudios en animales se ha encontrado que las dioxinas ocasionan múltiples
toxicidades sistémicas y son carcinógenas y teratogénicas.
b. Las dioxinas producen dermatotoxicidad en humanos y la exposición a largo
plazo puede ser carcinogénica (por ejemplo, a nivel del mar).
2. Bifenilos policlorinados (PCB): se utilizan en los equipos eléctricos, son resistentes a la degradación y se acumulan a través de la cadena alimenticia.
a. En trabajadores de la industria química expuestos a PCB se ha presentado dermatotoxicidad.
b. Se sospecha que ocasionan cambios en la función hepática y el metabolismo de
lípidos.
III. Químicos de la agricultura
A. Insecticidas
1. Inhibidores de la colinesterasa: los carbamatos (p. ej., carbaril) y los organofosforados (p. ej., malatión) se utilizan mucho como insecticidas agrícolas. Los síntomas y signos de la intoxicación (véase la nemotecnia “DUMBBELSS” en el cuadro
10-3) se tratan con atropina y pralidoxima (2-PAM), un agente reactivante de las
enzimas. En caso de exposición a gases neurotóxicos (p. ej., sarín) que inactivan la
acetilcolinesterasa, el manejo es igual al anterior.
2. Botánicos: los piretrums producen neurotoxicidad; la nicotina activa los receptores N en múltiples sitios; los rotenones son irritantes gastrointestinales y de la piel.
3. Hidrocarburos clorinados: el diclorodifeniltricloroetano (DDT) y los insecticidas relacionados son resistentes a la degradación ambiental y se acumulan en la
cadena alimenticia.
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146 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 10-1. Toxicidades de los metales pesados
Metal
Fuentes
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Signos y síntomas
Arsénico Insecticidas, pesticidas,
preservativos de madera
combustibles de fósiles
Agudos: malestar gastrointestinal agudo, “aliento a ajo”
heces con aspecto de “agua de arroz”
Crónicos: alopecia, anemia, carcinogénicos
Hierro
Medicinales, suplementos
prenatales
Agudos (principalmente en niños): malestar gastrointestinal
grave, gastroenteritis necrotizante con hematemesis,
diarrea sanguinolenta, estado de choque y coma
Plomo
Chispas de pintura, agua
entubada, productos
herbolarios, utensilios de
cocina
Agudos: náusea y vómito, malestar general, temblor,
tinnitus, parestesias, encefalopatía
Crónicos: anemia, neuropatía (“muñeca caída”), nefropatía,
retraso mental e infertilidad
Mercurio Elemental en los instrumentos;
existen sales en las amalgamas, las baterías, los tintes,
los electroplatos y la fotografía
Agudos (inhalación de vapor): dolor torácico,
disnea, neumonitis
Agudos (sales): malestar gastrointestinal,
sangrado, estado de choque, falla renal
a. Se usan poco en Estados Unidos.
b. En animales, el DDT es embriotóxico y cancerígeno.
c. En humanos, se presenta neurotoxicidad con exposición aguda.
B. Herbicidas
1. Paraquat: este agente, que se utiliza mucho, causa toxicidad gastrointestinal aguda si
se ingiere (3 a 5 ml) y fibrosis pulmonar retardada. No existe un antídoto específico.
2. Ácidos fenoxiacéticos: la exposición a dosis altas en aerosoles causa hipotonía y
coma; la exposición a largo plazo puede aumentar el riesgo de cáncer.
IV. Metales pesados
A. Los efectos tóxicos de los metales pesados varían, pero resultan de su interacción
con los grupos sulfhidrílicos de las proteínas (cuadro 10-1).
B. Los agentes quelantes que interactúan con los metales pesados, y los complejos que
se forman, se eliminan muy rápido (cuadro 10-2).
ENVENENAMIENTO POR PLOMO
• La ingesta de fragmentos de pintura con plomo (pica) por niños pequeños causa anemia, irritación gastrointestinal, retraso en el crecimiento, alteraciones neurocognoscitivas y posible encefalopatía.
• La intoxicación por plomo, adquirida por vía oral, se presenta con más frecuencia en niños que viven en
casas construidas antes de 1950.
• El presunto diagnóstico de envenenamiento por plomo puede confirmarse si se encuentran niveles sanguíneos mayores a 20 µg/dl.
• El manejo incluye retirar la fuente (si es posible) y el uso de succímero oral, un agente quelante.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 10: Toxicología 147
Cuadro 10-2. Agentes quelantes
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Quelante
Uso clínico
Toxicidades
Deferoxamina
Envenenamiento
por hierro
Hipotensión si se administra rápidamente por vía
intravenosa; en el tratamiento por largo plazo,
produce toxicidad pulmonar y neuronal
Dimercaprol
Envenenamiento por
arsénico, plomo y mercurio
Estimulación cardiovascular, malestar
gastrointestinal y trombocitopenia
EDTA1
Envenenamiento por plomo
Potencialmente nefrotóxico
Penicilamina
Envenenamiento por cobre
o enfermedad de Wilson
Enfermedad autoinmunitaria, reacciones de
hipersensibilidad y nefrotoxicidad
Succímero
Envenenamiento por plomo
Malestar gastrointestinal, exantema, efectos en el CNS
1 Ácido
etilenediaminotetraacético.
V. Manejo del envenenamiento
A. Mantenimiento de las funciones vitales
1. El mantenimiento de las funciones vitales incluye el ABCD: Vías aéreas (Airways,
abiertas y protegidas), Respiración (Breathing, ventilación efectiva), Circulación
(apoyo circulatorio y corrección de arritmias) y Dextrosa.
2. Si se sospecha de alcoholismo, se debe tratar con tiamina; y si se aprecia una sobredosis de opioides, se maneja con naloxona.
B. Identificación del veneno
1. La acidosis inducida por fármacos (aumento de la brecha aniónica) se presenta
en la toxicidad por alcoholes, aspirina, hierro, isoniazida y verapamil.
2. La hiperpotasemia puede indicar envenenamiento por bloqueadores beta, digoxina, fluoruro y litio; la hipopotasemia la causa una sobredosis de agonistas de
los receptores β-adrenérgicos, metilxantinas y la mayor parte de los diuréticos.
3. Muchas drogas ocasionan síndromes característicos, si hay sobredosis (cuadro 10-3).
C. Eliminación
1. En la ingesta oral de muchas de las drogas puede utilizarse el lavado gástrico con
o sin carbón activado.
2. La diuresis alcalina remueve barbitúricos, flúor y salicilatos; la diuresis ácida remueve a anfetamina, nicotina y fenciclidina.
3. La hemodiálisis remueve muchos fármacos, incluyendo al acetaminofén, los alcoholes, el litio, la quinidina, los salicilatos y la teofilina.
D. Antídotos
1. Sólo pocos venenos tienen un antídoto específico.
2. El cuadro 10-4 lista los antídotos para algunos agentes tóxicos.
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148 USMLE Road Map Farmacología
Cuadro 10-3. Síndromes por intoxicaciones
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Grupo farmacológico
Signos y síntomas
Intervenciones
Inhibidores de la
acetilcolinesterasa
Diarrea, micción, miosis,
broncoconstricción, bradicardia,
excitación, lagrimeo, sudoración,
salivación (nemotecnia DUMBBELSS)
Apoyo de la respiración; tratar
con atropina + pralidoxima;
descontaminar
Antimuscarínicos
Hipertermia, piel seca y caliente,
midriasis, taquicardia, hipertensión,
disminución de los ruidos
intestinales, delirio, convulsiones
Controlar la hipertermia;
tratar con fisostigmina
Estimulantes del CNS
Agitación, ansiedad, midriasis,
taquicardia, piel tibia y húmeda,
hipertensión, hipertermia, ataques,
aumento del tono muscular
Controlar los ataques, la
hipertensión y la hipertermia
Opioides
Sedación, bradicardia, pupilas
puntiformes, hipotensión,
hipoventilación, piel fría,
flacidez muscular
Apoyo de las vías aéreas y
respiración; tratar con
naloxona
Salicilatos
Confusión, letargo, hiperventilación,
hipertermia, deshidratación,
hipopotasemia, acidosis
con brecha aniónica, ataques
Corregir la acidosis, los líquidos
y los electrólitos; aumentar la
eliminación con la diuresis
alcalina o la hemodiálisis
Sedantes-hipnóticos
Letargo, nistagmo, disminución
del tono muscular, hipoventilación,
hipotermia, coma
Apoyo ventilatorio y respiratorio
flumazenil si se sospecha de
intoxicación por benzodiazepinas
Antidepresivos
tricíclicos
Efectos antimuscarínicos
(véase antes), las 3 “ces” de coma,
convulsiones y cardiotoxicidad
Controlar las convulsiones y la
hipertermia, utilizar bicarbonato
para corregir la acidosis y la
cardiotoxicidad
HEPATOTOXICIDAD POR ACETAMINOFÉN
• Con altas dosis, cuando las vías metabólicas normales se saturan, el acetaminofén se convierte en un metabolito potencialmente tóxico que se activa por el glutatión.
• Si se reduce el glutatión (en la sobredosis), el metabolito tóxico interactúa con las células hepáticas y produce necrosis centrilobulillar.
• Se aplica el antídoto acetilcisteína por diferentes mecanismos para aumentar el glutatión, que interactúa
directo inhibiendo la formación de metabolitos tóxicos.
• En un adulto, surge hepatotoxicidad aun con dosis menores de 12 g de acetaminofén, una dosis equivalente a 24 tabletas habituales.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 10: Toxicología 149
Cuadro 10-4. Antídotos específicos
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Antídoto
Agente tóxico
Acetilcisteína
Acetaminofén
Atropina + pralidoxima
Inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo
insecticidas
Fab inmunitario de
digoxina
Digoxina
Etanol o fomepizol1
Etilenglicol, metanol
Flumazenil
Benzodiazepinas, zolpidem, zaleplón
Naloxona
Heroína, morfina y otros analgésicos opioides
Oxígeno
Monóxido de carbono
Fisostigmina
Bloqueadores muscarínicos
Carbón activado
Los envenenamientos por vía oral, excepto de hierro,
cianuro, litio, solventes ácidos y corrosivos
1 Inhibidores
de la deshidrogenasa de alcohol.
PROBLEMAS CLÍNICOS
Dos niños pequeños encerrados en la parte trasera de una camioneta vieja llegan a la sala de
urgencias de un hospital. Según su padre, un granjero, los niños (hasta entonces sanos) se
enfermaron durante un viaje de 5 h con un clima frío, presentando malestar gastrointestinal,
cefalea y mareo. Se les encuentra, en el momento, letárgicos, con aumento de la temperatura
corporal y venas retinales enrojecidas cuando se les examinan los ojos. El médico de la sala de
urgencias les toma sangre para estudios de laboratorio.
1. Si estos niños presentan toxicidad por algún fármaco o químico, ¿cuál es el agente causal
más probable?
A. Un inhibidor de la acetilcolinesterasa organofosfatada.
B. Monóxido de carbono.
C. Etilenglicol (anticongelante).
D. Ácido hidrociánico.
E. Dióxido de sulfuro.
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2. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es la más precisa acerca del envenenamiento que se
presenta en estos niños?
A. La piel rojo-cereza se presenta en 80% de los pacientes con este tipo de envenenamiento.
B. La inhalación de humo de los incendios es la causa más común en este tipo de
envenenamiento.
C. El manejo incluye el uso de atropina y pralidoxima.
D. Puede presentarse isquemia miocárdica por interacción del compuesto tóxico con la
mioglobina.
E. No debe administrarse oxígeno antes del análisis sérico de niveles de carboxihemoglobina.
3. ¿Cuál de los siguientes tiene menos probabilidad de ser importante en el manejo de una
reacción tóxica a la metilenedioximetanfetamina (MDMA, éxtasis)?
A. Antipiréticos para disminuir la temperatura corporal.
B. Uso de benzodiazepinas.
C. Descontaminación con carbono activado.
D. Bolsas de hielo.
E. Uso de líquidos y furosemida, si hay rabdomiólisis.
4. La fenciclidina, una droga de la que se abusa con frecuencia, es un compuesto básico
débil. ¿Por cuál de las siguientes razones, por lo general, no es útil la acidificación urinaria
si hay intoxicación grave?
A. El pH sanguíneo se eleva si hay sobredosis de fenciclidina.
B. Si hay rabdomiólisis, la acidificación aumentará la nefrotoxicidad.
C. Interfiere con las propiedades antiataque de las benzodiazepinas.
D. La fenciclidina es una amina cuaternaria.
E. El pKa de la fenciclidina es demasiado bajo como para que ocurra la ionización.
5. ¿Cuál de las siguientes frases es precisa en casos de envenenamiento por una sobredosis de
salicilatos?
A. La acidificación urinaria aumenta la eliminación de salicilatos.
B. La depresión del impulso respiratorio es un signo temprano del salicilismo.
C. La ingesta de 20 mg/kg se relaciona con intoxicación grave.
D. La tasa de mortalidad en el envenenamiento por salicilato es mayor a 5%.
E. Los salicilatos se eliminan con efectividad mediante la hemodiálisis.
Un niño llega a una sala de urgencias porque ingirió una cantidad desconocida de raticida.
Entre los signos y síntomas presenta malestar gastrointestinal intenso, vómitos, diarrea y heces
con aspecto de agua de arroz. Su aliento huele a ajo.
6. ¿Cuál es el agente más probable del síndrome tóxico del niño?
A. Arsénico.
B. Cianuro.
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Capítulo 10: Toxicología 151
C. Malatión.
D. Paraquat.
E. Rotenona.
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7. Después de ingerir unos hongos, un campista hambriento se pone “rojo como un betabel, seco como un hueso y ciego como un murciélago”. ¿Junto con cuál de los siguientes,
debe darse tratamiento de apoyo?
A. Atropina.
B. Flumazenil.
C. Naloxona.
D. Fisostigmina.
E. Pralidoxima.
Se lleva al hospital a un niño de 3 años por haber ingerido tabletas de multivitaminas prenatales que tomaba su madre. Presenta gastroenteritis intensa con diarrea sanguinolenta. Se inicia
irrigación intestinal para sacar las píldoras no absorbidas y se aplican medidas de apoyo para el
sangrado gastrointestinal, la acidosis y el estado de choque.
8. ¿Cuál de los siguientes antídotos debe administrarse de manera sistemática en este niño?
A. Acetilcisteína.
B. Carbón activado.
C. Deferoxamina.
D. Fomepizol.
E. Succímero.
RESPUESTAS
1. La respuesta es B. Los síntomas y circunstancias sugieren que los niños presentan envenenamiento por inhalar monóxido de carbono (CO) que se expulsa por el escape del automóvil. Los niños que viajan en la parte trasera de camionetas encerradas son especialmente
vulnerables. La hipoxia tisular sucede porque la afinidad que tiene el CO por la hemoglobina (Hb) es 200 veces mayor que la del oxígeno. En el examen ocular, la presencia de venas
retinianas enrojecidas, es muy sugestiva de envenenamiento por CO. Debe confirmarse el
diagnóstico mediante la medición sérica de carboxihemoglobina (HbCO) (niveles mayores de 16% se relacionan con síntomas).
2. La respuesta es D. La piel rojo cereza no es común en la intoxicación por CO; el 80% de
los pacientes intoxicados presenta palidez. La causa más frecuente de envenenamiento por
CO es la inhalación del gas que se expulsa por el escape de un automóvil (en forma accidental o intencional). Debe administrarse oxígeno al 100% con una mascarilla, inmediatamente después de que se sospeche esta condición. La afinidad del monóxido de carbono
por la mioglobina es todavía mayor que por la hemoglobina y puede producir isquemia
miocárdica.
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3. La respuesta es A. La intoxicación por MDMA tiene características similares a las de los
estimulantes del CNS parecidos a la anfetamina; pero los antipiréticos no reducen la hipertermia que provoca la sobredosis de MDMA. El lavado gástrico con carbón activado puede
ser útil si la ingesta de la droga es reciente. Las benzodiazepinas pueden reducir la ansiedad
y los calambres musculares y se emplean cuando existen ataques. La hidratación adecuada y
el uso de diuréticos, ayudan a proteger la función renal, si se presenta rabdomiólisis.
4. La respuesta es B. En principio, la acidificación urinaria debe aumentar el estado de ionización de las bases débiles y acelerar su eliminación renal. Sin embargo, en casos de intoxicación por estimulantes del CNS que pueden ocasionar daño a los músculos esqueléticos
(p. ej., anfetamina y fenciclidina) debe protegerse el riñón utilizando líquidos, diuréticos y
alcalinización. El pKa de la fenciclidina es mayor de 8. Las aminas cuaternarias no cruzan
la barrera hematoencefálica.
5. La respuesta es E. La alcalinización de la orina aumenta la aclaración renal del salicilato,
un ácido débil. La estimulación del centro respiratorio ocasiona hiperventilación, un signo
temprano de la intoxicación por salicilatos. La dosis de aspirina que ocasiona intoxicación
grave es superior a 200 mg/kg, lo que, en un adulto joven de 70 kg equivale a 40 tabletas
regulares. En 1998 se reportaron más de 14 000 casos de envenenamiento por aspirina en
los centros de control de Estados Unidos. Estos provocaron 33 muertes, una tasa de mortalidad menor a 0.3 por ciento.
6. La respuesta es A. La mayor parte de los envenenamientos accidentales por arsénico suceden en la industria. Sin embargo, el arsénico que se usa en los raticidas y en los protectores
de madera, también producen toxicidad si se ingieren. El envenenamiento agudo produce
los síntomas descritos además de deshidratación grave, desequilibrio electrolítico y estado
de choque. La descontaminación gástrica, los cuidados de apoyo y la terapia quelante, son
partes esenciales en el manejo por envenenamiento.
7. La respuesta es D. El síndrome anticolinérgico clásico incluye piel enrojecida, membranas
mucosas secas, hipertermia, visión borrosa, confusión y delirium. Las pupilas se dilatan, se
tuercen los músculos esqueléticos y los pacientes por lo general tienen taquicardia sinusal.
Una gran variedad de plantas y hongos contienen compuestos con efectos parecidos a la
atropina, y muchos fármacos que se emplean con otros propósitos (p. ej., antihistamínicos
y antidepresivos tricíclicos) también tienen efectos anticolinérgicos. El antídoto específico
para el síndrome anticolinérgico periférico y central es la fisostigmina.
8. La respuesta es C. El niño presenta intoxicación aguda por hierro y debe administrarse
un quelante de hierro, la deferoxamina. El carbón activado es un absorbente efectivo para
muchas toxinas, pero no se une al hierro. ¿Puede identificar los otros antídotos listados?
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CAPÍTULO 11
T EM AS ES PECIALES
I. Farmacología gastrointestinal
A. Los fármacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad acidopéptica incluyen a los bloqueadores de los receptores H2, los inhibidores de la bomba de
protones, los agentes protectores de mucosa y los antiácidos (fig. 11-1); los antibióticos son medicamentos importantes para la erradicación de Helicobacter pylori,
el agente causal en la mayoría de los pacientes con úlceras pépticas.
1. Los bloqueadores H2 (la cimetidina y otros) son muy efectivos para el control de
síntomas de úlceras pépticas no complicadas, pero son menos efectivos en el síndrome de Zollinger-Ellison con hipergastrinemia y en la enfermedad por reflujo
gastroesofágico (GERD).
a. Son relativamente seguros y de venta libre al público, aunque la cimetidina es
un inhibidor de la enzima del citocromo P-450 (CYP450) y puede inhibir el
metabolismo de otros fármacos (véase cuadro 11-5).
b. Otros bloqueadores H2 no inhiben al CYP450.
2. Los inhibidores de la bomba de protones (omeprazol y otros) son los agentes más
eficaces disponibles para reducir la secreción ácida.
a. Inhiben en forma irreversible a la ATPasa de H+ y de K+ de las células parietales
y así disminuyen la secreción a valores indetectables durante 24 a 48 horas.
b. Se usan con frecuencia en el tratamiento de la GERD y en el síndrome de Zollinger-Ellison, que es mucho menos común.
c. Son razonablemente seguros y, por tanto, se ha propuesto que sean de venta
libre al público.
3. Los agentes protectores de mucosa incluyen al análogo de la prostaglandina E1, el
misoprostol, y al sucralfato.
a. El sucralfato se polimeriza en el ambiente ácido del estómago, y forma una cubierta protectora sobre el lecho de la úlcera.
b. Esencialmente no tiene toxicidad sistémica porque no se absorbe.
4. Los antiácidos son bases débiles que neutralizan químicamente a los ácidos.
a. Los que más se usan son el hidróxido de aluminio o de magnesio y la combinación de ambos.
b. Son menos efectivos que los agentes mencionados antes.
ANTIBIÓTICOS EN LA ÚLCERA PÉPTICA
CORRELACIÓN
CLÍNICA
• La erradicación de Helicobacter pylori, por el uso de antibióticos, contribuye en forma significativa al tratamiento exitoso de la enfermedad ulcerosa péptica.
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154 USMLE Road Map Farmacología
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Fundus
Somatostatina
Sistema
nervioso
entérico
ST2
M1
+
Antagonistas
muscarínicos
Pared gástr
i ca
–
H
M3
+
Lecho de la úlcera
G (CCK-B)
––
+
H
–
cAMP
K+
Célula
ECL
H
+
–
H2
ATPasa
H+
H+
– – –
Antacids
Antiácidos
H+
Bloqueadores H2
+
Gastrina
+
–
H+
Células
con
gastrina
G
(CCK-B)
Célula
parietal
Sucralfato
H+
Antro
Inhibidores de
la bomba
de protones
Alimento
Lumen gástrico
Figura 11-1. Sitios de acción de algunos fármacos empleados en la enfermedad ulcerosa péptica.
El sitio de acción del misoprostol no se muestra; se piensa que reduce la secreción de ácido y
aumenta los factores protectores como el moco y el bicarbonato. (Modificada y reproducida con
permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
• Los antibióticos que se utilizan en forma combinada con antiácidos (bloqueadores H2 o inhibidores de la
bomba de protones) son la amoxicilina, la claritromicina, el metronidazol y la tetraciclina.
B. La gastroparesis es la pérdida de la movilidad de vaciamiento esofágico y gástrico,
sucede en pacientes con diabetes y otras enfermedades relacionadas al daño de los
nervios viscerales.
1. La gastroparesis ocasiona distensión intensa, dolor, y algunas veces, vómito.
2. La movilidad gástrica puede estimularse con metoclopramida, un antagonista de
dopamina y un liberador de la acetilcolina (Ach) intestinal y con cisaprida, un
agonista de la 5-hidroxitriptamina (5-HT4, serotonina).
3. La metoclopramida, cuando entra al sistema nervioso central (CNS), puede provocar síntomas parkinsonianos.
4. La cisaprida prolonga el intervalo QT; pero se limita por arritmias fatales.
C. Los fármacos antieméticos son muy importantes para el control de la náusea y el
vómito que ocasionan la quimioterapia para el cáncer y la anestesia. Los agentes
representativos y sus mecanismos se encuentran en el cuadro 11-1.
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Capítulo 11: Temas especiales 155
Cuadro 11-1. Fármacos antieméticos
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Fármaco
Clase y mecanismo
propuesto
Comentarios
Ondansetrón
Antagonista 5-HT3
Alta eficacia, utilizado ampliamente
Dexametasona
Corticosteroide, desconocido
Eficacia moderada, utilizado ampliamente
Difenhidramina
Bloqueador H1
Eficacia moderada a leve
Metoclopramida
Antagonista dopaminérgico
Eficacia moderada a leve
Proclorperazina
Antagonista dopaminérgico
Eficacia moderada también en el
vértigo por movimiento
Dronabinol
Canabinoide, desconocido
Eficacia moderada leve
D. Los laxantes actúan por diversos mecanismos: irritación del intestino (con aceite
de ricino y senna), formación de bolo (con hidróxido de magnesio y psyllium),
reblandecimiento de las heces (con docusato) y lubricación (con aceite mineral y
glicerina).
E. Los fármacos antidiarreicos incluyen a los derivados de opioides que actúan en los
receptores de opioides en el intestino. Los más importantes son la loperamida, el
difenoxilato y la difenoxina (el metabolito activo del difenoxilato).
II. Vacunas y otros materiales de inmunización
A. La inmunización pasiva utiliza anticuerpos preformados (por lo general, inmunoglobulinas) de origen humano o animal para transferir inmunidad al huésped.
1. Los anticuerpos animales pueden causar reacciones de hipersensibilidad.
2. La inmunoglobulina humana se utiliza en el trasplante de órganos y tejidos, en la
hipogammaglobulinemia y en la prevención de la infección por el virus de la hepatitis A, después de una exposición.
3. Otros productos antivirales son las inmunoglobulinas contra el citomegalovirus,
la hepatitis B, la rabia, el virus sincitial respiratorio, la vaccinia y la varicela.
4. Los productos antibacterianos incluyen a la antitoxina del botulismo y la inmunoglobulina para tétanos.
5. La inmunoglobulina Rho(D) se utiliza en mujeres Rh-negativas para prevenir la enfermedad hemolítica del recién nacido.
6. La inmunización pasiva incluye el uso de antivenenos para el tratamiento de la
mordedura por viuda negra o por serpientes (p. ej., cobras y víboras de cascabel).
B. En la inmunización activa se utilizan antígenos que estimulan la formación de anticuerpos y la inmunidad del huésped mediada por células, y confieren inmunidad
de larga duración contra los vectores de las enfermedades.
1. Los inmunógenos vivos (atenuados) se encuentran en vacunas para el sarampión,
la parotiditis, la polio, la rubeola y la varicela.
2. Los productos que utilizan inmunógenos muertos son los conjugados tipo B para
Haemophilus influenzae (conjugados Hib), los virus de hepatitis A y B inactivados,
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156 USMLE Road Map Farmacología
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los antígenos de la influenza viral, la vacuna de la rabia y los toxoides tetánicos y
de la difteria (Td).
3. Las vacunas con polisacáridos bacterianos se utilizan para inmunización activa
en personas con alto riesgo de infección por meningococos o neumococos; para
prevenir la enfermedad de Lyme, se utiliza una proteína recombinante bacteriana.
VACUNACIÓN CON CONJUGADO TIPO B DE HAEMOPHILUS INFLUENZAE
• En Estados Unidos, desde 1990 está disponible la vacuna contra enfermedades invasoras por Haemophilus
influenzae tipo B para niños de dos meses de edad.
• En la última década ha cambiado dramáticamente la epidemiología de esta infección por el amplio uso
de vacunas de conjugado Hib.
• En las poblaciones que tienen altas tasas de vacunación, se ha disminuido en más del 95% la incidencia de
la enfermedad por Haemophilus influenzae tipo B.
• La vacunación disminuye la portación nasofaríngea y la diseminación de la infección, y así, hasta los niños
no inmunizados pueden quedar protegidos.
C. En el cuadro 11-2 se presenta un esquema para la inmunización activa de niños.
III. Productos herbolarios y suplementos nutricionales
A. Conceptos
1. Los productos herbolarios y los suplementos nutricionales se venden sin que la
FDA, de Estados Unidos revise su eficacia ni su seguridad.
2. No existen requerimientos acerca de su pureza, potencia o composición química.
3. En muchos casos, existen evidencias incompletas de su efectividad médica o no las hay.
Cuadro 11-2. Esquema de inmunización activa para niños
Edad
Material administrado
Al nacimiento
HBV (vacuna de hepatitis B)
2 meses
DTap (toxoides de la difteria y el tétanos, vacuna acelular de tos
ferina; IPV (vacuna inactivada de la polio); Hib (conjugado tipo B
de Haemophilus influenzae); HBV; PCV (vacuna conjugada de
neumococo)
4 meses
DTap; IPV; Hib; PCV
6 meses
DTap; Hib; PCV
6 a 18 meses
IPV; HBV; influenza, vacuna viral dividida
12 a 18 meses
DTap; Hib; SPR (vacuna contra el sarampión, la parotiditis y la
rubeola); vacuna contra la varicela
4 a 6 años
DTap; IPV; SPR
11 a 12 años
Td (toxoides de tétanos y difteria)
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
Capítulo 11: Temas especiales 157
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Cuadro 11-3. Posibles usos y efectos tóxicos importantes de los medicamentos “naturistas”
Agente
Usos clínicos
Efectos tóxicos
Equinácea
Resfriado común
Malestar gastrointestinal, mareo y cefalea
Efedra
Los mismos que
para la efedrina
Estimulación del CNS y cardiovascular;
arritmias, eventos vasculares cerebrales y
ataques por dosis altas
Hierba de Santa María o
Altamis (Tanacetum
parthenium)
Migraña
Malestar gastrointestinal, úlceras bucales y
acciones antiplaquetarias
Ginkgo
Claudicación
intermitente
Malestar gastrointestinal, ansiedad, insomnio,
cefalea y efectos antiplaquetarios
Kava
Ansiedad crónica
Malestar gastrointestinal, sedación, ataxia,
hepatotoxicidad, fototoxicidad y dermatotoxicidad
Cardo lechoso o silimarina Hepatitis viral
(Silibum marianum)
Heces flojas
Palma enana americana o
planta sabal
(Serenoa repens)
Hiperplasia
prostática benigna
Malestar gastrointestinal, disminución de la
libido e hipertensión
Hierba de San Juan
Depresión leve
a moderada
Malestar gastrointestinal y fototoxicidad; síndrome serotoninérgico si se utiliza junto con ISRS;
induce a las enzimas del citocromo P-450
Dehidroepiandrosterona
Mejoría sintomática
en mujeres con
SLE o en SIDA
Androgenización (mujeres premenopáusicas),
efectos estrogénicos (posmenopáusicos) y
feminización (varones jóvenes)
Melatonina
Alteración del ritmo
circadiano, insomnio
Sedación, supresión de la hormona luteinizante
de la mitad del ciclo e hipoprolactinemia
B. Usos clínicos posibles
1. En el cuadro 11-3 se describen las condiciones en que algunos ensayos clínicos
han demostrado posible efectividad con productos herbolarios o suplementos nutricionales.
2. También en el cuadro 11-3 se muestran los efectos tóxicos más frecuentes de estos
agentes.
EFEDRA
• Los extractos de plantas del género Ephedra (p. ej., ma-huang) contienen efedrina y seudoefedrina.
• Antes de las actuales regulaciones de la FDA, se usaban frecuentemente los productos de efedra para problemas respiratorios como el asma, la bronquitis, los descongestionantes nasales y como complementos
en la reducción de peso.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
158 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro 11-4. Efectos propuestos y efectos tóxicos importantes de algunos productos herbolarios
Agente
Usos intencionados
Efectos tóxicos
Aconita
(Aconitum varegatum)
Analgésicos
(vía tópica y oral)
Con su uso oral provoca toxicidad cardiaca
y del CNS
Borraja
(Borago officinalis)
Antiinflamatorio,
diurético
Malestar gastrointestinal y disfunción
hepática con el uso oral
Chaparral
Antiinfeccioso,
antioxidante
Disfunción hepática y renal
Fárfara (Tussilago farfara)
Antiinfeccioso
Alergias, fototoxicidad y disfunción hepática
Teucrio pirenaico
(Teucrium pyrenaicum)
Ayuda dietética y
digestiva
Hepatitis y falla hepática total
Estramonio, higuera
del infierno
(Datura stramonium)
Enfermedades del tracto
respiratorio
Efectos parecidos a la atropina en el CNS y
toxicidad periférica
Poleo-menta
(Mentha pulegium)
Abortivo, induce la
menstruación y ayuda
en la digestión
Disfunción del CNS, hematemesis, disfunción
hepática y renal, coagulación intravascular
diseminada
Hierba carmín
(Phytolacca americana)
Extractos de la raíz para
la emesis y el reumatismo
Diarrea sanguinolenta, hipotensión, falla
respiratoria, coma y ceguera
Jalea real
Potenciación inmunológica, tónico,
hiperlipidemia
Reacciones alérgicas, incluida la anafilaxis
Sassafrás
(Sassafras albidum)
Anticoagulante, problemas
del tracto urinario, el
aceite se usa por vía
tópica como antiséptico
Diaforesis y ondas de calor si se utiliza la
corteza; la ingesta de aceite puede ocasionar
colapso cardiovascular y respiratorio
• En la medicina china, el ma-huang se utiliza en el alivio de los síntomas de gripe y resfriado, para estimular
la diuresis y el dolor óseo y articular.
• En la sobredosis, la cardiotoxicidad es el problema principal.
• Las contraindicaciones son las mismas que para la efedrina: estados de ansiedad, arritmias cardiacas, diabetes, glaucoma, insuficiencia cardiaca, hipertensión, hipertiroidismo y embarazo.
C. Usos clínicos adjudicados
1. En el cuadro 11-4 se muestran las condiciones en que los productos herbolarios
aún no han probado su efectividad.
2. En el cuadro 11-4 se encuentran los principales efectos tóxicos de estos agentes.
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Capítulo 11: Temas especiales 159
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D. Interacciones entre productos herbolarios y fármacos
1. El ajo y el ginkgo aumentan el riesgo de sangrado si se usan junto con anticoagulantes y antiplaquetarios.
2 Si el kava se utiliza junto con sedantes-hipnóticos o alcohol, puede potencializarse
la depresión del CNS.
3. Los productos con ma-huang y efedra se potencializan con los simpatomiméticos.
4. La hierba de San Juan puede aumentar los efectos de los antidepresivos y disminuir la efectividad de la ciclosporina, el indinavir, los anticonceptivos orales y la
warfarina.
IV. Interacciones farmacológicas
A. Conceptos
1. Las interacciones farmacológicas se refieren a los cambios respectivos en la duración o la intensidad de la acción de un fármaco ocasionados por la presencia de
otro.
2. Los factores farmacocinéticos incluyen la interacción al nivel de la absorción, distribución, metabolismo y excreción del fármaco.
3. Los factores farmacodinámicos incluyen las interacciones entre fármacos con
efectos opuestos o con acciones aditivas.
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
CON LA WARFARINA
• Los efectos anticoagulantes de la warfarina se incrementan con fármacos que inhiben su metabolismo
como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol y la lovastatina.
• Las propiedades farmacodinámicas también pueden contribuir al aumento de los efectos anticoagulantes cuando se usa la warfarina junto con esteroides anabólicos, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID) o tiroxina.
• Los fármacos que inducen a las enzimas responsables del metabolismo de la warfarina (p. ej., los barbitúricos, la carbamazepina, la fenitoína y la rifampicina) pueden disminuir los efectos anticoagulantes ya que
facilitan su eliminación.
B. Interacciones farmacocinéticas
1. Los fármacos que aumentan los efectos de otros agentes inhibiendo su metabolismo en la forma principal del citocromo P-450 (3A4) son la amiodarona, la
cimetidina, la ciprofloxacina, la eritromicina, la fluvoxamina, el indinavir, el ketoconazol, el ritonavir y la venlafaxina.
2. Los fármacos que disminuyen los efectos de otros agentes induciendo la actividad
de las enzimas del citocromo P-450 son los barbitúricos, la carbamazepina, el etanol, los glucocorticoides, la fenitoína y la rifampicina.
3. En el cuadro 11-5 se muestran interacciones farmacológicas representativas y su
significado clínico.
C. Interacciones farmacodinámicas
1. Una de las interacciones farmacológicas aditivas más frecuentes se aplica en la depresión del CNS cuando se mezclan entre sí fármacos de los siguientes grupos:
alcoholes, anestésicos, la mayor parte de los anticonvulsivos, antipsicóticos, analgésicos opioides fuertes, sedantes-hipnóticos y antidepresivos tricíclicos.
2. En el cuadro 11-6 se muestran interacciones farmacodinámicas representativas y
su significado clínico.
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CORRELACIÓN
CLÍNICA
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Cuadro 11-5. Interacciones farmacocinéticas importantes
Fármaco o grupo
farmacológico
Fármaco(s) afectado(s)
Comentario
Antiácidos
Fluoroquinolonas, ketoconazol, tetraciclinas
Interferencia con la absorción oral
Antibióticos
Anticonceptivos orales
Aumento del aclaramiento de estrógenos
Secuestradores de
ácidos biliares
Acetaminofén, digoxina,
tiazidas, warfarina
Interferencia con la absorción oral
Carbamazepina
Estrógenos, haloperidol,
teofilina, warfarina
Aumento del aclaramiento por inducción de
las enzimas metabolizadoras del fármaco
Cimetidina
Benzodiazepinas, lidocaína,
fenitoína, quinidina, warfarina
Disminución del aclaramiento debido a la inhibición de las enzimas metabolizadoras del fármaco
Eritromicina
Cisaprida, quinidina,
sildenafil, teofilina
Disminución del aclaramiento debido a la
inhibición de las enzimas metabolizadoras del
fármaco
Ketoconazol
Ciclosporina, fluoxetina,
lovastatina, quinidina,
warfarina
Disminución del aclaramiento debido a la
inhibición de las enzimas metabolizadoras
del fármaco
Inhibidores de la
monoaminooxidasa (MAO)
Simpatomiméticos de
acción indirecta y alimentos
que contienen tiramina
Aumento de los niveles de norepinefrina liberada en las terminaciones
nerviosas simpáticas
Fenitoína
Metadona, quinidina,
esteroides, verapamil
Aumento del aclaramiento debido a la inducción de las enzimas metabolizadoras del fármaco
Rifampicina
Azoles, metadona,
esteroides, teofilina
Aumento del aclaramiento por inducción de
las enzimas metabolizadoras del fármaco
Ritonavir
Antidepresivos, carbamazepina, Disminución del aclaramiento por inhibición
dronabinol, ondansetrón,
de las enzimas metabolizadoras del fármaco
triazolam
PROBLEMAS CLÍNICOS
Una mujer de 32 años, ejecutiva, acude a una clínica de gastroenterología para seguimiento
después de recuperarse de una úlcera duodenal sangrante.
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Capítulo 11: Temas especiales 161
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Cuadro11-6. Interacciones farmacodinámicas importantes
Fármaco o grupo
farmacológico
Alcohol
Fármaco(s) afectado(s)
Comentario
Anestésicos, anticonvulsivos y
sedantes-hipnóticos
Cefalosporinas y metronidazol
Depresión aditiva del CNS
Reacciones parecidas al disulfiram por inhibición
de la aldehído deshidrogenasa
Aminoglucósidos
Diuréticos de asa
Aumento de la ototoxicidad
Antihistamínicos
Antimuscarínicos y sedantes
Aumento de los efectos anticolinérgicos y
depresores del CNS
Bloqueadores beta
Insulina y sulfonilureas,
bloqueadores α-adrenérgicos
Enmascaramiento de los síntomas de hipoglucemia, aumento del síncope por la “primera dosis”
Antiinflamatorios
no esteroideos
(NSAID)
Inhibidores de la enzima
convertidora de angiotensina
(ACE) y diuréticos
Disminución de la efectividad de
los ACE y los diuréticos
Salicilatos
Glucocorticoides
Sulfinpirazona
Aumento de la toxicidad GI con los esteroides
Disminución de los efectos de los uricosúricos
Inhibidores
selectivos de la
recaptura de
serotonina (SSRI)
Inhibidores de la MAO,
antidepresivos tricíclicos
Aumento del riesgo de síndrome
serotoninérgico
Warfarina
Fármacos antiplaquetarios,
heparinas, NSAID
Aumento del sangrado
1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es más precisa?
A. Debido a la teratogenicidad está contraindicado el uso de omeprazol en esta paciente, salvo que utilice por lo menos dos meses métodos anticonceptivos.
B. Si toma misoprostol puede complicarse con estreñimiento.
C. El tratamiento con cimetidina puede producir interacciones con otros fármacos.
D. Es conveniente el sucralfato, pero se relaciona con frecuencia con sedación.
E. El tratamiento oral con antiácidos es el más conveniente y efectivo para el tratamiento de seguimiento.
A un varón de 25 años se le trata con quimioterapia intensiva para linfoma de Hodgkin. Ya
que tiene riesgo de emesis por los medicamentos, se le propone un esquema con antieméticos.
2. ¿Cuál de los siguientes es el menos probable que se elija?
A. Metoclopramida, dronabinol, difenhidramina.
B. Ondansetrón, metoclopramida, difenhidramina.
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C. Dexametasona, ondansetrón, difenhidramina.
D. Proclorperazina, dexametasona, ondansetrón, difenhidramina.
E. Difenhidramina, dexametasona, ondansetrón, metoclopramida.
Una mujer joven que recibe una mordedura de víbora de cascabel mientras realiza labores de
jardinería, presenta envenenamiento grave. Al hospitalizarla, dentro del tratamiento se administra inmunización pasiva con antiveneno.
3. ¿Cuál de las siguientes oraciones sobre el cuidado de la paciente es precisa?
A. El antiveneno no causa hipersensibilidad, ya que es de origen humano.
B. En la inmunización pasiva se utilizan inmunógenos vivos (atenuados).
C. El palivizumab se encuentra disponible en la actualidad para el tratamiento del envenenamiento que ocasionan todas las víboras de cascabel.
D. Con frecuencia, después de aplicar el antiveneno para casos graves de envenenamiento, se presenta la enfermedad del suero.
E. El tratamiento con inmunoglobulina es el cuidado estándar en casos de mordedura
de serpientes.
4. ¿Contra cuál de las siguientes infecciones se puede aplicar inmunización “activa-pasiva”
en el tratamiento preventivo de trabajadores de la salud que de manera accidental se pinchan con una aguja?
A. Citomegalovirus.
B. Virus de la hepatitis B.
C. Virus de la inmunodeficiencia humana.
D. Virus de herpes simple.
E. Varicela zoster.
En un paciente con SIDA, la terapia antirretroviral con actividad alta (HAART) con zidovudina, lamivudina y ritonavir, revierte la disminución de células CD4⫹ y decrece su carga
viral en los últimos dos meses de tratamiento. Por prescripción, el paciente también ingiere
carbamazepina, para el dolor neuropático; dronabinol, para estimular el apetito; ketoconazol,
como profilaxis para la candidiasis oral; ondansetrón, para la emesis, fluoxetina, para la depresión y triazolam, para el insomnio. Toma además ranitidina, que compra por su cuenta, para
la indigestión, e ibuprofeno para la cefalea.
5. ¿Cuál de los siguientes pares de medicamentos es el que más puede aumentar las acciones
de los otros fármacos que toma el paciente?
A. Carbamazepina y triazolam.
B. Dronabinol y fluoxetina.
C. Ketoconazol y ritonavir.
D. Ondansetrón e ibuprofeno.
E. Ranitidina y carbamazepina.
6. Si un paciente consume bebidas alcohólicas, ¿cuál de los siguientes tratamientos que esté
tomando, es el menos probable que le cause interacción farmacológica?
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Capítulo 11: Temas especiales 163
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A. Amitriptilina, para la depresión.
B. Buspirona, para la ansiedad crónica.
C. Cefotetán, para la enfermedad inflamatoria pélvica.
D. Difenhidramina, para la rinitis alérgica.
E. Metadona, para el dolor intenso.
Los beneficios clínicos propuestos de muchos productos herbolarios y suplementos alimenticios con frecuencia tienen un sustento débil con estudios controlados.
7. ¿Cuál de los siguientes pares de agentes tiene un uso establecido mejor sustentado?
A. Dehidroepiandrosterona (DHEA): hiperplasia prostática benigna.
B. Equinácea: migraña.
C. Efedra: taquicardia supraventricular paroxística.
D. Melatonina: alteración del ritmo circadiano.
E. Hierba de San Juan: enfermedad de Alzheimer.
8. ¿Cuál de los siguientes efectos es común con el Tanacetum parthenium (hierba Santa
María) y el ginkgo?
A. Acciones antiplaquetarias.
B. Disminución de la libido.
C. Hepatotoxicidad.
D. Migraña.
E. Fototoxicidad.
RESPUESTAS
1. La respuesta es C. La cimetidina, un bloqueador de los receptores H2, es un inhibidor
potente de las enzimas del citocromo P-450 que metabolizan fármacos y se ha relacionado
con disminución del aclaramiento de benzodiazepinas, fenitoína, warfarina y otros medicamentos. Otros bloqueadores H2 no inhiben el P-450. El omeprazol no tiene efectos
teratogénicos, aunque se han observado tumores gastrointestinales en ratas tratadas con
dosis muy altas. El misoprostol, es frecuente que cause diarrea. El sucralfato no se absorbe y
no tiene efectos sistémicos. Los antiácidos que deben tomarse varias veces al día en grandes
dosis, son inconvenientes y poco populares, salvo para el tratamiento no prescrito para el
reflujo gastroesofágico leve.
2. La respuesta es A. Casi todos los esquemas para inducir el vómito por quimioterapia incluyen el ondansetrón u otro antagonista 5-HT3 (el granisetrón o dolasetrón) ya que son
los antieméticos más eficaces y menos tóxicos, disponibles en la actualidad. Todos los otros
fármacos que se mencionan con más frecuencia se incluyen en los esquemas y son comunes
los “cócteles” de cuatro o cinco fármacos.
3. La respuesta es D. El antiveneno de crotálido es de origen equino e invariablemente provoca enfermedad del suero si se usa en el tratamiento para envenenamiento grave. La
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164 USMLE Road Map Farmacología
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inmunoglobulina es inefectiva en las mordeduras de serpientes, pero se usa mucho en la
inmunización pasiva para el trasplante de órganos y tejidos. El palivizumab es un anticuerpo monoclonal protector contra el virus sincitial respiratorio. Los inmunógenos vivos
(atenuados) o muertos se utilizan en la inmunización activa.
4. La respuesta es B. La lesión por pinchadura con una aguja de un paciente positivo para el
antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HbsAg), requiere que se administre tanto
la vacuna (el antígeno viral inactivo, recombinante) como la inmunoglobulina contra la
hepatitis B (Ig HB) en sitios diferentes. La vacuna confiere protección a largo plazo (inmunización activa) y la Ig HB da protección inmediata (inmunización pasiva).
5. La respuesta es C. El ketoconazol y el ritonavir inhiben la isoenzima hepática del citocromo P-450 y aumentan la acción de muchos fármacos, incluyendo el dronabinol, la
fluoxetina, el ondansetrón y el triazolam. Es mucho menos probable que la ranitidina
inhiba el metabolismo del fármaco que su congénere, la cimetidina. Se ha reportado que la
fluoxetina inhibe a una isoenzima específica del P-450, pero ninguno de los medicamentos
que toma este paciente es sustrato de esta enzima.
6. La respuesta es B. Las interacciones farmacológicas más comunes con el etanol, las de tipo
farmacodinámico, ocasionan adición en los efectos depresores del CNS cuando se utilizan
en pacientes que toman fármacos con acción sedante. Entre este tipo de fármacos están
los sedantes-hipnóticos, los analgésicos opioides fuertes, los antidepresivos tricíclicos y los
antihistamínicos, de venta libre al público (p. ej., la difenhidramina). El cefotetán inhibe
al aldehído de la deshidrogenasa y puede ocasionar reacciones tipo disulfiram si se toma
con etanol. La buspirona, un ansiolítico selectivo, no sedante, no causa depresión aditiva
del CNS si se toma con etanol.
7. La respuesta es D. En varones mayores, la DHEA aumenta la síntesis de andrógenos y
debe evitarse en pacientes con hiperplasia prostática benigna (BPH); la palma sabal o
palma enana americana (Serenoa repens) puede mejorar los síntomas en algunos pacientes
con BPH. La equinácea puede reducir los síntomas del catarro común, pero no se usa en
la migraña; la hierba de Santa María (Tanacetum parthenium) parece ser de utilidad en la
migraña. El riesgo de cardiotoxicidad con productos que contienen efedra cancela su uso
en personas con historia de arritmias o hipertensión. La hierba de San Juan se usa en la
depresión leve a moderada pero la diferencia con la DHEA y el ginkgo no se ha encontrado
útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
8. La respuesta es A. Tanto la hierba de Santa María como el ginkgo tienen efectos antiplaquetarios que pueden aumentar la propensión al sangrado en pacientes que toman anticoagulantes. La hierba de Santa María es efectiva en algunos pacientes, para la migraña; el
ginkgo se ha usado para tratar la “insuficiencia cerebral” en la enfermedad de Alzheimer.
La palma enana americana o palma sabal inhibe la 5 α-reductasa y se utiliza en la hiperplasia prostática benigna, aunque puede producir disminución de la libido. Los productos
herbolarios que se relacionan con hepatotoxicidad son la borraja, el chaparral, la fárfara
(Tussilago farfara), el teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum) y el poleo-menta (Mentha
pulegium). La fototoxicidad es un efecto adverso de la fárfara, la kava y la hierba de San
Juan.
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APÉNDICE
165
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166 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes
Grupo farmacológico
(Núm. del capítulo)
Miembros más importantes
Andrógenos y
antiandrógenos (6)
Andrógenos (metiltestosterona, oxandrolona); antagonistas de receptores
(flutamida); inhibidores de la 5 α-reductasa (finasterida); inhibidores de la
síntesis (ketoconazol); análogos de la hormona liberadora de gonadotropina
(GnRH) (leuprolida)
Fármacos para la
anemia (4)
Hierro (sulfato de hierro, gluconato de hierro, dextrán de hierro); ácido
fólico; cianocobalamina (vitamina B12); epoyetina; filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF), sargramostim (factor estimulante
de colonias de granulocitos y macrófagos, GM-CSF)
Anestésicos (5)
Inhalables (halotano, isoflurano, óxido nitroso); intravenosos (fentanil,
ketamina, midazolam, propofol, tiopental); anestésicos locales (procaína,
lidocaína)
Fármacos
antianginosos (3)
Nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbide); bloqueadores β (propranolol); bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina)
Antiarrítmicos (3)
Bloqueadores de los canales de sodio (lidocaína); bloqueadores de los canales de sodio ⫹ potasio (quinidina, procainamida, amiodarona, flecainida);
bloqueadores de los canales de potasio (ibutilida, dofetilida); bloqueadores de
los canales de potasio ⫹ bloqueadores β (sotalol); bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem); activadores IK1 (adenosina)
Antibacterianos (7)
Aminoglucósidos (gentamicina); cefalosporinas (cefoxitina, cefaclor,
ceftriaxona); fluoroquinolonas (ciprofloxacina); macrólidos (eritromicina,
azitromicina); metronidazol; penicilinas (penicilina G, amoxicilina, ampicilina,
nafcilina); tetraciclinas (doxiciclina); vancomicina
Fármacos antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol,
pirazinamida, estreptomicina)
Fármacos
anticancerosos (9)
Alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida); antimetabolitos (fluorouracilo,
metotrexato, mercaptopurina); antibióticos (bleomicina, doxorrubicina);
alcaloides derivados de plantas (vinblastina, vincristina); anticuerpos
monoclonales (trastuzumab)
Antidepresivos (5)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (fenelzina); tricíclicos
(amitriptilina, imipramina); inhibidores selectivos de la recaptura de
serotonina (SSRI) (fluoxetina, paroxetina); diversos (bupropión, mirtazapina,
trazodona)
Antimicóticos (8)
Polienos (anfotericina B, nistatina); azoles (ketoconazol, fluconazol); antimetabolitos (flucitosina); antidermatofíticos (griseofluvina, terbinafina)
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Apéndice 167
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación)
Grupo farmacológico
(Núm. del capítulo)
Antihistamínicos (4)
Bloqueadores H1
utilizados en la
fiebre del heno y
en la urticaria
Bloqueadores H2
utilizados en la
enfermedad
acidopéptica
Miembros más importantes
Bloqueadores H1; de primera generación, más viejos [H1 ⫹ bloqueo del
sistema nervioso autónomo (ANS), sedantes: difenhidramina, dimenhidrinato];
de primera generación, más nuevos (bloquean menos al ANS: clorfeniramina);
segunda generación (pocos efectos en ANS o efecto sedante: loratadina,
fexofenadina)
Bloqueadores H2: cimetidina, ranitidina
Antihipertensivos (3)
Diuréticos (furosemida, hidroclorotiazida); simpatolíticos (clonidina,
reserpina, prazosín, propranolol); vasodilatadores (hidralazina, minoxidil,
bloqueadores de los canales de calcio); antagonistas de angiotensina [inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril, “-priles”); bloqueadores de los receptores de angiotensina (losartán, “-artanes”)]
Antiparasitarios (8)
Fármacos antipalúdicos (cloroquina, mefloquina, primaquina quinina)
Otros fármacos antiprotozoarios (metronidazol, pentamidina, trimetoprimsulfametoxazol)
Antihelmínticos (albendazol, niclosamida, pamoato de pirantel)
Antiplaquetarios,
anticoagulantes,
trombolíticos y
antilípidos (4)
Antiplaquetarios (ácido acetilsalicílico, tirofibán, ticlopidina, clopidogrel,
abciximab)
Anticoagulantes [warfarina, heparina (formas de alto y bajo peso
molecular)]
Trombolíticos (estreptocinasa, alteplasa)
Fármacos antilípidos [niacina, colestiramina, lovastatina (estatinas), gemfibrozil
(fibratos, ezetimibe)]
Antipsicóticos y
fármacos para el
trastorno bipolar (5)
Antipsicóticos atípicos (clozapina, olanzapina, risperidona): butirofenonas
(haloperidol); fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina)
Fármacos para el trastorno bipolar (litio, carbamazepina, clonazepam,
gabapentina, ácido valproico)
Fármacos
antiataques (5)
Agentes viejos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, fenobarbital,
fenitoína, ácido valproico)
Fármacos más nuevos (felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato)
Fármacos
antivíricos (8)
Antiherpéticos (aciclovir, foscarnet, ganciclovir); inhibidores de la proteasa
(indinavir, ritonavir); inhibidores de la transcriptasa reversa (didanosina,
lamivudina, zidovudina); agentes antiinfluenza (amantadina, zanamivir);
otros (ribavirina)
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(continúa)
168 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación)
Grupo farmacológico
(Núm. del capítulo)
Miembros más importantes
Fármacos minerales
óseos (6)
Vitamina D (calcitriol, etcétera); calcitonina; bifosfonatos (etidronato,
alendronato); fluoruro, estrógenos
Colinomiméticos
y anticolinérgicos (2)
Miméticos de acción directa (betanecol, pilocarpina, nicotina, succinilcolina)
Miméticos de acción indirecta (neostigmina, fisostigmina, malatión, paratión)
Antimuscarínicos (atropina, escopolamina, glucopirrolato)
Antinicotínicos (hexametonio, tubocurarina)
Corticosteroides
y fármacos
antagonistas (6)
Glucocorticoides (cortisol, prednisona, triamcinolona, dexametasona);
mineralocorticoides (fludrocortisona); antagonistas de los glucocorticoides
(mifepristona); antagonistas mineralocorticoides (espironolactona);
inhibidores de la síntesis (ketoconazol)
Digitálicos y otros
fármacos para la
insuficiencia cardiaca
(HF) (3)
Digoxina; agonistas β1 (dobutamina); vasodilatadores; inhibidores de la ACE
y antagonistas de la angiotensina; bloqueadores β; diuréticos
Diuréticos (3)
Inhibidores de la anhidrasa carbónica (acetazolamida); agentes de asa
(furosemida); tiazidas (hidroclorotiazida); agentes ahorradores de potasio
(espironolactona, amilorida); agentes osmóticos (manitol)
Fármacos que actúan
en los receptores de
5-hidroxitriptamina
(5-HT) (4)
Sumatriptán (agonista 5-HTld); alcaloides de ergotamina (5-HT, agonistas
parciales α y de dopamina); ketanserina (bloqueador de 5-HT2 y
bloqueadores α); ondansetrón (“-setrónes”), antagonista 5-HT3; cisaprida
(agonista 5-HT4)
Fármacos para la
enfermedad de
Parkinson (5)
Agonistas de dopamina (DA) (bromocriptina, pramipexol, ropinirol);
precursores de DA (levodopa); inhibidores de la dopa descarboxilasa
(carbidopa); inhibidor de la MAO B (selegilina); inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) (tolcapone); bloqueadores muscarínicos
(benzotropina)
Estrógenos y
antiestrógenos (6)
Estrógenos (conjugados equinos, etinilestradiol, mestranol); agonistas
parciales (clomifeno); moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (raloxifeno, tamoxifeno); inhibidores de la aromatasa (anastrozol)
Inmunomoduladores (9)
Inmunosupresores: antibióticos (ciclosporina, tacrolimo); antifactor de
necrosis tumoral (TNF) (etanercept); anticuerpos [inmunoglobulina
Rho(D)]; citotóxicos (azatioprina); inhibidores enzimáticos (mofetil de
micofenolato, leflunomida); anticuerpos monoclonales (abciximab,
daclizumab, infliximab)
Inmunoestimulantes (aldesleucina, interferones)
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Apéndice 169
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Cuadro A-1. Principales grupos farmacológicos y sus miembros más importantes (Continuación)
Grupo farmacológico
(Núm. del capítulo)
Miembros más importantes
Insulinas e hipoglucémicos orales (6)
Insulinas (lispro, regular, lenta, glargina); biguanida (metformina); meglitinida
(repaglinida); sulfonilureas (gliburida, glipizida); tiazolidinedionas
(pioglitazona)
Antiinflamatorios no
esteroideos (NSAID),
antigotosos y
antipiréticos (4)
NSAID (ácido acetilsalicílico, salicilato, ibuprofeno, indometacina, muchos
otros)
Fármacos antirreumáticos de lenta acción (metotrexato, cloroquina,
leflunomida, infliximab, etanercept)
Antigotosos (NSAID, colchicina, probenecid, alopurinol)
Analgésicos antipiréticos (acetaminofén)
Opioides (5)
Agonistas fuertes (meperidina, metadona, morfina)
Agonistas moderados (codeína, oxicodona)
Antagonistas (naloxona, naltrexona)
Agonistas-antagonistas (nalbufina, pentazocina)
Fármacos que actúan
en el eje hipofisariohipotálamo (6)
Agonistas de la hormona de crecimiento (GH) (somatropina); antagonistas
de la GH (octreótido); análogo de la ACTH (cosintropina); agonista
parcial de la GnRH (leuprolida); análogo de la hormona foliculoestimulante
(FSH) (urofolitropina); análogo de la hormona luteinizante (LH)
[gonadotropina coriónica humana (hGC)]; vasopresina (hormona
antidiurética, ADH); desmopresina (análogo de la ADH)
Progestinas y
antiprogestinas (6)
Progestinas (medroxiprogesterona, norgestrel, noretindrona);
agonista parcial (danazol); antagonista (mifepristona)
Prostaglandinas y
óxido nítrico (4)
Alprostadil, misoprostol (análogos de la PGE1); latanoprost
(análogo de la PGF2α); epoprostenol (PGI2); gas de óxido nítrico
Sedantes e
hipnóticos (5)
Alcoholes (hidrato de cloral, etanol); barbitúricos (pentobarbital,
fenobarbital); benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, triazolam); buspirona;
zolpidem
Simpatomiméticos
y simpatolíticos (2)
Agonistas de acción directa (norepinefrina, epinefrina, isoproterenol,
albuterol, fenilefrina)
Agonistas de acción indirecta (anfetamina, efedrina, cocaína)
Antagonistas α [fenoxibenzamina, fentolamina, prazosín (“-osinas”)]
Bloqueadores β (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol, labetalol)
Fármacos tiroideos
y antitiroideos (6)
Tiroxina, triyodotironina
Antitiroideos [propiltiouracilo, yoduro, ipodato, yodo radiactivo (131I)]
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170 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro A-2. Fármacos que deben evitarse durante el embarazo
Categorías de
riesgo durante el
embarazo1
Descripción
del riesgo
Fármacos a evitar
X
No seguros;
contraindicación
absoluta
Acitretina, clomifeno, cocaína (como droga
ilícita), ergotaminas, etanol, inhibidores de la
reductasa de HMG-CoA, isotretinoína,
misoprostol, nicotina, Estrógenos equinos
conjugados, quinina, raloxifeno, ribavirina,
talidomida
D
Evidencia de riesgo,
pero su uso se
puede justificar en
ciertas circunstancias
ACE y antagonistas de angiotensina
(segundo y tercer trimestre), aminoglucósidos, amiodarona, atenolol, benzodiazepinas, fármacos antineoplásicos citotóxicos e inmunosupresores, litio, fenitoína,
tetraciclinas, ácido valproico, warfarina
C
Seguridad incierta;
los estudios en
animales
demuestran efectos
en el desarrollo
fetal
ACE y antagonistas de angiotensina
(primer trimestre), carbamazepina,
claritromicina, fluoroquinolonas, NSAID
(cerca del término)
1 La mayor parte de los fármacos de la categoría C que se listan no están aprobados por la FDA para
su uso durante el embarazo.
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Apéndice 171
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Cuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos
Efecto tóxico
Fármaco o grupo farmacológico
Agranulocitosis
Clozapina, cloranfenicol, sales de oro, indometacina,
propiltiouracilo, metimazol
Efectos tipo atropina
Antihistamínicos, clozapina, tioridazina, antidepresivos tricíclicos
Cardiotoxicidad (la mayor
parte de los fármacos
utilizados en los trastornos
cardiovasculares son potencialmente cardiotóxicos)
Doxorrubicina, daunorrubicina, emetina, fluoroquinolonas,
glucagon, litio, antidepresivos tricíclicos, tioridazina, teofilina
Hiperplasia gingival
Ciclosporina, antagonistas de los canales de calcio (CCA),
dihidropiridina, fenitoína
Ginecomastia
Antiandrógenos, cimetidina, estrógenos, griseofulvina, ketoconazol,
metildopa, espironolactona
Hemólisis en la deficiencia
de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa (G6PD)
Aspirina, cloranfenicol, dapsona, ibuprofeno, isoniazida,
nitrofurantoína, primaquina, quinina/quinidina, sulfonamidas
Hepatotoxicidad
Acetaminofén, ciclofosfamida, estolato de eritromicina, halotano,
isoniazida, ketoconazol, lovastatina, niacina, rifampicina, ácido valproico
Hiperpotasemia
Inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina, amilorida,
fármacos citotóxicos, sobredosis de digoxina,
heparina, litio, espironolactona, succinilcolina
Hiperuricemia
Aspirina, fármacos citotóxicos, diuréticos de asa y tiazidas, pirazinamida
Hipopotasemia
Corticosteroides, diuréticos (osmóticos, diuréticos de asa y tiazidas),
insulina, simpatomiméticos, teofilina
Hiponatremia
Carbamazepina, diuréticos, fenotiazinas, inhibidores selectivos de la
recaptura de serotonina (SSRI), venlafaxina, vincristina
Inductores de los
citocromos hepáticos P-450
Barbitúricos, carbamazepina, etanol, fenitoína,
rifampicina, hierba de San Juan
Inhibidores de los
citocromos hepáticos P-450
Cimetidina, eritromicina, etanol, jugo de toronja,
indinavir, ketoconazol, ritonavir
Nefritis intersticial
Ciprofloxacina, furosemida, meticilina, antiinflamatorios no esteroideos
(NSAID), sulfonamidas
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(continúa)
172 USMLE Road Map Farmacología
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Cuadro A-3. Efectos tóxicos característicos de algunos fármacos (Continuación)
Efecto tóxico
Fármaco o grupo farmacológico
Fototoxicidad
Amiodarona, fluoroquinolonas, griseofulvina, pirazinamida, sulfonamidas, tetraciclinas, tiazidas
Exacerbación de la porfiria
Barbitúricos, estrógenos, griseofulvina, anticonceptivos orales,
fenitoína, pirazinamida, rifampicina, sulfonamidas
Prueba positiva de Coombs
Metildopa
Fibrosis pulmonar
Amiodarona, bleomicina, busulfán, ergotamínicos,
procarbazina
Síndrome serotoninérgico
con los SSRI
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), MDMA
(“éxtasis”), meperidina, selegilina, antidepresivos tricíclicos
Síndrome parecido al lupus
eritematoso sistémico
(SLE)
Hidralazina, isoniazida, metildopa, procainamida,
sulfonamidas
Zumbidos
Antipalúdicos, ácido acetilsalicílico, quinidina/quinina
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Í N DICE ALFAB ÉTICO
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Los números de página seguidos de una c y una f indican cuadros o figuras, respectivamente.
A
Abacavir, 124
Abciximab, 57, 139
Abuso de drogas, 84-85
ABVD, esquema, 136
Acarbosa, 98
Acetaminofén, 54, 148, 149c, 160c, 170c
Acetazolamida, 44
Acetilcisteína, 149c
Acetilcolina, 14-15, 17c
Aciclovir, 122-123
Ácido etilenediaminotetraacético (EDTA),
147c
Ácido péptica, enfermedad, 153, 154f
Acitretina, 169c
Aconita, 158c
Adenosina, 41, 42c
Adrenocorticotrópica, hormona (ACTH),
89
Adrenorreceptor, bloqueadores del
bloqueadores α, 27-28
bloqueadores β, 28-29
clasificación y espectro de acción, 27
Adrenorreceptores, 25
Agricultura, químicos en la, 145
Ahorradores de potasio, diuréticos, 45-46
Ajo, 159
Albendazol, 128c-129c
Albuterol, 59
Alcaloides de plantas (fármacos ECC), 135
Alcoholes, 64-65, 115, 147
Aldesleucina (interleucina-2), 139c
Aldosterona, 92
Alemtuzumab, 136
Alergia e inflamación, 49-55, 50c-53c
Alérgicas, reacciones, a fármacos, 139, 140c
Alopurinol, 54-55
Alprazolam, 67c
Alquilantes, agentes, 132, 133c, 134
Alteplasa (tPA), 58c
Alucinógenos, 65c, 84
Aluminio, hidróxido de, 153
Amantadina, 77, 125c
Ambientales, químicos, 144-145
Amikacina, 110
Amilorida, 45-46, 170c
Aminofilina, 41
Aminoglucósidos, 108-110, 109f, 114, 169c
Amiodarona, 42c, 169c, 171c
Amitriptilina, 79
Amoxapina, 79
Amoxicilina, 154
Amprenavir, 124
Amrinona, 41
Anastrozol, 93, 136
Andrógenos y antiandrógenos, 93-94, 165c,
170c
Anemias y otros trastornos de formación
sanguínea, 57-58, 59c, 165c
Anestésicos, 165c
generales, 71-72, 72c
Anfetaminas, 25, 27, 65c, 84
Anfotericina B, 119
Angina de pecho, 36-38, 36f, 37c
Angiotensina, inhibidores de la enzima
convertidora de (ACE), 35, 38,
170c-171c
Anhidrasa carbónica, inhibidores de la, 44,
45f, 46c
Antagonistas de angiotensina, 35
Antiácidos, 153, 154f, 160c
Antianginosos, fármacos, 165c
Antiarrítmicos, 165c
Antibacterianos, 165c
Antibióticos, 135, 153, 160c
Anticonceptivos orales, 70, 94f, 95c-96c,
160c, 171c
Anticonvulsivos, 167c
Anticuerpos monoclonales, 136, 139
Antidepresivos, heterocíclicos, 79, 81
tricíclicos (TCA), 25, 65c, 79-81, 148c,
170c-171c
Antidiarreicos, 155
Antidiurética, hormona, agonistas y
antagonistas, 46-47, 90
Antieméticos, 154-155, 155c
Antiepilépticos, fármacos (AED), 68-70,
69c-71c
Antigotosos, 168c
Antihelmínticos, 128c-129c
Antihipertensivos, 31, 32f, 166c
Antihistaminas, 167c
Antihistamínicos, 170c
Antiinflamatorios, 53-54, 53c, 60-61, 168c
Antilinfocítica, globulina, 138
Antilípidos, fármacos, 55-56, 56f, 167c
173
Antipalúdicos, 126c, 171c
Antimetabolitos, 134-135
Antimicobacterias, 113-114
Antimicóticos, 119-121, 120f, 165c
azoles, 119-120, 160c
Antimicrobianos:antibióticos, 102115,103f, 104c-105c, 107f, 109f,
111f
Antimuscarínicos, 76, 148c
Antineoplásicos, 132-136, 133f, 133c-134c,
165c, 169c
Antiparasitarios, 126c-129c, 167c, 171c
Antipiréticos, 168c
Antiplaquetarios, 57, 167c
Antipsicóticos, 77-79, 167c
Antirretrovírico altamente efectivo,
tratamiento (HAART), 125
Antiveninas, 155
Antivíricos, 121-125, 122f, 125c, 167c
Aripiprazol, 77
Aromatasa, inhibidores de la, 136
Arritmias cardiacas, 41, 42c-43c, 43f, 44
Arsénico, 146c
Asa, diuréticos de, 38, 44, 45f, 46c, 170c
Asma, 58-61, 60f
Asparaginasa, 136
Aspirina, 53-54, 53c, 57, 171c, 172c
Atenolol, 28, 34, 169c
Atorvastatina, 55
Atovacuona, 126c
Atracurio, 74c
Atropina, 22, 23c, 24, 65c, 149c
Autonómico, sistema nervioso,
farmacología del, 14-29
Azatioprina, 138
Azitromicina, 106, 113
B
Baclofeno, 75
Barbitúricos, 64-65, 68, 69c, 171c-172c
Beclometasona, 60
Benzodiazepinas, 64, 66, 67f, 69c, 149c,
160c, 169c
Benzotropina, 23c, 76
β agonista del adrenorreceptor, 38-39
β bloqueadores del adrenorreceptor, 28-29,
38, 91
Betanecol, 21
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174 Índice alfabético
Bifenilos policlorinados (PCB), 145
Bifosfonatos, 98
Biliares, ácidos, secuestradores de, 160c
Biodisponibilidad, 3
Bipolar, trastorno, 77-79, 167c
Bitionol, 129c
Bleomicina, 134c, 135-136, 172c
Bloqueadores α, 27-28
Bomba de protones, inhibidores de la, 153,
154f
Borraja, 158c
Botánicos y nutricionales, suplementos,
156-159, 157c-158c
Botulínica, toxina, 14
Bromocriptina, 51, 75
Broncodilatadores, 59-60
Bupivacaína, 72
Buprenorfina, 81
Bupropión, 79, 80
Buspirona, 65, 67c
Busulfán, 171c
C
Calcio, bloqueadores de canales de, 34-35,
37, 170c
Calcitonina, 98
Captopril, 35, 38, 40c
Carbamatos, 64, 145
Carbamazepina, 68, 69c-70c, 79, 160c,
Carbapenems, 105
Carbón activado, 149c
Carbono, monóxido de, 144, 149c
Carboplatino, 134
Cardiaca, insuficiencia, 38-41, 39f, 40c
Cardiacas, arritmias, 41, 42c-43c, 43f, 44
Cardiacos, glucósidos, 39-40
Cardiovasculares, enfermedades, angina de
pecho, 36-38, 37c
arritmias cardiacas, 41, 42c-43c,
43f, 44
diuréticos y otros fármacos que actúan
en el riñón, 44-47, 45f, 46c
hipertensión, 31-35, 32f-33f, 34c
insuficiencia cardiaca, 38-41, 39f,
40c
Cardo lechoso o silimarina (Silibum marianum), 157c
Carga, dosis de, 5
Carmustina, 134
Carvedilol, 28, 34, 38, 40c
Caspofungina, 121
Cefalosporina, 104-105, 105c
Cefalosporinasa, 104
Cefoperazona, 104
Ceftriaxona, 104, 195c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Celecoxib, 53, 53c
Central, sistema nervioso, farmacología
del, 64-85
Cestodos, infecciones por, 129c
Cetirizina, 50c
Ciclicina, 50c
Ciclobenzaprina, 75
Ciclofosfamida, 132, 134c, 171c
Ciclosporina, 137, 160c, 171c
Cidofovir, 123
Cimetidina, 49
Ciprofloxacina, 112, 171c
Ciproheptadina, 51
Cisaprida, 51, 154, 160c
Cisplatino, 132, 134c
Citalopram, 79
Citarabina, 134
Citocromo P-450, enzimas del, 5, 79, 119
Claritromicina, 106, 113-114, 154, 170c
Clindamicina, 107-108, 107f
Clomifeno, 93, 94f, 95c, 170c
Clomipramina, 79
Clonazepam, 70c, 79
Clonidina, 31
Clopidogrel, 57
Cloranfenicol, 107f, 108, 170c
Clorfeniramina, 50c
Cloroquina, 126c
Clorpromazina, 77
Clorpropamida, 97
Clotrimazol, 120
Clozapina, 77-78, 171c
Cocaína, 25, 27, 65c, 84, 170c
Codeína, 81, 82c, 84
Colchicina, 55
Colestipol, 55
Colestiramina, 55
Colinolíticos, fármacos, 22-24, 23c-24c
Colinomiméticos y anticolinérgicos, 20-22,
20c, 168c
Corticosteroides y fármacos antagonistas,
60, 92-93, 168c, 169c
Corticotropina, hormona liberadora de, 90c
Cortisol, 92
Crecimiento, hormona de, 89, 90c
Cromolín, 61
CH
Chaparral, 158c
Dalfopristina, 110
Danazol, 95c
Dantroleno, 75
Dapsona, 114, 171c
Daunorrubicina, 134c, 135, 171c
DDT (diclorodifeniltricloroetano), 145
Deferoxamina, 147c
Dehidroepiandrosterona, 157c
Delavirdina, 124
Desipramina, 80f
Desloratadina, 50c
Desmopresina, 46, 90
Dexametasona, 92, 155c
Dextrometorfano, 84
Diabetes mellitus, 95
Diazepam, 64, 67c, 69, 75
Diazóxido, 35
Diclofenaco, 53c
Didanosina (ddI), 124
Dietiletilbestrol, 93
Difenhidramina, 50c, 155c
Difenoxilato, 84, 155
Difenoxina, 155
Digibind, 40
Digitalis y otros fármacos en insuficiencia
cardiaca, 168c
Digoxina, 39, 40c, 149c, 160c, 171c
Fab inmune de, 149c
Diltiazem, 34, 34c, 37
Dimenhidrinato, 50c
Dimercaprol, 147c
Dimetilcarbamazina, 128c
Dinitrato de isosorbide, 36, 40c, 41
Dioxinas, 145
Disopiramida, 42c
Diuréticos y otros fármacos que actúan en
el riñón, 31, 38, 44-47, 45f, 168c,
171c
Dobutamina, 38-39, 40c
Docetaxel, 135
Dofetilida, 42c
Dopamina, 16, 16f, 25, 26c-27c, 39,
77-78
Dorzolamida, 44
Doxazosina, 33
Doxorrubicina, 134c, 135-136, 171c
Drogas, abuso, 84-85
Dronabinol, 155c, 160c
D-Tubocurarina, 24c
D
Dacarbazina, 136
Daclizumab, 139
Dactinomicina, 135
Dactomicina, 133c
E
Edrofonio, 21
Efavirenz, 124
Efectos tóxicos típicos de algunos fármacos,
171c-172c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Índice alfabético 175
Efedra, 157, 157c, 159
Efedrina, 25
Eicosanoides, 52-53, 52c
Embarazo, fármacos que deben evitarse en,
85, 114, 170c
Emetina, 171c
Enalapril, 35
Enflurano, 71, 72c
Enfurvitide, 124
Enoxaparina, 57
Entacapona, 77
Envenenamiento, manejo de, 147,
148c-149c. Ver también Toxicología
Epinefrina, 21, 26c-27c
Eplerenona, 46-45
Epoyetina, 58, 59c
Eptifibatida, 57
Equinácea, 157c
Ergonovina, 51
Ergotamina, 51
alcaloides de, 51, 170c, 172c
Eritromicina, 106, 114, 160c, 171c
Eritropoyetina, 139c
Escopolamina, 23c
Esmolol, 28, 34, 42c
Esparfloxacina, 112
Espironolactona, 38, 40c, 45-46, 93, 96c,
170c
Esquelético, músculo, relajantes del, 73,
74c, 74f, 75
Estatinas, 55
Estavudina (d4T), 124
Esteroides, 160c
suprarrenales y antagonistas, 92-93
Estibogluconato, 127c
Estradiol, 93, 95c
Estramonio (Datura stramonium), 158c
Estreptocinasa, 58c
Estreptograminas, 108-110
Estreptomicina, 110, 113
Estrógenos, 93-94, 95c, 94f, 98, 168c,
171c-172c
Etacrínico, ácido, 44
Etambutol, 113
Etanercept, 138
Etanol, 64, 68, 69f, 84, 149c, 170c-171c
Etilenglicol, 149c
Etopósido, 133c, 135
Etosuximida, 69, 69c-70c
F
Famotidina, 49
Fárfara (Tussilago farfara), 158c
Farmacocinética, definición, 1
Farmacodinamia, definición, 1
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Farmacología, definición, 1
desarrollo de fármacos y regulación
10c, 11
principios farmacocinéticos, absorción,
2-3
distribución, 3
eliminación, 3-5, 4f-5f
esquemas de dosificación, 5-6
movimiento de fármacos en el cuerpo,
1-2, 2f
principios farmacológicos, antagonismo
fármaco-fármaco, 8, 9f, 10
efecto agonista parcial, 9f, 10-11
interacciones fármaco-receptor, 6
relaciones dosis-respuesta,
cuantitativas, 6-8, 8f
graduadas, 6, 7f
tipos de receptores, 6, 7c
Farmacología del sistema nervioso
autónomo, 14-29
Fármacos, alergia a, 139, 140c
interacciones de, 159, 160c-161c
sitios de unión a, 1
Felbamato, 69c, 71c
Fenciclidina, 65c, 84
Fenelzina, 79
Fenitoína, 68-69, 69c-70c, 160c, 170c-172c
Fenobarbital, 64, 67c, 69, 70c
Fenofibrato, 55
Fenotiazina, 77, 171c
Fenoxiacéticos, ácidos, 146
Fenoxibenzamina, 27-28, 51
Fentanil, 72, 81, 84
Fentolamina, 27-28
Fexofenadina, 50c
Fibratos, 55
Fibrinolíticos, 57, 58c
Filgrastim, 58, 59c, 139c
Finasterida, 93, 96c
Fisostigmina, 21-22, 149c
Flecainida, 42c
Flucitosina, 120f, 121
Fluconazol, 119-120
Fludrocortisona, 92
Flumazenil, 64-65, 149c
Fluoroquinolonas, 112, 114-115, 160c,
170c
5-Fluorouracilo, 133c, 135
Fluoxetina, 79, 80f, 160c
Flutamida, 93, 96c, 136
Fluticasona, 60
Foliculoestimulante, hormona (FSH), 89
Folínico, ácido, 134
Fomepizol, 149c
Fomivirsen,123
Foscarnet, 123
Fosfodiesterasa, inhibidores de la, 41
Fosfomicina, 114
Furosemida, 31, 38, 40c, 44, 170c
G
Gabapentina, 69c, 71c, 79
Ganciclovir, 123
Gastrointestinal, farmacología, 153-155,
154f, 155c
Gemfibrozil, 55
Gemtuzumab, 136
Gentamicina, 110
Ginkgo, 157c, 159
Glaucoma, 21
Gliburida, 97
Glicerina, 155
Glimepirida, 97
Glipizida, 97
Glucagon, 98, 171c
Glucocorticoides, 138
Glucopirrolato, 23c
Glucósidos cardiacos, 39-40
Gonadales, fármacos, antagonistas e
inhibidores, 93-94, 94f, 95c-96c,
133c, 136
Gonadotropinas, hormona liberadora de
(GnRH), y análogos, 89, 136
Goserelina, 89
Gota, 54-55
Griseofulvina, 115, 120f, 121, 171c, 172c
Guanetidina, 32-33
H
H2, bloqueadores de los receptores, 153,
154f
Halógenos, 115
Haloperidol, 77, 160c
Halotano, 71, 72c, 170c
Helmintos, infecciones por, 126-127
Henderson-Hasselbalch, ecuación de, 1
Heparina, 56-57, 170c
Herbolaria. Véase Botánicos y nutricionales,
suplementos
Heroína, 84, 149c
Heterocíclicos, antidepresivos, 79, 81
Hexametonio, 24c
Hidralazina, 34, 34c, 40c, 41, 172c
Hidrato de cloral, 64, 68
Hidroxicarburos, 145
Hidroclorotiazida, 44, 46
Hidrocodona, 81
5-Hidroxitriptamina, receptores de,
fármacos que actúan en, 168c
Hierba, carmín (Phytolacca americana), 158c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
176 Índice alfabético
Hierro, 146c, 149c
Hierba de San Juan, 157c, 159, 171c
Hipertensión, 31-35, 32f-33f, 34f
Hipófisis-hipotalámicos, fármacos, 89-90,
90c, 169c
Hipotalámicos e hipofisarios, fármacos, 8990, 90c, 169c
Histamina y antihistamínicos, 49, 50c
Hormona de crecimiento, 89, 90c
Hormonas y otros agentes endocrinos, 136
esteroides suprarrenales y antagonistas,
92-93
fármacos, gonadales, antagonistas e
inhibidores, 93-94, 94f, 95c-96c,
133c, 136
hipotalámicos e hipofisarios, 89-90,
90c
pancreáticos, 95-98, 97f
que afectan el metabolismo óseo mineral, 98-99, 168c
tiroideos, 89-91, 91f, 169c
I
Ibuprofeno, 53, 53c, 54, 171c
Ibutilida, 42c
IMAO (inhibidores de la monoaminooxidasa), 65c, 80-81, 80f, 160c, 172c
Imatinib, 136
Imipenem, 105
Imipramina, 79
Índice terapéutico (IT), 7
Indinavir, 124, 170c
Indometacina, 53, 53c, 54-55, 171c
Inflamación y alergias, 49-55, 50c-53c
Inhalantes, 84-85
Inmunofarmacología, 137-139, 137f,
139c-140c, 168c, 170c
Inmunoglobulina, 155
Insuficiencia cardiaca, 38-41, 39f, 40c
Insulinas e hipoglucemiantes orales, 95-96,
169c, 171c
Interferones, 125c, 136, 139c
Interleucina, 11, 58, 59c, 139c
Ipodato, 91
Ipratropio, 23c, 59
Isoflurano, 72c
Isoniazida (INH), 113, 171c, 172c
Isoproterenol, 25, 26c-27c
Isosorbide, dinitrato de, 36, 40c, 41
Isotretinoína, 169c
Itraconazol, 119-120
Ivermectina, 128c
J
Jalea real, 158c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
K
Kava, 157c, 159
Ketamina, 65c, 72
Ketanserina, 51
Ketoconazol, 93, 96c, 120, 160c, 171c
Ketorolaco, 53c, 55
L
Labetalol, 28
Lamivudina (3TC), 124
Lamotrigina, 69c, 71c, 79
Laxantes, 155
Leflunomida, 138
Leucotrienos, 52-53, 52c, 61
Leucovorín, 134
Leuprolida, 89, 93, 96c, 136
Levodopa, 75-76
Levofloxacina, 112
Levotiroxina, 91
Lidocaína, 42c, 72, 160c
Lincomicina, 115
Linezolida, 108-110
Litio, 79, 149c, 170c, 171c
Lomustina, 134
Loperamida, 84, 155
Loratadina, 50c
Lorazepam, 69
Losartán, 35, 38, 40c
Lovastatina, 55, 160c, 171c
M
Macrólidos, 106-107, 107f
Magnesio, hidróxido de, 153, 155
Ma-huang, 157, 159
Manitol, 46
Mantenimiento, dosis de, 6
Maprotilina, 79, 80f
Marihuana, 84
Mastocitos, estabilizadores de, 61
MDMA (“éxtasis”), 171c
Mebendazol, 128c
Medroxiprogesterona, 93
Mefloquina, 126c
Melarsoprol, 127c
Melatonina, 157c
Meperidina, 81-82, 82c, 172c
Meprobamato, 64
6-Mercaptopurina, 133c, 134
Mercurio, 146c
Meropenem, 105
Mestranol, 93
Metadona, 81, 82c, 84, 160c
Metales pesados, 115, 146, 146c-147c
Metanol, 149c
Metaproterenol, 59
Metenamina, 114
Metformina, 97
Meticilina, 170c
Metildopa, 31, 171c, 172c
Metiltestosterona, 93, 96c
Metimazol, 90, 171c
Metirapona, 93
Metoclopramida, 154, 155c
Metoprolol, 34, 38, 40c
Metotrexato, 133c, 134, 134c
Metrifonato, 129c
Metronidazol, 114, 127c, 154
Mexiletina, 42c
Miastenia gravis, 21
Micofenolato de mofetilo, 138
Miconazol, 120
Midazolam, 67c, 72
Mifepristona, 93, 95c
Miglitol, 98
Milrinona, 41
Mineral, aceite, 155
Minerales óseos, fármacos, 98-99, 168c
Minoxidil, 34, 34c
Mirtazapina, 79, 80f
Misoprostol, 153, 169c
Mitomicina, 135
Mivacurio, 74c
Mofetilo, micofenolato de, 138
Monoclonales, anticuerpos, 136, 138
Montelukast, 61
Morfina, 81, 82c, 84, 149c
Moxifloxacina, 112
Muscarínicos, bloqueadores, 22-23, 59, 77,
149c, 154f
colinomiméticos, 20-21
N
Nafarelín, 89, 136
Nalbufina, 81, 82c
Nalidíxico, ácido, 114-115
Naloxona, 65c, 81, 147, 149c
Naltrexona, 65c, 81, 84
Nandrolona, 96c
Naproxeno, 53c
Nedocromil, 61
Nelfinavir, 124
Nematodos, infecciones por, 128c
Neomicina, 110
Neostigmina, 21
Nesiritida, 41
Neuromusculares, bloqueadores, 73, 74c,
75
Nevirapina, 124
Niacina, 56, 171c
Niclosamida, 129c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Índice alfabético 177
Nicotina, 145, 170c
Nicotínico, ácido, 55
Nicotínicos, bloqueadores, 23-24, 24c
colinomiméticos, 21
Nifedipina, 34c, 35, 37
Nifurtimox, 127c
Nistatina, 119
Nítrico, óxido, 168c
Nitritos, 84-85
Nitrofurantoína, 114, 171c
Nitrógeno, dióxido de, 144
Nitroglicerina, 36, 40c, 41
Nitroprusiato, 35, 40c, 41
Nitroso, óxido, 71, 72c, 84-85
Nitrosureas, 134
Nizatidina, 49
No nucleósidos, inhibidores de la
transcriptasa reversa (NNRTI), 124
Norepinefrina, 15-16, 17c, 25, 26c-27c
Noretindrona, 93
Norfloxacina, 112
Norgestrel, 93
NSAID y otros fármacos útiles en la fiebre,
dolor menor y dolor de cabeza, 5354, 53c, 169c, 171c
Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa
reversa (NRTI), 124
Nutricionales y botánicos, suplementos,
156-159, 157c-158c
O
Octreótido, 89
Ofloxacina, 112
Olanzapina, 77, 79
Omeprazol, 153
Ondansetrón, 51, 155c, 160c
Opioides, analgésicos, 65c, 81-84, 82c, 83f,
147, 148c-149c, 169c
Oprelvekin (interleucina 11), 58, 59c, 139c
Orales, anticonceptivos, 70, 94f, 95c-96c,
160c, 172c
Organofosforados, 145
Oseltamivir, 125c
Osmóticos, diuréticos, 46, 171c
Oxandrolona, 93, 96c
Oxibutinina, 23c
Oxicodona, 81, 82c
Oxígeno, 149c
Oxitocina, 90, 90c
P
Paclitaxel, 135
Palivizumab, 139
Palma enana americana o palma sabal
(Serenoa repens), 157c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Pamoato de pirantel, 128c
Pancreáticos, fármacos, 95-98, 97f
Pancuronio, 74c
Paraquat, 146
Parasimpático, sistema nervioso, 14-15
Parkinsonismo y otros trastornos del
movimiento, 75-77, 76f, 168c
Paroxetina, 79
Penicilamina, 77, 147c
Penicilinas, 102-104, 103f, 104c
Pentazocina, 81, 82c
Pergolida, 51, 75
Pilocarpina, 21
Pimozida, 77
Pindolol, 28, 34
Pioglitazona, 97
Piperazona, 128c
Pirantel, pamoato de, 128c
Pirazinamida, 113, 115, 171c, 172c
Piretrums, 145
Piridostigmina, 21
Pirimetamina, 127c
Piroxicam, 53c
Plantas, alcaloides de (fármacos ECC),
135
Plomo, 146c
Poleo-menta (Mentha pulegium), 158c
Pralidoxima, 24, 149c
Pramipexol, 76
Prazicuantel, 129c
Prazosina, 27, 33
Prednisona, 92, 136
Premarín, 169
Primaquina, 126c, 171c
Primer paso, efecto de, 3
Probenecid, 54
Procaína, 72
Procainamida, 42c, 172c
Procarbazina, 172c
Proclorperazina, 155c
Progestinas y antiprogestinas, 93-94, 95c,
169c
Proguanil, 126c
Propranolol, 28, 38, 42c, 77, 91
Propiltiouracilo, 90, 170c
Propofol, 72
Propoxifeno, 81, 82c
Prostaglandinas, 52, 52c, 95c, 169c
Proteasas, inhibidores de, 124
Protones, bomba de, inhibidores de la,
153, 154f
Protozoarios, infecciones por,
127c
Psicosis y trastorno bipolar, 77-79
Psyllium, 155
Q
Quelantes, agentes, 146, 147c
Quetiapina, 77
Químicos en la agricultura, 145
Quinina/quinidina, 42c, 126c, 160c, 170c,
172c
Quinupristina, 110
R
Raloxifeno, 93, 95c, 168c
Ranitidina, 49
Receptores, 6, 7c, 17, 17c
Recombinantes, citocinas, 139c
Repaglinida, 98
Reserpina, 32-33
Resinas, 55-56
Reteplasa, 58c
Rho(D) inmunoglobulina, 138, 155
Ribavirina, 125c, 170c
Ricino, aceite de, 155
Rifampicina, 113, 160c, 171c, 172c
Risperidona, 77
Ritonavir, 124, 160c, 171c
Rituximab, 136
Rogaína, 34
Ropinirrola, 76
Rosiglitazona, 97
Rotenonas, 145
S
Salicilato, 53, 53c, 148c
San Juan, hierba de, 157c, 159, 171c
Sanguíneos e inmunológicos, trastornos,
anemias y otros trastornos de
formación sanguínea, 57-58, 59c
anticoagulantes, 56-57
antilípidos, 55-56, 56f
antiplaquetarios, 57
asma, 58-61, 60f
fibrinolíticos, 57, 58c
Santa Maria, hierba de (Tanacetum parthenium), 157c
Saquinavir, 124
Sargramostim, 58, 59c, 139c
Sassafrás, 158c
Secobarbital, 64, 67c
Sedantes-hipnóticos, 64-66, 67c, 67f, 68,
69f, 84, 148, 169c
Selegilina, 77, 172c
Senna, 155
Serotonina, inhibidores selectivos de recaptura de (SSRI), 65c, 79, 81, 171c
Serotonina y fármacos relacionados,
49-51, 51c
Sertralina, 79
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
178 Índice alfabético
Sevoflurano, 72c
Sildenafil, 160c
Simpático, sistema nervioso, 14-16, 16f
Simpatomiméticos y simpatolíticos, 26,
26c, 27, 27c, 160c, 169c, 171c
Simpatopléjicos, fármacos, 31-34, 33f
Sirolimus, 137
Somatostatina, 89, 90c, 154f
Somatotropina, 89
Sotalol, 43c
Succímero, 147c
Succinilcolina, 24, 24c, 74c, 75, 171c
Sucralfato, 153, 154f
Sulfadiazina, 127c
Sulfinpirazona, 54
Sulfonamidas, 110, 111f, 114,
170c-171c
Sulfonilureas, 96
Sulfuro, dióxido de, 144
Sumatriptán, 50
Suprarrenales, esteroides, y antagonistas,
92-93
T
TAAE (tratamiento antirretroviral altamente efectivo), 125
Tacrolimus, 137
Talidomida, 138, 170c
Tamoxifeno, 93, 94f, 95c, 136
Tegaserod, 51
Tenipósido, 135
Teofilina, 41, 59-60, 61f, 160c, 171c
Terapéutico, índice (IT), 7
Terazosina, 33
Terbinafina, 120f
Tetrabenazina, 77
Tetraciclinas, 107f, 108, 114-115, 154,
160c, 170c, 172c
Teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum),
158c
Tiabendazol, 128c
Tiagabina, 69c, 71c
Tiamina, 145
Tiazídicos, diuréticos, 38, 40c, 44-45, 45f,
46c, 160c, 171c, 172c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
Ticlopidina, 57
Tiopental, 71
Tioridazina, 77, 170c
Tirofibán, 57
Tiroideos, fármacos, 90-91, 91f, 169c
Tirotropina, hormona liberadora de, 90c
TMP-SMX (trimetoprim-sulfametoxazol),
111, 127c
Tobramicina, 110
Tocainida, 42c
Tolbutamina, 97
Tolcapone, 77
Topiramato, 69c, 71c
Toremifeno, 136
Toxicología, conceptos, 144
definición, 1
efectos tóxicos característicos, 171c, 172c
manejo del envenenamiento, 146-147,
148c-149c
metales pesados, 146, 146c-147c
químicos, de agricultura, 145
ambientales, 144-145
síndromes tóxicos, 147, 148c
Toxina botulínica, 14
tPA (alteplasa), 58c
Transcriptasa reversa no nucleósidos,
inhibidores de la (NNRTI), 124
Trastuzumab, 136
Tratamiento antirretroviral altamente efectivo (HAART), 125
Trazodona, 79, 80f
Trematodos, infecciones por, 129c
Triamcinolona, 92
Triamtereno, 45-46
Triazolam, 64, 67c, 160c
Tricíclicos, antidepresivos (ADT), 25, 65c,
79, 81, 148c, 171c, 172c
Trifluoroperazina, 77
Trimetafán, 24c, 32
Trimetoprim, 110-111, 111f, 115
Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX),
111, 127c
Triyodotironina, 90
Trombolíticos, 167c
Trombopoyetina, 139c
Trovafloxacina, 112
Tubocuranina, 73, 74c
U
Urocinasa, 58c
Urofolitrofina, 89
V
Vacunas y otros agentes de inmunización,
esquema para niños, 156c
inmunización
activa, 155-156
pasiva, 155
Valdecoxib, 53
Valproico, ácido, 68-69, 69c-70c, 79,
170c, 171c
Vancomicina, 106
Vasodilatadores, 34-35, 34c, 41
Vasopresina, 46, 90, 90c
Vecuronio, 74c
Venlafaxina, 79, 170c
Verapamil, 34, 34c, 37, 43c, 135, 169c
Vida media, 4
Vidarabina, 123
Vigabatrina, 69c, 71c
Vinblastina, 133c, 135-136
Vincristina, 133c-134c, 135, 171c
Vitamina B3, 55
Volumen de distribución, 3
Voriconazol, 120
W
Warfarina, 56-57, 159, 160c, 170c
Y
Yodo radiactivo, 91
Z
Zafirlukast, 61
Zalcitabina (ddC), 124
Zaleplón, 64, 149c
Zanamivir, 125c
Zidovudina (ZDV), 124
Ziprasidona, 77
Zolpidem, 64-65, 67c, 149c
ZZZULQFRQPHGLFRRUJ