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Marcadores de inflamación en el seguimiento del paciente asmático
F. González Garrido
Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid
INTRODUCCIÓN
Si algo tenemos claro después de múltiples aproximaciones
al concepto de ASMA, y así se expone de forma inequívoca en su
última definición, es que se trata de una inflamación crónica de
las vías aéreas. Así ya nadie discute que el sustrato del asma es
un proceso inflamatorio.
A pesar de esto, aún nos basamos fundamentalmente en la evaluación de la función pulmonar para el diagnóstico y seguimiento de esta enfermedad. Sin embargo, estos parámetros se han mostrado poco sensibles y a veces contradictorios en la detección y
evolución de dicha inflamación. Además, durante los últimos años,
los fármacos antiinflamatorios se han convertido en la base en la
que se sustenta su tratamiento.
Si el asma es una enfermedad inflamatoria de la que ya conocemos una multitud de mediadores y productos resultantes de
ese proceso, lo ideal sería poder medirlos y cuantificarlos para hacernos una idea de la intensidad y características de la misma, y
así poder actuar en consecuencia.
En los últimos años se han llevado a cabo numerosos intentos por medir y cuantificar diferentes marcadores que intervienen
o son producto de los procesos inflamatorios en el asma. A continuación se muestran algunas de las principales técnicas y marcadores de inflamación en el asma (Tabla I).
MIDIENDO LA INFLAMACIÓN. SUS INICIOS: EN
SANGRE PERIFÉRICA
TABLA I. Principales técnicas y marcadores biológicos en asma
Sangre periférica
Eosinófilos
Proteína catiónica del eosinófilo
Peroxidasa eosinófila
Receptor soluble del la interleucina-2
Orina
Aα, 11β, PGF2
Leucotrieno E
Proteína X eosinófila
Broncoscopia
Biopsia
BAL
Esputo inducido
Mediadores solubles
Células: eosinófilos, neutrófilos...
Aire exhalado
Óxido nítrico
Monóxido de carbono
Compuestos hidrocarbonados
Condensado exhalado
Eosinófilos
Paul Ehrlich descubrió los eosinófilos, en sangre periférica en
1879, y a partir de ese momento se ha ido comprobando que la
eosinofilia es una característica importante en el asma. La eosinofilia en sangre periférica, se ha relacionado con la reactividad
bronquial y con modificación del volumen espiratorio forzado
(FEV1) y puede ser un marcador la reversibilidad de la obstrucción del flujo aéreo según algunos estudios.
Sin embargo, en un estudio en el que se realiza una preparación experimental de provocación por alergenos, los eosinófilos
en sangre periférica disminuyen en un plazo de 2 a 9 h y sin embargo la eosinofilia de la mucosa, los eosinófilos en el lavado bronCorrespondencia: Dr. Fulgencio González Garrido. Hospital Universitario
12 de Octubre. Madrid.
E-mail: [email protected]
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Peróxido de hidrógeno
Metabolitos de los leucotrienos
8-isoprostano F2α
Nitrosamina
Adenosina
pH...
coalveolar (LBA) y la eosinofilia del esputo, aumentan progresivamente durante ese tiempo.
Esto animó a la búsqueda de marcadores en sangre periférica
más sensibles, que fuesen capaces de mostrarnos lo que estaba
ocurriendo en el árbol respiratorio. El principal de estos marcadores es la proteína catiónica de los eosinófilos.
REV PATOL RESPIR 2007; 10(4): 204-206
Proteína catiónica
En algunos estudios las concentraciones de la proteína catiónica de los eosinófilos (ECP) en suero se correlacionan significativamente con la disminución en el FEV1, pero no el número
de eosinófilos en sangre periférica.
En otro trabajo las concentraciones de la ECP en el suero disminuyen con esteroides y cromoglicato sódico. Esto sugiere que
los niveles de ECP en el suero pueden ser un útil marcador para
monitorizar la eficiencia del tratamiento. Sin embargo, los niveles de ECP en el suero y el flujo pico se correlacionan débilmente, mientras que el contaje de eosinófilos y flujo pico después del
tratamiento con esteroides están más relacionados.
Todos estos desacuerdos hacen reflexionar que lo que debemos hacer es intentar medir la inflamación allí donde se produce
ésta.
MIDIENDO LA INFLAMACIÓN EN SU ORIGEN
La broncoscopia
Los estudios realizados mediante biopsia bronquial y lavado
broncoalveolar muestran datos de inflamación bronquial firmes y
reproducibles, pero es una técnica invasiva y de riesgo sobre todo
en asmáticos, por lo que sería poco útil para el manejo clínico diario.
Esto nos induce a buscar datos de inflamación por métodos
no invasivos. Afortunadamente, en los últimos años se está produciendo una búsqueda continua y variada mediante estos métodos que anuncian resultados muy prometedores.
OBTENIENDO MUESTRAS DEL ORINGEN POR
MÉTODOS NO INVASIVOS
Esputo inducido
Está basado en la inhalación de una solución hipertónica, que
aumenta el volumen de las secreciones bronquiales. Permite obtener de forma segura y no invasiva, material representativo de
vías aéreas inferiores y cuantificar mediadores solubles de la inflamación. Es un método no invasivo directo y bien estandarizado para evaluar la actividad del proceso inflamatorio en el asma
y que aporta información de gran interés.
Así, algunos estudios han mostrado que el tratamiento con esteroides inhalados se asocia con una reducción de la proporción
de eosinófilos en esputo. En un modelo de desestabilización de la
enfermedad, mediante la reducción excesiva de corticoides inhalados (ICS): los recuentos de eosinófilos en esputo inducido
también reflejan el aumento de la inflamación eosinofílica, que
tiene lugar a las 4 semanas, aun sin caídas significativas todavía
del FEV1. Incluso se pueden apreciar cambios en el asma inducida por ejercicio.
Algunos autores, basándose en el resultado de sus estudios,
afirman que el seguimiento y control de los pacientes con asma
mediante la cuantificación de los eosinófilos en esputo es mejor
que las guías tradicionales. Así, en uno de estos trabajos se realizó un recuento de eosinófilos en esputo en 74 asmáticos. Modifican el tratamiento basándose en estos parámetros en un grupo y
en el otro siguen al guía de British Thoracic Society (BTS). Los
pacientes controlados con estos marcadores utilizaron mucha menos dosis de esteroides que los tratados según la BTS, sin que disminuya su control e incluso experimentando un menor número de
agudizaciones y disminuyendo la gravedad de las mismas.
Análisis del aire espirado
Técnica sencilla, reproducible y no invasiva para el estudio
de gases generados durante la inflamación asmática.
Oxido nítrico
La primera actividad del NO reconocida en humanos fue su capacidad para regular el tono endotelial. Se ha demostrado que el
NO desempeña un papel fundamental en numerosos procesos fisiológicos, así como en la fisiopatología de diversas enfermedades.
El NO exhalado es el marcador inflamatorio más estudiado
en las enfermedades de origen pulmonar y, más concretamente,
en el asma en la que sus valores se encuentran elevados. Es un
marcador de respuesta rápida, con gran sensibilidad a los corticoides. Sus valores se reducen a las 6 h y alcanzan cifras normales a las 2-4 semanas del tratamiento. Los valores son normales
en los sujetos con asma persistente leve y moderada tras el tratamiento con corticoides orales, pero permanecen elevados en las
formas de asma persistente grave.
Kharitonov y cols. han comprobado que una reducción del
75% de ICS en pacientes con asma estable influye de manera significativa en los niveles de ENO mientras que los indicadores funcionales (pico espiratorio máximo) se modifican en una magnitud que no es clínicamente relevante. La reducción de las cifras
del NO exhalado tras el tratamiento con corticoides inhalados se
acompaña de una mejoría clínica significativa y de una mejoría
del FEV1. No se ha detectado variación alguna en las concentraciones del NO exhalado tras el tratamiento con agonistas adrenérgicos ß2 de acción larga y corta.
Los antileucotrienos parecen ser capaces de mantener reducidas las cifras de NO exhalado mientras se disminuyen las dosis
de glucocorticoides.
Un mal cumplimiento o cese del tratamiento con corticoides
inhalados devuelve los niveles de NO rápidamente (3-5 días) a los
niveles pretratamiento. La cantidad de NO exhalado parece relacionarse con la actividad de la enfermedad, aunque no con el grado de obstrucción de la vía aérea.
Distintos grupos coinciden respecto de la utilidad del NO exhalado como indicador de la inflamación en el asma, e incluso hay
autores que sostienen, al igual que ocurría con los eosinófilos en
esputo, que el seguimiento de los asmáticos con este método aporta ventajas al seguimiento con las guías convencionales y afirman
que las mediciones seriadas de ON utilizando un analizador portátil, pueden ser usadas para ajustar las dosis de terapia combinada basándonos en el control de la inflamación en el asma.
Monóxido de carbono
Se encuentra aumentado en el asma y alcanza valores normales
tras el tratamiento con corticoides. Se eleva en las agudizaciones asmáticas con buena respuesta al tratamiento esteroideo. En el asma
persistente grave sus cifras se mantienen persistentemente altas,
incluso tras varias semanas de tratamiento con corticoides orales.
Hidrocarburos
El etano alcanza valores más elevados en los pacientes con
asma, tanto en fase estable como durante las agudizaciones.
El pentano sólo se incrementa en las reagudizaciones.
Condensado de arie exhalado
En los últimos años el análisis del condensado de aire exhalado ha despertado un gran interés, debido a su carácter no inva-
F. González Garrido. Marcadores de inflamación en el seguimiento del paciente asmático
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sivo y a su capacidad para evaluar marcadores de inflamación y
de estrés oxidativo, como la adenosina, el ion amonio, el H2O2,
los isoprostanos, los leucotrienos, el NO, péptidos, citocinas, protones y diversos iones.
El importante consumo de NO en las reacciones químicas
desarrolladas en el tejido pulmonar induce la producción de NO2,
nitratos y otras especies reactivas detectables en el condensado
del aire exhalado, como el S-nitrosotiol, que alcanza cifras especialmente altas en los pacientes con asma o EPOC y una acidificación del pH en las crisis de asma.
Comentaremos a continuación algunos de los más representativos, sin ser redundantes con los ya comentados en el apartado
anterior.
El H2O2
El ENO y el O2 se combinan formando ion peroxinitrito
(ONOO-), y H2O2 que difunde al fluido que reviste las vías aéreas y se evapora al aire exhalado. Según lo publicado, parece que
algunos marcadores tienen un importante potencial clínico, como
el H2O2. Se ha demostrado que el H2O2 se eleva en los pacientes
con asma, con EPOC y en sujetos sanos fumadores, y se incrementa en caso de agudización.
Horvath y cols. han comunicado la presencia de diferencias
significativas en los valores de H2O2 entre individuos sanos y sujetos con asma que no seguían tratamiento con ICS y en un grupo de asmáticos con tratamiento antiinflamatorio inhalado. Los
niveles de H2O2 se correlacionaron con los descensos del FEV1.
La presencia de valores elevados de H2O2 y no los niveles
de ENO exhalado parecen capaces de establecer diferencias entre los pacientes en situación estable (con valores de H2O2 similares a las de los sujetos sanos) y los individuos en situación de
enfermedad agudizada. Por otra parte, las concentraciones de H2O2
se correlacionan con la proporción de eosinófilos en esputo pero
no con el ENO exhalado.
En conclusión, este marcador parece aportar cierta información acerca de la intensidad de la inflamación en el asma pero
no informa de lo mismo que el ENO.
– 8-isoprostano. Su concentración está elevada en pacientes asmáticos, aumentando sus niveles según aumenta la gravedad
del asma. Sus niveles disminuyen con el tratamiento pero siguen siendo mayores que en los controles sanos.
– Los cistenil-leucotrienos se encuentran elevados en pacientes asmáticos y se incrementan en las agudizaciones disminuyendo con el tratamiento con corticoides inhalados. Sin
correlación con el FEV1.
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– Nitrosotioles. Se encuentran elevados en pacientes asmáticos
y sus niveles se correlacionan con la gravedad de la enfermedad.
– El pH de los pacientes con asma moderado tiene significativamente valores más bajos comparados con asma leve y controles sanos. En pacientes con asma moderada se objetivó una
correlación entre pH y eosinófilos en esputo, nitratos/nitritos y estrés oxidativo. Puede ser un no invasivo, simple y reproducible método para la evaluación de los procesos inflamatorios de las enfermedades de las vías respiratorias.
CONCLUSIÓN
Probablemente nos encontremos ante uno de los momentos
más prometedores para establecer el control del asma a través del
conocimiento y control de la inflamación que la produce. Según
lo comentado anteriormente ya podemos utilizar algunos de estos
marcadores con razonable seguridad, y el futuro inmediato promete grandes avances en este sentido, que probablemente nos lleven a un control del asma como nunca antes habíamos conseguido.
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REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 10 Nº 4 - OCTUBRE-DICIEMBRE 2007