Download vías clínicas en el tratamiento del dolor

DOLOR
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DOLOR 2011
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ZZZULQFRQPHGLFRRUJ
© ACED
Asociación Colombiana para el Estudio del Dolor
E-mail: [email protected]; [email protected]
ISBN: 978-958-99442-1-9
Todos los derechos reservados.
Esta obra puede ser reproducida parcialmente,
para su utilización con fines no comerciales,
bajo la condición de citar los autores y la fuente.
Armada digital e impresión:
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Tels.: 6945017
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Bogotá, D.C., 2011
Printed and made in Colombia - Impreso y hecho en Colombia
ASOCIACIÓN COLOMBIANA
PARA EL ESTUDIO DEL DOLOR - ACED
JUNTA DIRECTIVA
2009-2011
Presidente
Carlos Francisco Fernández Rincón
Vicepresidente
Germán Willian Rangel
Secretaria
María Patricia Gómez
Tesorera
Ginna García Parra
Fiscal
Enfermera Jefe Doris Cecilia Montealegre G.
Vocales
Héctor Manrique
Carlos Jaime Yepes
Javier Mazeneth
Dirección Ejecutiva
Elsa Bejarano Ramírez
CONTENIDO
Pág,
LOS AUTORES ............................................................................................
9
EDITORIAL
Carlos Francisco Fernández Rincón .....................................................
11
EL DOLOR TIENE SU HISTORIA
Carlos Francisco Fernández Rincón .....................................................
13
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
Ernesto Oviedo, Patricia Gómez ............................................................
17
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez .....................................................
37
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
Jorge Daza Barriga .................................................................................
57
ENTENDIENDO EL FENÓMENO DE LA ROTACIÓN OPIOIDE
Ricardo Salazar Arias ............................................................................ 129
VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Marixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán ................................. 135
SEDACIÓN PALIATIVA
Ricardo Salazar Arias ............................................................................ 143
ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRITICAMENTE ENFERMO
Doris Montealegre .................................................................................. 149
LOS AUTORES
CARLOS FRANCISCO FERNÁNDEZ
MD fisiatra, neurofisiólogo del dolor. Presidente Asociación Colombiana
para el Estudio del Dolor. Presidente electo Asociación Colombiana de
Sociedades Científicas.
ERNESTO OVIEDO
Línea de profundización manejo del dolor II, pregrado en medicina Universidad Nacional de Colombia.
PATRICIA GÓMEZ
Profesora asociada de anestesiología, algóloga y profesora de la
línea de profundización manejo del dolor, Universidad Nacional
de Colombia.
CARLOS E. GUERRA L.
Línea de Profundización Manejo del Dolor III, pregrado en medicina Universidad Nacional de Colombia.
JORGE DAZA BARRIGA
Past Presidente ACED. Internista, Neurológo, Expero en Dolor. Profesor Titular Universidad Libre. Coordinador Unidad de Neurología,
Hospital Universitario ESE CARI. Barranquilla.
RICARDO SALAZAR ARIAS
MD.MSc.FIC.cPhD. Médico Intensivista. Especialista en Medicina del Dolor y Cuidado Paliativo. Magíster en Bioética. Correo electrónico:
[email protected]
AURA MARIXA GUERRERO LIÑEIRO
Anestesióloga, epidemióloga, Universidad del Rosario. Master en tratamiento
del dolor, Universidad de Salamanca. Jefe del servicio de anestesiología y
Clinica del Dolor. Instituto Ortopedia Infantil Roosevelt. Bogotá.
X
LIBRO DOLOR 2011
CARLOS ANDRÉS PÉREZ
Médico, Universidad de Antioquia. Residente de anestesiología, Tercer
año. Universidad de Cartagena. Rotante Clinica del Dolor. Ortopedia Infantil Roosevelt. Bogotá.
DORIS MONTEALEGRE
Enfermera, Fiscal, Asociación Colombiana para El Estudio del Dolor. ACED.
LIBRO DOLOR 2011
EDITORIAL
El dolor es una epidemia invisible que exige abordajes, que además de
técnicos y científicos no dejen de lado la imaginación, la audacia y, por
supuesto, esos indefinibles que cualifican la inherencia humana.
La pertinencia del dolor con la vida misma, su condición de impronta
individual para todas las personas y su consecuente imposibilidad para
generalizarlo como percepción, permite que todo el mundo esté en capacidad de hablar de dolor, a partir de esa riqueza que brinda la posibilidad de describir lo que se siente propio.
Nada más propio que el propio dolor y nada más distante que el dolor
ajeno, tanto, que sólo las inferencias permiten referenciarlo con erudición. Justo esto, que parece una dificultad, es el estímulo supremo que
motiva la génesis del presente manual.
DOLOR 2011 es, en esencia, un espacio que materializa esas inferencias
nutridas de las experiencias de sus autores. Es, en últimas, una ventana
académica que cualifica pretensiones de expresión autorizada para sus
autores, todos miembros de la Asociación Colombiana para el Estudio
del Dolor (ACED).
Es, además, una extensión de la ineludible tarea de la ACED de responder por la educación continua en dolor para todos los profesionales de la
salud en el país. Esa condición lo convierte, en sí mismo, en un documento de obligada consulta en todos los escenarios que toman el dolor y
su tratamiento con verdadero interés.
Lo anterior permite y espera de sus lectores la crítica constructiva, el
debate y por encima de todo, el enriquecimiento de los conceptos aquí
planteados, todo en beneficio de la población que hoy sufre dolor de
manera injustificada.
La junta directiva de la ACED los deja con DOLOR 2011, con la certeza
de que este esfuerzo sólo queda completo con la lectura que ustedes
inician.
Carlos Francisco Fernández
Presidente ACED
XI
Libro
211, Asociación
para el
ELDolor
DOLOR
TIENE Colombiana
SU HISTORIA
Estudio
Dolor, ACED. Fernández
Bogotá, Colombia
© 2011.
CarlosdelFrancisco
Rincón
Esta ciudad es una jungla pero todo es muy simple…
Basta ponerse al lado de lo leones.
(Boggie, el aceitoso)
EL DOLOR TIENE SU HISTORIA
CARLOS FRANCISCO FERNÁNDEZ RINCÓN
"El dolor -decía el médico, filósofo y teólogo Albert Schweitzer- es un
amo de la humanidad más terrible que la muerte misma".
Y aunque es verdaderamente una combinación de factores culturales y
sociales, el dolor no ha tenido el mismo significado a través de la historia
impresa civilización tras civilización.
Es tan antiguo como la misma humanidad, que le ha atribuido significados que van desde la posesión demoníaca y el castigo divino, hasta un
resultado del destino y un sufrimiento necesario que purifica.
Sin importar sus interpretaciones, la humanidad ha tratado siempre de
evitarlo, de controlarlo. Eso, al menos, sugieren hallazgos arqueológicos
que revelan la práctica de "cirugías" en épocas anteriores a Cristo; entre
ellas están, por ejemplo, trepanaciones para erradicar los malos espíritus
o el uso de la coca 2500 años atrás. El objetivo parecía ser siempre el
mismo: espantar el dolor.
El hombre primitivo creía que el dolor se insertaba en el cuerpo por culpa de los demonios o de humores malignos que acompañaban espíritus
de muertos que se apoderaban de él. Por su parte, los egipcios y los
mesopotámicos lo percibieron como un castigo de los dioses, tanto así
que la palabra 'pain' (dolor, en inglés) tiene su origen en 'poena', una
palabra del latín, que significa 'castigo'. Un castigo que siempre se localizaba en el alma.
Por allá en el siglo V, antes de Cristo, los budistas relacionaban el dolor
como una frustración de los deseos, insertada en el alma. Por la misma
época, los chinos situaban el dolor en el corazón como un producto de la
pérdida del equilibrio entre el ying y el yang.
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LIBRO DOLOR 2011
SUFRIMIENTO Y CASTIGO
El dolor encontró su relación con el cuerpo en los postulados de
Hipócrates, que alrededor del año 420 antes de Cristo lo presentaba como
un desequilibrio en el organismo, con epicentro en el corazón. De esa
época datan los conceptos de terapia del dolor y el uso de la mandrágora
y la amapola como hierbas analgésicas. Esto aparecía relacionado, como
en toda la filosofía hipocrática, con la religión y la dependencia de un
ser supremo.
Su inherencia con el humano y su conexión con el sufrimiento hicieron
que el dolor fuera protagonista del desarrollo literario y mitológico, sin
dejar de lado este papel en la evolución de la medicina.
Sólo basta echar un vistazo a la historia de Prometeo encadenado, para
entender el sufrimiento continuo como castigo por su reto a los dioses.
También es paradigmática la lucha contra el dolor en la figura de
Laocoonte, el sacerdote de Apolo castigado por preavisar las consecuencias de la entrada del caballo de Troya. El dolor es encarnado por dos
serpientes que terminan devorándolo a él y a sus hijos.
Platón y Demócrito ubicaron el dolor en el corazón y por el año 400 antes
de Cristo lo explicaban como una intrusión de partículas en el alma.
Aristóteles lo concibió, por primera vez, como un daño determinado por
el cerebro, que provocaba una alteración del calor vital en el corazón. Esa
fue la base para que entre los años 315 y 280 antes de Cristo, Herófilo y
Erasístrato le dieran al cerebro el papel de centro del sistema nervioso, y
plantearon las primeras descripciones de los nervios periféricos, en sus
funciones sensitivas y motoras.
Celso, por su parte, en la antigua Roma, relacionó al dolor con la inflamación; este planteamiento, junto con el de Herófilo y Erasístrato, fue rescatado por Galeno, que elevó el dolor al carácter de sensación, con origen
en el cerebro, mientras describía tres tipos de nervios con funciones definidas, siendo una de ellas la de transportar el dolor.
Si bien esto se mantuvo por casi cinco siglos, no dejó de primar nunca el
concepto aristotélico del dolor como una pasión del alma, percibida por
el corazón y relacionada siempre con los cinco sentidos.
LA RELIGIÓN ENTRA EN ESCENA
En la Edad Media el dolor adquirió el estatus de penitencia, impartida
por Dios y manteniendo su condición de sentimiento de clases bajas,
EL DOLOR TIENE SU HISTORIA
Carlos Francisco Fernández Rincón
porque se consideraba que los caballeros perdían su dignidad si percibían dolor, tanto así que se instauró la flagelación como una forma de
purificar el alma. Basta ver la larga lista de mártires del cristianismo, que
alcanzaron el estatus de santos remontando situaciones dolorosas.
Un breve paseo por la teología deja entrever que para el hinduismo el
dolor es producto de una mala acción o un karma; para el budismo se
trata de una pasión, de una ansiedad o egoísmo; en el islamismo es oposición a la palabra de Dios; para el cristianismo es una carga que se trae
por el pecado original, y para algunas religiones africanas, es el pago por
los delitos cometidos.
El árabe Avicenna, el príncipe de los médicos, describió, a comienzos
del siglo XI, 15 síndromes dolorosos dependientes de cambios morales, y
llegó a sugerir métodos como el frío, el calor, los masajes y el opio y otras
drogas para calmarlos.
El Renacimiento dejó un cúmulo de avances en anatomía, y en su genialidad Leonardo Da Vinci describió los nervios como estructuras tubulares
que transmitían sensaciones, que tenían como eje al cerebro.
El medioevo no le significó al dolor mayor adelanto, tanto que en el siglo
XVII los médicos se aferraban a las teorías de Aristóteles y al corazón
como el centro del organismo. Esto contrastaba con Descartes que, solidario con la filosofía galénica, concibió su célebre dibujo, que esquematizaba la vía nerviosa como finos túbulos que conectaban todas las partes
del cuerpo con el cerebro, llevando sensaciones del exterior al interior y
provocando sensaciones desde adentro.
El siglo XVIII finalizó con grandes avances en anatomía y el hallazgo del
óxido nitroso, ese gas con inmensas propiedades analgésicas.
Las raíces dorsales, con su papel sensitivo, y las ventrales, como motoras,
se las debe el mundo a los experimentos de Bell y Magendie, que en el
siglo XIX aprovecharon el auge de la fisiología como ciencia experimental. De la mano con esto, Johannes Peter Müller se lanzó a describir un
sistema integrado para la transmisión del dolor, que entregó como un
paquete al siglo XX. Por esa época, la síntesis de la aspirina, y su
comercialización en 1889, significaron un avance definitivo en el tratamiento del dolor. Para entonces el tratamiento del dolor contaba con los
desarrollos de Carl Koller, que quince años antes había encontrado en la
cocaína el mejor anestésico local.
En 1898, August Karl Gustav Bier llevó a cabo la primera anestesia raquídea
con cocaína, lo que en esencia fue un salto monumental en la historia de
la analgesia.
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LIBRO DOLOR 2011
EL SIGLO DE DE LOS AVANCES
La vigésima centuria permitió que con los avances de la química y la
farmacología se aislara la morfina como droga pura y se posicionara como
la reina de la analgesia, como lo había hecho el éter, como anestésico
general de la mano de William Morton desde 1846. Los avances en este
siglo no dejaron de parar
En 1965, Ronald Melzack y Patrick Wall le entregaron al mundo su, aún
vigente, Teoría de la Compuerta, y los últimos 30 años del siglo fueron
definitivos para que la lucha contra el dolor tuviera su repunte.
Hoy, con los centros para el tratamiento del dolor y la certeza de que la
ciencia permite que casi el 95 por ciento de los dolores puedan encontrar
algún tipo de mejoría, no hay razón para que la gente siga padeciéndolo
y manteniendo sufrimientos innecesarios.
Ya lo decía el bioeticista argentino José Alberto Mainetti: "Con el conocimiento científico del dolor, llegan las armas para vencerlo y la conquista
de nuevos significados: el descubrimiento de la anestesia por Morton
(como desde entonces el uso analgésico de la morfina) habría significado
para el progreso de la humanidad más que toda la filosofía moral, desde
Sócrates hasta nuestros días".
LibroSENSIBILIZACIÓN
Dolor 211, Asociación Colombiana
para el
PERIFÉRICA
Estudio del
Dolor, ACED.PATRICIA
Bogotá, Colombia
© 2011.
ERNESTO
OVIEDO,
GÓMEZ
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Cuando en 1965 Melzack y Wall publicaron en la revista Science su teoría de la compuerta (Melzack & Wall, 1965), ofrecieron al mundo un nuevo enfoque para comprender el dolor y la modulación de la estimulación
nerviosa nociceptiva. Desde entonces se entiende que el dolor no solo
implica la transmisión nerviosa de un estímulo nocivo generado en la
periferia sino que existen múltiples eventos que se desarrollan en distintos niveles y pueden modificar el procesamiento del estímulo doloroso.
Estos eventos han sido abordados bajo dos grandes grupos: aquellos originados en la periferia y los que ocurren a nivel central, denominados
sensibilización periférica y central.
Los experimentos realizados en la Aplysia califórnica en 1995 demostraron la capacidad de restauración parcial de los nervios aplastados en un
promedio de dos semanas, descubriéndose que la recuperación nerviosa
posterior a una lesión de los axones es capaz de producir sensibilización, la cual fue demostrada por aumento de la respuesta nerviosa medida en el potencial de acción captado en el soma de las neuronas. A partir
de estos resultados se concluyó que las noxas sobre los axones generan
cambios permanentes en la conducción nerviosa que contribuían a la
sensibilización periférica (Dulin, Steffensen, Morris, & Walters, 1995)(8).
Cuando el estímulo doloroso es intenso y persistente, se genera dolor
agudo con una plasticidad importante en las vías de transmisión tanto a
nivel periférico como central, con el consecuente aumento de las señales
de dolor y con hipersensibilidad, que en caso de persistir, producen dolor crónico. Los estudios genéticos, moleculares y farmacológicos están
tratando de investigar los mecanismos de generación del dolor y la manera de modularlos(9).
La interacción de los sistemas receptores y su acción sobre el flujo de los
iones intracelulares, cascadas de activación, segundos mensajeros y la
reorganización de las conexiones sinápticas en su estructura son ejemplos de los cambios producidos por la sensibilización que están relacionados con síndromes de dolor crónico y cronificación del dolor agudo,
concluyendo que la sensibilización central no se da sin intervención de
los mecanismos periféricos (Rajesh, 2000)(25).
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LIBRO DOLOR 2011
TRANSMISIÓN DEL DOLOR A NIVEL PERIFÉRICO
Para abordar los mecanismos de sensibilización periférica, también denominada hiperalgesia primaria, es necesario comprender como se genera el dolor a nivel periférico. Se entiende por consenso que el dolor se
produce por una secuencia de eventos que se inician con el estímulo
nociceptivo y su consecuente transformación en un potencial de acción
que se transmite de las fibras nerviosas periféricas al sistema nervioso
central (Marchand, 2008)(16).
CARACTERÍSTICAS DE LOS NOCICEPTORES
Sensibilización
los nociceptores son órganos terminales en la piel, músculo, articulaciones y vísceras que responden selectivamente a estímulos nocivos o estímulos con daño tisular potencial.
Los nociceptores incluyen el axón, el cuerpo celular y terminaciones centrales asociadas con el órgano terminal. Las terminaciones de los nociceptores en los tejidos están libres (no encapsuladas y están asociadas con los
axones de las fibras nerviosas no mielinizadas (C) o débilmente mielinizadas
(Aδ) con su soma en la raíz dorsal o en otros ganglios sensitivos (ej. Trigémino para la cara). (Gold , Gebhart)
Las fibras encargadas de la conducción en dolor clásicamente se clasifican así:
1.
las fibras Aδ (mielinizadas) conducen la sensación mecánica y térmica y median el estímulo agudo, bien localizado conocido como
primer dolor o rápido, por transmitir sensaciones punzante, cortantes y transitorias. Conducen a una velocidad entre 5 a 30 M/s.
2.
Las fibras C (no mielinizadas) que transmiten la nocicepción mecánica, térmica y química. Las fibras C pueden conducir entre 0.5 y 2
M/s, se encargan de conducir el dolor pobremente localizado, segundo dolor o dolor lento, transmiten la sensación de dolor “sordo”,
difuso.
Las fibras nerviosas Aβ (mielinizadas) responden a estímulos mecánicos
inocuos (tacto ligero), no conducen dolor en condiciones normales y
son las encargadas de la propiocepción.
Las fibras Aδ tienen la propiedad de conducir a una velocidad entre 35
y 75 M/s. Los estudios electrofisiológicos las subdividen en dos clases
principales:
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Ilustración 1. Adaptada de (Bingham, Ajit, Blake, & Samad, 2009)(3)
La activación de los receptores del dolor periférico (también llamados nociceptores)
por estímulos nocivos genera señales que viajan al asta dorsal de la médula espinal a
través del ganglio de la raíz dorsal. En el asta dorsal, las señales viajan a lo largo de la vía
del dolor ascendente o el tracto espinotalámico hasta el tálamo y la corteza. El dolor
puede ser controlado por neuronas inhibitorias y moduladoras. Las señales descendentes
procedentes de los centros supraespinales pueden modular la actividad en el asta dorsal
mediante el control de la transmisión espinal.
1.
Aδ
δ tipo I o mecanoreceptores: son nociceptores de umbral alto HTM,
responden a estímulos mecánicos y químicos pero tienen un umbral
relativamente alto para temperaturas > 50°C, son sensibles a la
capsaicina y poseen una respuesta mediada por los receptores TRPV1
(transient receptor potential vanillinoid1)
2.
δ tipo II o polimodales: son sensibles a la temperatura alrededor de
Aδ
43°C, son igualmente sensibles a la capsaicina y pueden ser activadas
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LIBRO DOLOR 2011
Ilustración 2. Tomada de (Marchand, 2008)
por la vía de los receptores TRPV1 y los canales catiónicos no selectivos permeables al calcio. Es decir, estas fibras son sensibles a temperatura, estímulos mecánicos y químicos.
La mayoría de las fibras C son polimodales así como las fibras mielinizadas
Aα y Aδ, es decir, son sensibles a estímulos mecánicos y térmicos (CMHs).
Algunas fibras C son de interés particular porque son sensibles a calor
pero insensibles a estímulos mecánicos (llamados nociceptores silenciosos) y se caracterizan por desarrollar sensibilidad a estímulos mecánicos
solamente cuando hay lesión. Estas fibras responden más a los estímulos
químicos (capsaicina o histamina) comparadas con CMH. Además, estas
fibras también responden a una variedad de productores de prurito. Su
heterogeneidad ha hecho que se clasifiquen también según su caracterización neuroanatómica y molecular:
1.
Fibras C Peptidérgicas, contienen neuropéptidos como sustancia
P y CGRP (Calcitonin gene related peptide) y además expresan
receptores para neurotropinas TrkA (tiroquinasa A) que responden el factor de crecimiento nervioso(NGF), también responden a
capsaicina.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
2.
Fibras C No peptidérgicas, expresan la neurotropina c-Ret que es
estimulado por factor neurotrófico derivado de la glia (GDNF) así
como neurturin artemin. Un porcentaje grande de la población c-Ret
también es receptor para IB4 isolectina y expresa precptores acoplados a proteína G así como receptores purinérgicos P2X sensibles a
adenosina, estas fibras también son sensibles a protones y azúcares
como á-D-galactosa (Marchand, 2008). (2,16)
Los nociceptores también pueden ser reconocidos de acuerdo a la expresión diferente de canales que le confieren sensibilidad al calor (TRPV1),
frío (TRPM8), ácidos (ASICs) y a los irritantes químicos del huésped
(TRPA1) (Julius and Basbaum, 2001). Esta clasificación funcional y
molecular heterogénea se asocia con funciones específicas en la detección de diferentes modalidades de dolor.
Ilustración 3. Adaptada de (Basbaum, Bautista, Scherrer, & Julius, 2009). Conexiones
entre las fibras aferentes primarias y la médula espinal.
Hay una organización laminar muy precisa del asta dorsal de la médula espinal. Las fibras
no mielinizadas, peptidérgicas C (rojo) y las mielinizadas Aδ (púrpura), terminan más
superficialmente y hacen sinapsis sobre las neuronas de proyección (rojo) en la lámina I.
Las fibras no mielinizadas, no peptidérgicas (azul) hacen sinapsis con pequeñas
interneuronas (azul) en la lámina II en su porción interna. Por otro lado, los estímulos
inocuos se transmiten por las fibras mielinizadas Aâ y terminan en las neuronas PKCã
(amarillo) expresando interneuronas en la mitad ventral de la lámina II en su porción
interna. Un segundo grupo de neuronas proyectan hacia la lámina V (violeta) que recibe
aferencias convergentes de Aδ y fibras Aβ.
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LIBRO DOLOR 2011
Una vez activados, los nociceptores reclutan receptores, modifican su
membrana y permiten el inicio de los potenciales de acción y desencadenan cascadas de eventos que incluyen reclutamiento del sistema
inmunológico y liberación de moléculas proinflamatorias, que están
relacionadas con la generación de sensibilización periférica.
Ilustración 4. Adaptada de (Basbaum, Bautista, Scherrer, & Julius, 2009) Diversidad
en los nociceptores,
Hay una variedad de subtipos de nociceptores que expresan repertorios únicos de
transducción de moléculas y detectan una o más modalidades de estímulos. Por ejemplo,
los aferentes sensitivos a calor expresan TRPV1 y posiblemente otros, así como los sensores
de calor que están aún sin identificar, la mayoría de las aferencias sensibles a frio expresan TRPM8 y otros sin identificar. Los nociceptores polimodales también expresan
quemoreceptores (ej. TRPA1) y uno o más canales de mecanotransducción no identificados. Estas fibras también expresan una cantidad de canales de sodio (como NaV 1.8 y 1.9)
y canales de potasio (como TRAAK y TREK-1) que modulan la excitabilidad y o contribución a la propagación del potencial de acción. Aquí se muestran tres tipos principales de
nociceptores de fibras C, pero la extensión de diversidad funcional y molecular es indudablemente más compleja. Además la contribución de cada subtipo en el comportamiento es
materia de estudios posteriores.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Heterogeneidad de los nociceptores
Como los nociceptores no son un grupo homogéneo de aferentes, no hay
un criterio único para identificarlos (ilustración 5). Además de los criterios anatómicos, bioquímicos y la heterogeneidad fisiológica, los
nociceptores son también funcionalmente heterogéneos. Hay evidencia de
que la subpoblación de nociceptores viscerales puede explicar los diferentes tipos de dolor visceral tales como la hipersensibilidad a la distensión
de los órganos, el dolor quemante o por acidez y la sensación de llenura
por gases. Esto también explica las fallas de los estudios preclínicos en la
efectividad de intervenciones como por ejemplo la utilización de antagonistas de sustancia P como analgésicos. Se explicaría también por que los
antagonistas de sustancia P no tienen efecto en el componente emocional
o sufrimiento puesto que los nociceptores no peptidérgicos son los principales responsables de acceder al sistema límbico.
Señalización bidireccional
Generalmente se piensa que los nociceptores llevan información en una
dirección, transmitiendo el estímulo nocivo desde la periferia a la medula espinal. Sin embargo las fibras primarias aferentes tienen una morfología única llamada pseudo-unipolar, lo que significa que las terminales
centrales y periféricas emanan de un axón común, por lo cual la mayoría
de las proteínas sintetizadas por ls células del ganglio dorsal o trigeminal
se distribuyen en ambos sentidos. El nociceptor por tanto recibe y envía
mensajes en los dos sentidos, periférico y central. Por ejemplo, en el
momento que se libera calcio en la terminal central, en la periferia se
liberan una variedad de moléculas que influyen en el ambiente tisular
local. La inflamación neurogénica de hecho, se refiere al proceso por el
cual la liberación de neuropéptidos como CGRP y sustancia P hacia la
periferia, induce vasodilatación y extravasación de proteínas plasmáticas
respectivamente (Basbaum and Jessell, 2000).
Mientras solamente las terminales periféricas del nociceptor responden a
estímulos ambientales (calor, frío y estímulos mecánicos), las dos terminales centrales y periféricas pueden ser activadas por numerosas moléculas
que regula la sensibilidad como lípidos, neurotransmisores y disminución
en el pH. Se concluye entonces que se deben desarrollar tratamientos
dirigidos a ambas terminales, por ejemplo, la aplicación subaracnoidea de
morfina tiene como blanco los receptores opioides expresados en la terminal central, mientras que medicamentos aplicados en forma tópica
(anestésicos locales, capsaicina) regulan la vía dolorosa por su acción en
la terminal periférica. (Basbaum, Bautista, Scherrer, Julius, 2009)
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LIBRO DOLOR 2011
Ilustración 5. Adaptada de (Gold & Gebhart, 2010).
Heterogeneidad de los nociceptores. (a-c) Los nociceptores se pueden clasificar por una
serie de criterios fisiológicos, anatómicos y bioquímicos. Un criterio común es el perfil de
respuesta aferente: las aferentes que responden a estímulos mecánicos, térmicos y químicos
se conocen como nociceptores polimodales (a), aquellos que responden a estímulos
mecánicos y al frío se conocen como nociceptores mecano-fríos (del inglés C-MC (mechanocold) fibers) (b), y aquellos que solo pueden ser estimulados eléctricamente y no responden
a estímulos mecánicos son los MIAs (del inglés mechanically insensitive afferents). Incluso
dentro de estas clasificaciones existe una gran heterogeneidad, con diferencias en las
moléculas particulares que subyacen en la transducción, la iniciación y la propagación
del potencial de acción, así como en los canales y receptores que son capaces de modular
cada uno de estos procesos. También hay diferencias en los transmisores liberados. RTK,
receptor de tirosina quinasa; SK, canal de potasio de baja conductancia dependiente de
Ca 2+; VGCC, canal de calcio voltaje dependiente.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Mecanismos de sensibilización periférica o hiperalgesia primaria
La sensibilización se desarrolla como consecuencia de la lesión de los
tejidos y la inflamación y se define como una reducción en el umbral y
un aumento en la magnitud de la respuesta al estímulo nocivo.
Existe evidencia de que la persistencia de una noxa causa modificaciones en el sistema nervioso periférico y sensibilización de fibras nerviosas, con una consecuente hiperalgesia y aumento de los niveles de
segundos mensajeros y calcio en los nociceptores, generando actividad
espontánea de las neuronas. El resultado es entonces, un aumento de la
repuesta a estímulos de baja intensidad (Nielsen & Henriksson, 2007).
Hace algunos años se postuló la existencia de un tipo especial de
nociceptor conocido como nociceptor silencioso, el cual es activado después de la inflamación o después de haber ocurrido una lesión tisular
(Hugh C. Hemmings, 2006). Se estima que el 40% de las fibras C y 30%
de las fibras Aä tienen nociceptores silenciosos. Después de la liberación
de mediadores inflamatorios, esos receptores previamente silenciosos son
activados por estímulos térmicos y mecánicos, incluso son capaces de
desarrollar descargas espontáneas y de responder de manera intensa a
estímulos nociceptivos y e incluso responden a estímulos no dolorosos
(Nielsen & Henriksson, 2007).
La lesión tisular se acompaña de la acumulación de factores endógenos
liberados por la activación de nociceptores o por células no neuronales
que residen o infiltran el área lesionada: mastocitos, basófilos, plaquetas,
macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos y fibroblastos
y células del sistema inmunológico que producen interleuquinas,
interferon y factores de necrosis tumoral.
Estos factores, conocidos como “sopa inflamatoria” representan una amplia gama de mediadores inflamatorios que participan en la sensibilización periférica:
·
Eicosinoides y lípidos relacionados: prostaglandinas, leucotrienos,
tromboxanos, endocanabinoides
·
Aminoácidos modificados: histamina, serotonina
·
Neurotropinas, citoquinas y quemokinas
·
Péptidos: sustancia P, Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), bradicinina
·
Proteasas extracelulares y protones
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LIBRO DOLOR 2011
La sustancia P y el Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP)
actúan como neurotransmisores del sistema nervioso y llegan a la periferia en forma antidrómica, actuando como factores proinflamatorios y favoreciendo la inflamación neurogénica.
Los nociceptores expresan uno o más receptores de superficie capaces de
reconocer y responder a cada uno de estos agentes proinflamatorios. (Ver
ilustración 6)
Ilustración 6. Adaptado de Basbaum, Bautista, Scherrer, Julius, 2009. Mediadores
periféricos de la inflamación.
La lesión tisular produce la liberación de mediadores activados por nociceptores o células
no neurales que residen allí o que infiltran el área lesionada, incluyendo mastocitos,
basófilos, plaquetas, macrófagos, neutrófilos, células endoteliales, queratinocitos y
fibroblastos. Esta “sopa inflamatoria” de moléculas que actúan en la señalización incluye
serotonina, histamina, glutamato,ATP, adenosina, sustancia P, péptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGRP), bradicinina, eicosanoides prostaglandinas, tromboxanos,
leucotrienos, endocanabinoides, factor de crecimiento nervioso, factor de necrosis tumoral
α (TNF-α), interleukina-1β (IL-1β), proteasas extracelulares y protones. Estos factores
actúan directamente en los nociceptores uniéndose a una o más receptores de superficie,
incluyendo receptores acoplados a protein G (GPCR), canals TRP , canals iónicos sensible
a ácido (acid-sensitive ion channels ASIC), canals de potasio dos poros (two-pore
potassium channels K2P), y receptor de tirosin kinasa (receptor tyrosine kinases RTK)
Adaptada de Meyer et al (2008) traducido al español.
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Receptores
La respuesta a los estímulos térmicos comprometen canales
termosensitivos miembros de la familia de los receptores transitorios de potencial (transient receptor potential TRP) los cuales perciben los cambios en temperatura y pH extracelular en la presencia
de ligandos vaniloides tales como aceite de mostaza y capsaicina
(el principal ingrediente picante del chili). Esta familia TRP constituye una interfase con el ambiente e incluye un número de diversos canales cada uno con distintos umbrales y diferentes activadores
químicos.
La capsaicina y los compuestos relacionados vaniloides producen dolor
quemante por despolarización específica de nociceptores C and Aä por
activación del receptor TRPV1, uno de los 30 miembros de la gran familia de canales iónicos TRP (Caterina et al., 1997). De forma interesante,
TRPV3 y TRPV4
Muestran una gran expresión en queratinocitos y células epiteliales comparado con las neuronas sensoriales, aumentando la posibilidad de que
la detección del estímulo térmico involucra un intercambio funcional
entre la piel y las fibras aferentes que expresan TRPV1 (2, 3).
A continuación se anotan algunos de los miembros más importantes de
los receptores transitorios de potencial TRP:
TRPV
1
Temperatura >42 °C; capsaicina; protones, endocannabinoids
2
Temperatura >52 °C; mecánica; osmoticos
3
Temperature >27 °C camphor; carvacrol
4
Temperatura >34 °C; osmoticos ; PUFA
TRPA
1
Temperatura <18 °C; mechanical; isothiocyanates, Ca2+; icilin
TRPM
5
Temperatura 15–35 °C; Calcium, voltage modulated, PIP2
8
Temperature <28 °C; mentol; icilin
TRPC
1
2
Mecánico (estímulo)
Diacylglycerol, exocitosis
27
28
LIBRO DOLOR 2011
La familia de los canales (ASIC) son parte de los canales que sensan la
liberación de protones a partir de las células lesionadas. Las concentraciones elevadas de ATP actúan en los canales purinérgicos unidos a ligando (P2X2, P2X3 y P2Y2). (2, 3)
Canales iónicos ligados a voltaje
Una vez los estímulos térmicos y mecánicos son transducidos por las
fibras aferentes primarias, se activan una variedad de canales iónicos ligados a voltaje. Los canales de sodio y potasio son críticos para general
potenciales de acción que transmiten las señales del nociceptor hacia las
sinapsis en el asta dorsal. Los canales de calcio ligados a voltaje juegan
un papel fundamental en la liberación de neurotransmisores a nivel
central o desde las terminales nerviosas periféricas para generar dolor o
inflamación neurogénica respectivamente. La inhibición de estos canales puede atenuar tanto la respuesta al dolor de tipo inflamatorio como
neurogénico.
Una variedad de canales de sodio se expresan en las neuronas
somatosensoriales, incluyendo los canales sensibles a tetradoxina
(TTX)- sensibles, canales Nav1.1, 1.6, y 1.7 y canales resistentes a
tetradoxina TTX-resistentes, Nav1.8 and 1.9. En los últimos años, la
contribución de Nav1.7 ha llamado la atención, ya que la actividad
alterada de estos canales produce una variedad de desordenes en el
dolor humano por la mutación del gen SCN9A, produciendo insensibilidad al dolor (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008), (Bausban,
Bautista,2009).
Una revisión reciente destaca la importancia de la contribución de los
canales de potasio KCNQ y su beneficio terapéutico. (2,3)
Bradicinina y sensibilización
La Bradicinina reconocida por tener un papel fundamental en la sensibilización de los nociceptores actúa en receptores acoplados a proteína G
expresadas por las neuronas sensoriales, éstos a su vez activan múltiples
vías de señalización intracelular e interactúan con los canales iónicos
dependientes de voltaje y dependientes de ligando, modificando las propiedades de éstos de tal manera que incrementan la respuesta a estímulos periféricos. Hay una investigación activa en fármacos que reduzcan
la producción de bradicinina o bloqueen sus acciones (Wang, Ehnert,
Brenner, & Woolf, 2006) (Lechner & Lewin, 2009)
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
Señalización intracelular
Toda esta “sopa inflamatoria” (Du, Zhous, & Carlton, 2008) produce cambios de pH, liberación de ATP de las células lesionadas, síntesis y liberación de óxido nítrico, lo que induce la amplificación de la señal hacia la
médula espinal y los centros superiores y a su vez modifican las neuronas
aferentes en su función ya que en algunas se altera la permeabilidad de
los canales de sodio y de calcio.
Ilustración 7. Adaptada de Voscopoulos y Lema, 2010, mecanismos periféricos de
la sensibilización de las fibras nerviosas. Modificada de Costigan M, Woolf CJ.
Entender La habilidad de ls neuronas periféricas es complejo dado el número de ligandos
y canales iónicos ligados a voltaje. Sinembargo, muchos de estos receptores utilizan las
vías de señalización de protein kinasas A y C (PKA, PKC). Vanilloid type 1 receptor
(TRPV1), 5-hydroxytryptamine receptors (5HT), Histamine type 1 (H1), Prostaglandin
E2 (PGE2), Prostanoid receptor EP subtype (EP), bradykinin receptors (B1/B2),
interleukin-1 beta (IL-1b), interleukin-1 receptor (IL1-R), nerve growth factor (NGF),
tyrosine kinase A receptor (TrkA), adenosine triphosphate (ATP), purinergic receptor
subtype P2X (P2X), hydrogen ion (H+), calcium (Ca2+), protein tetrodotoxin-resistant
voltage-gated sodium channel (TTXr), tetrodotoxin-sensitive voltage-gated sodium
channel (TTXs), substance P (Sub P), acid-sensing channel (ASIC).
29
30
LIBRO DOLOR 2011
Ocurre una cascada de acontecimientos como: reducción de la entrada
de potasio y cloro a la célula y se aumenta la expresión de receptores
TRPV1, se produce una fosforilación rápida de proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares, se activan vías mediadas por receptores asociadas a proteínas G y se incrementa la producción de el factor
de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) en la membrana
neuronal.
Por otro lado, la alteración en la vía de transducción de señales
intracelulares en neuronas aferentes primarias pueden contribuir a la
hipersensibilidad, dada la fosforilación rápida de proteínas quinasas reguladas por señales extracelulares (PERK). Estos cambios fueron constatados por Dai y colaboradores en las neuronas de la raiz dorsal que estaban
participando en la transmisión de varias señales nocivas . La estimulación
eléctrica de las fibras A indujo PERK en las neuronas con fibras
mielinizadas. La activación de las fibras C por una inyección de capsaicina
indujo PERK en las neuronas con fibras desmielinizadas con receptor
vaniloide 1 (TRPV-1) en su superficie, siendo la PERK una modalidad
específica de las neuronas de las raíces dorsales. La estimulación eléctrica a nivel de las fibras C con diferentes intensidades y frecuencias revela
que la PERK es dependiente de la frecuencia. Estos y otros experimentos
conductuales demostraron que se produce hiperalgesia térmica luego de
la administración de capsaicina y consolidó la idea de que la activación
de las vías de las kinasas reguladas por señales extracelulares en las
neuronas sensitivas aferentes primarias es uno de los mecanismos de la
sensibilización periférica (Dai, y otros, 2002).
Estrógenos
El papel de los estrógenos y de los receptores GPR30 (receptor 30 acoplado a proteína G) y ERα (receptor estrogénico alfa) en la sensibilización
periférica se considera relevante, específicamente en cuanto a los trastornos del trigémino en las mujeres (Liverman, Brown, Sandhir, McCarson,
& Berman, 2009).
Hipersensibilidad visceral
Una patología asociada a la sensibilización periférica es la hipersensibilidad visceral que consiste en la percepción sensorial de los eventos
gastrointestinales en un umbral más bajo de lo normal y se considera
como un importante mecanismo fisiopatológico en el desarrollo de trastornos gastrointestinales funcionales (FGIDs), como el síndrome del co-
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
lon irritable, el dolor torácico no cardiaco y la dispepsia funcional. A
pesar de la presencia de muchas pruebas que vinculan la hipersensibilidad visceral y FGIDs, los mecanismos de hipersensibilidad visceral subyacente no han sido completamente aclarados. Hipótesis sugeridas
incluyen la sensibilización de las neuronas aferentes, tanto en el ámbito
de las entéricas y las aferentes del sistema nervioso autónomo, sensibilización periférica, la sensibilización de las neuronas del asta dorsal de
médula espinal, sensibilización central y los factores psicosociales y la
comorbilidad psiquiátrica que influyen en la modulación de las señales
aferentes a nivel central (Ilustración 7) (Anand, Aziz, Willert, & Van
Oudenhove, 2007).
Ilustración 7. Adaptada de (Knowles & Aziz, 2009)
31
32
LIBRO DOLOR 2011
El Grupo II del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR)
El Grupo II del receptor metabotrópico de glutamato (mGluR) puede deprimir la activación de la transmisión sensorial. La expresión de dicho
receptor se da sobre los axones mielinizados, muchos de los cuales son
nociceptores. Su activación periférica no deprime respuestas nociceptivas
de las fibras nerviosas cuando no están sensibilizadas, pero pueden deprimir las respuestas cuando los nociceptores se sensibilizan por la exposición a formalina o a las moléculas inflamatorias. La administración
de agonistas selectivos del Grupo II de mGluR podrían ser potentes agentes terapéuticos para la prevención de la sensibilización periférica y para
el tratamiento del dolor inflamatorio (Du, Zhous, & Carlton, 2008) (Lam,
Sessle, & Hu, 2009).
Insulina tipo 1 (IGF-1)
En la publicación más reciente de la revista Pain acerca de este tema
plantea que el factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1)
está implicado en la sensibilización periférica y participa en la reparación de heridas en el tejido lesionado y juega un papel importante en el
mantenimiento de la función neuronal. La producción local de IGF-1
inducida por el dolor de hipersensibilidad térmica y mecánica es dosis
dependiente y se atenúa con la inhibición del receptor IGF-1 (IGF1R).
Por medio de un ensayo inmunoenzimático se verificó un aumento significativo del IGF-1 en un tejido traumatizado luego de una incisión
plantar. La inmunohistoquímica reveló que IGF1R se expresa predominantemente en las neuronas y en las células gliales del ganglio de la raíz
dorsal (GRD). Se reportó también que el uso de un inhibidor de IGF1R
tuvo éxito en el alivio de la alodinia mecánica, hiperalgesia al calor y el
comportamiento espontáneo al dolor, todos ellos efectos observados después de la incisión plantar en ratas de experimentación. Se demostró
que el incremento en la producción de IGF-1 en el tejido lesionado sensibiliza a las neuronas aferentes primarias a través de la vía IGF1R/Akt
para facilitar la hipersensibilidad después de un daño tisular (Miura, y
otros, 2011).
CONCLUSIÓN
La incidencia de dolor crónico a nivel mundial está estimada en un 20 –
25%. Para el desarrollo de mejores medicamentos para el manejo del dolor crónico se deben entender los mecanismos que contribuyen a la transición de la lesión tisular aguda al dolor crónico y a las condiciones en
SENSIBILIZACIÓN PERIFÉRICA
ERNESTO OVIEDO, PATRICIA GÓMEZ
las cuales la patología de base no es aparente. Se requiere un sistema
nervioso central (SNC) intacto para la percepción consciente del dolor y
los cambios en el SNC son evidentes en las condiciones de dolor crónico. Sin embargo, el bloqueo de los impulsos nociceptivos puede disminuir o atenuar en forma efectiva el discomfort y dolor, demostrando la
importancia que tienen los impulsos periféricos en el mantenimiento
del dolor crónico.
El dolor persistente asociado con lesión o enfermedades como diabetes,
artritis o crecimiento tumoral puede producir alteración en las propiedades de los nervios que genera dolor espontáneo y alteración en la conducción y propiedades de los neurotransmisores.
Reducir la acción de los nociceptores o bloquearlos antes de que su impulso llegue al sistema nervioso central, puede atenuar o aliviar el complejo sistema sensorial y las consecuencias emocionales.
Se ha obtenido un progreso considerable en el entendimiento del papel de las neuronas aferentes primarias (sensoriales) lo cual ha conducido al desarrollo de nuevas terapias con utilización exitosa de
blancos terapéuticos en nociceptores. Algunas de estas moléculas se
están utilizando en la clínica o estarán disponibles prontamente. (Gold
y Gebhart)
Indudablemente el manejo más utilizado para disminuir el dolor inflamatorio compromete la inhibición de la síntesis o acumulación de los
componentes de la sopa inflamatoria. El mejor ejemplo es con los
antiinflamatorios no esteroideos que reducen el dolor de tipo inflamatorio y la hiperalgesia inhibiendo las ciclooxigenasas (Cox-1 and Cox-2)
comprometidas en la síntesis de prostaglandinas. Una segunda aproximación es bloquear la ación de los agentes inflamatorios en los
nociceptores, destacando nuevas aproximaciones a los mecanismos celulares de la sensibilización periférica y que constituyen la estrategia
para nuevos tratamientos en dolor inflamatorio.
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Carlos
Guerra
L., Patricia
Gómez
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
CARLOS E. GUERRA L.
PATRICIA GÓMEZ
Después de que se producen los mecanismos periféricos que culminan
en la sensibilización de las terminales nerviosas o nociceptores, se generan múltiples procesos que producen un efecto en las neuronas del sistema nervioso central involucradas en el dolor y el procesamiento de dicho
estímulo.
La sensibilización central se refiere al proceso por el cual se establece un
estado de hiperexcitabilidad en el sistema nervioso central que produce
un incremento en el procesamiento de los mensajes nociceptivos (Woolf
1983) (Latremoliere, Woolf 2009).
Clásicamente, la sensibilización central se ha asociado con la presencia de dolor con amplificación del campo receptivo, es decir el
aumento del área de percepción dolorosa que incluye tejido no lesionado, la presencia de reacciones anormales a los estímulos
sensitivos caracterizados por hiperalgesia, alodinia e hiperpatía y el
desarrollo de dolor crónico que en el peor de los escenarios puede
ser de carácter irreversible.
Existen un sin número de situaciones clínicas asociadas con la presencia
de este fenómeno. Por ejemplo, los dolores asociados a lesión nerviosa
que se consideran de difícil manejo como la neuralgia postherpética y
dolor de miembro fantasma y que son dolores con una clara evidencia de
sensibilización central. Además, la sensibilización central se ve involucrada en la hipersensibilidad observada en pacientes con enfermedades
como la fibromialgia (Yunus, 2007).
El sistema nervioso autónomo también puede participar del dolor. Primero, se pueden observar diversas respuestas sistémicas al dolor agudo
como aumento de la frecuencia cardiaca, la resistencia vascular periférica
y las secreciones intestinales, íleo, nauseas, vomito e incluso retención
urinaria (Joshi, Oggunnaike, 2005). Segundo, el sistema nervioso simpático, al estar en cercanía y constante relación, puede convertirse en un
factor que perpetúe el dolor por aumento en su actividad (Crockett,
Panickar, 2010).
37
38
LIBRO DOLOR 2011
Figura 1. Sitios y mecanismos responsables de dolor crónico neuropático
postquirúrgico. (1) Las células de Schwann denervadas y los macrófagos infiltrados
distales a la lesión nerviosa producen químicos locales y sistémicos que conducen la
señalización del dolor. (2) El neuroma en el sitio de la lesión es fuente de excitabilidad
ectópica, espontánea en las fibras sensoriales. (3) Cambios en la expresión génico en el
ganglio de la raíz dorsal alternan la excitabilidad, respuesta, transmisión y sobrevida
de neuronas sensoriales. (4) El asta dorsal es sitio de actividad alterada y expresión
génica, produciendo sensibilización central, pérdida de interneuronas inhibitorias y
activación microglial, las cuales amplifican el flujo sensorial. (5) Los controles
descendentes del tallo cerebral modulan la transmisión en la médula espinal. (6) El
sistema límbico y el hipotálamo contribuyen a alterar los reflejos autonómicos, el
ánimo y el comportamiento. (7) Sensación de dolor generado en la corteza (experiencias
pasadas, insumos culturales y expectativas convergen para determinar lo que el paciente
siente. (8) DNA genómico predispone (o no) al paciente a dolor crónico y afecta la
reacción al tratamiento. Tomado de Kehlet, Jensen & Woolf, 2006. Traducido al español.
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
En la figura 1 se observan los mecanismos asociados a la generación
de dolor neuropático y los diferentes lugares anatómicos en donde se
presentan.
CONCEPTO DE PLASTICIDAD NEURONAL
La plasticidad neuronal es la capacidad de las neuronas de cambiar su
estructura, perfil químico o función por lo que se provocan respuestas
diferentes ante los estímulos dolorosos repetitivos, que se traducen
clínicamente como un aumento de la reacción del sistema al mismo y
originan finalmente, más dolor. (Woolf & Salter, 2000)
La sensibilización central es una forma de plasticidad que amplifica la
señalización del dolor y está producida inicialmente por el bombardeo
de potenciales y la acción de mediadores inflamatorios liberados en la
periferia con efecto a nivel central (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006). El
disparo de dichos potenciales es característicamente de alta frecuencia y
asociado a procesos inflamatorios crónicos, lesión nerviosa o tisular (Jones
& Sorkin, 2003). No obstante, incluye procesos en el neuroeje por aumento en la excitabilidad de membrana, eficacia sináptica o disminución de la inhibición (Latremoliere, 2009).
Woolf & Salter comentan que esta capacidad, asociada al dolor,
puede verse representada de tres formas: activación, modulación
y modificación.
En la activación se observa liberación de neurotransmisores y una suma
temporal de las despolarizaciones que llevaran a un efecto amplificador
de la señal, también llamado “Windup”. Para que se inicie y tenga lugar
este tipo de hiperalgesia se requiere que las terminales nerviosas sean
estimuladas de manera constante, activa y que generen altas frecuencia
de disparo. Li y colaboradores en 1999 mostraron que el fenómeno de
amplificación solo ocurre bajo la activación de las fibras C y con frecuencias que por lo menos superen los 0,3Hz, siendo éste un fenómeno
electrofisiológico de suma temporal lenta de respuestas evocadas por las
fibras C, propuesto como un iniciador de la sensibilización central (Li,
Simone, & Larson, 1999).
La modulación es referida como la sensibilización central en sí misma,
en la cual después de la activación se producen cambios por efectos de
procesos de señalización intracelular que llevan a respuestas excitatorias
facilitadas que no se restringen a la sinapsis afectada sino que pueden
comprometer las adyacentes, con la consecuente ampliación del campo
receptivo. Siempre que las fibras C son activadas en forma prolongada, se
39
40
LIBRO DOLOR 2011
inducirá sensibilización central involucrando directamente a los receptores NMDA (N-metil D-aspartato) dada la remoción del bloqueo de Mg++
por la suma de potenciales y la convergencia de la señalización sobre el
mismo, proceso en el que participan entre otras, la Protein Kinasa C.
Por último, la modificación puede hacerse como un aumento de la modulación excitatoria o disminución de la inhibitoria, la cual puede incluir
entre otros hechos la pérdida neuronas inhibitorias (Woolf & Salter, 2000).
DIFERENTES FORMAS Y NIVELES DE PLASTICIDAD
Los cambios dinámicos en la matriz neural pueden ocurrir en diferentes
escalas temporales (agudo a crónico) y en los niveles molecular, sináptico,
celular y de redes nerviosas así:
1.
Las moléculas pueden cambiar de una manera actividad-dependiente (por ejemplo por fosforilación) o por alteración en su función (por
ejemplo una disminución en el umbral de activación en un canal
iónico o localización (ejemplo endocitosis o tráfico).
2.
A nivel sináptico: puede cambiar el grado de contacto sináptico desde una falla para producir una respuesta postsináptica en un extremo (sinapsis silenciosa) hasta un estado en el que bajos niveles de
liberación de neurotransmisor pueden evocar potenciales de acción
en las neuronas blanco (estado de potenciación). Los mecanismos
postsinápticos clásicos de potenciación sináptica producen potenciales excitatorios ampliados a pesar de que la disponibilidad del
neurotransmisor no haya cambiado, la inserción de receptores AMPA
glutaminérgicos en la membrana postsináptica está típicamente
involucrados, debido a la activación de receptores NMDA. La alteración en la hendidura sináptica está dada por cambios en la probabilidad de liberación de receptores o en el contenido de quantas.
3.
La plasticidad a nivel de las neuronas en la vía nociceptiva se observa como un incremento en la magnitud de la respuesta al estímulo,
un aumento en la actividad espontánea (o descargas posteriores), lo
que representa una actividad continua después de que se termina el
estímulo, conduciendo a la amplificación del dolor (sensibilización
central). Además, el campo receptivo de las neuronas se puede expandir, permitiendo que la hiperalgesia se extienda a regiones no
lesionadas.
Es posible ver dos fases principales de los cambios producidos a
nivel celular: primero una fase de fosforilación independiente de
transcripción y una que si es dependiente de transcripción y es res-
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
ponsable de mecanismos más duraderos que los primeros
(Latremoliere, 2009). La figura 2 ilustra varios procesos bioquímicos
involucrados en la sensibilización central explicados en 3 fases:
fosforilación, tráfico y transcripción.
4.
En las redes nerviosas hay un tremendo potencial de plasticidad.
Dependiendo de cómo filtren e integren las redes que hay para las
sensaciones y dimensiones afectivas los diferentes impulsos pueden
resultar respuestas diferentes para un mismo estímulo. El resultado
es un balance neto entre los diversos proceso excitatorios y las
neuronas inhibitorias, las cuales pueden estar interrumpidas en estados patológicos. (Kuner 2010) (ver figuras 2 y 3).
Los complejos cambios dinámicos no solo ocurren a nivel funcional, sino
estructural. Algunos ejemplos son aumento o disminución en la densidad de las espinas sinápticas, degeneración o regeneración de axones
que producen conductividad aberrante, degeneración o regeneración de
neuronas y proliferación de astrocitos y microglia que influyen en el
sistema nociceptivo liberando sustancias moduladoras. En forma importante la plasticidad estructural contribuye a los cambios persistentes a
largo plazo que producen estados patológicos de dolor. (Kuner 2010).
DOLOR PERSISTENTE: MECANISMOS DE LA SENSIBILIZACIÓN
CENTRAL
Aunque se han implicado numerosos mecanismos implicados en la sensibilización central, un forma práctica de entenderlos es enfocándolos
en los siguientes tres mecanismos:
-
Alteración en la neurotransmisión glutaminérgica / hipersensibilidad mediada por el receptor NMDA.
-
Desinhibición.
-
Interacciones glia-neuronal (ver figura 4 y su descripción).
1.
Sensibilización mediada glutamato/receptor NMDA. Después de
estimulación intensa o persistente la lesión activa nociceptores c y
Aδ que libera una variedad de neurotransmisores, incluyendo glutamato, sustancia P, péptido relacionado con el gen de la calcitonina
(CGRP), y ATP, en las neuronas de la lamina I en la superficie dorsal
(rojo). Como consecuencia, los receptores NMDA para glutamato normalmente silenciosos localizados en la neurona postsináptica, ahora
pueden transmitir, incrementan el calcio intracelular y activan una
las vías de señalización dependientes de calcio y segundos mensajeros
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LIBRO DOLOR 2011
Figura 2. Contribución de la activación de PKC, CaMKII, PKA y ERK en la sensibilización
central. (A) fosforilación por PKC, CaIV KII, PKA y ERK causa cambios en la cinética
del umbral y la activación de los receptores NMDA y AMPA, impulsandola eficacia
sináptica. ERK también produce una disminución en las corrientes de K a través de la
fosforilación de los canales Kv4.2, aumentando a excitabilidad de membrana. (B),
PKA, CaMKII y ERK promueven el reclutamiento de AMPAR que contienen GluF1 a la
membrana desde vesículas almacenadas bajo a sinápsis . (C) Cambios transcripcionales
mediados por la activación de CREB y otros factores de transcripción llevan a la
expresión de genes que incluyen c-Fcs, NK1, TrkB y Cox-2, para producir un
reforzamiento de larga duración de la sinapsis. Tomado de Latremoliere & Woolf, 2009.
Traducido al español.
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
Figura 3. Plasticidad funcional y estructural inducida por la enfermedad en los substratos
del dolor. Distintos niveles de plasticidad funcional dependiente de actividad. Las
moléculas pueden volverse funcionalmente sensibilizadas (arriba), al transmisión
sináptica puede potenciarse por mecanismos pre-sinápticos (segúnda fila, flechca a la
izquierda) o por plasticidad post-sináptica (flecha a la derecha), las células pueden
responder a los estímulos nocivos con aumento de la actividad y campos receptivos
expandidos después de la lesión (tercera fila) y la función de la red puede cambiar de tal
manera que más conjuntos de células responden al estímulo nocivo, llevando
colectivamente a una mayor emisión espinal neta después de la lesión o inflamación
(abajo). Tomado de Kuner, 2010. Traducido al español.
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LIBRO DOLOR 2011
Figura 4. Adaptada al español de Bausban Allan I., Diana M. Bautista, Grégory
Scherrer y David Julius(2).
incluyendo la protein kinasa activada por mitogeno (mitogenactivated protein kinase MAPK), protein kinasa C (PKC), protein
kinasa A (PKA), fosfatidilinositol 3-kinasa (PI3K), and Src. Esta cascada de eventos aumenta la excitabilidad de la segunda neurona y
facilita la transmisión de mensajes al cerebro
2.
Desinhibición: bajo circunstancias normales, las interneuronas
inhibitorias (azul) continúan liberando GABA y/o glicina (Gly) para
disminuir la excitabilidad de la neurona de la lamina I y modula la
transmisión del dolor (tono inhibitorio). Sin embargo, esta inhibición se puede perder, produciendo hiperalgesia. Adicionalmente la
desinhibición puede can activar a la fibras Aβ no nociceptivas a unirse
al circuito de transmisión de dolor, de tal manera que los estímulos
normalmente inocuos ahora se transmiten como dolorosos. Esto ocurre en parte por la desinhibición de PKCγ excitatorio expresado en
las interneuronas de la lámina II.
3.
Activación de la microglia: la lesión de los nervios periféricos promueven la liberación de ATP y de la queemokina fractalkine que estimula a las células microgliales. En particular la activación de receptores
purinérgicos P2-R, CX3CR1 y receptores Toll-like en la microglia (morado) producen liberación del factor neurotrófico derivado del cerebro
(brain-derived neurotrophic factor BDNF), el cual, atreves de la activación de receptores TrkB expresados por las neuronas de la lamina I,
promueven excitabilidad y respuesta incrementada a estímulos doloroso
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
y estímulos inocuos (hiperalgesia and alodinia). La activación de la
microglia además libera citokinas tales como factor de necrosis tumoral
(tumor necrosis factor α TNFα), interleukina-1β y 6 (IL-1β, IL-6), y
otros factores que contribuyen a la sensibilización central.
PROCESOS BIOQUÍMICOS
La estimulación excitadora que realiza el glutamato sobre los receptores
postsinápticos en la medula espinal depende específicamente del tipo
de receptor estimulado. Este neurotransmisor no solamente actúa en los
receptores AMPA (2-amino-3-(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl) propanoic
acid) y Kainato (ionotrópicos) sino también en los mGLU (metabotrópico),
que se acoplan con proteínas G para finalmente potenciar los efectos de
los primeros y producir hiperalgesia, un aumento de la sensación ante
estímulos dolorosos (Jones & Sorkin, 2003).
También se ha evidenciado la liberación de taquicininas y sustancia P
desde las terminales nerviosas periféricas a la medula espinal a nivel
central, con dos puntos de acción principal: el primero postsináptico, en
el cual se estimulan los receptores NK-1 y se facilita la transmisión de los
impulsos y la sensibilización y el segundo presináptico en el cual promueven la liberación de glutamato. (Jones & Sorkin, 2003).
Los receptores de tipo NMDA no están activados bajo condiciones normales ni se involucran activamente en la transmisión normal de los estímulos dolorosos, pero cuando los procesos de lesión tisular generan
potenciales de alta frecuencia y una vez que la despolarización neuronal
se prolonga, se facilita la liberación del bloqueo de Mg++ y permite que el
glutamato, junto con su co-agonista glicina estimule dichos receptores y
entre el calcio a la célula. Las neuronas pueden sufrir entonces cambios
a largo plazo relacionados con proteínas G y la transcripción del gen cfos, causando efectos de potenciación a largo plazo y dolor “patológico”
(Kock & Lavanhomme, 2007).
Algunos sistemas de kinasas se han asociado a cambios bioquímicos relacionados con la sensibilización de neuronas del asta dorsal de la médula
espinal en los procesos dolorosos. Por un lado, la entrada de calcio puede formar complejos de calmodulina que finalmente activaran la
Calmodulina kinasa II, a su vez fosforilan los receptores AMPA y en algún grado a los NMDA, con ello aumentan la entrada de iones cada vez
que se estimulen dichos receptores.
Procesos similares de fosforilación por calcio intracelular aumentado también ocurren con los receptores NMDA por parte de kinasas como la PKA
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LIBRO DOLOR 2011
(Proteína kinasa A) y la PKC (Proteína kinasa C). Así mismo, el bloqueo
de la activación de la PKG por el GMPc ejerce efectos antihiperalgésicos
(más que analgésicos) (Jones & Sorkin, 2003). Otros efectos están mediados por kinasas Activadas por Señales Extracelulares (ERK) que también
producen reclutamiento de receptores AMPA y una disminución de las
corrientes de ión potasio para aumentar la excitabilidad de membrana
(Latremoliere,Woolf, 2009).
El calcio también puede activar la enzima fosfolipasa A2, a partir de la
cual se producen eicosanoides del ácido araquidónico. Se ha demostrado
la expresión activa de COX-2 en las láminas I y II, con una inducción
probablemente facilitada por la inflamación periférica, y subsecuentemente
la producción espinal de sustancias como PGE2 y PGD2 que se asocian
con la presencia de alodinia (Goppelt-Struebe & Beiche, 1997).
Puesto que el aumento de calcio intracelular se puede producir también
por receptores distintos a los NMDA y que los efectos del ion en si mismo
son los que finalmente producen cambios a largo plazo se ha postulado
este hecho como fundamental en la generación de este tipo de plasticidad neuronal a nivel central.
Es evidente que los efectos de los receptores NMDA a nivel espinal
son indispensables para la hipersensibilidad persistente en la medula espinal. Además, este tipo de receptor ha sido ampliamente asociado con potenciación a largo plazo, un fenómeno descubierto en
la generación de memoria en el hipocampo (Liu, Sun, Gao, Zhao, &
Zhang, 2004).
CAMBIOS EN ESTADOS PATOLÓGICOS:
Para concretar un poco los diferentes procesos de la sensibilización central se podrían resumir así:
1.
Potenciación liberación presináptica.
2.
Excitabilidad postsináptica.
3.
Aumento en comunicación sinapsis-núcleo y transcripción
genética.
4.
Liberación de neuromoduladores desde microglia y astrocitos.
5.
Aumento en impulsos nociceptivos en el cerebro.
6.
Supresión de mecanismos inhibitorios (Kuner 2010).
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS EN LA SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
La sensibilización central es un proceso que modifica la percepción y el procesamiento de los estímulos dolorosos periféricos, desacoplando la relación
entre la intensidad, duración y presencia del estímulo periférico, distinto al
dolor nociceptivo agudo; al no asociarse necesariamente con un proceso de
daño tisular en la periferia se convierte en una ilusión sensorial, lo cual es
extraño para los pacientes y para algunos médicos (Latremoliere, 2009).
Los procesos de plasticidad neuronal y las modificaciones a nivel
sináptico producen umbrales disminuidos para la activación neuronal,
aumento de los potenciales de acción por estímulo y expansión del campo receptivo (Jones T.L, 2003). Clínicamente, la consecuencia más lógica
es que al disminuir el umbral para los estímulos dolorosos, la percepción
de los mismos se hace con mayor intensidad (hiperalgesia), aquellos que
no provocaban dolor ahora lo hacen (alodinia), la suma temporal de los
potenciales puede prolongar el dolor más allá del estímulo, hiperpatía
en algunos casos o simplemente mencionado conceptualmente por varios autores como “afterpain”. Adicionalmente, el reclutamiento de sinapsis y la transmisión de dolor por fibras de tipo A generan la percepción
de dolor en una zona mayor a la que realmente sufrió lesión (expansión
del campo receptivo). Esta última incluye fibras mielinizadas Aβ de bajo
umbral que en consecuencia empiezan a transmitir dolor, dando lugar a
la hiperalgesia secundaria (Latremoliere, 2009).
La sensibilización central involucra procesos intracelulares que tienen
una mayor duración, haciendo que el dolor y el estado hiperalgésico se
prolonguen y promuevan estados de dolor crónico. De hecho, se cree que
los estados de dolor crónico son inherentes a la existencia de la misma.
No obstante, algunas horas luego de la lesión tisular hay alteración de la
transcripción génica en la médula, lo que aumenta la liberación y acción
de neurotranmisores excitatorios, incluyendo la inducción central de
COX-2 (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006).
Aunque los procesos de dolor persistente presentan sensibilización central, ésta no pertenece solamente a estados de dolor crónico sino que es
un proceso que inicia en la etapa aguda, lo que le da especial importancia al adecuado manejo del dolor agudo como una forma importante de
prevenir la cronificación del dolor.
REVERSIBILIDAD DE LOS EVENTOS
En relación con los numerosos procesos de dolor crónico, en los cuales el
dolor no se presenta como un mecanismo de defensa del organismo sino
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LIBRO DOLOR 2011
más bien como una entidad patológica, surge el interrogante de si los
eventos descritos de la sensibilización central son reversibles o si por el
contrario los cambios producidos y los efectos nucleares no puedan ser
modificados. La respuesta es compleja.
Primero, la alteración en la transcripción génica resulta en producción
de ARN mensajero (ARNm) y la síntesis de proteínas, entre ellas receptores de membrana. Estos cambios tienen una duración considerable y siempre y cuando el estímulo continúe, la transcripción así lo hará también.
Una vez el estímulo desaparezca, se entiende que hay una vida media de
los cambios producidos y eventualmente las neuronas volverán a sus
condiciones de base, retornando el umbral a su valor normal y eliminando las reacciones anormales (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006).
Segundo, no todos los dolores que presentan sensibilización central presentan dolor crónico e incluso no todos los dolores crónicos permanecen
indefinidamente, lo que demuestra que algunos procesos tienen un carácter reversible. Además, existe evidencia de que la ketamina puede reducir el dolor espontáneo y las regiones de alodinia en pacientes que
sufren de dolor neuropático periférico (Felsby, Nielsen, Arendt-Nielsen,
& Jensen, 1995).
En contraste, en los casos de lesión nerviosa en los que el contacto con el
nociceptor no es restablecido se produce una pérdida de dicha neurona
y la transmisión permanece alterada; se han producido cambios asociados a la persistencia del dolor y a la sensibilización central que pueden
ser irreversibles. Además, se puede ver pérdida neuronal por apoptosis
de neuronas centrales, desde la medula hasta la corteza, proceso que incluye interneuronas inhibitorias, que influyen finalmente en las características clínicas descritas (Kehlet, Jensen & Woolf, 2006). Muchos de los
dolores tendrán un cierto carácter de irreversibilidad dado que las
neuronas que se pierden no son recuperables.
PREDICCIÓN DE DOLOR CRÓNICO
A pesar del amplio conocimiento generado en los últimos años con respecto a los procesos celulares y moleculares asociados al dolor y a la
sensibilización central, no es posible predecir con certeza que pacientes
sufrirán dolor crónico después de un dolor agudo, lo que hace que un
dolor sea de difícil manejo y si un dolor crónico pueda ser particularmente predicho como que se logrará éxito en su tratamiento.
En cuanto al dolor postoperatorio persistente, se han propuesto múltiples factores de riesgo asociados. Entre ellos, la presencia de dolor de
SENSIBILIZACIÓN CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
elevada intensidad en el postoperatorio agudo, el compromiso de nervios en el abordaje quirúrgico y la amplitud del abordaje (Laparoscópico
vs. Abierto) (Kock & Lavanhomme, 2007). Estos ejemplos muestran que
mientras mayor activación del sistema doloroso esté en curso hay mayor
probabilidad de generar los cambios descritos anteriormente y generar
un dolor anormalmente persistente.
Patologías como el dolor craneofacial muestran clara evidencia de la presencia de sensibilización central, que si bien se menciona que puede
hacer parte del proceso normal de curación de la lesión, cuando persiste
más allá de ésta, pasa a ser la enfermedad en sí misma (Claude et al,
2010).
Una de las grandes diferencias con la sensibilización periférica es que
esta última si requiere de la presencia de un proceso patológico periférico para su mantenimiento. Usualmente ese proceso involucra mecanismos inflamatorios que perpetuán el aumento de las respuesta a los
estímulos, aclarando que siempre dependerá de las presencia de los
mismos.
CONCLUSIÓN
El objetivo final de la investigación en la fisiopatología del dolor es buscar el manejo adecuado de las diferentes patologías en las cuales hay
sensibilización central; es así como se ha demostrado evidencia en varios
estudios que sustancias con función antagonista de los receptores NMDA,
como la ketamina, son eficaces en el manejo del dolor neuropático como
el dolor de miembro fantasma y la neuralgia postherpética (Felsby, Nielsen,
Arendt-Nielsen, & Jensen, 1995). Por otro lado, el gabapentin, por medio
de la potenciación del GABA endógeno y la activación de canales NMDA
en neuronas inhibitorias ha mostrado cierto resultado en condiciones de
inflamación crónica o lesión nerviosa (Jones & Sorkin, 2003).
Existen a nivel presináptico y postsináptico una serie de canales de calcio sensibles a voltaje que al ser activados tienen efectos hiperalgésicos.
No obstante, son activados selectivamente y están involucrados en distintos tipos de dolor, como se ve en los modelos de capsaicina y formalina,
en los cuales el diltiazem y el nifedipino participan como bloqueadores
selectivos (Jones & Sorkin, 2003 (Latremoliere, 2009) (Jones & Sorkin,
2003).
Los procesos bioquímicos y de plasticidad neuronal que subyacen a la
sensibilización central han sido estudiados desde hace más de dos décadas. Existen procesos reversibles o irreversibles y por otro lado también
49
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LIBRO DOLOR 2011
procesos que son dependientes de transcripción o independientes de la
misma, lo que finalmente se relaciona con la duración de la nocicepción
y el grado de sensibilización.
Muchas patologías se relacionan con la presencia de sensibilización central, tales como el dolor postoperatorio persistente, la fibromialgia, el
dolor de miembro fantasma y la neuralgia postherpética.
Se ha demostrado que la sensibilización central se inicia en la etapa aguda y que los cambios producidos pueden ser hasta cierto punto reversibles,
debe insistirse constantemente a los profesionales de la salud que son
responsables del manejo del dolor de sus pacientes a realizar una evaluación completa y adecuada del dolor y disminuir la incidencia de dolor
crónico con un manejo agresivo y multimodal del dolor agudo.
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LIBRO DOLOR 2011
CONCLUSIONES SENSIBILIZACIÓN
SENSIBILIZACIÓN
PERIFÉRICA Y CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
Conclusiones
Sensibilización Periférica y Central
PATRICIA GÓMEZ
Gracias al apoyo de la ciencias básicas como la biología molecular, la
genética y la medicina basada en la evidencia, el desarrollo en el conocimiento de los mecanismos básicos en el dolor, tanto agudo como crónico
ha vivido un adelanto tan grande que ha hecho que el manejo del dolor
de nuestros pacientes sea más efectivo. La brecha entre las ciencias básicas y la clínica cada vez se cierra más, contribuyendo a un mejor diagnóstico y tratamiento de los pacientes con dolor.
El conocimiento de toda la secuencia del genoma humano ha permitido
predecir, clonar y caracterizar canales iónicos y sus subunidades y las
pruebas moleculares permiten definir patrones de expresión y alteraciones transcripcionales en diferentes enfermedades. La manipulación
genética permite probar el papel de los genes candidatos para hacer una
interferencia en la translación de RNA, permitiendo hacer experimentos
en estudios con ratones transgénicos.
Otra posible aplicación de la biología molecular es el control del dolor
por medio de la transferencia génica. La terapia génica puede corregir
defectos genéticos mediante la reposición o sustitución del gen defectuoso por una copia funcional nueva.
En un futuro próximo es posible que la terapia génica basada en secuencias de sentido opuesto o la inserción de material genético en las neuronas
de la médula espinal por medio de vectores víricos, empiecen a tener
UNA APLICACIÓN CLÍNICA
Conocer las moléculas, neurotrasmisores, receptores y cambios de plasticidad que suceden el dolor inflamatorio y neurogénico así como el mecanismo específico para las diferentes patologías y síndromes dolorosos
hace que su enfoque y manejo sea más objetivo.
Las grandes diferencias entre el dolor agudo y crónico enfatizan el hecho
de que el dolor no es generado por un sistema de cableado rígido, inmutable; por el contrario, el descubrimiento de la gran plasticidad del sistema
nervioso es la base de estudios bioquímicos moleculares y neuroanatómicos.
53
54
LIBRO DOLOR 2011
Esta nueva información ha identificado una gran variedad de potenciales terapéuticos para el tratamiento del dolor y la valoración de medicamentos antiguos que se han vuelto a utilizar como sucede con la Ketamina.
La ciencia del dolor nos provee una oportunidad de hacer una aproximación al dolor basados en el mecanismo de su producción con el objetivo de reforzar el sistema inhibitorio o inhibir la hiperactividad de la
respuesta nociceptiva.
Se sabe que al reducir la acción de los nociceptores o bloquearlos antes
de que su impulso llegue al sistema nervioso central, se puede atenuar o
aliviar el complejo sistema sensorial y las consecuencias emocionales. Es
por esto que el bloqueo de canales de sodio con anestésicos locales en
los pacientes quirúrgicos es quizás el mecanismo más eficiente para inhibir la transmisión de los impulsos nociceptivos. Otro ejemplo, lo constituye la inhibición de la síntesis o acumulación de los factores
inflamatorios como sucede con los antinflamatorios no esteroideos.
El impacto del conocimiento en la fisiopatología del dolor ha hecho que
se esté pensando en una propuesta para clasificar los fármacos según el
mecanismo del dolor de tal manera que el dolor nociceptivo puede ser
tratado así:
1.
Reduciendo la inflamación como sucede con los AINEs,
2.
Bloqueo de la actividad de las fibras nerviosas (bloqueadores de canales iónicos) o utilizando agentes que actúen en los receptores de
las fibras C (ej: capsaicina).
3.
En caso de sensibilización central, debe ser tratado con
anticonvulsivantes, anestésicos locales o antagonistas NMDA.
4.
Los antidepresivos actúan en el sistema modulador descendente y
también se unen a canales de sodio.
Otra clasificación interesante, está basada en las moléculas blanco o diana. Costigan y Woolf han clasificado los analgésicos de la siguiente manera:
1.
Los que modulan la sensibilización periférica que actúan en los
receptores de canal transitorios TRPV1 como la capsaicina, que bloqueen canales de sodio tetradoxina resistentes,, factores de crecimiento nervioso bradicinina o serotonina.
2.
Algunos moduladores de las descargas ectópicas son bloqueadores
de canales de sodio (carbamazepina, lamotrigine, mexiletine o
lidocaína) o activadores de canales de potasio.
CONCLUSIONES SENSIBILIZACIÓN
SENSIBILIZACIÓN
PERIFÉRICA Y CENTRAL
Carlos E. Guerra L., Patricia Gómez
3.
Medicamentos que disminuyan la actividad simpática como
fentolamina, guanestidina.
4.
Moduladores de la sensibilización central que son principalmente
inhibidores NMDA, antagonitas COX2
5.
otros en experimentación como inhibidores de cinasas.
6.
Finalmente, los medicamentos que modulan la vía inhibitoria y excitatoria
como opioides, gabapentinoides, clonidina, antidepresivos triciclicos
agonistas GABA, agonistas canabinoides CB2, tramadol, tapentadol.
Aunque hay condiciones comunes en los pacientes en las vías de la
nocicepción, cada individuo responde en forma individual frente al dolor
como resultado de las diferencias genéticas y ambientales. Esta variabilidad en la percepción del dolor y en su respuesta puede llevar a malas
interpretaciones en los síntomas individuales de los pacientes. Tener en
cuenta la heterogeneidad en la respuesta al dolor conducirá a un mejor
tratamiento de los pacientes, terreno que compete al estudio de la
farmacogenética y farmacogenómica, los cuales cada vez arrojan más conocimiento a cerca de la individualidad en la respuesta farmacológica
de nuestros pacientes.
Para finalizar, es importante resaltar que es deber de los profesionales de
la salud conocer más acerca de los mecanismos del dolor y los posibles
sitios blanco para lograr bloquear en forma temprana y efectiva la
nocicepción y su respuesta inflamatoria para prevenir la sensibilización
periférica y central y posible plasticidad irreversible que termina en cambios funcionales y estructurales a largo plazo con la temida cronificación
del dolor. Debemos tratar entonces el dolor agudo en forma agresiva y
multimodal, teniendo en cuenta los diferentes mecanismos.
BIBLIOGRAFÍA
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Libro Dolor
211,DOLOR
AsociaciónCON
Colombiana
para el
TRATAMIENTO
DEL
OPIOIDES
Estudio del Dolor,
ACED. Bogotá,
Colombia
© 2011.
JORGE
DAZA
BARRIGA
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
Uno de los enigmas en el manejo del dolor es conocer su etología; ello se
generó en la medida en que se fue disponiendo de técnicas operativas,
de imágenes diagnósticas y, obviamente, de la falta de visión en el manejo integral del paciente, que supeditaba el diagnóstico al alivio del dolor, generando con ello conductas erróneas y que posponían un derecho
fundamental del enfermo: no padecer dolor. Esto muy probablemente se
propició desde el año 1921 cuando sir Zachary Cope, en su obra Diagnóstico Temprano del Abdomen Agudo, proscribía el uso de analgesia –
morfina fundamentalmente– en los pacientes con dolor abdominal
porque al lograr este propósito se oscurecían los signos y los síntomas de
una catástrofe abdominal en curso; hasta hoy esa conducta en el manejo
del dolor agudo sigue constituyéndose en una barrera indestructible para
alcanzar estándares de calidad en el manejo de los pacientes de dolor, y
muy especialmente en el dolor agudo.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha promovido la escalera
analgésica para el manejo del dolor. Esta consta de tres escalones que se
inician con los analgésicos comunes (acetaminofén y AINES) como primera conducta para el dolor leve. Si con estos medicamentos no hay
mejoría (aun a pesar de agregar coadyuvantes como los tricíclicos o
anticonvulsivantes) se puede pasar al segundo escalón que se compone
de opioides débiles como codeína, hidrocodona o tramadol (a pesar de
ser este un opioide atípico con efectos no solo sobre receptores mu sino
también sobre canales de sodio y sobre la recaptación de serotonina y
noradrenalina a semejanza de los antidepresivos duales [Close, 2005])
que en caso de fallar permiten llegar al tercer escalón donde se encuentran los opioides fuertes como morfina, hidromorfona, oxicodona o
metadona. Esta estrategia, sumamente útil en el manejo del dolor crónico
por cáncer, ha sido reevaluada recientemente, especialmente en el área
de la medicina de emergencias, proponiendo un “ascensor analgésico”
que permita empezar en el escalón correspondiente al dolor del enfermo.
Así, un paciente con dolor leve (escala análogo visual menor o igual a 3)
podría iniciar en el primer escalón mientras que un paciente con dolor
severo debería empezar directamente en el tercer escalón sin tener que
pasar por la predecible falla de los otros dos. Esto significa que un
57
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LIBRO DOLOR 2011
paciente politraumatizado, con cólico nefrítico o un quemado deberían
recibir inmediatamente opioides fuertes como la morfina.
Debido a que los opioides no tienen efecto techo y, por ende, a mayor
dosis mayor control del dolor, no hay un protocolo estandarizado de
formular la morfina o sus derivados. Por lo tanto, la titulación de la
dosis es la forma adecuada de hacer el manejo de los pacientes con
dolor agudo.
¿Cuál es la meta terapéutica para aliviar el dolor?; usualmente se debe
alcanzar entre el 30% y el 50% para aliviar el dolor, por ello a los
pacientes con dolor severo se les aplica una dosis intravenosa de 2 a 3
mgs de morfina (en bolo y nunca diluida en goteo como suele hacerse
por temor de las enfermeras). Si evaluamos el dolor en cinco a seis
minutos y no se ha alcanzado una reducción de 10 a 7/10, se administra la misma dosis de morfina; con este esquema es muy improbable
que se exponga el paciente a dosis tóxicas del opioide: como regla
general no se debe sobrepasar los 20 mg de dosis total de morfina; con
el fin de “ahorrar” opioides frecuentemente se coadministra otro medicamento analgésico que obre por una vía diferente tal y como el
acetaminofén o los AINES. Se debe disponer de naloxona para revertir los efectos deletéreos como la depresión respiratoria si llegamos a
sobrepasar los efectos tóxicos con los 20 mg de morfina de dosis total.
Se debe haber resuelto el dolor y, obviamente, alcanzado la claridad
diagnóstica. Se debe definir si se continúa con este medicamento para el
manejo hospitalario o ambulatorio, con su medicamento de elección, teniendo en cuenta la equipotencia analgésica de otros opioides según la
tabla 1:
Tabla 1. Equivalencia de 1 mg de morfina
Medicamento
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Morfina 1 mg
Dosis parenteral
Morfina 1 mg
Meperidina 10 mg
Hidromorfona 0,15 mg
Hidrocodona 1,5 mg
Codeína 12 mg
Oxicodona 1,5 mg
Fentanilo 0,01 mg
Innes G. Emer Med Clin NA 2005;23:433-465.
Dosis oral
Morfina 3 mg
Meperidina 300 mg
Hidromorfona 0,8 mg
Hidrocodona 3 mg
Codeína 25 mg
Oxicodona 3 mg
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
El bolo inicial de morfina es de 0,1-0,15 mg/kg; la mayoría de médicos se
sienten renuentes a administrar una dosis de 6-8 mg, mientras que sí se
sienten tranquilos con una dosis de 1-1,5 mg de hidromorfona; la seguridad y tolerabilidad de la hidromorfona y la morfina son similares, pero
el control del dolor parece ser ligeramente mejor con hidromorfona, aunque solamente en aquellos pacientes con una línea de base de 10/10 de
la escala análogo-visual. En pacientes con escala análogo-visual menor
de 10 pero mayor de 6, el control del dolor con ambos medicamentos fue
similar.
En pacientes con dolor por cáncer agudizado se hace necesario en ocasiones el uso de opioides más potentes que la morfina; en estos casos los
medicamentos más utilizados son la hidromorfona, la meperidina y el
fentanilo. Lamentablemente, a pesar de que la toxicidad de la meperidina
es mayor por acumulación de su metabolito activo, la normeperidina, y
que las guías de la ICSI (2006) contraindican su uso en urgencias, la
mayoría de médicos se sienten más confiados con su uso que con la morfina o la hidromorfona.
Opioides como la metadona o la oxicodona raramente son utilizados en la
medicina de emergencias, básicamente porque el cálculo de la dosis
equianalgésica y el control de la administración a largo plazo no es del
resorte de la especialidad. Por lo tanto, la mayoría de pacientes que son
dados de alta de los servicios de urgencias con opioides fuertes salen a
casa tomando opioides de corta acción como morfina o hidromorfona oral.
La meperidina tiene un tiempo de acción más corto que la morfina y sin
ningún beneficio adicional, con los mismos efectos colaterales, incluyendo al broncoespasmo, al aumento de presión en la vía biliar y a que se
convierte en normeperdina con efectos proconvulsivantes en pacientes
nefrópatas y con interacciones fatales con otros medicamentes (inhibidores
MAO y recaptación de serotonina); por ello no es recomendable su uso, y
este debe ser considerado como mala práctica clínica.
Las evaluaciones del dolor en la escala análogo-visual, con un puntaje
menor a seis, deben manejar de acuerdo a la etiología del dolor, y con
opioides “débiles”, entre ellos la codeína o la hidrocodona; la codeína o
hidrocodona no es superior al ibuprofeno en el manejo, por ejemplo, de
dolor somático o muscular; en aquellos dolores en donde no hay procesos inflamatorios muy probablemente los opioides débiles tengan un mejor
escenario para el manejo del dolor.
El tramadol constituye otra herramienta terapéutica disponible en los servicios de urgencias. Sintetizado en Alemania en 1970 como análogo sinté-
59
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LIBRO DOLOR 2011
tico de la codeína, su metabolito hepático M1 (O-desmetiltramadol) es el
que explica en un alto porcentaje sus efectos terapéuticos. Esta molécula
ha originado en los últimos años gran variedad de controversias relacionadas con su mecanismo de acción que sugiere que no se trata de un opioide
débil, y por su potencia analgésica al compararse con analgésicos opioides
de primera línea. Se conoce al tramadol como analgésico sintético opioide
atípico y es clasificado por la OMS como el analgésico de segunda línea en
la escalera analgésica. Estas indicaciones en dolor crónico se han
extrapolado al paciente con dolor agudo en urgencias, constituyéndose
como opción alternativa antes del uso de opioides típicos; no sólo hay un
efecto agonista sobre los receptores mu, sino otra serie de efectos moleculares
que explicarían el efecto analgésico diferente a su acción agónica mu, que
obviamente no revierte con el uso de la naloxona. Cuando se compara con
el placebo, su efecto analgésico es mejor con un NNT de 2-6 siempre que se
combine con acetaminofén. De hecho, las mejores evidencias de la utilidad del tramadol para el paciente en urgencias sugieren que debe ser usado en combinación con acetaminofén y no solo. Cuando se compara con
los AINES su efecto terapéutico es similar aunque con un mayor número
de efectos adversos tales como náuseas y emesis. El tramadol en casos de
dolor severo es menos efectivo que la morfina debido a su pobre afinidad
por los receptores mu.
El tramadol y su uso en el dolor agudo. Las razones para usarlo son:
1.
No libera histamina como la morfina, lo que disminuye eventos adversos como prurito y rash sobre el sitio de inyección.
2.
Menor incidencia de abuso y tolerancia respecto a los opioides
clásicos.
3.
Buena biodisponibilidad y absorción por vía oral.
4.
Efecto terapéutico en el dolor donde medie el fenómeno de sensibilización periférica.
El tramadol es un medicamento útil como segunda línea en el manejo
del dolor agudo, especialmente en el manejo del dolor neuropático y el
somático visceral no inflamatorio. Claramente son mejores las presentaciones combinadas con acetaminofén y deben preferirse a la administración aislada del medicamento.
La Comisión mixta (JC) de estándares de calidad lo incorporó en el año
2001 para el manejo del dolor en un proceso de acreditación, para estimular el mejoramiento continuo en la calidad y en el control del dolor en los
Estados Unidos (Dahl & Gordon, 2002). Simultáneamente, una serie de
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
reuniones nacionales de consenso dirigidas por el Instituto Nacional de
Salud impulsaron el desarrollo de un conjunto de objetivos nacionales de
seguridad en el manejo de los pacientes. Entre estos objetivos está el de
una mayor atención a una mejor comunicación entre los cuidadores y seguridad con los medicamentos, incluyendo el uso de los opiáceos. La JC
de los estándares de gestión de medicación propone que los pedidos de la
medicación se escriban y transcriban claramente, con precisión, y que los
hospitales sean los responsables de tomar medidas para reducir los potenciales errores o la mala interpretación. Elemento importante del cumplimiento de estos estándares. Se debe tener un diagnóstico documentado,
una condición y una indicación para utilizar cada medicación ordenada,
en la que se destaque la necesidad de una clara comprensión y comunicación entre el personal (Comisión conjunta, 2007). Un ejemplo de este tipo
de orden es: “un comprimido de 5 mg de oxicodona por vía oral (PO) para
un dolor menor o igual al 4 de la escala análogo-visual de 0 a 10 (0-10),
dos comprimidos de oxicodona 5 mg vo para el dolor de 5 a 7/10; 2 mg de
morfina por vía intravenosa (IV) para el dolor 7-8/10; 4 mg IV de morfina
para el dolor de superior a 8/10”. Lamentablemente, este enfoque se vinculó a mayores tasas de eventos adversos. Aunque las guías de práctica
recomiendan que la elección de los analgésicos se base en la intensidad
del dolor, la ruta y la cantidad de medicamento siempre deben ser
individualizadas. La incidencia de episodios de sedación excesiva de
opiáceos por días de hospitalización aumentó de un 11 a un 24,5 después de la aplicación de un algoritmo numérico para calificar la cantidad de la medicación de acuerdo con la escala de intensidad del dolor,
en la forma prescrita. Usualmente se presentan confusiones en la forma
de prescribir los analgésicos opioides para las enfermeras, a través de una
orden de analgésicos por razón necesaria (PRN). La primera es la dosis a
administrar dentro de un rango; la segunda es el tiempo total durante el
intervalo de la dosis máxima que se puede administrar; en otras palabras,
¿qué dosis es segura, eficaz, y dentro de qué parámetros se ha establecido? Las consideraciones para la administración han sido previamente
descritas e incluyen características de los pacientes y de las drogas, como
la exposición al fármaco antes por el paciente, las respuestas antes de
analgésicos, la edad, la función orgánica, el dolor, la severidad del dolor
anticipado y su duración, condiciones de comorbilidad y el uso concomitante de medicamentos.
El “intervalo de tiempo total” es un dilema descrito. Algunas enfermeras
pueden creer que el intervalo de tiempo es definido por el momento de
la primera dosis, mientras que otras enfermeras pueden interpretar el
período de tiempo que comienza en la dosis más reciente. Este último se
conoce como el “material móvil”, intervalo de tiempo de reloj por el cual
61
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LIBRO DOLOR 2011
el intervalo de tiempo ordenado sirve como la limitación y el indicador
central, la dosis acumulativa máxima no debe superarse en cualquier bloque del intervalo de tiempo solicitado.
El manejo del dolor agudo, incluyendo la administración y valoración
de la gama de opioides, las órdenes de analgésicos y la monitorización
de los pacientes, es una responsabilidad de las enfermeras. La identificación de las creencias que resultan en la administración de órdenes de
rango variable PRN. Asimismo, se podrán facilitar las recomendaciones
nacionales sobre cómo construir las órdenes de manera amplia que mejorará la seguridad del paciente y los resultados en el tratamiento del dolor. El propósito del presente estudio fue la opinión de enfermeros
documento «de la aplicación adecuada de una orden de rango.
Aunque el uso de la gama PRN órdenes de analgésicos opiáceos ha sido
una estrategia familiar en el ámbito hospitalario, la seguridad de esta
práctica ha sido recientemente cuestionada debido a las preocupaciones
sobre la claridad literal de las órdenes y la competencia de los prescriptores
y las enfermeras que administran los opiáceos. Las políticas y prácticas
que construyen las órdenes de rango ligadas a una dosis específica o una
ruta a una evaluación de la intensidad del dolor suscitan graves preocupaciones sobre el daño potencial. Este estudio demuestra opiniones variables de las enfermeras y es probable que las prácticas relacionadas con
la selección de una dosis dentro de un rango y sus decisiones sobre la
forma de dosis de espacio dentro de un período de tiempo designado.
Para las instituciones, los resultados de este estudio ponen de relieve la
importancia de realizar un examen multidisciplinario de las prácticas
con el fin de establecer las necesidades de aumentar los esfuerzos para
educar a los prescriptores en la forma de escribir las órdenes de rango
adecuado y a las enfermeras en la forma de ponerlas en práctica para
proporcionar una analgesia eficaz y segura. Un examen más detenido de
la farmacocinética de los opioides puede proporcionar la lógica para desarrollar un nuevo paradigma de órdenes en rango que sean sustituidas
por las órdenes de valoración. La comprensión clara y la buena comunicación entre el personal que participa en el proceso de administración
de medicamentos es esencial.
CARACTERÍSTICAS DE LOS PRINCIPALES FÁRMACOS OPIOIDES
Heroína
La heroína tiene de dos a cinco veces la potencia analgésica de la morfina, con efectos similares sobre el sistema nervioso central. La pureza de
la heroína de la calle está entre 5% y 90%, y es generalmente inferior al
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
50%. La adulteración puede incluir noscapina, cafeína, procaína, azúcares diversos, fenobarbital, metacualona, quinina y paracetamol en combinación con la cafeína. La heroína es generalmente adquirida por “bolsa”
(25 mg) o gramo y, por lo tanto, puede ser mezclada con otras drogas de
abuso. La pureza y la adulteración pueden desempeñar un papel considerable en los resultados y complicaciones del uso de la heroína. La heroína está disponible ya sea como sal de clorhidrato o una base. La forma
de sal clorhidrato normalmente es un polvo blanco o blanquecino y es
altamente soluble en agua, que permite la administración IV simple. La
base de la heroína es a menudo de color marrón o negro, y “la heroína de
alquitrán negro” es una designación en referencia a una forma impura
disponible en los Estados Unidos. La base de la heroína es prácticamente
insoluble en agua, y requiere de calefacción hasta que se licúa antes de la
administración IV. Este proceso consiste en calentar el polvo en una cuchara o una tapa de la botella hasta que se disuelva, pasando por la heroína a través de un filtro de cigarrillo o de algodón en una jeringa, y
hervir el algodón o filtros para extraer la droga adicional. La heroína y el
extracto filtrado se inyectan por vía subcutánea o IV (“piel de estallar”).
Algunos usuarios de drogas pueden presentar una enfermedad aguda con
fiebre benigna: el síndrome de leucocitos después de una inyección IV.
Esta condición se conoce como “fiebre del algodón”, y su etiología se ha
atribuido a la inyección de bacteriemia Enterobacter agglomerans, que
ha colonizado el algodón o los filtros de cigarrillos. La heroína también
se toma por vía intranasal (inhalar) y por la inhalación de vapores calentados. La inhalación de los vapores calentados se conoce como “chino
que sopla”, y consiste en la colocación de la heroína en una base de
papel de aluminio, con calefacción desde abajo con una llama, y la inhalación a través de una pajita. La biodisponibilidad de la heroína administrada por esta ruta es comparable con la de la heroína administrada
por otras vías, y los efectos clínicos y toxicológicos son dosis dependientes. Fisiológicamente, los efectos de la heroína son idénticos a los descritos para la morfina. La vida media plasmática de la heroína es de cinco a
quince minutos. La heroína es desacetilizada inicialmente en el hígado
y en el plasma y se excreta por vía renal como un conjugado, con pequeñas cantidades de morfina, diamorfina y 6-MAM. La mayoría de sus efectos a largo plazo se deben a sus metabolitos 6-MAM y morfina. Las
sobredosis de heroína fatales han sido reportadas con concentraciones
de morfina en suero de 0,1 a 1,8 mg / mL. La lesión pulmonar aguda
(edema pulmonar no cardiogénico) como complicación de una sobredosis
de heroína fue descrita por William Osler durante la autopsia. La presentación y el curso clínico después de sobredosis de heroína no mortales
fueron descritos en 1953, y más tarde en una serie de casos e informes.
Los pacientes con lesión pulmonar aguda pueden presentar la
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LIBRO DOLOR 2011
sintomatología al comienzo de su curso, dentro de dos horas de uso de
heroína parenteral y hasta cuatro horas después del uso de heroína
inhalada. Normalmente, el paciente en coma se despierta de un opiáceo
ya sea espontáneamente o después de un antagonista de los opiáceos, y
durante los siguientes minutos u horas se desarrolla hipoxemia y
estertores pulmonares. El clásico esputo rosado, en ocasiones se observa
en las vías respiratorias del paciente. La lesión pulmonar aguda se informó en el 48% de los pacientes hospitalizados por sobredosis de heroína
y se observó en 50% a 90% de los pacientes con sobredosis de heroína en
los exámenes post mortem, muchos de los cuales murieron en un ámbito
prehospitalario. Los estudios post mórtem en pacientes que sucumbieron a la heroína inducida, por la lesión pulmonar aguda, no mostraron
patología cardíaca grave. El mecanismo de lesión pulmonar aguda puede
ser multifactorial e incluye la hipoxemia profunda; reacciones de hipersensibilidad; el depósito de complejos inmunes en la membrana capilar
alveolar, inducida por la fuga capilar histamina; descarga simpática
neurogénica, e irregularidades transitorias del bombeo linfático. Se ha
encontrado en algunos de estos pacientes una leucoencefalopatía
espongiforme progresiva, que se informó por primera vez desde los Países Bajos. Los síntomas iniciales incluyen pronunciada inquietud motora (por ejemplo, la obligación de moverse), apatía, bradifrenia, trastornos
del discurso y ataxia cerebelosa. Después de dos a cuatro semanas algunos pacientes desarrollaron un rápido empeoramiento de los síntomas
cerebelosos (por ejemplo, la marcha de la perturbación). Presentaron reflejos tendinosos profundos hiperactivos y se desarrollaron reflejos patológicos con hemiplejia o tetraplejia hipertónica. Algunos pacientes
presentaron temblor de la cabeza y los hombros, y otros desarrollaron
sacudidas mioclónicas o movimientos coreoatetoides. En la mayoría de
los casos los reflejos palmomentoneano, el de trompa y oculomandibular
se hicieron evidentes. Los pacientes que no se deterioran se mantienen
estables, con mejoría parcial posterior. Dentro de las próximas dos a cuatro semanas algunos pacientes desarrollaron espasmos de estiramiento,
sudoración profusa, fiebre central y ceguera. La parálisis espástica y la
arreflexia, también estuvieron presentes. Algunos pacientes desarrollaron mutismo acinético. Todos los pacientes que progresaron a esta etapa
murieron, la mayoría a causa de dificultades respiratorias. La tasa de
mortalidad fue del 25%. Los sobrevivientes se han estabilizado con un
déficit grave o se muestra un discreto grado de mejoría. La toxicidad de
la heroína puede estar asociada con anomalías de la conducción cardíaca y arritmias, que pueden ser el resultado de las alteraciones metabólicas
asociadas con la hipoxia, el efecto directo de la heroína o sus metabolitos
o de adulteración. La quinina o la heroína adulterada se ha asociado con
arritmias, ambliopía y trombocitopenia. Los pacientes expuestos a la he-
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
roína que ha sido adulterada con escopolamina pueden presentar una
crisis anticolinérgica aguda. La adicción a la cocaína y a la heroína puede causar una isquemia o infarto de miocardio significativos. Otros informes incluyen como adulterantes talio, plomo, anfetaminas, cloroquina y
estricnina.
Codeína
La codeína (metil morfina) está disponible como un ingrediente único y
en combinación con aspirina o paracetamol. La codeína se absorbe rápidamente por vía oral, produciendo un nivel plasmático máximo en una
hora de una dosis terapéutica. El diez por ciento de la codeína se
metaboliza a la morfina. Tanto la codeína como la morfina aparecen en la
orina dentro de 24 a 72 horas; con la morfina sólo se detectaron en la
orina en 96 horas. El efecto de la codeína en el SNC es similar, pero
menos pronunciado que el de la morfina. Una dosis de fosfato de codeína
IV de 750 a 900 mg produce síntomas similares a los observados con
sobredosis de heroína aguda. La ingestión fatal con codeína sola es muy
rara. La dosis letal estimada es de 800 mg de codeína, con una concentración sérica de 0,14 a 4,8 mg / dl.
Fentanilo
El fentanilo es un opiáceo sintético con inicio de acción rápido y corta
duración de acción, y tiene una potencia cien veces mayor que la de la
morfina. Es altamente soluble en lípidos y tiene un volumen de distribución de entre 60 y 300 L. El uso de fentanilo legítimo se limita a la
anestesia y sedación consciente, pero ha sido objeto de abusos en su
mayoría por personal médico y paramédico, debido al acceso limitado.
Puede ser 200 a 6000 veces más potente que la morfina. Los efectos
tóxicos pueden ser experimentados con cantidades muy pequeñas.
Normalmente, los pacientes se presentan en estado de coma y apnea.
En tales casos, los usuarios desprevenidos administran su dosis habitual de heroína, que contiene cantidades variables de subrepticiamente a analógico fentanilo ilícitas. Un número de muertes “relacionadas
con la heroína” han sido atribuidas a estos agentes, secundarias a una
mayor potencia en comparación con la heroína. La rápida inyección IV
de determinados opioides de alta potencia (por ejemplo, fentanilo)
puede dar lugar a la rigidez muscular aguda; principalmente afecta al
tronco, y puede afectar el movimiento de la pared torácica y exacerba la
hipoventilación.
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LIBRO DOLOR 2011
El fentanilo está disponible como un parche, un sistema de administración
transdérmica se establece como un depósito de drogas en las capas superiores de la piel, donde está disponible para la absorción sistémica. Después de
retirar el parche, la absorción del fármaco desde el embalse de fentanilo
cutáneo continúa y la vida media efectiva es de 17 horas, frente a 2 a 4 horas
relacionadas con la ruta IV. La disponibilidad de un sistema de entrega de
fentanilo transdérmico permite el acceso a un conjunto de personas cada
vez mayor. Las mioclonías han sido descritas después de varios días de tratamiento por el sistema de fentanilo transdérmico. El mal uso y el abuso de
los parches de fentanilo se han reportado en varias revisiones. La ingestión,
la inhalación y la inyección IV del contenido transdérmico del parche de
fentanilo se han traducido en paro respiratorio y muerte.
Meperidina
La meperidina es un opiáceo sintético y es químicamente diferente de los
opiáceos tradicionales. A pesar de considerarse que posee fuertes propiedades analgésicas cuando se administra por vía parenteral, es menos de la
mitad de eficaz si se administra por vía oral. Parece ser una droga común
de abuso entre el personal médico, con pocos informes de envenenamiento o muertes. La meperidina se metaboliza en el hígado, principalmente
por la N-desmetilación a normeperidina, su metabolito activo, con una
potencia, y el doble de propiedades neurotóxicas. La excreción es principalmente por vía renal en forma de metabolitos conjugados. La toxicidad
de la meperidina y la normeperidina pueden detectarse en la orina o el
suero. Ésta se ha atribuido a la acumulación de normeperidina en pacientes con insuficiencia renal, pues tiene una vida media de eliminación de
14 a 24 horas. Sin embargo, cuando la meperidina se utiliza en grandes
dosis y con una frecuencia de intervalos de dosis, las convulsiones pueden ocurrir en pacientes con insuficiencia renal normal. La meperidina
también interactúa con los receptores de serotonina mediante el bloqueo
de la recaptación presináptica de serotonina. Una forma potencialmente
mortal del síndrome de la serotonina puede ocurrir en pacientes con
inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) y se trata con meperidina.
La meperidina es el prototipo de una serie de homólogos que se utilizan
como sustitutos de la heroína. En un proceso para sintetizar un análogo de
la meperidina, el 1-metil-4-fenil-propionoxipiperidina (MPPP), como un
sustituto de la heroína, un laboratorio clandestino de droga introdujo inadvertidamente 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) por
calentamiento incorrecto de la mezcla sintética. Cuando el MPTP se introduce en el cuerpo, la monoamino oxidasa-B presente en las células gliales
metaboliza el MPTP a MPP, que destruye selectivamente células que con-
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
tienen dopamina en la sustancia negra, mediante la inhibición de la
fosforilación oxidativa mitocondrial, dando lugar a una epidemia de
parkinsonismo grave entre los consumidores de drogas por vía intravenosa
(“adictos congelados”) a los pocos días de inyecciones repetidas.
Difenoxilato
El difenoxilato es estructuralmente similar a la meperidina, con la absorción limitada en el tracto GI, que contribuye a sus efectos locales fuertes,
como el estreñimiento, y se utiliza en el tratamiento de la diarrea. El
difenoxilato (2,5 mg) se ha formulado con 0,025 mg de sulfato de atropina
(lomotil). Los signos y síntomas producto de la ingestión tóxica pueden
ser retardados, prolongados o recurrentes. Esto se relaciona con los efectos retardados de vaciado gástrico inherentes a opiáceos y anticolinérgicos,
y más importante, la acumulación del metabolito hepático difenoxina,
que es significativamente más potente que el opiáceo difenoxilato y posee una vida media sérica más larga.
Metadona
La metadona es un opiáceo sintético utilizado en el tratamiento del dolor crónico o de desintoxicación, mantenimiento o como un sustituto
para la adicción a opiáceos. La metadona se absorbe bien en el tracto
gastrointestinal, lo que resulta en la concentración plasmática máxima
de 2 a 4 horas, con un efecto máximo dentro de 2 horas. Tiene una vida
media de 25 horas y puede ser tan largo como 52 horas durante el tratamiento de mantenimiento a largo plazo. La metadona y su metabolito
inactivo, N-desmetilado a pyrolidine, pueden ser detectados en orina o
plasma. Sus efectos incluyen analgesia, euforia y depresión respiratoria
y son comparables a los observados con dosis de análogos de la morfina.
En una persona sin tolerancia, 40-50 mg de dosis pueden producir coma
y depresión respiratoria. El rápido aumento de dosis de metadona se ha
asociado con movimientos coreoatetoides que pueden ser debidos a una
mayor liberación de dopamina del cuerpo estriado. Hay una posible asociación entre los pacientes con dosis muy altas de metadona y la aparición de torsades de pointes, en particular en un entorno de factores de
riesgo de disritmia adicionales (por ejemplo, hipopotasemia).
Buprenorfina
La buprenorfina es un opioide semisintético, altamente lipofílico, con
actividad analgésica 25 a 50 veces más potente que la morfina. La
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LIBRO DOLOR 2011
buprenorfina sublingual se absorbe bien, con un 60% a 70% de la
biodisponibilidad de la vía intravenosa. La buprenorfina se metaboliza
principalmente en el hígado por el CYP3A4 desalquilado a un metabolito
activo, norbuprenorfina. No hay relación directa de los efectos clínicos
de la buprenorfina con las concentraciones plasmáticas.
La buprenorfina es un agonista parcial del receptor ì y un débil antagonista de los receptores ê, con efectos de techo. Las relaciones dosis-efecto, tanto en animales como en humanos, sugieren una meseta de efectos
respiratorios. La buprenorfina muestra una disociación muy lenta de los
receptores opioides y, en consecuencia, tiene una larga duración de acción. Estas propiedades farmacológicas parecen ser de suma importancia
en cuanto a su seguridad para su uso en el tratamiento de sustitución,
que confieren un bajo nivel de dependencia física, y los síntomas de
abstinencia leve sobre el abandono después de la administración prolongada. Aunque la depresión respiratoria puede prevenirse con la administración previa de la naloxona, la buprenorfina es débilmente
contrariada por la naloxona administrada después de ella. La buprenorfina
8 a 16 mg/día ha sido utilizada en Francia como un tratamiento de mantenimiento para pacientes dependientes de opiáceos desde 1996. En 2002,
la buprenorfina fue aprobada por la Food and Drug Administration para
el tratamiento de la adicción a opiáceos en las oficinas de los médicos
certificados. Una mezcla de buprenorfina y naloxona nombre, también
está disponible, destinada a desalentar el uso IV. Al igual que con otros
opiáceos, la intoxicación con buprenorfina incluye coma, depresión respiratoria y miosis. Varias muertes han sido asociadas con el mal uso de
buprenorfina o coingesta de drogas psicotrópicas, y las benzodiacepinas.
Sin embargo, la determinación forense de la función exacta de la
buprenorfina en el proceso de la muerte parece difícil, porque puede
haber otros factores involucrados (y posiblemente desconocidos), incluidos la sustitución o el consumo concomitante de otras drogas. Por otra
parte, se desconoce el mecanismo exacto de la interacción entre la
buprenorfina y las benzodiacepinas. La función clínica de los medicamentos que interactúan con el CYP3A4 y que pueden modificar la producción de norbuprenorfina, un metabolito activo con efectos depresores
de la respiración más potentes, aún es desconocida.
Propoxifeno
El propoxifeno está relacionado estructuralmente con la metadona, y la
toxicidad se ha traducido en una morbilidad y mortalidad significativas.
Está disponible solo o en combinación con aspirina. La administración
oral es seguida por una rápida absorción, con niveles séricos máximos
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
que ocurren en una hora. La vida media plasmática de NP y la hepática
de su metabolito activo principal, norpropoxifeno, es de 6 a 12 horas y
de 37 horas, respectivamente. El norpropoxifeno es también el principal
metabolito excretado en la orina y se cree que desempeña un papel en el
curso clínico prolongado después de una sobredosis. Los efectos prominentes cardiovasculares pueden presentarse con toxicidad al propoxifeno
y se manifiestan por arritmias complejas y alteración de la contractilidad
a través del antagonismo del canal de sodio similar a la del tipo de los
agentes antiarrítmicos de IA. El propoxifeno parece ser responsable tanto
del daño a nivel de SNC (por ejemplo, depresión respiratoria y convulsiones) como de la toxicidad cardíaca (por ejemplo, la prolongación del
QRS, inotropismo negativo y arritmias), mientras que el norpropoxifeno
sólo ha contribuido a la cardiotoxicidad. El curso clínico después de
una sobredosis puede ser grave y rápidamente progresivo, con arritmias
cardíacas, colapso circulatorio, convulsiones y paro respiratorio desarrollado dentro de una hora. La toxicidad al propoxifeno puede producir
convulsiones focales y generalizadas. La dosis tóxica mínima es de 10
mg/kg y 20 mg/kg, que se considera potencialmente fatal, pero la tolerancia se desarrolla con el uso crónico. Las dosis de 1000 a 2000 mg pueden
ser ingeridas o inyectadas con signos mínimos de intoxicación en quienes abusan crónicamente del propoxifeno y los adictos a la heroína. Los
niveles en la sangre en casos de sobredosis mortales oscilan entre 0,1 y
2,5 mg/dl.
Pentazocina
La pentazocina es un analgésico sintético, agonista y antagonista débil
de la actividad de los receptores opiáceos. Los efectos fisiológicos de la
pentazocina son similares a la morfina, y con un tercio de su potencia
analgésica. Cuando se administra por vía oral, los niveles plasmáticos de
pentazocina máxima se alcanzan en una hora. La pentazocina es ampliamente metabolizada en el hígado, con el compuesto original, y sus
metabolitos son detectados en orina o plasma. La ansiedad, la disforia y
las alucinaciones pueden ser más comunes con pentazocina que con otros
derivados opiáceos. La pentazocina se asocia con un escenario bastante
específico de abuso parenteral cuando se utiliza en combinación con el
antihistamínico tripelennamine. Esta combinación forma un producto
de la calle que, una vez solubilizado, se inyecta, y se utilizó anteriormente como un sustituto de la heroína. La toxicidad aguda se presenta
como la típica intoxicación por opiáceos, así como disnea,
hiperirritabilidad, hipertensión y convulsiones. En un esfuerzo por reducir el abuso IV de pentazocina, la preparación oral fue reformulada
para contener 0,5 mg de naloxona. Esta es inactiva cuando se toma por
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LIBRO DOLOR 2011
vía oral, y evita los síntomas de abstinencia. Sin embargo, cuando la
administración es parenteral, los efectos de pentazocina con la naloxona
provocan síndrome de abstinencia en personas dependientes de opiáceos.
Debido a la duración de acción de la pentazocina que excede de la
naloxona, la depresión respiratoria tardía puede ocurrir.
Tramadol
El tramadol es estructuralmente similar a la morfina y tiene mecanismos
tanto opioides como no opioides, responsables de sus efectos clínicos.
Es un analgésico de acción central, con una moderada afinidad por los
receptores opioides ì. Sin embargo, el metabolito O-desmetil tramadol
parece tener una mayor afinidad que el compuesto original por los mismos receptores. A dosis terapéuticas, el tramadol no parece producir depresión respiratoria importante o tener importantes efectos
cardiovasculares. La mayoría de los efectos analgésicos se atribuyen a las
propiedades no opioides de la droga. El tramadol puede ejercer su efecto
analgésico por bloqueo de la recaptación de las aminas biogénicas (por
ejemplo, la noradrenalina y la serotonina) en las sinapsis de las vías
neurales descendentes, que inhiben las respuestas al dolor en la médula
espinal. Es posible desarrollar el síndrome serotoninérgico en pacientes
que toman tramadol y al mismo tiempo medicamentos inhibidores de la
recaptación de la serotonina. Las convulsiones pueden ocurrir durante
la administración terapéutica.
Otros antagonistas opioides
Nalmefene
El nalmefene es eficaz para la inversión de los efectos inducidos por
opioides sobre el SNC y puede ser administrado por vía oral o intravenosa.
Su vida media y su dosis dependiente de la duración de la acción son de
cuatro a ocho horas tras la administración IV. La dosis inicial para adultos es de 0,5 mg para aquellos que no son dependientes de opiáceos y de
0,1 mg para los sospechosos de tener dependencia a opioides. Si no hay
una respuesta incompleta o falta de respuesta, las dosis adicionales se
pueden dar a intervalos de dos a cinco minutos. Nalmefene ha demostrado seguridad y eficacia en la ingestión de la meperidina y la sedación
inducida por sobredosis de opiáceos en el departamento de emergencia.
La principal ventaja sobre la naloxona es su duración, ya que posee una
acción antagónica considerablemente más prolongada, que se traduce en
menos complicaciones. La naltrexona, por su parte, es un potente antagonista puro de los opiáceos, de acción prolongada, que es muy eficaz
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
por vía oral. Su uso está limitado principalmente como tratamiento
adyuvante para la desintoxicación de opiáceos. La naltrexona puede inducir un síndrome de abstinencia que dura hasta 72 horas.
COMPLICACIONES CON EL USO DE LOS OPIOIDES EN EL
TRATAMIENTO DEL DOLOR CRÓNICO
El consumo mundial de analgésicos opiáceos ha aumentado en más de
dos veces y media en la última década, el aumento ocurrió mayormente
en Europa y Estados Unidos; el mercado es norme, cerca de 235 millones
de recetas de opioides se prescribieron en el año 2008, y cerca de 50
billones de dólares se venden al año a nivel mundial en analgésicos;
para el año el 2006, los países en esas dos regiones combinadas representaron casi el 96% del consumo mundial de fentanil, el 89% de morfina y
el 97% de oxicodona; por ello, “La junta insta a todos los gobiernos
involucrados a identificar los impedimentos en sus países al uso adecuado de analgésicos opiáceos para el tratamiento del dolor y tomar medidas
para mejorar la disponibilidad de dichos fármacos narcóticos para propósitos médicos”, se piensa que las creencias culturales, los sistemas
regulatorios, el entrenamiento inadecuado del personal de salud requerido para recetar las sustancias y la falta de recursos para su adquisición
son factores que explican el escaso uso de dichos fármacos en algunas
partes del mundo, por lo que se insta a que no se les niegue los fármacos
porque son importantes para el tratamiento del dolor.
A nivel mundial y muy especialmente en los Estados Unidos, los opiáceos
son sin lugar a dudas los más eficaces y populares en el manejo del dolor
crónico; por ello es pertinente tener en cuenta que las creencias culturales, los sistemas regulatorios, el entrenamiento inadecuado del personal
de salud requerido para recetar las sustancias y la falta de recursos para
su adquisición son factores que explican el escaso uso, son barreras importantes en la formulación de los opioides o, lo que es peor, la falta de
reconocimiento de la población susceptible de adicción para su formulación, así como los escasos conocimientos básicos de su farmacodinamia,
mecanismos de acción, tolerancia, efectos colaterales y la forma de corregirlos; todo esto hace que en nuestros países se insista en una educación
médica continuada más eficiente en estos campos, un mayor entrenamiento en el equipo de salud en el manejo del dolor, así como los propósitos de alcanzar una mayor optimización en el manejo de los opiáceos,
para con ello acabar con la opiofobia que aún subsiste; de la misma manera están los objetivos de permitir una mejor facilitación de los diferentes opioides y reconocer los signos de tolerancia de estos cuando se
utilizan, preverlos y tener en cuenta el impacto general de la tolerancia a
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LIBRO DOLOR 2011
largo plazo y, lo que aún es mayor, saber identificar todas las variables
fármaco-dinámicas, fármaco-genéticas y las de la identificación adecuada de la población susceptible en la que se van a utilizar estas sustancias
a largo plazo; estas son algunas de las metas que persigue la Asociación
Colombiana para el Estudio del Dolor, para sensibilizar acerca de esta
problemática existente en nuestros países latinoamericanos.
Dependencia
Según el Fourth Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) de la
American Psychiatric Association, la dependencia se define como el empleo repetitivo de una droga o fármaco hasta el punto de ocasionar problemas repetidos en múltiples aspectos de la vida. Para la definición se
necesitan pruebas de tres o más problemas en el mismo periodo de doce
meses que incluyen tolerancia, supresión, uso de cantidades cada vez
mayores de las deseadas de opioides y consumo a pesar de las consecuencias. Los pacientes que no muestran dependencia, pero que tienen
repetidas dificultadas con la ley a causa de los opioides, menor capacidad de cumplir obligaciones, uso en situaciones peligrosas o uso ininterrumpido a pesar de los problemas, pueden ser clasificados como personas
que abusan de los opioides.
El uso de opioides para la intoxicación es menos prevalente que el de
alcohol, la marihuana y estimulantes como cocaína o anfetaminas. Los
datos de una encuesta nacional hecha en adolescentes y adultos jóvenes
estadounidenses, publicados en 2005, indicaron que el 13,5% de los
jóvenes habían probado un opioide fuera de la receta de un médico, e
incluyó 1,5% que habían consumido heroína. Las cifras para adultos
jóvenes y estudiantes universitarios fueron, en promedio, 17,6% y 1,9%,
respectivamente. En todos los estudios, los índices de prevalencia fueron un poco mayores en varones que en mujeres. La prevalencia de la
dependencia de opioides como un riesgo permanente se ha calculado en
1% en promedio.
Los factores genéticos, al parecer, influyen en el riesgo específico de cada
persona de mostrar dependencia de opioides y también una vulnerabilidad más general hacia problemas vinculados con estupefacientes. Se ha
calculado que la proporción y el riesgo total provenientes de los genes
son en promedio del 50%. Los genes específicos pueden incluir variaciones en la subunidad 2 del receptor A del ácido aminobutírico gamma
(gamma-aminobutyric acid, GABA); ello podría influir en el peligro de
abuso o dependencia de sustancias de diversos tipos por medio de los
efectos en la impulsividad y la búsqueda de sensaciones placenteras.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
También, todas las influencias genéticas operan en el contexto de los
factores ambientales.
Abuso, tolerancia, dependencia y adicción
El abuso drogas puede definirse como el uso de una droga u otra sustancia por una persona para modificar un estado de ánimo o mental en una
forma que puede ser dañina o ilegal. El abuso per se no implica adicción.
Un ejemplo de abuso de drogas sin adicción es el uso de alcohol, una
sustancia psicoactiva legal, solo dos veces por mes, pero llegando a la
embriaguez en esas ocasiones y manejando un vehículo. Debe considerarse que no todos los problemas médicos y sociales relacionados con las
drogas son resultado de la adicción.
La tolerancia es un estado en el que una dosis constante de droga produce
una menor respuesta con el tiempo o un estado en el que se requiere mayor
dosis de la droga para alcanzar un mismo efecto o la pérdida del efecto en
el tiempo; es algo que se da en el curso del tiempo y es aún incierto en los
seres humanos; existe una situación en la que hay necesidad de más medicamento para mantener un efecto terapéutico deseado, o en donde se pierde el efecto con el tiempo si la dosis se mantiene estable.
La pseudo-adicción es un comportamiento indicativo de adicción, pero que
debido a la falta de alcanzar la dosis óptima, no se optimiza plenamente el
efecto esperado con el opiáceo; se observa un comportamiento anómalo en
el cual cada vez más se acorta la cantidad de la medicación formulada y el
paciente solicita más cantidad para controlar el dolor y comienza a llamar
cada vez con mayor frecuencia para obtener segundas dosis.
La tolerancia puede ser resultado de adaptaciones farmacocinéticas (i.e.,
mayor metabolismo o depuración), o de adaptaciones farmacodinámicas
(i.e., menor respuesta cerebral a la droga). Los aspectos más significativos
de la tolerancia a las sustancias psicoactivas tienen una base
farmacodinámica.
La dependencia física es un síndrome de abstinencia que se presenta si
se interrumpe el medicamento, o se reduce sustancialmente la dosis, o si
se administra un antagonista. La dependencia física puede demostrarse
después de una sola dosis de opioides, y se ha informado que ocurre
espontáneamente después de la suspensión de remifentanilo, un opiáceo
de duración ultra-corta. Los estudios se remontan a más de 25 años y se
ha demostrado que si se suministra una dosis de morfina y se continúa
con cualquier dosis desde 4 a 24 horas y más tarde se administra una
dosis de naloxona, se puede precipitar la abstinencia.
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LIBRO DOLOR 2011
La dependencia de una droga se define como un estado fisiológico de
adaptación a una sustancia de modo que ocurren síntomas y signos patológicos al suspender su uso. Los síntomas y signos causados por la adaptación a la sustancia suelen dividirse clínicamente en dos categorías que
se superponen: rebote y supresión. Los síntomas de rebote se definen
como una exacerbación de los síntomas por los cuales se tomó la droga
en forma inicial. Por ejemplo, alguien que emplea alcohol o sedanteshipnóticos para dormir puede tener insomnio de rebote después de su
suspensión. Con el alcohol puede ocurrir rebote después de una sola
dosis (i.e., la persona despierta durante la mitad de la noche, es incapaz
de volverse a dormir y suele tener taquicardia e inquietud). Un problema
clínico importante asociado con los síntomas de rebote es la tendencia
de los individuos para malinterpretarlos como un estado endógeno en
lugar de efectos adversos de la droga. Por lo tanto, los síntomas de rebote
pueden contribuir a aumentar el uso de la sustancia, cuando su suspensión tendría más posibilidad de causar alivio duradero. Los síntomas de
rebote se presentan también con medicamentos que no son psicoactivos.
Por ejemplo, los agonistas beta-adrenérgicos inhalados que se emplean
en el asma pueden originar broncoespasmo de rebote, y la suspensión
demasiado rápida del antihipertensivo clonidina puede ocasionar
hipertensión severa. Por lo general los síntomas de supresión se caracterizan por un complejo de síntomas y signos específicos de la sustancia
que se presentan después de su suspensión. Los síntomas de supresión
pueden superponerse a los de rebote, pero con frecuencia incluyen nuevos síntomas. Por ejemplo, la supresión de opiáceos puede causar epífora,
hipertensión y cólicos abdominales. En general, los mecanismos biológicos responsables de los aspectos farmacodinámicos de la tolerancia y los
relacionados con la dependencia tienen relación o son idénticos.
La adicción afecta en forma directa a alrededor de 30 millones de norteamericanos, y puede afectar de modo indirecto a muchos más. Los problemas relacionados con las drogas pueden costar más de $160 billones
de dólares por año; además de causar enfermedad médica y consecuencias destructivas para el adicto y sus familias, el abuso y la adicción a
drogas es un importante factor contribuyente en ilícitos sociales graves
como accidentes, crímenes, suicidios, homicidios y violencia familiar.
Para los individuos susceptibles a la dependencia de drogas, las secuelas
del abuso y la adicción son especialmente serias porque el uso de la
sustancia comienza en una etapa temprana de la vida y compromete en
forma grave su desempeño personal y laboral.
La adicción a sustancias tiene muchas definiciones, pero los aspectos
centrales de las definiciones más modernas, incluyendo la de la American
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
Psychiatric Association (Asociación americana de psiquiatría), toman en
cuenta el uso compulsivo de una droga y la incapacidad de controlar su
uso a pesar de consecuencias negativas. La vida de la persona adicta gira
alrededor de la obtención de la droga, su uso y la recuperación de los
efectos de la misma a pesar de las complicaciones médicas, los fracasos
en la vida y los problemas interpersonales serios. Aunque no es una característica de la definición, la negación del problema es casi universal
en por lo menos algunas fases de la vida de la persona adicta. Debido a
que el término adicción ha tomado connotaciones peyorativas, la American
Psychiatric Association usa el término dependencia a drogas en la cuarta
edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSMIV), que define a la adicción como una dependencia psicológica y se
caracteriza por la compulsión a utilizar drogas a pesar del daño real o
probable en el patrón de uso de la medicación.
Las dosis altas de opioides pueden ocasionar sobredosis y ser letales; la
situación mencionada surge en algún punto en más de la mitad de sujetos
que dependen de tales productos, especialmente con los fármacos más
potentes como el fentanilo (80 a 100 veces más potente que la morfina). El
síndrome típico, que ocurre inmediatamente con la sobredosificación
intravenosa, incluye respiraciones superficiales y lentas, miosis (con
midriasis una vez que ha ocurrido anoxia encefálica), bradicardia, hipotermia y estupor o coma. Sin tratamiento inmediato pueden presentarse
depresión respiratoria, paro cardiorrespiratorio y muerte.
Tabla 2. Síndrome de abstinencia a opioides
Síntomas
Signos
Dolores musculares
Diarrea
Calambres abdominales Aumento de la presión sanguínea
Cefaleas
Taquicardia
Sudoración
Febrícula
Nauseas
Lagrimeo
Oleadas de calor o frío Espasmos musculares
Inquietud psicomotora Rinorrea
Bostezos
Vómitos
Fatiga
Midriasis
Disforia
Pilo-erección (piel de gallina)
Irritabilidad
Ansiedad
Insomnio de despertar intermitente
Ansia vehemente de consumo
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LIBRO DOLOR 2011
EFECTOS TÓXICOS, SOBREDOSIS DE OPIOIDES Y SU
TRATAMIENTO
En el examen de necropsia se advierten pocos cambios específicos, excepto el edema cerebral difuso. También surge a veces una reacción
“alergiforme” a la heroína intravenosa, en parte tal vez vinculada con las
sustancias adulterantes, y se caracteriza por disminución del estado de
alerta, edema pulmonar con líquido espumoso e incremento en el número de eosinófilos en la sangre. El primer paso para tratar la sobredosificación es el apoyo de los signos vitales y para tal fin se puede recurrir a la
intubación si es necesario. El tratamiento definitivo es la administración
de un antagonista narcótico, como 0,4 a 2 mg de naloxona intravenosa o
intramuscular. En el término de 1 a 2 min debe surgir la respuesta, pero si
es necesario puede repetirse la dosis cada 2 a 3 min hasta llegar a 10 mg.
Con la excepción de la sobredosis de buprenorfina, la ausencia de respuestas después de administrar 10 mg vuelve poco probable que surja
una reacción tóxica debida únicamente a los opioides. Es importante
ajustar la dosis en relación con los síntomas del enfermo para aplacar la
depresión respiratoria, pero no desencadenar un estado de abstinencia
grave; esta última no puede ser tratada de manera intensiva, hasta que los
signos vitales vinculados con la sobredosis sean relativamente estables.
Los efectos de la naloxona disminuyen en término de horas y por ello
hay que vigilar y evaluar al individuo durante 24 h, como mínimo, después de haber recibido una sobredosis de heroína y 72 h después de la
sobredosis de un producto de larga acción como la metadona. Si se advierte escasa respuesta a un antagonista de opioide, hay que pensar en la
posibilidad de una sobredosis concomitante con alguna benzodiazepina,
y cabe recurrir al flumazenilo por vía IV como “estimulante” a razón de
0,2 mg/min hasta un máximo de 3 mg en 1 h. El fármaco debe administrarse con cautela porque puede desencadenar convulsiones e incrementar la presión intracraneal. El tratamiento de la reacción típica o “alérgica”
de tipo tóxico por opioides obliga a dar apoyo respiratorio ininterrumpido (a menudo con complemento de oxígeno y respiración a presión positiva contra el tipo “alérgico” de la sobredosis), soluciones IV y vasopresores
cuando sea necesario para “apoyar” la presión arterial. Habrá que pensar
en el uso de carbón vegetal activado (p. ej., 1 g/kg de peso en suspensión
en agua), si se sospecha que el sujeto ingirió grandes dosis de opioides;
como otra posibilidad, cabe recurrir al lavado estomacal para eliminar
cualquier cantidad de droga o fármaco residual. Suele ser necesaria la
intubación para evitar broncoaspiración en el individuo estuporoso o
comatoso. Las arritmias, las convulsiones o ambas complicaciones también pueden ser parte de la reacción tóxica a opioides, especialmente en
el caso de codeína, propoxifeno o meperidina.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
SÍNTOMAS DE SUPRESIÓN
Los síntomas de supresión, que por lo común son lo opuesto a los efectos
agudos de la droga, incluyen náusea y diarrea, tos, epífora, midriasis,
rinorrea, sudación profusa, espasmos de músculos y pilo-erección (carne
de gallina) y también incrementos mínimos en temperatura corporal, frecuencia respiratoria y presión arterial. Además, junto con el deseo intenso de la droga pueden presentarse dolor corporal difuso, insomnio y
bostezos. La supresión de opioides con semividas más breves, como morfina o heroína, por lo regular causan síntomas en término de 8 a 16 h
desde la última dosis; la intensidad alcanza su punto mayor en término
de 36 a 72 h de haber interrumpido el uso de la droga, y el síndrome
agudo desaparece en cinco a ocho días. Una fase de abstinencia tardía
que incluye inestabilidad leve del estado de ánimo, disfunción del sistema autónomo y cambios de umbral del dolor y perfiles de sueño puede
persistir seis meses o más y probablemente contribuye a la recaída. En el
caso de opioides de acción más larga como la metadona o la morfina de
liberación continua, es posible que no surjan signos durante varios días
y alcancen su máximo siete a diez días después.
Se piensa que en los síndromes de adicción se presentan tres clases de
cambios a largo plazo o adaptativos en la función cerebral. El primer tipo
de adaptación inducida por drogas que se conoció fue el sustrato de dependencia física a los opiáceos. Al parecer, el locus cerúleo (LC)
noradrenérgico en la porción dorsal del puente y otros núcleos
noradrenérgicos relacionados son las vías comunes finales de este síndrome. Las neuronas del LC participan en el control de la función autónoma y otras funciones somáticas relacionadas con la respuesta
pelea-huida. Las neuronas del LC y algunas de sus vías aferentes tienen
receptores opiáceos mu que responden a drogas semejantes a la morfina.
Con el bombardeo crónico de esos receptores opiáceos por el uso de heroína, morfina o drogas relacionadas, ocurren adaptaciones homeostáticas
dentro del LC y sus vías aferentes, que tienden a compensar los efectos
de los opiáceos en el cerebro. Por lo tanto, la administración aguda de
opiáceos inhibe en forma importante la descarga del LC, aunque con la
administración a largo plazo ocurre tolerancia (i.e., la velocidad de descarga regresa en forma lenta a lo normal). La dependencia se pone al
descubierto al suspender la administración de opioides. En forma
compensatoria a la administración de opioides, la excitabilidad intrínseca del LC aumenta, pero está balanceada por la administración continua de opioides. Con la abstinencia de opioides, el LC ahora adaptado es
hiperexcitable y descarga a gran velocidad. Esta mayor descarga se ha
correlacionado en forma experimental con el síndrome de supresión física a opiáceos.
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LIBRO DOLOR 2011
Criterios del DSM-IV para dependencia a sustancias
Patrón de mala adaptación de uso de sustancias, que causa deterioro o
estrés clínico significativo, manifestado por tres (o más) de los siguientes
aspectos, que ocurren en cualquier momento en un mismo periodo de
doce meses.
1.
Tolerancia, definida por cualquiera de los siguientes:
a.
Necesidad de cantidades cada vez mayores de la sustancia para lograr la intoxicación o el efecto deseado.
b.
Efecto marcadamente disminuido con el uso continuo de la misma
cantidad de sustancia.
2.
Supresión, manifestada por lo siguiente:
a.
Síntomas característicos de supresión de la sustancia.
b.
Ingestión de la misma sustancia (o una relacionada) para aliviar o
evitar los síntomas de supresión.
3.
La sustancia suele ingerirse en cantidades mayores o durante un periodo más largo de lo que se pretendía.
4.
Existe deseo persistente o un esfuerzo inútil por suspender o controlar el uso de la sustancia.
5.
Se ocupa una gran cantidad de tiempo en las actividades necesarias
para obtener la sustancia (v. gr., visitas a múltiples doctores o manejar distancias largas), usar la sustancia (v. gr., fumar en cadena) o
recuperarse de sus efectos.
6.
Se abandonan o disminuyen actividades sociales, laborales o recreativas importantes por el uso de la sustancia.
7.
Se continúa el uso de la sustancia a pesar de saber que existe un
problema físico o recurrente que puede ser causado o exacerbado por
la sustancia (v. gr., uso continuo de cocaína a pesar de detectar la
depresión inducida por ésta o persistencia de la ingesta de alcohol a
pesar de conocer que una úlcera ha empeorado por esto).
El segundo tipo de adaptación en la función cerebral incluye el control
del comportamiento motivado. Los adictos a opiáceos temen las molestias asociadas con la supresión física, lo que puede contribuir al uso
continuo de la droga. Sin embargo, no es la supresión física el aspecto
más importante para mantener el estado adictivo, sino el aspecto
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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motivacional. De hecho, la cocaína no causa dependencia o supresión
física.
¿Qué se entiende por aspectos motivacionales de la supresión? Los síntomas precisos difieren entre cada droga, pero cuando quienes usan drogas adictivas comienzan a salir de un episodio de uso, presentan un estado
de ánimo disfórico, anhedonia y, al pasar el tiempo, deseo intenso por la
droga. Estos síntomas se han demostrado sobre todo en la supresión por
cocaína. Si la persona ha tomado la droga para aliviar sentimientos o
estrés, los síntomas pueden magnificarse (síntomas de rebote), aumentando mucho el deseo por la droga como una forma de alivio.
Se piensa que estos aspectos psicológicos y motivacionales de la supresión reflejan adaptaciones en los circuitos cerebrales de gratificación.
Comparados con la dependencia somática a los opiáceos, se sabe menos
sobre los mecanismos precisos por los que los opiáceos, la cocaína y otras
drogas producen estos cambios en la función cerebral. Sin embargo, cada
vez es más evidente que compensaciones moleculares a la estimulación
excesiva por la dopamina en el núcleo acumbens pueden ser responsables por lo menos de algunos aspectos de la dependencia. Se han encontrado muchas alteraciones en moléculas de señales importantes en el área
ventral del tegmento del mesencéfalo y el núcleo acumbens que ocurren
con la administración prolongada de opiáceos o drogas semejantes a cocaína en modelos animales. Además, los estudios no invasivos de
neuroimagen de humanos sugieren que existe deterioro funcional significativo en regiones del cerebro que reciben innervación dopaminérgica
durante la supresión de cocaína.
TRATAMIENTO PARA DEPENDIENTES DE SUSTANCIAS
PSICOACTIVAS
Los objetivos del tratamiento para los individuos que son dependientes
de sustancias psicoactivas pueden dividirse en tres componentes principales: el logro de la abstinencia, la prevención de recaídas y la rehabilitación. La detoxificación por alcohol u opioides suele lograrse con
sustitución temporal con un agente de reacción cruzada (v. gr.,
benzodiacepinas para el alcohol y metadona para opioides) seguido de
disminución gradual. La detoxificación de drogas de tipo barbitúrico se
logra con fenobarbital, barbitúrico de larga acción. La suspensión del
tabaquismo puede facilitarse usando goma de mascar o parches
transdérmicos con nicotina. Para otros tipos importantes de drogas, como
los psicoestimulantes, no se dispone de agentes de reacción cruzada que
sean eficaces.
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LIBRO DOLOR 2011
Después de lograr una abstinencia estable, el tratamiento entra en la
fase de prevenir las recaídas. Este requiere de un compromiso continuo, como ingresar a grupos de apoyo como Alcohólicos Anónimos o a
terapias individuales. También son cruciales la detección y el tratamiento eficaz de los trastornos psiquiátricos y físicos concomitantes,
como la ansiedad y la depresión. Es de especial importancia evitar, hasta donde sea posible, la administración de drogas con potencial de abuso,
como benzodiacepinas, a quienes han sido adictos a drogas. Por lo tanto, debe intentarse tratar los trastornos de ansiedad con antidepresivos
o buspirona. La dependencia a drogas produce alteraciones a largo plazo en la función cerebral. Debido a que las drogas adictivas producen
cambios en circuitos adaptativos que consisten en parte en recuerdos
duraderos de experiencias positivas, existe especial riesgo de recaída
con estas drogas. Aspectos ambientales asociados con el uso previo de
drogas, como un vecindario específico, compañeros de adicción o, para
el fumador, incluso un festejo, pueden inducir deseo intenso por la
droga hasta varios años después de su suspensión. Se han diseñado
tratamientos dirigidos en forma específica a prevenir las recaídas, que
incluyen evitar la exposición a estos factores de recuerdo y modificar
las respuestas a ellos. Estos procedimientos son una parte muy útil del
programa de tratamiento integral.
Tratamiento del síndrome de supresión
Un esquema terapéutico contra los síntomas de supresión incluye la administración de cualquier opioide (p. ej., 10 a 25 mg de metadona dos
veces al día) el día primero, para aplacar los síntomas. Después de algunos días de estabilizar las dosis, la cantidad del opioide se disminuye
todos los días 10% a 20% de la dosis original del primer día. Sin embargo, en muchas entidades federativas de Estados Unidos no se acepta o
tiene limitaciones la desintoxicación a base de opioides. En tales circunstancias, las farmacoterapias suelen centrarse en el alivio de síntomas como diarrea con loperamida, congestión nasal con descongestivos
y dolor con analgésicos no opioides (como ibuprofén). Se puede mejorar
la comodidad administrando clonidina (un agonista adrenérgico) en dosis
hasta de 0,3 mg dos a cuatro veces al día para aplacar la hiperactividad
del sistema nervioso simpático. Es importante cuantificar en forma seriada
la presión arterial. Algunos clínicos amplían el régimen con dosis pequeñas a moderadas de benzodiazepinas durante dos a cinco días para
reducir la agitación y favorecer el sueño. Se ha planteado un método
ultrarrápido de desintoxicación que utiliza sedación profunda y precipitación de los síntomas de supresión por medio de naltrexona, pero
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
conlleva muchos peligros inherentes y hay escasas o nulas pruebas de su
eficacia.
Rehabilitación de la dependencia
Para la rehabilitación de los pacientes, la estrategia básica es semejante
a la que se sigue en alcohólicos; incluye desintoxicación y la fijación
de objetivos reales para la abstinencia y mejoría de las funciones vitales, junto con consejo y educación para incrementar la motivación orientada a la abstinencia. Es esencial para evitar recidivas el “compromiso”
permanente por parte del paciente para conservar su vida sin el consumo de sustancias ilícitas. En gran parte de los programas los pacientes
reciben enseñanza sobre su responsabilidad para mejorar su vida, y la
motivación para la abstinencia mejora al dar información sobre los problemas médicos y psicológicos que cabe esperar en caso de persistir la
dependencia.
Se alienta a los pacientes y sus familiares a establecer un modo de vida
sin opioides al aprender a afrontar el dolor crónico y elaborar planes
vocacionales realistas. Se orienta también al sujeto dependiente para establecer un grupo de “amigos” libres de la droga y participar en grupos
de autoayuda como narcóticos o alcohólicos anónimos; este último grupo es adecuado para personas que dependen de estupefacientes, independientemente de la droga usual de la que se abusa. Otro componente
terapéutico importante es evitar las recaídas, orientado a identificar los
elementos desencadenantes para el regreso al consumo de drogas y a crear
estrategias de afrontamiento apropiadas.
El médico puede brindar gran parte de esta orientación y consejo o enviar a sus pacientes a programas formales de rehabilitación que incluyen
clínicas de mantenimiento a base de metadona, programas que utilizan
antagonistas de narcóticos y comunidades terapéuticas. La vigilancia a
largo plazo de pacientes tratados indica que alrededor de un tercio termina por librarse de la droga y 60% ya no usan más opioides.
Los programas de mantenimiento con metadona o buprenorfina deben
utilizarse sólo de manera conjunta con enseñanza y orientación. El objetivo es contar con un fármaco sustitutivo que sea legalmente accesible, inocuo, que pueda ingerirse y tenga semivida larga, para consumirlo
una sola vez al día. Ello podrá auxiliar a las personas que han fracasado
repetidas veces en los programas sin drogas para mejorar su función
dentro de la familia y el trabajo, disminuir los problemas legales y mejorar la salud. Es posible que las personas que no abandonan la fase de
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LIBRO DOLOR 2011
mantenimiento con metadona mejoren tanto su comportamiento antisocial como su estado laboral. La metadona es un opioide de larga acción cuya dosis óptima estaría entre 80 y 120 mg/día (objetivo que se
alcanza por incrementos lentos y cuidadosos con el paso del tiempo);
dicho nivel es óptimo y eficaz para bloquear la euforia inducida por
heroína, disminuir el deseo imperioso de droga y conservar la abstinencia de opioides ilegales. Más de 75% de los pacientes en clínicas que
usan metadona y están perfectamente supervisados tal vez no consuman heroína durante seis meses o más. La metadona se administra en
un preparado líquido ingerible una vez al día en el programa y el sujeto
lleva a su hogar dosis para el fin de semana. Después de un lapso de
mantenimiento (seis meses a un año o más) el clínico tratará de disminuir lentamente la dosis en alrededor del 5% por semana. Sin embargo,
algunas personas no pueden disminuir la dosis del fármaco y necesitan
seguir una estrategia de sostén a largo plazo.
Otro fármaco que se ha utilizado para el tratamiento de sostén es la
buprenorfina; esta es un opioide agonista y antagonista mu. Una dosis de 6 a 12 mg de dicho fármaco equivale en términos generales a 35
a 60 mg de metadona. Por medio del líquido o la tableta sublinguales
es posible aumentar poco a poco las dosis y llegar de 8 a 16 mg/día en
los primeros dos meses. Se necesitan a veces dosis de 16 a 32 mg/día
de tratamiento si el fármaco se administra tres veces por semana. Se
puede utilizar la buprenorfina como fármaco único o combinado con
la naltrexona, un antagonista (2 a 8 mg de buprenorfina con 0,5 a 2 mg
de naltrexona) que desencadena la abstinencia si la persona disuelve
las tabletas y se las inyecta por vía IV. La buprenorfina conlleva algunas ventajas como sería el escaso peligro de sobredosis, la
desintoxicación posiblemente más fácil que la que se observa con la
metadona y un probable efecto de “techo” en que con dosis mayores
no se intensifica la euforia. También puede administrarlos en el consultorio un médico que haya completado un programa exigido de adiestramiento. Algunos estudios señalan igual eficacia de la buprenorfina
y la metadona, mientras que otros sugieren cifras altas de deserción o
el consumo más concomitante de fármacos ilícitos con la buprenorfina,
en comparación con la metadona. Como ocurre con todos los opioides,
existe el peligro de utilizar erróneamente dicho fármaco. En el pasado, en Inglaterra se utilizaron programas de mantenimiento a base de
heroína, con objetivos y directrices semejantes a los de los actuales
programas con metadona. No hay pruebas de que la fase de mantenimiento con heroína conlleve ventajas en relación con la metadona, y
el método con heroína agrava el peligro de que la droga se venda en
las calles.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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Los antagonistas opiáceos (como la naltrexona) compiten con la heroína y otros opioides a nivel de los receptores y así aminoran los efectos
de los agonistas opioides. Administrados por largo tiempo con el objetivo de bloquear el efecto placentero (“elevación”) del opioide, pueden ser útiles como parte de un tratamiento global que incluya
orientación y apoyo. Dosis de 50 mg de naltrexona al día antagonizan
15 mg de heroína durante 24 h, y dosis más altas (125 a 150 mg), quizá
más eficaces, bloquean los efectos de 25 mg de heroína intravenosa incluso tres días. Para no desencadenar un síndrome de supresión, los
pacientes deben estar sin opioides cinco días, como mínimo, antes de
comenzar el tratamiento con naltrexona, y en primer lugar se les estimula con 0,4 a 0,8 mg de naloxona, un agente de acción más corta, para
tener la seguridad de que tolerarán el antagonista de acción más larga.
Después de esta fase se aplica una dosis de prueba de 10 mg de
naltrexona, que puede producir síntomas de supresión en 0,5 a 2 h. Si
los síntomas no se presentan se puede comenzar con la dosis usual de
40 a 150 mg tres veces por semana.
Un componente crítico del tratamiento es la rehabilitación. El reintegrarse a la familia y el trabajo, adquirir nuevas destrezas y relacionarse
con individuos que no son adictos a drogas es muy importante para que
el tratamiento tenga éxito a largo plazo. Una excepción importante a la
meta habitual de suspender el uso de drogas es el caso de los adictos a
opioides que no pueden lograr o mantener una abstinencia estable. Para
estos individuos, el mantenimiento con metadona es una alternativa
eficaz.
El dolor crónico es persistente, por un periodo igual o mayor a seis meses; probablemente el más fácil de imaginar se presenta en pacientes con
neuropatía periférica idiopática y distal, en el que los pacientes se despiertan con dolor, van a la cama con dolor, y tienen pocas fluctuaciones
relativas en su dolor a lo largo del día; el dolor es persistente, el cual es
un concepto difícil de definir de manera adecuada. Otro ejemplo sería
un paciente con neuralgia postherpética con alodinia prominentes. Si se
quedan quietos y no se mueve ni se toca la zona afectada, el dolor puede
ser controlado, pero, cada vez que se estimula la piel es muy sensible y se
incrementa en el dolor de manera temporal y es algo que es muy difícil
de tratar con un opiáceo o cualquier otro tipo de medicamento y así observamos a observar estos fenómenos con la administración terapéutica
en el que el dolor es cada vez más grave y aumenta hasta que se tome la
siguiente dosis. Esto puede indicar que o bien la tolerancia está surgiendo o que la acción y duración de la medicación no coincide con el intervalo de dosificación.
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LIBRO DOLOR 2011
En el contexto general del manejo del dolor, lo primero debe ser lo primero; esto es: ¿se ha identificado y manejado adecuadamente la fuente
generadora del dolor?; pensar en ¿qué tanta reducción podríamos esperar
en la intensidad del dolor? No todos los pacientes responden de igual
manera a los opioides. Hay que determinar si la prescripción de un analgésico en cuanto a su duración, a su acción, a las dosis totales equivalentes de morfina por día y al esquema más adecuado de la dosis; es pertinente
observar el número necesario de pacientes a tratar (NNT), para observar la
favorabilidad de los opioides frente a otras sustancias, probablemente el
mejor NNT alrededor de año y medio a tres para el dolor neuropático,
probablemente no van a tener un alivio satisfactorio al dolor; alrededor
del 50% presentan una reducción mayor al 50% en el dolor. Existe una
gran variabilidad en los efectos secundarios. No todos los tipos de dolor
responden a los opioides. Probablemente el mejor ejemplo es el dolor
debido a daño del sistema nervioso central. Así, el síndrome de dolor
talámico y de las lesiones de la médula espinal y los síndromes dolorosos pueden ser particularmente difíciles de manejar con opioides, en
comparación con el dolor debido a la lesión del sistema nervioso periférico. El punto importante es determinar para cada paciente, si la duración prescrita de la acción analgésica, el número total de equivalentes de
morfina por día y el horario de dosificación son suficientes para cubrir el
dolor en el curso basal del paciente.
Los diferentes tipos de opioides no están disponibles; por ejemplo,
levorfanol no aparece a pesar de que ha estado disponible durante muchos años. De igual forma, podemos observar que existen diferencias importantes en cuanto a la acción prolongada de algunos de ellos; por un
lado, se debe a las propiedades fundamentales de la molécula y por el
otro, a la forma como se administran; así, la metadona es un fármaco de
acción prolongada con una vida media larga, pero sustancias como el
fentanilo, que se administra de manera especial transdérmica, en el que a
pesar de ser de una molécula medicamentosa de acción muy breve, al
cambiársele su forma de administración, se prolonga su efecto en horas o
días y hace que su acción sea constante.
Tendencias al abuso de analgésicos opioides
Abuso de los analgésicos opioides, riesgo vs beneficios en su uso. Existe una notable preocupación sobre la formulación de los opioides, ya
sean los legalmente prescritos que puedan desviarse hacia el mercado
ilícito, o al riesgo en la prescripción legitima de opioides a personas
susceptibles de entrar en adicción a estas sustancias con el uso de estas
sustancias, así se ha observado sobre la base de datos en el año 2002 en
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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los Estados Unidos, en los que se observan cifras de 11 millones de
residentes en los estados Unidos de América en una población mayor
de 12 años, en los que se pudo constatar que 1,5 millones de personas
presentaron algún síntoma de abuso a los opioides según las definiciones estándares, esto es, síntomas por un trastorno por consumo de
opiáceos. Así pues, este es un problema común y el análisis de regresión logística de los diversos factores de riesgo indican que las mujeres,
los pacientes mayores, los pacientes con trastornos mentales y
conductuales, los consumidores diarios de alcohol, están en mayor riesgo
de desarrollar un patrón anormal de uso inadecuado de opioides. Cuando se observan además los registros de urgencias esta observación se ha
incrementado en un 135% entre el año de 1995 y el 2002. Entre esos
factores responsables, la formulación a largo plazo se asoció con los
abusadores o pacientes adictos entre el 2,8% y el 18,9% de los pacientes. Esto es, que el uso a corto plazo de opioides para el manejo del
dolor es poco probable que induzca a la adicción, pero cuando se analiza la regresión, los opioides a largo plazo pueden inducir a la adicción
entre el 2,8% y el 18,9% de los pacientes.
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Estrategias para manejar el dolor y minimizar el comportamiento
adictivo
Existen estrategias para controlar el dolor sin dejar de minimizar el comportamiento adictivo. Hay que tener en cuenta que es legal en los 50
estados de Estados Unidos de prescribir opiáceos para el control del dolor, pero no es legal para prescribir opiáceos para manejar un trastorno
adictivo. La excepción es el empleo de la buprenorfina, que requiere una
formación especial. Debe haber reglas claras para el manejo de la prescripción y que puede ser en forma de lo que se llama un contrato de
opiáceos o de un acuerdo a que se establezca un tratamiento con opioides
de manera escrito, con metas explícitas, las necesidad de tratamiento
conductual, así como la administración de medicamentos, y que el cumplimiento del uso del medicamento va a ser supervisado. Por supuesto,
es importante para evitar un desajuste entre la duración de la ayuda, el
número de unidades de opioides prescritos, y la frecuencia de la dosificación para tratar y prevenir el problema de la pseudo-adicción. Es legal
utilizar los análisis de orina, e incluso frente a desafíos en la optimización
de las dosis de opioides. Si es necesario, se puede acortar la duración del
tiempo entre las recetas. Si el paciente necesita un seguimiento semanal
o incluso dos veces por semana, se puede requerir como su médico tratante o médico puede visitar y observar en la casa para ordenar la siguiente prescripción médica.
Estudios longitudinales han mostrado que el 2,8% de 104 prescripciones presentaron adicción, pero 90 de estos 104 suspendieron los opioides
y solamente el 13% informaron síntomas de deprivación de opioides; 31
lo suspendieron temporalmente, 59 lo suspendieron permanentemente;
la cesación temporal obedeció a riesgo de acción en el 22%, la cesación
permanente, debido a riesgo de adicción en el 10% y a síntomas adversos
neuropsiquiátricos (irritabilidad, sedación)en el 23% y a falla terapéutica en 18% de los casos.
Recomendaciones generales en la prevención del riesgo de adicción a
los opioides
1.
El manejo del dolor debe ser integral y multimodal tanto con intervenciones farmacológicas como con las no farmacológicas.
2.
Las metas en el manejo del dolor deben ser orientadas en mejorar el
estado funcional del paciente y un adecuado control del dolor.
3.
El manejo inicial del dolor debe ser agresivo para alcanzar una recuperación funcional desde el principio.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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4.
Debe identificarse y tratarse la enfermedad de base y en ese contexto
tratar al síndrome doloroso, con la mayor evidencia posible y las
mejores opciones terapéuticas.
5.
Además de los opioides existen otras herramientas que combinadas
con los opioides pueden generar mejores resultados en el control del
dolor.
6.
Debe tenerse firmado el consentimiento informado por la realidad de
la dependencia a los opioides e involucrarlo en la toma de decisiones para el control del riesgo y de los compromisos en las metas terapéuticas.
7.
Se deben superar todas la barreras de tipo económicas, organizativas
y administrativas de las citas y a los controles necesarios para el compromiso de manejo crónico con opioides.
8.
El equipo administrativo que suministra las drogas debe darla bajo
formulación controlada, y establecerse la base la datos con auditoria
de las fecha de expiración de las fórmulas.
9.
Se deben evitar las formulaciones en los servicios de urgencias y de
atención primaria y de aquellos que no dispongan de controles adecuados al uso de opioides; se deben establecer citas prioritarias para
ser intervenidos oportunamente previendo la aparición de complicaciones.
10. Se deben observar la conducta del paciente y su cumplimiento a las
prescripciones, por ello que actuar con firmeza y establecer una relación terapéutica firme antes dar inicio al uso de opioides.
11. Si se decide el inicio de un opioide, debe existir un programa educativo de tipo psico-educativo, para el manejo adecuado del opioide.
12. Se deben tener estándares medibles, evaluables, como son: la efectividad en el alivio del dolor, mejoría funcional y los indicadores de
efectos intolerables o indeseables.
13. Los objetivos terapéuticos también deben ser medibles; si los opioides
no generan una franca mejoría, se recomienda suspender y atender a
la terapia adyuvante y otras estrategias terapéuticas.
14. Se recomienda, cuando surge el síndrome de abstinencia, elegir el
mismo medicamento, con la dosis y la frecuencia de administración de manera óptima, con el fin de prevenir el ansia vehemente
de consumo.
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15. Cuando se desee de manera prolongada utilizar los opioides se deben preferir los de acción o de liberación prolongada.
16. La comorbilidad psiquiátrica es una contraindicación relativa al uso
de opioides, pero ello no quiere decir que no se puedan formular;
hay que preveer el riesgo y utilizar de manera juiciosa esta sustancia.
17. Si se decide utilizar un opioide en una población de riesgo, se
debe establecer el cumplimiento estricto del paciente a sus citas y
a las demás estrategias terapéuticas; así es posible que se pueda
suministrar la medicación. Si ello no es posible, no se debe correr
el riesgo.
Tolerancia: es la pérdida del efecto o la necesidad de aumentar las dosis
para mantener el efecto terapéutico deseado. No existe una definición
“estándar” de lo que se consideró clínicamente significativo como la tolerancia. Es realmente hasta que el paciente y su proveedor consideran lo
clínicamente significativo, por lo que podría ser un nivel de dosis, un
factor de multiplicación de la dosis inicial, la tasa de escalada, y el cambio en el nivel de dolor con el tiempo.
Hay varios ajustes, diferentes clínicas para el estudio de la tolerancia. Se
podría utilizar el dolor postoperatorio; es conveniente que usted sepa
exactamente cuándo se llevó a cabo el procedimiento quirúrgico y todo
se puede medir con precisión, la cantidad de opiáceo utilizado en los
primeros días o semanas. El problema es la historia natural de la disminución del dolor y la disminución del consumo de opiáceos como la
recuperación del paciente. Por lo tanto, que no es una opción muy buena para el estudio de la tolerancia. Se puede utilizar el dolor por cáncer
en los pacientes, suelen estar en las altas dosis de opioides, pero tiene un
tiempo en que es difícil controlar por el factor de progresión de la enfermedad subyacente. Es bien sabido que a medida que los pacientes con
dolor por cáncer llegan hacia el final de la vida, la intensidad del dolor
puede aumentar drásticamente y, por lo tanto, sus necesidades de consumo de opiáceos. Si la enfermedad es estable, se considera que el uso de
opioides también es bastante estable. Así, el dolor por cáncer es otra configuración problemática para el estudio de la tolerancia. Nos quedamos
con cáncer estable con dolor crónico. Una de ellas es mirar a los estudios
donde se permite la escalada de la dosis para mantener el control del
dolor. En otras palabras, si los aumentos de dosis con el tiempo tienen
un fin de mantener estable del dolor, que es la tolerancia. La otra forma
es fijar la dosis y luego ver el aumento de dolor a medida que el efecto
analgésico se pierda.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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Intoxicación por opioides
Considerando, para esta revisión, el término opioide, como todo compuesto natural o sintético, relacionado con el opio; profundizaremos acerca de la intoxicación por éstos.
Es fundamental comprender, que los efectos de lo opioides, son producto de su interacción con los receptores centrales y periféricos, por ello la
mayoría son completamente predecibles, teniendo en cuenta la
farmacodinamia. Principalmente se indican para el manejo del dolor,
aunque también se utilizan terapéuticamente para el tratamiento de la
disnea (presente en la insuficiencia cardíaca con edema pulmonar agudo), la diarrea (difenoxilato), el tratamiento de deshabituación al consumo de heroína (metadona), entre otros. No obstante, también han sido
utilizados ampliamente fuera del ámbito médico, por fármaco-dependientes (adicción o dependencia psíquica) o por pacientes que sufren alteraciones en el mismo contexto terapéutico, lo que de una u otra forma
conlleva a cuadros de intoxicación aguda por opioides.
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Etiología de las intoxicaciones agudas por opioides
Se asocian en cuatro grandes grupos.
Etiología de las intoxicaciones agudas por opioides (Adaptado de Intoxicación por opioides, A. Salcedo, 2009).
Pese a que estos compuestos, son seguros; si se exceden las dosis de consumo, se pueden producir intoxicaciones agudas, consideradas una verdadera emergencia médica, dado que comprometen la vida. La triada
clásica de la intoxicación por opioides se compone de: depresión del
estado de conciencia, miosis y depresión respiratoria. Aproximadamente, la tasa de depresión respiratoria es del 1% en pacientes que consumen opioides.
Manifestaciones de la toxicidad por opioides
Depresión respiratoria
Se debe a la inhibición del centro respiratorio en tallo cerebral (tanto a
nivel póntico como bulbar, centros importantes en la regulación de la
frecuencia respiratoria), ya que allí existen receptores mu y delta, lo cual
disminuye la sensibilidad de los quimiorreceptores a los cambios de concentración de oxígeno y dióxido de carbono anormales, lo que afecta la
respuesta del centro respiratorio al aumento de dióxido de carbono principalmente. Dependiendo de la concentración del opioide, así serán los
efectos respiratorios. En este orden de ideas, bajas concentraciones, afectan más el volumen corriente; mientras elevadas concentraciones, alteran tanto el volumen corriente como la frecuencia respiratoria, en ese
mismo orden. Por su parte, los agonistas opioides puros (a dosis suficientes), pueden producir apnea; en cambio, los agonistas-antagonistas
y los agonistas parciales, tienes un efecto techo, en la producción de
depresión respiratoria, por lo general, porque tienden a ser agonistas parciales o antagonistas del receptor mu.
Ahondando un poco más en el tema, es importante aclarar que la insuficiencia respiratoria es la consecuencia más grave por sobredosis de
opiáceos. Los opioides reducen la ventilación por la disminución de la
sensibilidad de los quimio-receptores en los centros medulares respiratorios para aumentar la presión de dióxido de carbono (PaCO 2) y deprimen la respuesta ventilatoria a la hipoxia. La hipoxia y la hipercapnia,
no dejan prácticamente ningún estímulo para respirar, y se produce la
apnea. Incluso pequeñas dosis de morfina por depresión respiratoria que
afectan directamente a los centros respiratorios del tronco cerebral. La
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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depresión respiratoria inducida por morfina, inicialmente se relaciona
más estrechamente a los cambios en el volumen corriente y una reducción de la frecuencia respiratoria con dosis crecientes. El máximo efecto
depresor respiratorio se observa generalmente dentro de los 7 minutos de
la administración intravenosa de morfina, y puede tener un retraso de
hasta 30 minutos si el medicamento se administra por vía intramuscular.
La sensibilidad normal de dióxido de carbono, por lo general regresa
dentro de 2 a 3 horas, mientras que el volumen minuto puede permanecer debajo de lo normal por un máximo de 5 horas después de una dosis
terapéutica.
Efectos cardiovasculares
Las dosis terapéuticas de opioides, causan dilatación arteriolar y venosa
y pueden dar lugar a un leve descenso de la presión arterial. Este cambio en la presión arterial es clínicamente insignificante, mientras el
paciente está en posición supina, pero los cambios significativos en la
presión ortostática son comunes. La hipotensión parece estar mediada
por la liberación de histamina y puede estar relacionada con la capacidad inespecífica de los opiáceos para activar determinadas proteínas
de los mastocitos G, que induce la degranulación de las vesículas que
contienen histamina. La combinación de los antagonistas H1 y H2 parece ser eficaz en el alivio de los efectos hemodinámicos de los opioides.
No todos los opioides son equivalentes en su capacidad de liberación
de histamina. En un estudio, la meperidina produjo la mayor liberación de histamina e hipotensión, y la menor, la produjo el Fentanilo.
La bradicardia es inusual, pero una reducción en el ritmo cardíaco es
común como resultado de la consiguiente reducción en la estimulación
del SNC. El daño del miocardio (vasculitis necrotizante) en caso de
sobredosis de opiáceos asociados con coma hipóxico prolongado, puede estar mediado por componentes celulares liberados durante la
rabdomiólisis, efectos tóxicos directos, o hipersensibilidad a los
adulterantes o los opiáceos.
Efectos gastrointestinales
Los opiáceos de uso terapéutico, en particular, la morfina, producen náuseas y vómitos considerables. Lo anterior está mediado a través de
agonismo de los receptores de dopamina- subtipo 2, dentro de la quimiozona de activación de los receptores de la médula. El estreñimiento inducido por opioides, es un evento adverso a los medicamentos tanto de
uso terapéutico, como de los efectos recreativos de los opiáceos. Está
mediada por los receptores ì2 en el músculo liso de la pared intestinal.
La morfina y medicamentos relacionados pueden provocar un retraso en
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el paso del contenido gástrico a través del píloro hasta 12 horas y la
marcada disminución del peristaltismo intestinal.
Depresión del estado mental
El nivel de conciencia oscila entre euforia y disforia, y somnolencia y
coma profundo. En un principio, es común la excitabilidad neuronal
(tinnitus, agitación, inquietud), y posteriormente, se presenta la fase de
depresión del estado de conciencia. De esta manera, una dosis de 5 a 10
mg de morfina produce analgesia general, sin alterar el humor o el estado
mental en un paciente. A veces, en lugar de disforia se puede manifestar
euforia, dando lugar a una ansiedad leve o una reacción de miedo. Las
náuseas son frecuentes, mientras que los vómitos se observaron ocasionalmente. Los efectos clínicos de la morfina se acentúan con dosis crecientes (por ejemplo, la analgesia es más fuerte, el progreso de letargo y
somnolencia y coma). La incoordinación motora y los problemas del habla generalmente están ausentes. La morfina y la mayoría de sus congéneres causan constricción pupilar. Este efecto es predominantemente
central y se acentúa a raíz de una sobredosis. No todos los pacientes que
toman opioides se presentan con miosis. Los pacientes que toman regularmente el propoxifeno o la meperidina mantienen el tamaño pupilar
normal, y los pacientes que toman Pentazocina pueden no desarrollar
miosis. La midriasis puede ocurrir en pacientes severamente envenenados secundaria a la lesión cerebral anóxica o hipóxica. La combinación
del consumo de drogas como la cocaína y la heroína, la escopolamina el
sulfato de heroína adulterada, y el Lomotil (clorhidrato de difenoxilato
y atropina) o la presencia de adulterantes, pueden producir tamaño de la
pupila variable en función de la contribución relativa por cada agente.
La circulación cerebral no parece estar alterada por las dosis terapéuticas
de morfina, a menos que la retención de dióxido de carbono y la depresión respiratoria resulten en vasodilatación cerebral. Las convulsiones
son raras reacciones medicamentosas adversas asociadas con la administración de opiáceos terapéuticamente. En caso de sobredosis aguda de
opiáceos, las crisis convulsivas, tienen más probabilidades de ser causado por la hipoxia. Las crisis inducidas por morfina, se han observado
sólo en los recién nacidos, y debe anticipar las convulsiones en pacientes con meperidina, propoxifeno o toxicidad por tramadol.
Miosis
Se caracteriza por ser una miosis simétrica, las pupilas puntiformes son
patognomónicas . Se cree, que dicha miosis, se debe a la estimulación de
las neuronas pupilo constrictoras parasimpáticas del núcleo de EdingerWestphal del III par craneal, por parte de la morfina.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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Edema pulmonar agudo: por lo general no cardiogénico, que se caracteriza clínicamente por secreciones bronquiales espumosas, de color rosado, cianosis y roncus, en pacientes que además presentan la triada antes
mencionada. Los mecanismos implicados en la lesión pulmonar aguda
son: hipoxia secundaria al compromiso ventilatorio, reacciones de hipersensibilidad, toxicidad directa a la membrana alveolar, aumento de la
liberación de leucotrienos e histamina mediada por opioides, con el consecuente incremento de la permeabilidad capilar. Es también importante, el hecho de que en la intoxicación por opioides, la laxitud de la glotis,
puede evitar la entrada adecuada de aire durante la inspiración.
Otras manifestaciones: suelen presentarse náuseas y vómitos, por
estimulación de la zona quimiorreceptora en el área postrema del bulbo
raquídeo. Por otro lado, hay disminución de la motilidad gastrointestinal,
secundaria al aumento del tono muscular liso mioentérico mediado por
receptores mu.
Por otro lado, pueden presentarse convulsiones, por el estado de hipoxia,
o por la acción directa de los fármacos o sus metabolitos.
También se pueden presentar: flacidez muscular, hipotermia y
rabdomiólisis, con insuficiencia renal aguda, secundaria a mioglobinuria
y rigidez músculo-esquelética. La Rabdomiolisis, hiperpotasemia,
mioglobinuria e insuficiencia renal pueden complicar el curso clínico
de una sobredosis de opiáceos aguda o dependencia de opiáceos. La
rabdomiólisis se ha divulgado después de la administración IV, por inhalación, y uso indebido de heroína intranasal. La insuficiencia renal
aguda puede deberse a insulto directo por la sustancia de abuso,
adulterantes en drogas de la calle, y prolongado estado de coma. El consumo crónico de estos medicamentos, puede resultar en glomerulonefritis
y amiloidosis renal y ha sido asociado con infecciones bacterianas concurrentes.
El diagnóstico de la intoxicación por opioides, es principalmente clínico, de ahí la importancia de una profunda anamnesis y un examen físico
completo; basándose en el hallazgo de la triada clínica. Por su parte, las
pruebas de laboratorio, se utilizan para evaluar complicaciones, o condiciones médicas concomitantes.
No se deben olvidar los diagnósticos diferenciales, que incluyen las causas de depresión del estado de la conciencia (eventos cerebrovasculares,
hipotensión, infecciones, hipoxia, entre otros), o casos de intoxicaciones
mixtas, donde se hace oportuno realizar pruebas de tamizaje para drogas
de abuso.
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Manejo de intoxicación por opioides
En lo que se refiere al manejo del paciente intoxicado, es fundamental la
estabilización inicial, el soporte vital básico y el manejo específico del
cuadro clínico. En primer lugar, se debe mantener la adecuada ventilación del paciente, y administrar con precaución un antagonista de los
opioides, que en nuestro medio corresponde a la naloxona. Si se presenta hipotensión sostenida, se requiere la utilización de líquidos
endovenosos y vasopresores. En los casos de intoxicación por consumo
oral de opioides, se considera la descontaminación gastrointestinal, y la
administración de carbón activado, disuelto en 100-200 cc de agua o
solución salina. Se mantendrá al paciente en observación, el tiempo que
sea necesario, y se dará salida de la unidad hospitalaria, cuando se encuentre estable, es decir, mantenga movilización normal, escala de Glasgow
15/15, estado respiratorio (frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno
y sonidos respiratorios), frecuencia cardíaca y temperatura normales. De
igual manera, es importante tener muy en cuenta, aquellos pacientes que
se encuentren en riesgo y por tanto deban ser hospitalizados, por ejemplo los intoxicados con opioides de vida media prolongada.
La toxicidad por opioides debe ser parte del diagnóstico diferencial en
todos los pacientes en estado de coma. Sin embargo, el clásico “toxidrome
opioides” puede no ser evidente a raíz de una sobredosis mixta. El soporte respiratorio es de suma importancia en el manejo de pacientes con
intoxicación por opiáceos, y el paciente debe ser manejado de acuerdo a
las actuales directrices del soporte vital avanzado cardíaco. Las prioridades incluyen la evaluación y el establecimiento de la ventilación y oxigenación eficaz, seguida de la obtención de apoyo hemodinámico
adecuado. El apoyo inicial con una bolsa-válvula-mascarilla (MVB) es
adecuado, a lo largo de la suplementación con 100% de oxígeno. La colocación de la vía aérea por vía oral o nasal puede ser útil, y se recomienda precaución con su uso dado el potencial de vómitos y / o aspiración.
Un dispositivo de succión debe estar disponible para su uso inmediato
en la cabecera del paciente. El apoyo ventilatorio por lo general puede
ser de forma segura con un dispositivo BVM a la espera de la reversión de
la depresión respiratoria por el antagonista de los opiáceos. La intubación
endotraqueal está indicada en pacientes gravemente comprometidos en
los que existe un riesgo real para la aspiración o en pacientes que no
responden satisfactoriamente a los antagonistas opiáceos.
La descontaminación gastrointestinal se debe considerar después de que
los signos vitales se han estabilizado. Los opiáceos pueden causar disminución de la motilidad gastrointestinal, y esto sugiere que puede haber
algún beneficio para la descontaminación gastrointestinal postingestión.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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El lavado gástrico puede ser de beneficio en pacientes que están gravemente enfermos, que no responden a la naloxona. En el paciente
obnubilado, la intubación endotraqueal se debe realizar antes de la colocación del tubo gástrico para reducir al mínimo el riesgo de aspiración.
La administración temprana de carbón activado se ha defendido como el
procedimiento único de descontaminación gastrointestinal. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar la presencia de
ruidos intestinales. Las dosis repetidas de carbón no deben utilizarse en
la ausencia de ruidos intestinales activos o en la presencia de un íleo
paralítico. La emesis inducida en pacientes con sobredosis de opiáceos,
no se recomienda debido a la posibilidad de un rápido deterioro y el
riesgo de aspiración.
La naloxona es un antagonista competitivo puro de los receptores
opioides µ, κ y δ, y tiene una mayor afinidad por el receptor µ que para
los receptores κ o δ. Se puede revertir la analgesia, depresión respiratoria, miosis, hiporreflexia, y los efectos cardiovasculares de la toxicidad
de opiáceos y es eficaz para acabar con el vómito inducido por opioides.
El objetivo del tratamiento de naloxona es restablecer y mantener la
ventilación espontánea adecuada, sin precipitar un síndrome de abstinencia aguda. La naloxona está relativamente contraindicada en la mujer
embarazada, en las que la retirada aguda de estupefacientes puede inducir el parto prematuro o aborto involuntario. Sin embargo, esto no
excluye el uso adecuado de la naloxona en pacientes embarazadas o
con depresión respiratoria grave. Una dosis inicial razonable de la
naloxona IV pueen ir de 0,05 a 0,1 mg si el paciente es, posiblemente,
dependiente de los opiáceos. De lo contrario, una dosis inicial de 2 mg
se puede administrar. La dosis pediátrica que se recomienda de naloxona
es de 0,1 mg / kg, hasta 2 mg. Los opioides de alta potencia (por ejemplo, fentanil y sus análogos) o con opiáceos de mayor afinidad por el
receptor κ o δ (por ejemplo, pentazocina, propoxifeno), puede ser necesaria una dosis mayor que la usual de naloxona para antagonizar con
éxito los efectos de los opiáceos. Se debe considerar repetir el bolo IV
de naloxona de 10 a 20 mg, si hay una historia de exposición a opioides,
una fuerte sospecha clínica basada en la presentación de los signos y
síntomas, o una respuesta parcial a la dosis inicial de naloxona. Las
rutas de la administración submentoniana, intranasal, intralingüística,
endotraqueal, intraósea, intramuscular y subcutánea, son alternativas
aceptables cuando el acceso vascular no está fácilmente disponible. Sin
embargo, las inyecciones intramusculares y subcutáneas son menos deseables. Puede ser necesario repetir un bolo de naloxona cada 20 a 60
minutos debido a su semivida de eliminación corta (60 a 90 minutos)
en comparación con la de la mayoría de los opiáceos. Una infusión
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LIBRO DOLOR 2011
continua de naloxona puede ser considerada en pacientes que tienen
una respuesta positiva y requieren dosis en bolo repetidas debido a la
depresión respiratoria recurrente. Una infusión terapeútica de naloxona,
puede ser realizada mediante la multiplicación de la dosis efectiva del
bolo de naloxona de 6,6; se adiciona la cantidad a 1000 ml de solución
salina normal, y la infusión de la solución se administra en 100 mL / hr.
La infusión se ajusta la dosis para mantener la ventilación espontánea
adecuada sin precipitar la retirada aguda de opiáceos, y es empíricamente continua durante 12 a 24 horas. El paciente debe ser admitido
en una unidad de cuidados intensivos, donde el sea evaluado con frecuencia durante este tiempo. Después de interrumpir la terapia de
naloxona, el paciente debe ser observado cuidadosamente por 2 a 4
horas, en caso de depresión respiratoria recurrente.
La experiencia clínica ha demostrado que la naloxona es un fármaco extremadamente seguro. Se ha administrado a una dosis en bolo de 5,4 mg/
kg seguido de una perfusión de 4 mg/kg/h durante 23 horas en el tratamiento de la lesión aguda de la médula espinal. A pesar de naloxona
normalmente es un medicamento seguro, ha habido informes que le atribuyen lesiónes pulmonares agudas, hipertensión, arritmias cardíacas, y
la muerte a la terapia con naloxona. Por lo general, el paciente tienen el
estado de conciencia y la respiración deprimida. Después de la administración de naloxona, el paciente se despierta y en minutos a horas posteriores, se observó hipoxia con una tasa respiratoria adecuada y desarrollo
de edema pulmonar. La retirada aguda de naloxona, se ha asociado con
descarga simpática masiva a nivel del SNC, que puede ser un factor
desencadenante en el desarrollo de “edema neurogénico” pulmonar. Parece que la lesión pulmonar se encuentra en la membrana alveolo-capilar, resultando en manifestaciones compatibles con síndrome de distrés
respiratorio. La naloxona no parece alterar directamente la permeabilidad vascular del pulmón. La naloxona es eficaz para revertir la toxicidad
inducida por opioides, pero la recurrencia de la depresión respiratoria y
del SNC es común. Todos los pacientes con sobredosis importante de
difenoxilato, deben ser ingresados para observación de seguimiento en
el hospital durante al menos 24 horas.
La administración de naloxona puede “desenmascarar” la toxicidad de
la cocaína o de anticolinérgicos en pacientes que utilizan la heroína y la
escopolamina. La hipotensión puede responder a la terapia de naloxona,
pero puede requerir reanimación con líquidos y vasopresores. La reanimación con líquidos en exceso debe ser evitada por el riesgo de edema
pulmonar. Las arritmias cardíacas deben ser gestionados de acuerdo a las
actuales directrices de soporte vital cardíaco. El bicarbonato de sodio
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
puede ser útil en el tratamiento de la cardiotoxicidad de las drogas con
“efectos similares a la quinidina” (anti arrítmicos tipo IA) que perjudican el funcionamiento del canal de sodio, que se manifiesta por ampliado complejos QRS, arritmias e hipotensión. El bicarbonato de sodio ha
reportado resultados eficaces en la reducción del complejo QRS en el
marco de las arritmias complejas inducidas por propoxifeno. El bicarbonato de sodio (1 a 2 mEq/kg) puede ser administrado como un bolo
intravenoso durante un período de 1 a 2 minutos. Cantidades mayores
pueden ser necesarios para el tratamiento de arritmias ventriculares inestables. Un bolo de bicarbonato de sodio puede repetirse según sea necesario con el punto final de estabilizar o reducir el intervalo QRS. La
alcalemia excesiva (pH superior a 7,55) y la hipernatremia deben evitarse. El manejo de las crisis debe seguir las pautas actuales de tratamiento
y debe incluir las benzodiacepinas o barbitúricos. La evidencia experimental sugiere que la naloxona puede potenciar las convulsiones inducidas por normeperidina, por la inhibición del efecto anticonvulsivante
de la meperidina. La naloxona parece potenciar los efectos de las
benzodiazepinas y los barbitúricos, anticonvulsivantes, y puede
antagonizar los efectos de la fenitoína. Se han reportado convulsiones
inmediatamente después de la administración de naloxona en la
sobredosis de tramadol. La gestión de la lesión pulmonar aguda debería
incluir una adecuada ventilación, la oxigenación y ventilación con presión positiva, según sea necesario. En la mayoría de los pacientes sólo se
requiere oxígeno suplementario, y el 33% de los pacientes se hace necesaria la ventilación mecánica.
La intervención quirúrgica está indicada en pacientes con obstrucción o
perforación intestinal, y puede estar indicado cuando los materiales no
progresan a través del tracto gastrointestinal tras el tratamiento conservador. La recuperación endoscópica de algunos materiales que están retenidos en el estómago puede ser considerado, y debe ser realizada por un
endoscopista experimentado. El prurito es un caso común de reacciones
adversas a opiáceos. Puede ser localizado o generalizado, y va desde leves a graves. Los antihistamínicos usualmente son ineficaces, pero la
naloxona con frecuencia se útil.
La terapia de tratamiento de la leuco encefalopatía espongiforme, se debe
soportar con antioxidante con coenzima Q (30 mg cuatro veces al día),
vitamina E (2000 mg diarios) y vitamina C (2000 mg al día).
El estreñimiento puede ser mejorado por la naloxona oral. La naloxona
enteral se absorbe muy poco. La diuresis forzada y la manipulación del
pH de la orina no han demostrado ser benéficas clínicamente en la
sobredosis de opiáceos. La hemodiálisis puede estar indicada en pacien-
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LIBRO DOLOR 2011
tes con función renal alterada y con opioides o sus metabolítos tóxicos
(por ejemplo, normeperidina) que dependen de la eliminación renal.
El estudio de los opioides desde la antigüedad, hasta nuestros días, sin
duda ha favorecido al descubrimiento, de acciones importantes de esta
familia de fármacos, cuya aplicación en la práctica clínica en la actualidad no sólo es muy amplia, sino que también ha contribuido al mejoramiento de la calidad de vida de aquellos pacientes que sufren dolor, y
demás alteraciones para las cuales también se ha incursionado en el tratamiento con dichos compuestos farmacológicos.
Hiperalgesia inducida por opioides
La utilización de los opioides puede presentar un efecto paradójico en
animales y humanos; en los humanos se ha observado hiperalgesia en
áreas del cuerpo diferentes al área original del dolor. La metadona administrada continuamente puede generar hiperalgesia. La hiperalgesia puede
ser normalmente enmascarada por acciones analgésicas concurrentes por
mecanismos y cursos en el tiempo diferentes. La hiperalgesia es evocada,
por estímulos de umbral bajo y altos que facilitan la alodinia y la
hiperalgesia. Los mecanismos por los cuales los opioides inducen la
hiperalgesia es desconocido.
Cuando se administran opioides de manera crónica, se elevan los umbrales sensoriales; pero en ocasiones se ha observado reducción de estos
umbrales, lo cual indica que en algunas circunstancias se observó
hiperalgesia al opioide. Los opioides se utilizan cada vez más para el
tratamiento del dolor crónico y, por supuesto, los opiáceos son la base
para el tratamiento del dolor por cáncer y los informes existentes al respecto son anecdóticos; las transcripciones parecen ir en esta línea, es
decir, la hiperalgesia que se produjo se observó en las áreas del cuerpo
que eran muy distintos al sitio en donde se origina el dolor; Al disminuir
la dosis de opioides, el efecto hiperalgésico desaparece. Los pacientes
con uso crónico con metadona se tornaban hiperalgésicos, y al mismo
tiempo expresaban con acción analgésica. Así pues, la forma en que se
podía pensar es que dentro de la acción analgésica de un opioide, existe
la posibilidad de la hiperalgesia, y podemos distinguir la acción
analgésica de la acción hiperalgésicas sobre la base de los mecanismos de
generación de esta y su evolución en el tiempo. Se podría concebir que
al bloquear el efecto hiperalgésicos durante ese período de la analgesia,
queremos ver más analgesia y de la que por supuesto, es el concepto
detrás de la exploración de la terapia de combinación, como la de los
opioides mu y antagonistas NMDA. Una vez que la acción analgésica de
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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los opioides se disminuye, la acción hiperalgésicas emerge, y muestra un
efecto más duradero.
Cuando se realiza una disminución la dosis del opioide en un tratamiento prolongado entre un cuarto a la mitad de las dosis, se pueden presentar re sincronización del Receptor NMDA; así la ketamina, el
dextrometorfano y la metadona, que bloquean al receptor NMDA con
memantina, o utilizando mecanismos paralelos con clonidina (agonista
alfa 2) o COX2 (INH Pg); se debe verificar la configuración química del
opioide empleado y de sus metabolítos potencialmente comprometidos;
como estrategia se puede utilizar la rotación de opioides como abordaje
de la tolerancia farmacológica y la hiperalgesia inducida. Se puede observar que cuando se aplica un estímulo nocivo después de 6 horas de la
implantación de la morfina, el umbral de respuesta se hace mayor. Cuando el proceso se categoriza en días, el estímulo nocivo a partir de un
tiempo, en los días 3, 4 y 5, los umbrales sensoriales no aumentan, sino
que de hecho disminuyen e igualmente se pueden presentar en diferentes partes del cuerpo áreas de alodinia. La pregunta que surge es, si existe
sensibilización de los receptores periféricos o sensibilización central o
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de las vías descendentes de facilitación del dolor, como lo que puede
acontecer en la fibromialgia, síndrome de colon irritable, síndrome regional complejo de tipo e incluso en pacientes que sufren migraña, esta
perturbación puede estar en cualquiera de los sistemas señalados, e incluso en la parte rostral ventromedial de la médula oblongada, la salida
de estas células pueden de manera positiva o negativa modular el tráfico
de estímulos nocivos de las fibras aferentes primarias.
El Dr. Fields describió a este conjunto de células descendentes inhibitorias, en las que señala, a células, que cuando son activadas por las
condiciones de estrés o cuando son moduladas por la administración de
opiáceos (a través de desinhibición), puede producir acciones analgésicas
muy importantes. Ahora, también en la médula rostral ventromedial, son
estos y otras células, que fueron llamadas celdas o células de la facilitación
del dolor; cuando estas células se activan, el flujo de información es
realmente de información nociva, de tipo facilitado o mejorado. Por lo
tanto, estas células de facilitación del dolor descendente podrían desempeñar un papel importante en el dolor y puede conceptualizarse de
esta manera: Si las células de facilitación descendente del dolor son
hiperactivos o cada vez más activa, representan un mecanismo de dolor
crónico; la facilitación descendente aumenta en la médula ventromedial
rostral es importante en la mediación de estos fenómeno de la hiperalgesia
inducida por opioides. Si se desactivan las células de la parte rostral, en
la médula ventromedial por micro inyecciones de lidocaína para silenciar la actividad de las neuronas en esa zona, lo que permite el bloqueo
de la hiperalgesia inducida por opioides. Si la lesión en el cordón
dorsolateral, la vía por la que estos proyectos a las células del asta dorsal
de la médula espinal, que bloquean la hiperalgesia inducida por opioides;
la participación de este vía descendente es crítica para la expresión de
las acciones hiperalgésicas de los opioides.
¿Se podría impulsar el mecanismo de facilitación descendente del dolor? La aplicación de la colecistoquinina (CCK) en la médula ventromedial
rostral, después de la administración de la opioides. Colecistoquinina
(CCK) es una sustancia hiperalgésicas. La hiperalgesia producida por los
opiáceos es bloqueada por los antagonistas de los receptores CCK 2. La
regulación al alza de la CCK puede ser importante en el impulso de la
facilitación descendente, en la que muchos de estos procesos son secundarios a la activación del mecanismo de la facilitación descendente del
dolor. Así, cuando se regula el incremento de CCK en la médula
ventromedial rostral, manejamos los mecanismos del dolor descendente
o los mecanismos de facilitación y observamos cambios en el cuerno dorsal de la médula espinal.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
Tras la administración de opiáceos, se observa una regulación al alza de
neurotransmisores excitadores como la sustancia P y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en las células del ganglio de la
raíz dorsal. Cuando se evoca la liberación de estos neurotransmisores de
excitación con algún estímulo, como la capsaicina o con el estímulo de
calor, vemos una versión mejorada de estos neurotransmisores evocados.
La liberación evocada reforzada depende de la expresión de un péptido
llamado dinorfina, que es hiper-regulada después del tratamiento con
opioides. Su regulación positiva se ve impedido por las lesiones del cordón dorsolateral, lo que indica que de la plasticidad que se vio en la
regulación al alza de dinorfina depende de la activación del dolor del
sistema de facilitación descendente. Así, la dinorfina es particularmente
importante, ya que parece actuar de una forma excitatoria. Cuando administramos dinorfina, podemos mejorar la liberación evocada de estos
neurotransmisores de excitación. Se podría aumentar adicionalmente la
liberación de la prostaglandina E2 y la de prostaglandinas, y por supuesto, pueden sensibilizar a los nociceptores aferentes primarios. La dinorfina
puede activar y mejorar la transmisión del dolor actuando también de
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manera postsináptica. La hiperalgesia producida por los opioides depende en gran medida de la expresión de la dinorfina; esto se pudo demostrar que tras la administración de un antisuero para dinorfina o MK801
para bloquear los receptores NMDA, se bloquea la hiperalgesia. Si usamos los ratones knock-out prodinorfina que no hacen dinorfina, los ratones de tipo salvaje desarrollar una hipersensibilidad táctil e
hipersensibilidad térmica, los ratones knock-out no prodinorfina. La
Hiperalgesia así inducida por opioides, es dependiente de la activación
de un sistema de facilitación descendente de dolor. Se maneja la plasticidad en el cuerno dorsal de la médula espinal, a la dinorfina que regular
su incremento. La Dinorfina es excitatoria; esta evoca la liberación de
CGRP embrionarias de las células ganglionares de la raíz dorsal, como la
de mayor liberación de CGRP. Si inyectamos fragmentos no opioides de
dinorfina intratecalmente, se produce hipersensibilidad térmica, que recuerda a la que se sucede cuando recién se administran opioides, así, la
dinorfina parece tener un papel crítico. La dinorfina es un péptidos
opioide de 17 aminoácidos peptídicos a partir de sus precursores. El N
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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terminal tiene un período de cinco secuencias de aminoácidos, comenzando con una terminal N de tirosina. Esta es la secuencia de encefalina
leucina. Ahora, cuando los receptores de unión con los estudios dinorfina,
nos encontramos con que se une a las concentraciones nanomolares a
receptores opioides a los receptores opioides mu. Cuando se separa, se
corta el N-terminal de tirosina se pierde su afinidad por los receptores
opioides; los fragmentos de la tirosina de la dinorfina son completamente activos, son excitatorios; la dinorfina es un péptido único, que reconocemos como un péptido opioide, que se une a los receptores mu y
kappa; produce un efecto inhibitorio, disminuye el tono antinociceptivo,
para alcanzar a reducir el dolor.
La dinorfina hiper-regulada tiene acción no opioide, actuando a través
de receptores específicos, no opioides.
Las células de los ganglios dorsales espinales en las que se analizaron la
des-Tyr dinorfina para promover la entrada de calcio en las células, e
igualmente se seleccionaron antagonistas de este efecto de excitación de
la dinorfina, que estimula la entrada de calcio a través de canales ganadores de voltaje de calcio de tipo L y P, PQtype; los canales de calcio y
este efecto fue bloqueado por los antagonistas del receptor bradicinina;
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la dinorfina puede unirse a los receptores de la bradicinina, a un sitio de
unión inesperada por lo que considera un péptido opioide y que la
hiperalgesia inducida por la dinorfina fue bloqueado por antagonistas
de los receptores de la bradicinina, en los ratones knock-out de los receptores B2 de la bradicinina, cuando se administra dinorfina por vía
intratecal; se demostró que la bradicinina es fundamental para que la
forma de dinorfina produzca acciones hiperalgésicas. La bradiquinina
no es un neurotransmisor. Es liberado y producido por la escisión de
precursores a nivel sanguíneo; es un cininógenos de alto peso molecular,
que puede ser escindida en cininógenos de bajo peso molecular, que
pueden actuar en el receptor B2 de la bradiquinina expresadas de forma
constitutiva o el receptor de bradicinina inducible B1 y la bradicinina es
muy lábil. Cuando la bradicinina se administran por vía intratecal no
vemos ningún cambio en los umbrales sensoriales. Se descompone muy
rápidamente. Así, el concepto que se desprende es, que la dinorfina regulada puede actuar en los receptores de la bradiquinina para promover
la hiperalgesia.
Las lesiones tisulares producen bradicinina, que se une a sus receptores
y genera una señalización a través de la vía GQ para inducir a la PKC, la
fosforilación de transductores sensoriales, tales como el canal TRPV1 1,
y la promoción de la entrada de calcio a la neurona e induce a un estado
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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de sensibilización. La dinorfina se une a los receptores opioides y produce una acción analgésica débil, mediante la inhibición de la entrada
de calcio a través de los canales N de calcio.
Con la administración crónica de opiáceos hay una hiper-regulación positiva de dinorfina; la dinorfina en la médula espinal puede actuar en
los receptores de bradiquinina y volver a activar a los L-PQ y los canales
de calcio de tipo L a consecuencia de la afluencia de calcio, éste es el
fenómeno de hiperalgesia inducida por los opioides. Esta acción
hiperalgésica perjudica a la acción analgésica generada por la dinorfina.
Los opioides generan en la región rostral ventromedial de la médula
oblongada, plasticidad, que se activa en una secuencia a este nivel y se
produce dinorfina en la región dorsal de la médula. La dinorfina es
excitatoria, porque actúa a través de los receptores de la bradicinina para
mejorar la transmisión de la señal dolorosa y producir hiperalgesia
Los opiáceas pueden bajo algunas circunstancias, producir cambios
neurotroplasticos, que imitan al dolor inflamatorio; adicionalmente los
opioides pueden producir adaptaciones neuroplásticos, porque pueden
producir hiperalgesia y alodinia inesperada, que son antagonistas fisio-
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LIBRO DOLOR 2011
lógicos de la analgesia. Un aumento en el dolor puede requerir analgésico, y podría desempeñar un papel en la expresión de la tolerancia de los
opioides. Cuanto más utilizamos los opioides en el tiempo es más difícil
recuperarse, el efecto persiste durante un largo periodo de tiempo y con
resultados inesperados.
Existen un número importante de opiáceos parecidos a la morfina, que
son selectivos y actúan en los receptores mu; clínicamente estos opiáceos
mu tienen un elevado número de cuestionamientos en la terapia
individualizada, tales como la potencia y efectividad de diferentes
analgésicos mu, lo que pueden variar significa e impredeciblemente en
los pacientes; no hay manera de anticipar qué pacientes pueden responder mejor a ciertas medicamentos; los efectos colaterales de los opioides
mu individuales varían también de un pacientes a otro, así los efectos
colaterales como las náuseas y los vómitos con la morfina y se tolera un
poco mas con la metadona, mientras que la constipación puede ser universal a todos; en cambio los pacientes pueden mostrar tolerancia cruzada incompleta cuando el “switched” de un analgésico “mu” se rota a
otro analgésico.
El dolor es único e individual e integra la percepción integral con componentes del subconsciente que difieren de un momento a otro; con cualquier entrada sensorial que accede simultáneamente al cerebro, muchos
de estos estímulos variados y amplios, deben ser filtrados para llegar a la
comprensión del dolor, por ello el dolor puede variar de una situación a
otra en un solo individuo; el sistema somatosensorial llega al encéfalo
por dos grandes autopistas del dolor, a partir de la activación de los
nociceptores periféricos, que persiguen a los centros superiores previo
paso por el cuerno dorsal de la médula espinal al tronco cerebral y centros superiores, así como de las vías descendentes desde el cerebro a la
médula espinal, una de ellas la vía espinotalámico es de conducción
rápida y proporciona una sensación bien localizada; tras una sinapsis en
el cuerno dorsal de la médula espinal, la neurona asciende directamente
al tálamo y se extiende a la corteza cerebral, originando el llamado primer dolor, a la sensación bien localizada. La vía paleoespinotalámico, es
mucho más lenta, y presenta muchas sinapsis en el tronco cerebral y en
las estructuras límbicas. Las estructuras del talámicas, se diferencian de
las involucradas en el tracto neoespinotalámico. El segundo dolor suele
ser mal localizado; los opiáceos actúan sobre estas múltiples niveles del
neuroeje; actúan directamente sobre los nervios periféricos, así como en
el asta dorsal de la médula espinal, tronco encefálico, el mesencéfalo, y
una serie de estructuras límbicas: los opiáceos aliviar el dolor sin alterar
la información sensorial primaria; manifiesta que está o no está el dolor,
esto es lo que hace a los opioides como únicos y valiosos.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
Una de las dificultades en el manejo del dolor consiste en encontrar la
dosis correcta de los opioides para los diferentes tipos de sensibilidades
al dolor; los antecedentes genéticos también son importantes, la
farmacogenéticas es cada vez mas importante en la comprensión de cómo
funcionan los medicamentos, como el papel que juegan la familia de los
citocromo P450 en la desmetilación de la morfina y de la codeína en la
explicación de la vida media del fármaco, sin embargo la revolución
genética ha ampliado nuestra comprensión de la acción de los fármacos a
nivel molecular que se extienden a nivel molecular y de la
farmacogenéticas que se extiende al metabolismo a la sensibilidad
analgésica de las diferentes clases de agentes y de las diferentes clases de
medicamentos que se extiende a los receptores y otras áreas de los de
opiáceos; así es como la acción de los opioides en los receptores kappa,
en los que no hay maneras de predecir la actividad relativa de la morfina
en los receptores kappa, lo cuales no son siempre sensibles, lo cual se
atiene a un trasfondo genético.
Se ha encontrado cierta insensibilidad a la morfina en ratones CXBK,
pero otros de opiáceos que actúan en el receptor mu, conservan su acción
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analgésica, incluyendo a la heroína, a la metadona, al fentanilo y a la 6acetylmorphine (el metabolito activo de la heroína), y la morfina-6betaglucurónido (un metabolíto activo de la morfina), todos tienen respuestas
normales analgésicas; por ello, las potencias relativas de diferentes receptores mu a los opiáceos pueden variar de uno a otro ser. Esto es muy
similar a lo que muchos de nuestros pacientes nos dicen, lo que sugiere
que cuando a sus pacientes dicen que un opiáceo mu funciona mejor
que otro, puede ser debido a los antecedentes genéticos del paciente.
Las diferencias entre las drogas mu son evidentes en la ingeniería genética;
así, la interrupción del exón 1, que es un componente del receptor mu
MOR-1, elimina la analgesia de morfina en dosis de al menos 20 veces
mayores que las activas de los animales normales. Sin embargo, estos
mismos ratones conservaron la sensibilidad analgésica completa a la heroína, la morfina-6 betaglucuronido, y 6-acetylmorfina, un resultado similar al que en los ratones CXBK. Así, la genética de los receptores mu
puede definir la actividad de los analgésicos mu de manera diferente.
Estas observaciones son más fáciles de explicar por la existencia de múltiples receptores mu, un concepto que se ha propuesto desde hace más
de 30 años basado en la unión al receptor y los tradicionales enfoques
farmacológicos. Los receptores opioides mu en los humanos se componen
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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de una serie de exones, en las regiones del gen que son unidas para generar el ARNm, que, a su vez traduce se traduce en la producción de proteínas. Inicialmente, los MOR de los receptores mu-1 se encontró en cuatro
exones; hay una serie de variantes de en el exón 4 al que se sustituyen
por otra serie de exones; de allí que existan más de 10 tipos de receptores
mu en humanos, todos generados por el mismo gen.
Los receptores mu opiáceos son miembros de la familia del receptor acoplados a las proteínas G, que contiene siete dominios transmembrana
que se pliegan para que el bolsillo de unión de la droga, a lo largo de una
terminación NH extracelular y un COOH-terminal intracelular. En el MOR1 en sí, el exón 4 codifica para sólo 12 de aminoácidos en la punta de la
cola intracelular del receptor. Las variantes de unión sustituyen estos 12
aminoácidos, pero deja el resto de los receptores sin cambiar. Esto explica por qué las variantes para mostrar la misma selectividad de los receptores mu de los opiáceos desde los bolsillos vinculantes para sean idénticas
para todas las variantes; sin embargo, el COOH-terminal intracelular es
importante en el acoplamiento de los receptores a los sistemas de
transducción de diversas proteínas incluyendo a la proteína G, lo que
sugiere que puede haber diferencias funcionales entre ellos. De hecho,
cuando el receptor variante se compara con una serie de estudios, de
manera sutil, pero potencialmente importante, las diferencias se identificaron en su sensibilidad a los diferentes opiáceos mu, con algunos
opiáceos fue más eficaz en una variante del receptor que el otro. La existencia de múltiples receptores mu sugiere que se puede cambiar nuestra
forma de visualizar la acción de los opioides; cada medicación no puede
activar de igual forma en todos los subtipos de receptores; la actividad
global de los medicamentos opiáceos puede ser la suma de todos los resultados de sus acciones a en todos los receptores a la vez. Dado que
estos perfiles generales pueden variar de un fármaco a otro, podría esperarse que ellos tengan diferencias sutiles a pesar de sus similitudes importantes; esto puede ayudar a explicar parte de la variabilidad
interpersonal en nuestros pacientes, así como la utilidad de la rotación
de opioides y de tolerancia cruzada incompleta entre los opioides mu.
En resumen, la individualización de la terapia es fundamental para el
manejo exitoso del dolor. Las razones de ello son variadas y complejas.
Diferentes tipos de dolor tienen diferentes sensibilidades a las terapias.
La farmacogenéticas también puede ayudar a explicar la respuesta variable de los pacientes a los efectos secundarios y actividad analgésica de
los diferentes opiáceos.
El incremento del calcio intracelular y la activación de quinasas ocurren
subsiguientemente a la activación del receptor MOR por la morfina y con
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ello puede remover al magnesio en el receptor NMDA, y esta activación
contribuye a desarrollar la tolerancia a la morfina; modelos preclínicos a
los antagonistas de los receptores NMDA previenen y reversan la tolerancia a la morfina; el bloqueo del receptor de NMDA podría reducir la hipersensibilidad en los estados dolorosos y mejorar la eficacia analgésica
de la morfina con la reducción de la tolerancia. Creemos que la señalización de los receptores NMDA debe, de alguna manera, ser importante
tanto en el desarrollo y el mantenimiento del estado de tolerancia a los
opioides. Desde un punto de vista clínico, los antagonistas de los R NMDA
pueden tener dos efectos deseables; en primer lugar, podría mejorar el
tratamiento del dolor al interferir con los mecanismos de hiperalgesia
(sensibilización central) que resultan de la activación de los receptores
NMDA, dada por la lesión. En segundo instancia, mediante el bloqueo o
la cancelación de la tolerancia de morfina, un antagonista de los receptores NMDA de los opioides tienen un efecto de ahorro y pueden mejorar
la eficacia de un opioide que se utiliza para controlar el dolor. Estos dos
los efectos deseables han estimulado la investigación sobre los mecanismos de los receptores NMDA y la búsqueda de antagonistas adecuados
de receptores NMDA.
Compuestos con actividad antagonista de los receptores NMDA se han
estudiado clínicamente; la Ketamina y un compuesto llamado CPP; ambos han demostrado tener efectos analgésicos en algunos pacientes con
síndromes de dolor neuropático, estos y otros antagonistas de los receptores de NMDA que se han administrado a los seres humanos pueden
alterar las funciones cognitivas a “dosis terapéuticas”. También pueden
producir estados disfórico o incluso reacciones disociativas. Por lo tanto, estos antagonistas de los receptores NMDA parecen tener una muy
estrecha ventana terapéutica. En resumen, se reconoce que los receptores
NMDA tienen un papel definido en la fisiopatología del dolor persistente. Hay una la prueba de principio de que el bloqueo del receptor mejora
el manejo del dolor en los seres humanos. Sin embargo, hasta la fecha, el
desarrollo de los antagonistas de los receptores NMDA se ha visto limitada por una ventana terapéutica muy estrecha y su incapacidad para gestionar adecuadamente los efectos adversos que puedan ocurrir en lo que
podríamos considerar las dosis terapéuticas.
El glutamato y la glicina son coagonistas por el mismo canal iónico de
este receptor inotrópico, uno de ellos es la subunidad NR2B y el otro es
el sitio del canal iónico de unión; existen sinapsis en el SNC que incluyen a las sinapsis que participan en la transmisión del dolor; los receptores metabotróficos de glutamato son otra familia de receptores de
glutamato, como los de tipo mGluR1 o mGluR5; se puede generar activación de los resultados mGluR al activar a los receptores NMDA; los anta-
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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gonistas en mGluR 1 o 5 receptores pueden reducir la actividad del receptor NMDA atados.
La mayoría de la fosforilación de Erk requiere la presencia de un receptor
de NMDA funcional. Además, los inhibidores de la cinasas Erk puede
bloquear las conductas de dolor en modelos de dolor inflamatorio que
están mediados por la activación del receptor NMDA.
Otras funciones de los opioides
Trastornos del movimiento
Los ganglios basales se componen de cuatro núcleos principales (el cuerpo estriado, el globo pálido, el núcleo sub-talámico y la sustancia nigra),
que proporcionan un vínculo importante entre el tálamo y la corteza
cerebral. Estos núcleos reciben estímulos multimodales de todos los sistemas sensoriales, proporcionando una estación para conmutar la continua información sensorial, incluido el dolor.
Las disfunciones de los ganglios basales concluyen en los trastornos del
movimiento, lo que indica un papel importante en el control motor. Los
péptidos opioides endógenos se encuentran en altas concentraciones en
los ganglios basales y se cree que juegan un papel en la regulación de la
función motora. Los agonistas opiáceos administrados exógenamente se
asocian con un aumento en la actividad motora. La transmisión anormal
de opiáceos también ha sido implicada en diversos trastornos del movimiento, incluyendo la disquinesia inducida por levodopa en la enfermedad de Parkinson, la corea en la enfermedad de Huntington, la
discinesia/distonía tardía inducida por neurolépticos y tics en el síndrome de Tourette.
De esta manera, reducciones en la unión de (11C) DPN en el cuerpo estriado, regiones corticales talámicas y cingulada, y un incremento en la
unión en la corteza frontal se encontraron en pacientes con Parkinson
con disquinesia inducida por levodopa, pero no en los pacientes con
Parkinson no disquinéticos. Esto sugiere que la enfermedad de Parkinson
con disquinesia inducida por levodopa se asocia con una alteración de
la transmisión de los opioides en los ganglios de la base, que pueden
contribuir a la hiperactividad de las proyecciones frontales de los ganglios
de la base.
Por su parte, en la fisiopatología del Síndrome de Piernas Inquietas primario, sigue siendo desconocido. El sistema de los opioides puede participar como parte de la percepción alterada del dolor en el Síndrome de
111
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LIBRO DOLOR 2011
Piernas Inquietas y como un equilibrio perturbado de las entradas
opiodérgicas de dopamina a regiones del cerebro que participan en las
acciones motoras. En la degeneración secundaria a la enfermedad de
Huntington (HD), una participación del sistema opioide indica una disminución en la concentración de encefalina y dinorfina en las regiones
pálida, estriada y nigra, además de una pérdida de los receptores opiáceos
en los ganglios basales. Un estudio del [11C]-DPN PET soporta estos hallazgos y ha demostrado una disminución en la unión a los receptores
opiáceos en el caudado y putamen. La atrofia del caudado y del putamen
es bien conocida, y el número de células y la reducción del volumen
(neurodegeneración) es una posible explicación de la reducción en la
unión.
Epilepsia
Mediante los primeros estudios clínicos de PET (tomografía por emisión
de positrones), utilizando ligandos de receptores opioides en la epilepsia, se encontró un aumento de la unión del receptor opioide mu al (11C
CAF) en la epilepsia del lóbulo temporal. Los estudios que utilizaron el
receptor opioide delta y el (11C Me) mostraron un incremento en la disponibilidad del receptor opiáceo delta en el lóbulo temporal ipsilateral,
pero con un patrón regional diferente al ligando del receptor opiáceo mu
de [11C] CAF. Esta última se limitó al aspecto medial de la corteza temporal inferior, mientras que la unión del receptor opiáceo delta aumenta
en las zonas medial inferior y anterior de la corteza temporal medial y
superior. Se cree que aAmbos ligandos endógenos, tanto de los receptores opiáceos mu como delta, juegan un papel en el mecanismo de las
crisis tónicas anticonvulsivantes, que limita la propagación de actividad
eléctrica desde un foco epileptogénico.
Por otra parte, las mediciones de los receptores opiáceos durante una
crisis epiléptica focal se han realizado en pacientes con crisis inducidas
con [11C] DPN. Durante una convulsión, la unión a los receptores opiáceos
se redujo en la corteza parieto-temporo-occipital izquierda, lo cual se
relacionó con una aparente liberación de péptidos opioides endógenos.
Aunque los mecanismos no están claros, este hallazgo soporta la hipótesis de que las sustancias opioides pueden estar involucradas en la terminación de las crisis. Así mismo, un estudio dinámico con [11C] DPN
sugirió que los opiáceos endógenos son liberados en la corteza de asociación durante la ausencia de convulsiones. Otros estudios han concluido
que existe una mayor disponibilidad de los receptores opioides mu y
delta en la zona del ictus en la epilepsia del lóbulo temporal interictal,
mientras en el periodo post-ictal se incrementan tanto los mu, como los
delta y los kappa.
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
Demencia
En cuanto a la enfermedad de Alzheimer y su relación con los receptores
opioides, se demostró en un estudio con [18F] FCyF (receptores opiáceos
k, d y mu) una disminución en la unión de dichos receptores; sin embargo, no pudo demostrarse la especificidad regional en los ligandos de unión,
lo que significó una neurodegeneración general y una participación no
específica del sistema de receptor opioide.
Estados afectivos
Los receptores mu tienen efectos supresores sobre la reactividad emocional y las cualidades afectivas del estímulo doloroso, en contraste con los
delta. En estudios realizados con el ligando (11C CAF), mediante la
autoinducción de un estado depresivo sostenido, se asoció con reducciones en la neurotransmisión mediada por receptores mu en la CAC rostral,
cuerpo pálido ventral, amígdala y corteza temporal inferior, áreas cerebrales que pertenecen a los circuitos que representan e integran la información emocional. Reducciones mayores en la unión al receptor opioide
durante la depresión se obtuvieron en un grupo de pacientes en la ínsula
anterior, tálamo, los ganglios basales ventrales y la amígdala, y los aumentos más grandes en la unión al receptor opioide se observaron en el grupo
de control en la CAC, ganglios basales ventrales, la amígdala y el hipotálamo.
En pacientes expuestos a un trauma (veteranos de guerra), con y sin trastorno de estrés postraumático, tuvieron una menor unión a los receptores
opioides en la ínsula, ganglios basales ventrales, región dorsal de la corteza frontal, así como aumento de las uniones a nivel de la amígdala y corteza orbito-frontal, en comparación con controles sanos. Específicamente,
en el grupo de pacientes con trastorno de estrés postraumático se evidenció una reducción en la unión a los receptores opiáceos en la CAC en
comparación con los otros grupos, que pueden representar cambios específicos asociados con el trastorno de estrés.
Trastornos de la alimentación
El único estudio que hasta ahora se ha llevado a cabo sobre este tema es
en cuanto al trastorno alimentario de la bulimia nerviosa, en la cual se ha
demostrado una disminución relativa en la unión al receptor opiáceo
mu al [11C] CAF, en la corteza temporo-insular izquierda, encargada del
procesamiento de la información gustativa sensorial.
Adicción
El mecanismo más importante en el reforzamiento de los efectos de las
drogas opioides es la estimulación de los recetores mu, aunque los recep-
113
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LIBRO DOLOR 2011
tores delta también contribuyen. El receptor kappa también participa en
las respuesta a drogas adictivas, especialmente la cocaína, y en menor
medida a los opioides. Las diferentes drogas de abuso estimulan la liberación de dopamina en la región ventral del cuerpo estriado, que incluye
el núcleo accumbens. La liberación de dopamina por el cuerpo estriado
es estimulada por la activación de receptores opioides mu, e inhibida
por la activación de los receptores opioides k. Por su parte, una alta señalización mediada por receptores opioides k puede persistir durante la
fase de retirada de la droga y, por tanto, contribuir a estados de ánimo
disfóricos y, por ende, aumentar el riesgo de recaída. Algunos estudios
han demostrado la participación del sistema opioide endógeno después
del uso de la cocaína en personas con abuso/dependencia de la cocaína.
Después de uno a cuatro días de abstinencia a la cocaína, la unión del
ligando [11C] CAF al receptor opioide mu aumentó en varias regiones
del cerebro, incluyendo la corteza frontal, lateral y la CAC. El aumento
de dicha unión se relacionó con los autorreportes de las ansias de cocaína. Doce semanas después de la abstinencia, la unión aumentó en la
corteza frontal anterior y la parte anterior de la corteza cingulada, pero
volvió a la normalidad en otras regiones del cerebro.
Por su parte, en lo relacionado con el consumo de tabaco, es importante
precisar que algunos de los efectos de su consumo están mediados por la
nicotina, que activa la neurotransmisión opioide. Al inicio de un importante estudio, los fumadores de cigarrillos tenían una disminución en la
unión a los receptores opiáceos mu en la CAC, el tálamo, los ganglios
basales ventrales y la amígdala, que volvieron (excepto en la CAC) a la
normalidad durante el tabaquismo.
En lo relacionado con los pacientes alcohólicos, se ha evidenciado un aumento de la disponibilidad de los receptores opioides mu en la zona ventral
del cuerpo estriado (incluyendo el núcleo accumbens). Curiosamente, el
deseo de alcohol se relacionó positivamente con la unión a los receptores
opioides mu a nivel del cuerpo estriado y la corteza frontal. En otro estudio,
también se encontró una correlación positiva entre el deseo y la unión a los
receptores opioides mu en la corteza fronto-lateral, cuatro días después de
la abstinencia. Al igual que niveles ligeramente elevados de unión del ligando [11C] DPN al receptor opioide no selectivo, a nivel cortical, en alcohólicos, mientras siguen consumiéndolo; pero los niveles de unión
disminuyeron durante el tiempo de cuatro semanas de abstinencia.
Efectos secundarios de los analgésicos opioides
El responsable de los efectos adversos de los analgésicos opioides es su
mismo mecanismo de acción. Dichos efectos son predecibles y deben
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
JORGE DAZA BARRIGA
tratarse de forma oportuna. Algunos son menores (náusea, vómito, estreñimiento, mareo y confusión) y se evitan realizando profilaxis. Otros son
mayores (depresión respiratoria, adicción), aunque pueden evitarse haciendo un uso adecuado de dichos fármacos.
•
Lenificación del tránsito gastrointestinal: dado que existen receptores opioides en el tubo digestivo, al ser estimulados, disminuyen el
tránsito intestinal. Por tanto, es preciso hacer profilaxis del estreñimiento y seguimiento al paciente desde el comienzo de la terapia
analgésica con opioides, y utilizar a la metiltranexona subcutánea
de manera oportuna y adecuada.
•
Supresión de la tos: los analgésicos opioides ocasionan supresión
de la tos al inhibir el centro del reflejo de esta.
•
Depresión respiratoria: se define como frecuencia respiratoria menor de ocho por minuto o saturación de oxígeno menor del 90%;
puede ocurrir cuando se hace titulación rápida con dosis altas de
opioides o en pacientes sensibles, por lo cual es importante tener un
antagonista de los opioides como la naloxona, en los botiquines de
salud.
•
Efectos sobre el estado de ánimo y sobre la conciencia: los analgésicos
opioides pueden producir sedación o euforia.
•
Efectos cardiovasculares: debido a que los opioides son
vasodilatadores, pueden producir hipotensión ortostática, por lo que
se debe instruir y advertir a los pacientes.
•
Sedación: los analgésicos opioides producen una leve sedación y
alteración del desempeño cognoscitivo.
•
Náusea y vómito: estos efectos se deben a que los analgésicos opioides
activan el área postrema y producen cambios a nivel del tono y la
motilidad gastrointestinal, tal como se mencionó anteriormente.
•
Retención urinaria y oliguria: se producen debido a que ocasionan
un aumento en el tono del músculo detrusor de la vejiga.
•
Otros síntomas: prurito, mioclonías, reducción de la líbido, impotencia, visión borrosa, nistagmo, diplopía y miosis.
Interacciones farmacológicas de los analgésicos opioides
•
Interferencia con la absorción: generalmente poco interfieren sobre
la absorción de otros medicamentos.
115
116
LIBRO DOLOR 2011
Tabla 3. Rutas metabólicas de algunos opioides de uso corriente
Sustancia
Principal
Enzima
Metabolizadora
Comentarios
Codeína
CYP2D6
– La O-desmetilación vía la CYP2D6 rinde morfina que es el metabolito activo;
ésto es relevante dado que la mayor parte de la actividad analgésica es producida por el metabolito activo.
– Se estima que el 7% de los latinoamericanos carecen de esta enzima, por lo
tanto no se benefician del efecto analgésico de la codeína.
Metadona
CYP3A4
– Dado que los antirretrovirales y la
rifampicina inducen la CYP3A4, se han
informado casos de síndrome de abstinencia con la asociación de estos medicamentos.
Tramadol
CYP2D6
– El metabolismo vía la CYP2D6 rinde
O-desmetil-tramadol que es un metabolito
activo; sin embargo, esto es poco relevante dado que la mayor parte de la actividad analgésica es producida por la
sustancia madre en forma racémica.
(Modificado de Aspectos básicos de la farmacología clínica de los opioides. M. Vallejo y F.
Ruiz. 2009)
Tabla 4. Inductores e inhibidores de metabolismo hepático de opioides
Inductores
Inhibidores
Antirretrovirales
Carbamazepina
Fenitoína
Rifampicina
Hypericum (Hierba de San Juan)
Ajo / melatonina/ jugo de toronja
Eritromicina
Ketoconazol / Fluconazol
Fluoxetina
Ranitidina
Quinidina
(Modificado. Aspectos básicos de la farmacología clínica de los opioides. M. Vallejo y F.
Ruiz. 2009)
TRATAMIENTO DEL DOLOR CON OPIOIDES
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•
Interacciones metabólicas: los analgésicos opioides son metabolizados
principalmente por el sistema de mono-oxigenasas (citocromo P450).
Las enzimas más importantes identificadas son CYP3A4, CYP2D6 y
la CYP1A2.
•
Fenitoína: puede disminuir el metabolismo de los opioides y, por lo
tanto, prolongar su vida media, intensificando los efectos sobre el
SNC y aumentando el riesgo de depresión respiratoria.
•
IMAO: al asociarse con opioides puede producir estimulación del
SNC y convulsiones. La reacción puede presentarse en pacientes que
han tomado inhibidores de la MAO en los 14 días previos a la toma
de opioides.
•
Ranitidina: al disminuir el metabolismo de los opioides, prolonga
su vida media, aumentando el riesgo de efectos adversos.
•
Combinación de analgésicos opioides: no se recomienda combinar
“agonistas puros” con “agonistas antagonistas”.
•
Combinación de analgésicos opioides con no opioides: en general es
recomendable asociar un opioide con acetaminofén, con AINES o
con coanalgésicos.
•
Combinación de analgésicos opioides con coanalgésicos: existe evidencia sobre la racionalidad de algunas combinaciones, p. e. morfina más gabapentina y tramadol más gabapentina.Rutas metabólicas
de algunos opioides de uso corriente
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127
Libro Dolor
211,
Asociación
Colombiana
para el
ENTENDIENDO EL FENÓMENO
DE
LA
ROTACIÓN
OPIOIDE
Estudio del Dolor, ACED.
Bogotá,Salazar
Colombia ©
2011.
Ricardo
Arias
ENTENDIENDO EL FENÓMENO
DE LA ROTACIÓN OPIOIDE
RICARDO SALAZAR ARIAS
CARACTERIZACIÓN OPIOIDE
1.
Por su actividad en el receptor: agonista puro, parcial, mixto,
antagonista.
2.
Por su potencia farmacológica (pf): elevada, media, baja.
3.
Por su precursor conformacional (pc): natural, semisintético, sintético.
1. Casey and Parfitt 1986. 2. Gutstein and Akil 2001. 3. Uppington 2002. 4. Hanks G,
Cherny N. Opioid analgesic therapy, Oxford Texbook of Palliative Med, Ox Univ
Press. Pág 331-355.
TITULACIÓN
Estrategia del tratante dirigida a:
1.
Exponer de manera segura y programada al paciente a las moléculas
opioides en especial si no las ha recibido previamente.
2.
Controlar la generación de efectos adversos serios como la sedación
excesiva y la depresión respiratoria.
129
130
LIBRO DOLOR 2011
3.
Controlar el dolor agudo de elevada intensidad, en necesidad de rápida impregnación y búsqueda de dosificación de primeras 24 horas.
4.
Involucra medidas de control adicional como procinéticos gastrointestinales y analgesia complementaria guiada por fisiopatología del
dolor.
1. Akil et al. 1997. 2. Ballantyne and Mao 2003. 3. Mercandante S. Opioid titration
in cancer pain, Eur J Pain 2007;11(8):823-830.
VARIABLES DE AFECTACIÓN DEL RESULTADO ANALGÉSICO
(THERAPEUTIC GOAL)
•
Adaptación del paciente al esquema polimodal.
•
Control de efectos secundarios.
•
Tolerancia farmacológica.
•
Hiperalgesia inducida por la molécula.
•
Progresión de la enfermedad de base.
•
Modificación de mecanismo fisiopatológico desencadenante.
1. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderate pain. Prescriber 2003;37-47.
2. Babarro A. Opiods on cancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Florez J. Fármacos
analgésicos opioides, tercera edición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.
TOLERANCIA E HIPERALGESIA
•
Proceso de modificación de la expresión del
receptor tipo ligando O (I-M-E).
•
Aumento de proteinkinasa C.
•
Fosforilación e inactivación del receptor opioide.
•
Activación de receptores NMDA centrales.
1. Yaksh 1991. 2. Mayer et al. 1999. 3. Vanderah et al. 2001. 4. Kieffer and Evans 2002.
5. Akil et al. 1997. 6. Ballantyne and Mao 2003. 7. Chang G. Opioid tolerance and
hyperalgesia, Med clin N Am 2007;91:191-211. 8. Davis MP. Et al. When opioids
cause pain. J Clin Oncol 2007;25(28):4497-4498.
ENTENDIENDO EL FENÓMENO DE LA ROTACIÓN OPIOIDE
Ricardo Salazar Arias
TOLERANCIA E HIPERALGESIA
1.
La hiperalgesia inducida posee un abordaje basado en su génesis:
A. Disminución de la dosis del opioide en curso (1/4 - 1/2).
B. Resincronización del receptor NMDA: ketamina, dextrometorfano.
metadona A.
C. Bloqueo del receptor NMDA: Memantina.
D. Mecanismos paralelos: clonidina (alfa 2 agonista) – Cox 2 (INH
Pg). E. Verificar la configuración química del opioide empleado
y sus metabolitos potencialmente comprometidos.
2.
Clínicamente el abordaje de la tolerancia farmacológica y la hiperalgesia inducida comparten a la rotación como estrategia.
1. Yaksh 1991. 2. Mayer et al. 1999. 3. Vanderah et al. 2001. 4. Kieffer and Evans 2002.
5. Akil et al. 1997. 6. Ballantyne and Mao 2003. 7. Chang G. Opioid tolerance and
hyperalgesia, Med clin N Am 2007;91:191-211. 8. Davis MP. et al. When opioids
cause pain. J Clin Oncol 2007;25(28):4497-4498.
DEPENDENCIA FÍSICA
•
Similar a otros medicamentos de neuroinducción,
puede presentar diversos niveles de síndrome de
abstinencia.
•
El síndrome se caracteriza por:
Disforia, taquicardia, irritabilidad, vómito, ansiedad bimodal, diarrea, insomnio, hipertensión arterial, dolor abdominal, midriasis, hiperalgesia, fiebre.
•
El síndrome sobreviene tras la:
Suspensión abrupta del medicamento 81% TI. disminución de más
del 50% de la dosis 23-45% TI.
1. Vanderah et al. 2001. 2. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderate
pain. Prescriber 2003;37-47.
VIGILANCIA CLÍNICA
Escala de ramsay modificada:
1.
Ansioso.
131
132
LIBRO DOLOR 2011
2.
Alerta-tranquilo.
3.
Somnolencia de fácil despertar.
4.
Somnolencia de difícil despertar.
5.
Igual a 4 con cambio patrón respiratorio.
6.
Igual a 5 con Fr. menor a 50% de basal.
7.
Estado de coma.
1. Baptiste A. Surveilance in opioids therapy, Pall Med 2007;21(2). 2. Esteva canto
M. Management of terminal cancer patients, Support Care Cancer 2000;464-471.
REVERSIÓN OPIOIDE I
Naloxona 0.04MG - 0.4MG. Tres pulsos cada 5 a 10 min. vigilancia igual
a un código azul.
Si no es revertido - realizar ventilación mecánica de soporte hasta eliminar el fármaco.
1. Campbell W. Treatment options for mild-to-moderate pain. Prescriber 2003;37-47.
2. Babarro A. Opiods on cancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Flórez J. Fármacos
analgésicos opioides, tercera edición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.
REVERSIÓN OPIOIDE II
Renarcotización:
•
Fenómeno de estereotipia del receptor opioide.
•
Ligado al comportamiento de vida media plasmáticas y metabolización de los opioides.
•
Estrategia: naloxona en antagonismo homocroto.
ENTENDIENDO EL FENÓMENO DE LA ROTACIÓN OPIOIDE
Ricardo Salazar Arias
1. Salazar R. Medicina del Dolor, ed. U. Del Rosario, 2007. 2. Babarro A. Opiods on
cancer pain, Medifam, 2008;13(1). 3. Florez J. Fármacos analgésicos opioides, tercera
edición, Barcelona. Masson. 2008;435-452.
ROTACIÓN
Estrategia del tratante dirigida a:
1.
Obtención de óptimos resultados analgésicos.
2.
Control del fenómeno de tolerancia e hiperalgesia inducida.
3.
Control de efectos adversos.
4.
Para algunos autores involucra el cambio de vía de administración.
5.
Se implementa de acuerdo a las tablas de equivalencia de potencia
farmacológica de las moléculas opioides.
6.
La motivación de la rotación afecta la dosis a ponderar:
Si corresponde a control inadecuado del dolor se pondera el 100% de la
dosis.
Si corresponde a efecto adverso se pondera una reducción de ¼ de la dosis.
1. Dickenson 1994. 2. Portenoy 1994, 2002. 3. Mayer et al. 1999. 4. Gourlay 2002. 5.
Desmeules et al. 2004 Lipman and Gauthier 1997. 6. Gutstein and Akil 2001.
7. Gourlay 2002. 8. Clearly J. The pharmacologic management of cancer pain, J of
Palliativa Med. 2007;10(6):1369-1394.
Caso clínico 1
•
Paciente femenina de 70 años con diagnóstico de osteoporosis severa con fracturas patológicas de esqueleto axial a nivel de vertebra
torácica t4 y arcos costales c5-c6-c7 izquierdos.
•
Manejo en programa de atención domiciliaria con morfina sc 9mg
cada 4 horas y acetaminofén 1gr vo cada 6 horas.
133
134
LIBRO DOLOR 2011
•
El dolor esta controlado pero se requiere esquema terapéutico de mayor
autonomía por comodidad del paciente y ausencia de cuidador.
Entonces: Morfina sc total día 54 mg. Factor de conversión a Oxicodona
LC: 0,75.
Dosis total día: 40mg. Formulación: Oxicodona LC 20mg vo cada 12h.
1. Paciente: PLO. Comité de bioética No. 302/10. Consentimiento Informado Docente.
Caso clínico 2
•
Paciente masculino de 82 años con diagnóstico de cáncer de prostata
e:iv con metástasis cerebrales y óseas difusas. no tolera la vía oral y
presenta emesis asociada a síndrome de hipertensión endocraneana.
•
Manejo con morfina 20mg IV cada 4 horas de morfina, dexamentasona
iv en protocolo pulsado, haloperidol 5mg iv cada 12 horas y radioterapia paliativa target cerebro. A requerido rápidos ascensos de opioide
sin control del dolor.
Entonces: Morfina iv total día 120mg. Factor de conversión a Hidromorfona iv: 0,17
Dosis total día: 20,4mg.
Formulación: Hidromorfona 3.4 mg iv cada 4h.
2. Paciente: STH. Comité de bioética No. 311/10. Consentimiento Informado Docente.
LibroEL
Dolor
211, Asociación Colombiana
para el
VÍAS CLÍNICAS EN
TRATAMIENTO
DEL DOLOR
Estudio del
Dolor, ACED.
Bogotá,
Colombia
© 2011.
Marixa Guerrero
Liñeiro,
Carlos
Pérez
Guzmán
VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO
DEL DOLOR
MARIXA GUERRERO LIÑEIRO
CARLOS PÉREZ GUZMÁN
INTRODUCCIÓN GENERAL
Una vía clínica se define como un plan asistencial de manejo aplicable a un
enfermo con una determinada patología que presenta un curso clínico
predecible. Una vía clínica es una herramienta que permite la coordinación
de los diferentes participantes de la atención de un paciente, incluyendo su
familia, aspectos asistenciales, administrativos, de personal y de costos;
facilita el registro y el seguimiento de los pacientes día a día, generando una
mayor eficiencia en los servicios con mejores resultados clínicos, además
que constituye una enorme fuente de datos para investigación(1) .
Las vías clínicas son la aplicación de procesos industriales de producción, a la atención en salud, el New England Medical Center empezó a
implantar vías Clínicas en los años ochenta con el fin de disminuir la
variabilidad de la práctica clínica(2,3). En la actualidad existen miles de
vías clínicas establecidas desarrolladas para procesos de alto volumen,
alto riesgo y alto costo.
En aras de optimizar el manejo de los pacientes pediátricos quirúrgicos de
cirugía ortopédica mayor, los cuales cursan con alta morbilidad, se ha desarrollado una vía clínica que permita estandarizar el manejo al interior de la
Institución, más allá de los lineamientos de la guía de manejo, que permita
delegar responsabilidades y brinde líneas claras de manejo de los pacientes;
Es así como presentamos la vía clínica de Manejo de dolor agudo postoperatorio mediante PCA de pacientes de cirugía de escoliosis y se pone a
disposición de la comunidad médica para su implementación.
OBJETIVOS
1.
Estandarizar la atención del manejo del dolor postoperatorio con PCA
(analgesia controlada por el paciente), en niños entre 5 y 18 años de
edad, sometidos a cirugía correctiva de escoliosis.
135
136
LIBRO DOLOR 2011
2.
Disminuir la variabilidad en la práctica clínica del manejo del dolor
agudo postoperatorio con PCA, en niños sometidos a cirugía correctiva
de escoliosis y evaluar los resultados de su aplicación.
3.
Asignar actividades y responsabilidades diarias al personal asistencial
(médicos, enfermeras, auxiliares) del equipo de la clínica del dolor y
de hospitalización para el manejo del dolor con PCA, de los niños en
postoperatorio de cirugía de escoliosis vía anterior o posterior.
4.
Disminuir la frecuencia de eventos adversos mediante la estandarización de procedimientos.
5.
Brindar información completa, veraz y oportuna al paciente y a su
familia del proceso asistencial llevado a cabo.
6.
Construir una poderosa herramienta educativa que brinde una visión global del plan de atención y cuidados del paciente y del proceso de toma de decisiones.
JUSTIFICACIÓN
La escoliosis es la desviación lateral de la columna vertebral, asociada a
rotación de los cuerpos vertebrales y alteración estructural de ellos; para
considerarla patológica la desviación lateral, debe tener al menos 10
grados. El diagnóstico precoz es fundamental para realizar un tratamiento ortopédico oportuno. La escoliosis, se clasifica en Idiopática, cuando no hay una causa conocida; es la más frecuente. Congénita, cuando
existe una malformación congénita en las vértebras que favorece la desviación (hemivértebra, barras vertebrales, etc.). Neuromuscular, es la
producida por enfermedades del sistema nervioso central o de los músculos que generan deformidades graduales; algunas de las causas de
escoliosis neuromuscular son: poliomielitis, secuelas de parálisis cerebral con espasticidad severa, miopatías, distrofias musculares neurofibromatosis(4). Las patologías de base que generan la escoliosis de origen
neuromuscular y la escoliosis en general, producen debilidad de los
músculos respiratorios y deformidades de la caja torácica que afectan
en mayor o menor grado la función pulmonar. El manejo perioperatorio
de estos pacientes va enfocado a mantener una adecuada función
pulmonar para disminuir el riesgo de falla ventilatoria y ventilación
mecánica(5).
En el Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt, cada año se atienden aproximadamente 100 pacientes con escoliosis; La cirugía de corrección de
escoliosis está asociada a una alta morbimortalidad, alto riesgo y alto costo.
VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Marixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán
La corrección de escoliosis se realiza generalmente en dos tiempos quirúrgicos, en un primer tiempo, se realizan discectomías en los niveles
comprometidos, este primer tiempo se hace con una toracotomía o una
toraco-freno lumbotomía; la segunda parte de la cirugía es la instrumentación que se hace generalmente por línea media posterior, en esta cirugía se busca, mediante la instrumentación con barras, la distracción de la
columna(6) con lo que se obtiene el resultado estético y funcional de la
corrección de la desviación; la extensión de la herida quirúrgica depende del número de cuerpos vertebrales comprometidos. La vía de abordaje, la extensión de la herida, la duración de la cirugía, la edad del paciente
y su función pulmonar previa, determinan el grado de impacto de la
cirugía en la función respiratoria(7). En este contexto el manejo del dolor
postoperatorio debe ser adecuado para evitar una causa más de deterioro
de la función pulmonar.
Dentro de la estrategias para el manejo de dolor agudo en los pacientes
llevados a cirugía de corrección de escoliosis se encuentran la colocación de catéteres epidurales(8), desde la inducción de la anestesia y la
PCA con opioides(9,10), esta última es tal vez, la más socorrida por los
especialistas en dolor debido a que la colocación de catéteres epidurales
torácicos en niños conlleva mayores riesgos de complicaciones asociadas
a la peridural, además, introducir un catéter en un niño en quien se va a
operar la columna con una cirugía tan grande no es una práctica que
adopten muchos anestesiólogos, dado que si se presenta deterioro de la
función neurológica postoperatoria (una complicación posible en la cirugía de escoliosis) existirá siempre el dilema de la causa del déficit,
entrando el catéter epidural a participar dentro de las causas a discutir.
En este orden de ideas la administración de analgesia multimodal es, la
mejor alternativa para el manejo del dolor(11). Es indispensable el manejo
analgésico por vía intravenosa por la rápida biodisponibilidad del medicamento y sugerimos no utilizar la vía IM en niños por ser de absorción
errática y dolorosa. Así que, de acuerdo con varios autores(12,13), adoptamos el manejo de PCA con opioides como la alternativa a manejar con los
pacientes de esta patología específicamente.
VÍA CLÍNICA DE MANEJO DEL DOLOR AGUDO POSTOPERATORIO
MEDIANTE PCA DEL PACIENTE PEDIATRICO SOMETIDO A CIRUGÍA
CORRECTIVA DE ESCOLIOSIS
Esta vía clínica está diseñada para aplicarse en los primeros tres días
postoperatorios de pacientes pediátricos entre 5 y 18 años sometidos a
cirugía correctiva de escoliosis, vía anterior o posterior, en el Instituto
137
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LIBRO DOLOR 2011
VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Marixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán
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VÍAS CLÍNICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Marixa Guerrero Liñeiro, Carlos Pérez Guzmán
de Ortopedia Infantil Roosevelt, Bogotá, Colombia. En ella se presentan los pasos a seguir por las personas que están a cargo del cuidado del
paciente, asignando a cada uno de los cuidadores unas responsabilidades especificas, además un esquema de registro a modo de lista de chequeo para hacer seguimiento y garantizar que los pacientes de la vía
reciban los cuidados y los tratamientos que aquí se registran; Uno de
los registros más importantes es el seguimiento al estado del dolor y a
los efectos secundarios de la medicación. Esta vía se aplica por la totalidad de los médicos de la clínica del dolor del Instituto quienes retroalimentan permanentemente para poder hacer modificaciones y mejoras a
esta herramienta.
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Libro Dolor 211, SEDACIÓN
Asociación Colombiana
para el
PALIATIVA
Estudio del Dolor, ACED.
Bogotá,Salazar
Colombia ©
2011.
Ricardo
Arias
SEDACIÓN PALIATIVA
RICARDO SALAZAR ARIAS
CONSIDERACIONES BIOJURÍDICAS
Ley de la autodeterminación del paciente:
Vigente a partir del 1o. de diciembre de 1991. El paciente tiene derecho
a tomar decisiones respecto a los cuidados médicos, incluyendo el derecho a aceptar o rehusar el tratamiento médico o quirúrgico y a formular
una instrucción anticipada.
EUTANASIA
“Toda actuación bajo el ámbito de una relación médico paciente, cuyo
objeto es causar la muerte de un ser humano para evitarle sufrimientos,
mediando una solicitud expresa y reiterada...”
Real Academia de la Lengua. Dic. 2006.
•
Suicidio asistido.
•
Suicidio asistido por el médico.
DISTANASIA
Obstinación diagnóstica y terapéutica.
1.
Desproporción entre lo medios frente a los fines.
2.
Concepto de futilidad.
Inutilidad Médica-Futilidad (Facilita las decisiones unilaterales del médico)
•
No se espera beneficio fisiológico porque las funciones vitales del
paciente se deterioran a pesar de la terapia.
•
No se ha informado de supervivencia en las circunstancias dadas en
estudios serios
•
Enfermedad avanzada, progresiva, incurable.
143
144
LIBRO DOLOR 2011
•
Falta de posibilidades razonables de respuesta al tratamiento
específico.
•
Presencia de numerosos problemas o síntomas intensos, múltiples,
multifactoriales y cambiantes.
•
Enfermedad de gran impacto emocional en paciente, familia y equipo terapéutico, muy relacionado con la presencia, explícita o no, de
la muerte.
•
Usualmente se presenta un pronóstico de vida inferior a 3 meses.
Criterios. SECPAL. Rev. Oct. 2007.
Declinación funcional
•
Escalas vitales
•
Índice de Karnofsky
•
Ecog
•
Índice de Barthel
< 30%
•
Mini mental
< 10
< 40%
4
Limitación de esfuerzo terapéutico
La decisión de restringir o cancelar algún tipo de medidas cuando se
percibe una desproporción entre los fines y los medios del tratamiento,
con el objetivo de no caer en la obstinación terapéutica.
Se puede morir mal por falta de cuidados paliativos, pero también hay
enfermos que mueren mal por exceso de tecnologías médicas
Limitación de esfuerzo terapéutico
“El médico se abstendrá de emplear cualquier medio extraordinario que
no reportara beneficio alguno al paciente. En caso de enfermedad incurable y terminal, el médico debe limitarse a aliviar los dolores físicos y
morales del paciente, manteniendo en todo lo posible la calidad de una
vida que se agota y evitando emprender o continuar acciones terapéuticas sin esperanzas, inútiles u obstinadas”.
DECLARACIÓN SOBRE ENFERMEDAD TERMINAL ADOPTADA POR LA
35ª ASAMBLEA MÉDICA MUNDIAL EN VENECIA, EN OCTUBRE DE 1983
SEDACIÓN PALIATIVA
Ricardo Salazar Arias
Limitación de esfuerzo diagnóstico
Consiste en no desarrollar actividades diagnosticas de un estado disfuncional o patológico, mientras se curse con una enfermedad terminal y
las escalas vitales demuestren deterioro avanzado del sistema, limitando
la oportunidad terapéutica futura, igualmente se garantizara el adecuado
manejo del dolor y el disconfort.
Limitación de esfuerzo reanimatorio
•
Consiste en no desarrollar actividades terapéuticas avanzadas*, destinadas a mantener de forma no natural, el sostén vital del paciente.
* Soporte vital avanzado.
•
Intubación de vía aérea, ventilación mecánica, inotropia, mecano y
electroestimulación cardiaca.
DEFINIENDO LA SEDACIÓN
Administración de fármacos adecuados para disminuir el nivel de conciencia del enfermo, con el objetivo de controlar algunos síntomas o de
prepararlo para una intervención diagnóstica o terapéutica que pueda
ser estresante o dolorosa.
–
Sedación: acción producida por los sedantes.
–
Sedantes: sustancias que disminuyen la sensación de dolor, o más
exactamente, la excitación del sistema nervioso central. La acción
sedante de muchos medicamentos está relacionada con sus cualidades analgésicas, tranquilizantes e hipnóticas, y el tipo de acción que
se alcanza depende de la dosis administrada.
Sedación Paliativa
Es la administración deliberada de fármacos, en las dosis y combinaciones requeridas, para reducir la consciencia de un paciente con enfermedad
avanzada o terminal, tanto como sea preciso para aliviar adecuadamente
uno o más síntomas refractarios y con su consentimiento explícito, implícito o delegado.
Sedación en la agonía
Idem pero paciente terminal cuya muerte se prevé próxima.
SECPAL. Med Pal 2002
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LIBRO DOLOR 2011
Síntoma refractario
Síntoma que no puede ser adecuadamente controlado a pesar de los intensos esfuerzos para hallar un tratamiento tolerable, en un plazo de tiempo razonable, sin que comprometa la consciencia del paciente.
mod. Cherny y Portenoy. J Palliat Care 1994.
Fármacos sedantes
•
Alcohol.
•
Antihistamínicos.
•
Anestésicos generales (ketamina, propofol, barbitúricos).
•
Escopolamina.
•
Opioides.
•
Benzodiacepinas.
•
Neurolépticos.
CARACTERIZACIÓN DE LA SEDACIÓN
Según el objetivo
•
Sedación primaria: es la disminución de la conciencia de un paciente
que se busca como finalidad de una intervención terapéutica.
•
Sedación secundaria (somnolencia): es la disminución de la conciencia de un paciente como efecto colateral de un fármaco administrado en el curso del tratamiento de un síntoma.
Según la temporalidad
•
Sedación intermitente: es aquella que permite periodos de alerta del
paciente.
•
Sedación continua: es aquella que mantiene la disminución del nivel de conciencia del paciente de forma permanente.
Según la intensidad
•
Sedación superficial: es aquella que permite la comunicación del
paciente con las personas que le atienden.
SEDACIÓN PALIATIVA
Ricardo Salazar Arias
•
Sedación profunda: es aquella que mantiene al paciente en estado
de inconsciencia.
ESTUDIOS CLÍNICOS
•
Enck R. Drug-induced terminal sedation for symptom control. Am J
Hosp & Palliat Care 1991;8:35.
•
Porta J. Eur J Palliat Care 2001.
•
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Nuñez-Olarte JM et al Med Pal 2001.
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•
Ventafridda V et al. J Palliat Care 1990.
•
Stone P et al. Palliat Med 1997.
Resultados
Referentes a la “sedación terminal”.
Frecuencia de uso comunicada: variables dependientes y no dependientes.
Frecuencia media 25,2%
Variables dependientes:
–
diseño: prospectivo vs. retrospectivo (37% vs. 21%) P = 0,0003
–
definición: proporcional vs. súbita (38% vs. 14%)
Variables no dependientes:
–
lugar: domicilio vs. hospital (29% vs 28%)
–
razón: sólo síntomas físicos
(27%)
físicos y psicológicos
(25%)
RESULTADOS
Causas:
delirium
44%
disnea
35%
deterioro general
20%
P = 0,0004
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LIBRO DOLOR 2011
distrés emocional
19%
dolor
9%
Fármacos: Midazolam, Haloperidol, opioides agonistas puros.
Vía: subcutánea. EV.
Supervivencia: mediana 2 días.
Frente al medicamento
Elegir la vía en función del fármaco, eficacia y mantenimiento posterior.
Mantener analgesia. Simplificar tratamiento.
Inducción/ajuste siempre supervisados.
Ritmo (intermitente, constante, variable).
Dosis diaria = dosis basal + Σ dosis rescate 24h. previas.
CONCLUSIONES
1.
La sedación paliativa es una maniobra terapéutica indicada para el
tratamiento de los síntomas refractarios en pacientes en fases avanzadas o terminales.
2.
La sedación implica indicación e intención, lo cual debe diferenciarse de la disminución de conciencia por otras causas.
3.
Todos los pacientes, al final, mueren inconscientes, pero no todos
requieren sedación.
4.
Tenemos información imprecisa de la sedación en la agonía, pero
ninguna sobre la sedación paliativa.
5.
La sedación paliativa tiene unos requerimientos precisos tanto técnicos, como éticos.
6.
La sedación paliativa no es una eutanasia encubierta. La sedación y
la eutanasia son cosas diferentes.
7.
La sedación paliativa, como cualquier terapéutica, puede ser objeto
de mala praxis y/o abuso, lo cual debe combatirse con mayor formación ética y en cuidados paliativos.
8.
Son urgentes estudios prospectivos sobre indicación, aplicabilidad
de las garantías éticas y eficacia de los protocolos (farmacológicos y
procedimentales).
Libro
Dolor
Dolor
211,
211,
Asociación
editor: Colombiana
Carlos
Francisco
para el
ALIVIO DEL DOLOR EN ELLibro
NIÑO
CRÍTICAMENTE
ENFERMO
Fernández.
Estudio
del Dolor,
Asociación
ACED. Bogotá,
Colombiana
Colombia
para
© 2011.
el
Doris
Montealegre
Estudio del Dolor, ACED. Bogotá, Colombia © 2011.
ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO
CRÍTICAMENTE ENFERMO
DORIS MONTEALEGRE
El dolor no es la simple transmisión de información desde la periferia
hacia el cerebro a través de las vías nerviosas, requiere de intrincados
mecanismos: percepción, transmisión, inhibición y modulación de la
información nociceptiva e incluye múltiples y complejos componentes
de reacción. En un estudio de dolor postoperatorio en 170 niños, el 40%
reportó dolor moderado a severo durante el primer día de postoperatorio,
de este porcentaje el 45% continuó manifestando igual tipo de dolor
posterior a la administración de medicamentos analgésicos.
El dolor postoperatorio en el niño críticamente enfermo es una variable del dolor, en el cual se evidencia: un daño agudo en una determinada
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LIBRO DOLOR 2011
área de tejidos; una incisión en la piel, por ejemplo, activa terminaciones nerviosas periféricas con lo cual comienza la migración de
leucocitos polimorfos nucleares, añadido a su potencial fagocitario;
hay una liberación de mediadores químicos que participan en la respuesta inflamatoria; generación de factores quimiotácticos:
metabolitos del ácido araquidónico, factor de necrosis tumoral,
interleuquinas entre otros.
La incisión y disección muscular y visceral, activa los eferentes viscerales
y los somáticos (las vísceras se distienden produciéndose la combinación de dolor somático y visceral).
Está bien documentado que los neonatos y los infantes en UCI Neonatal
experimentan repetidos eventos de dolor (Barrer y Rutter 1995; y
Johnston et al. 1997; Porter y Anand 1998).
Los niños en diferentes etapas de su desarrollo pueden ser hospitalizados en UCIS Pediátricas con patología o enfermedades debidas a malformaciones congénitas que conllevan a correcciones quirúrgicas o a
manejos médicos, además pueden ser manejados en estas unidades niños con enfermedades sistémicas o localizadas que afectan notablemente
su estado general.
Estos niños son sometidos diariamente y varias veces en un día a tomas
de exámenes de rutina, canulaciones venosas o arteriales, toma de gases
arteriales, curaciones extensas (quemados), procedimientos diagnósticos (punciones, endoscopias, etc.), ventilación mecánica, sondas, tubos, punciones (capilar, ventricular, lumbar, paracentesis, toracentesis,
etc.), eventos adversos de los tratamientos (infiltraciones, extravasación
de infusiones, quemaduras químicas, flebitis, escaras por posición,
laceraciones, terapia física).
Todo este daño tisular es detectado conforme a la liberación de mediadores químicos por las terminaciones nerviosas, la información es conducida por fibras sensitivas A Delta, finamente mielinizadas a una
velocidad de 5-25 m/seg., hacia el sistema nervioso central, a áreas específicas del tallo y la corteza cerebral, de esta forma se reconoce, se
aprecia y localiza el sitio de la lesión.
El manejo del dolor en los niños críticamente enfermos exige un conocimiento claro de la fisiopatogenia y de los efectos deletéreos fisiológicos, sicológicos y físicos de este, que incidirán significativamente en la
recuperación y en la morbi-mortalidad especialmente cuando no es correctamente tratado.
ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO
Doris Montealegre
DOLOR NEONATAL COMO UN
PROBLEMA CLÍNICO
El dolor, ya sea que exista o no
daño a los tejidos activa elementos variables que son ampliamente
distribuidos en los sistemas nerviosos periféricos y centrales, dependiendo de las características del
estimulo dañino, del contexto en
el que ocurre y de las característica
del sujeto:
Edad, sexo, genero, especie y experiencias previas de dolor, diferentes tipos de dolor (fisiológico,
inflamatorio, visceral y neuropático), son transmitidos por mecanismos moleculares distintos y
aumentan la sensitividad al dolor por vías de activación, modulación o modificación de diferentes
elementos dentro del sistema de dolor. (Wolf y Salter 2000).
Infantes recién nacidos admitidos al hospital frecuentemente, sufren procedimientos dolorosos e invasivos. El dolor en la infancia es también un
tema de desarrollo, porque la inmadurez del procesamiento sensorial en
el cordón espinal en el recién nacido lleva a más bajas antesalas para
excitación y sensibilización, por lo tanto maximizando los efectos centrales de los estímulos tóxicos.
Aún más, la plasticidad de las conexiones de los sistemas periféricos y
central en el periodo neonatal significan que un daño temprano en la
infancia puede llevar a alteraciones estructurales y funcionales prolongadas en los caminos del dolor que pueden durar hasta la edad adulta
(Lidon 2002).
Nuestro pensamiento acerca del dolor en los infantes ha cambiado dramáticamente en los últimos 20 años. Investigadores pensaban que los
niños recién nacidos no experimentaban dolor, debido a su asunción de
que un sistema nervioso inmaduro ofrecía protección en contra de la
experiencia del dolor agudo. También, ellos consideraron que los recién
nacidos no recordaban experiencias tempranas y que por lo tanto, la exposición neonatal al dolor no tendría efectos duraderos en el comportamiento o en el desarrollo (Swafford y Allen, 1968).
151
152
LIBRO DOLOR 2011
Reciente investigación sin embargo, ha resaltado la necesidad de prevención y manejo del dolor en los neonatos (Anand 2001); (C Banos et al.
2001), porque aún los más prematuros neonatos poseen los circuitos básicos neuronales necesarios para el procesamiento para la información
nociceptiva (Fitzgerald y Bejjs 2001).
Ellos son capaces de mostrar respuestas de comportamiento disfuncional
y de estrés fisiológico, esas respuestas son producidas por estimulación
nóxica en grupos de una edad mayor (Anand 1998; Guinsburg et al. 1998).
Aún más, neonatos prematuros exhiben antesalas más bajas de dolor comparados con infantes mayores y estas antesalas decrecen aún más debido
a exposiciones a repetido estímulo doloroso (Andrews y Fitzgerald 1999,
2002; Narsinghani, Anand 2000).
Investigación científica básica y clínica enfocada en los efectos a largo
plazo del dolor neonatal es importante, porque un gran número de
neonatos pre término y a término rutinariamente experimentan dolor
agudo prolongado, dolor inflamatorio, durante su exposición al cuidado
intensivo neonatal.
Estas experiencias ocurren cuando la sensitividad al dolor, la vulnerabilidad, la muerte de células neuronales, y los mecanismos de
neuroplasticidad, (Sinaptogénesis y Morfogénesis Dendrítica) son acentuados con el desarrollo.
Algunos estudios clínicos muestran que temprana exposición al dolor
repetitivo es subsecuentemente correlacionado con procesamientos alterados de dolor, pobre desarrollo cognitivo y comportamientos atípicos
durante la infancia.
Por lo tanto, el más profundo entendimiento de los mecanismos que lleven a estos cambios de largo plazo pueden permitir el desarrollo de protocolos terapéuticos novedosos para prevenir estos efectos a largo plazo
del dolor en el cerebro que se está desarrollando.
TRATAMIENTO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO
Cada día se hace más apremiante la necesidad de establecer un grupo
multidisciplinario para el manejo de los niños con dolor e incluir en
este grupo a los niños críticamente enfermos. Muchas intervenciones
dolorosas o potencialmente molestas pueden anticiparse. El objetivo
principal del alivio del dolor en los niños críticamente enfermos incluye: evitar situaciones y procedimientos molestos, favorecer al niño siempre y cuando sea posible con el acompañamiento de los padres,
ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO
Doris Montealegre
aplicación de analgesia y sedación pueden definitivamente hacer menos dolorosos y tolerables los procedimientos.
MEDIDAS NO FARMACOLÓGICAS QUE ENFERMERÍA DEBE TENER
EN CUENTA
a.
E l contacto físico es útil en los niños pequeños
b.
La distracción mediante hipnoterapia, refuerzos positivos, explicación de procedimientos, garantiza un clima de mayor aceptación y
menor dolor.
c.
Las posiciones inadecuadas y prolongadas contribuyen con la incomodidad, aprensión y mayor dolor.
d. La utilización de chupos o mamilas puede tener en los lactantes pequeños un efecto tranquilizador, siendo esta medida muy útil en la
toma de exámenes de laboratorios u otras punciones.
e.
En neonatos y niños críticamente enfermos los protocolos con mínima manipulación disminuyen el estrés.
f.
Siempre que se pueda el acompañamiento de la madre y la explicación de los procedimientos por parte del equipo de salud, creará un
clima de mejor tolerancia al dolor.
MEDIDAS FARMACOLÓGICAS
La adecuada analgesia debe ser siempre el objetivo en el cuidado de los
niños críticamente enfermos, las alteraciones que presentan requieren
intervenciones invasivas y esto genera dolor agudo de leve a severo que
requiere ser modulado y tratado.
En el contexto del cuidado intensivo al que se les somete se hace innecesaria la administración IM de medicamentos, puesto que en la mayoría
de los casos se dispone de accesos venosos.
Los opiodes son el soporte principal en el manejo del dolor agudo
de estos niños, aún si su uso es a asociado con efectos secundarios
como náusea, vomito, depresión respiratoria, prurito y retención
urinaria.
Para detectar y tratar efectiva y oportunamente estos efectos indeseable,
se deben establecer protocolos de monitoreo, medidas de seguridad en la
aplicación de medicamentos y formas de administración seguras.
153
154
LIBRO DOLOR 2011
Se recomienda el uso de analgesia controlada por el paciente si la
edad del niño le permite estos procesos cognitivos y su estado general
es acorde al nivel de entendimiento y conciencia. Infusiones continuas si es del caso en niños con ventilación mecánica e infusiones de
sedantes.
Las bombas para PCA (Analgesia controlada por el paciente), son cada
vez más seguras, pero deben ser programadas por personal experto. Este
método ha sido exitosamente usado en niños desde los 5 años, en niños
menores este sistema debe ser usado por una mamá correctamente entrenada o por el personal de enfermería.
Se debe siempre tener en cuenta la comorbilidad asociada con el uso de
sedantes u otros medicamentos que interaccionen o potencien los efectos adversos de los opiodes.
Asociar otros medicamentos como AINES puede ayudar a disminuir el
requerimiento de opiodes, además se estará interviniendo el dolor generado por mecanismos inflamatorios. Su administración puede hacerse
por vía IV, oral, por sondas de alimentación enteral y por vía rectal. Se
tendrá especial cuidado de los efectos de los AINES en lactantes menores de 2 años debido a que su maduración renal no está completa, en
general son usados en dosis bajas y por un periodo no mayor a dos días
con seguimiento estricto y suspensión inmediata cuando se presentan
efectos adversos.
El uso rutinario perioperatorio de anestesia regional o local en los niños
si no hay contraindicaciones específicas, es el fundamento de una analgesia postoperatoria efectiva.
El uso de catéteres epidurales y caudales en los niños ha demostrado su
seguridad y el manejo será siempre competencia de un grupo entrenado
en manejo del dolor.
Si se tiene siempre un enfoque multimodal en el alivio del dolor, se
minimiza el consumo de analgésicos, sus efectos adversos y se asegura
una intervención del dolor en todos sus mecanismos desencadenantes.
No existe ninguna duda con respecto al beneficio de una apropiada sedación y analgesia en los niños de las UCIS pediátricas, no se deberá
desconocer que estos manejos pueden generar dependencia física, tolerancia, y síndrome de supresión en los niños en los cuales se requieren
dosis altas y por periodos prolongados. Niños sometidos a infusiones
continuas de Fentanilo, Benzodiacepinas, relajantes neuromusculares y
Barbitúricos son especialmente susceptibles.
ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO
Doris Montealegre
Su presentación altera el curso clínico del niño requiriendo terapias apropiadas para contrarrestar estos eventos y revertirlos.
Los paradigmas que manejan médicos, enfermeras y personal de la salud
constituyen barreras de actitud y de afrontamiento oportuno, seguro y
eficiente en el manejo del dolor de los niños críticamente enfermos. Se
hace indispensable un conocimiento dinámico de la fisiopatología del
dolor, los mecanismos del dolor, tipos de dolor, terapéutica disponible
basada en evidencia, farmacología y farmacocinética de los medicamentos.
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ALIVIO DEL DOLOR EN EL NIÑO CRÍTICAMENTE ENFERMO
Doris Montealegre
157
Armada digital e impresión:
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