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LA OPINIÓN DE…
BORJA G. COSÍO PIQUERAS
Servicio de Neumología.
Hospital Universitario Son Dureta. Palma de Mallorca.
Corticoides inhalados en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) se caracteriza por una obstrucción crónica y progresiva al flujo aéreo que no es completamente reversible con tratamiento broncodilatador y
que se asocia a un proceso inflamatorio de las pequeñas vías aéreas y del parénquima pulmonar en respuesta a la inhalación de diversas sustancias nocivas,
especialmente humo del tabaco1.
Dado que, por una parte, la respuesta inflamatoria parece ser responsable de la lesión de las vías
respiratorias y del parénquima pulmonar que caracteriza la EPOC y, por otra, que los corticoides inhalados (CI) disminuyen la inflamación bronquial en
el asma2, diversos estudios han tratado de evaluar el
papel de los CI en el tratamiento crónico de la
EPOC. Hay que señalar aquí que el papel de los corticoides sistémicos en el tratamiento de los episodios
de agudización de la EPOC está bien establecido3,4.
16
Respuesta a los corticoides
en la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica
En la EPOC, a diferencia del asma, la utilización de
CI en monoterapia aporta pocos beneficios clínicos
y no puede prevenir el deterioro de la función respiratoria. En ese sentido, conocer los mecanismos
moleculares de actuación de los glucocorticoides
(GC), así como las posibles causas de insensibilidad
a éstos, tiene un gran interés científico y probablemente importantes implicaciones clínicas.
Los GC son poco efectivos en controlar la inflamación crónica que subyace en la etiopatogenia de
la EPOC. Varios estudios han demostrado que ni las
células ni las citocinas ni las proteasas implicadas en
su desarrollo son suprimidas por los GC5. El efecto demostrado del humo del tabaco sobre la disminución de la actividad de las histonas desacetilasas
podría explicar, al menos en parte, la resistencia a los
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efectos antiinflamatorios de los GC en pacientes con
EPOC y asmáticos fumadores.
Estudios clínicos con corticoides
inhalados en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica
El empleo de CI en la EPOC ha sido motivo de
debate desde sus inicios, existiendo dos corrientes
antagónicas sobre su utilización como fármaco
modulador de la inflamación en la EPOC. A finales de la década de 1990, cuatro megaestudios
(ISOLDE, LungHealthStudy, EUROSCOP y Estudio Pulmonar de la Ciudad de Copenhage) investigaron si el tratamiento con CI podía detener la pérdida progresiva de FEV1 (volumen máximo espirado
en el primer segundo de una espiración forzada) que
caracteriza a la EPOC6-9. Todos ellos englobaban un
número elevado de pacientes y tenían un mínimo
de 3 años de duración, pero existían algunas diferencias en su metodología, criterios de inclusión y
dosis de CI que se exponen en la tabla 1. A pesar de
estas diferencias, ninguno de ellos demostró que el
empleo crónico de CI redujera el ritmo de pérdida
de función pulmonar en pacientes con EPOC, aunque en el estudio ISOLDE6, que fue el que incluyó pacientes más graves y dosis más altas de CI, se
halló una reducción del 25% en el índice de exacerbaciones y una mejor calidad de vida relacionada
con la salud. El LungHealthStudy9 también mostró
que el tratamiento con triamcinolona se asociaba
con una pequeña reducción en síntomas, número
de visitas médicas no programadas de causa respiratoria e hiperreactividad bronquial (HRB).
No obstante, existen algunos casos de pacientes
con EPOC que muestran mejoría tras el tratamien-
TABLA 1. Características de los primeros estudios realizados para investigar los efectos de los corticoides inhalados en la
enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Estudio
Núm. de
pacientes;
abandonos;
media de edad;
duración del
estudio (años)
Dosis de CI
µg/día) y
(µ
mecanismo
post-BD
FEV1
Reversibilidad Caída de FEV1
Diferencia
medio
post-BD
(ml/año)
(IC del 95 %)
(% pred.) en mililitros
(% sobre
Activo Placebo
basal)
Burgue
et al.6
751;
48%;
64; 3
Fluticasona
1000 µg
MDI + cámara
50
130
(10%)
50
59
−9
(−20 a −3)
0,16
Pauwels
et al.8
1277;
29%;
52; 3
Budesónida
800 µg
turbohaler
80
92
(3,6%)
57
69
−12
(Sin IC
del 95%)
0,39
Vestbo
et al.7
290;
30%;
59; 3
Budesónida
1200 µg 0,5
al año, 800 µg
2 años
turbohaler
86
182
(7,7%)
46
49
−3
(−19 a −13)
0,7
LungHealthStudy9
1116;
6%;
56; 3,3
Triamcinolona
a 1200 µg
MDI
68
120
(6,65%)
44
47
−3
(−11 a 5)
0,5
p
CI: corticoides inhalados; IC: intervalo de confianza; MDI: metereddoseinhaler; post-BD: posbroncodilatador.
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to con CI, y que presentan un proceso inflamatorio
caracterizado por mayor presencia de eosinófilos y
óxido nítrico exhalado (FENO) elevado, similar al
encontrado en pacientes asmáticos. Estos pacientes
no están generalmente representados en las guías de
tratamiento, ya que la mayoría de ensayos clínicos
realizados con CI solos o en combinación con broncodilatadores de efecto prolongado excluyeron de
manera sistemática a pacientes con diagnóstico
de asma, atopia, individuos con aumento del 12%
o más de 200 ml del FEV1 posbroncodilatadores,
y por supuesto no realizaron test de broncoprovocación.
Combinación de glucocorticoide
y agonista β de acción prolongada
inhalados
Varios estudios importantes han demostrado que la
combinación de agonistas β de acción prolongada
(LABA) y CI tiene utilidad en el tratamiento crónico de la EPOC10,11. Así, el estudio TRISTAN10 objetivó una mejoría significativa del grado de obstrucción al flujo aéreo tras un año de tratamiento
combinado frente a LABA (salmeterol) o CI (fluticasona) en solitario, así como una reducción en los
síntomas diarios con mejoría del estado de salud.
Los pacientes con obstrucción grave (FEV1 < 50%)
experimentaron una reducción del índice de exacerbaciones del 30%. Las razones de la mayor efectividad del tratamiento combinado son todavía especulativas, pero se han propuesto que la sobrerregulación
de receptores β producida por los CI y la potenciación del efecto antiinflamatorio de los GC producida por LABA pueda explicar los efectos observados10.
El estudio TORCH (TOwards a Revolution in
COPD Health), el mayor estudio que se ha hecho
sobre la EPOC, incluyó a 6000 pacientes procedentes de 444 centros de un total de 42 países de todo
el mundo, incluidas las Américas, Europa, Oceanía,
Asia y África12. La variable principal de valoración
en el estudio TORCH fue el efecto de la combina-
18
ción SFC (salmeterol/fluticasona) 50/500 µg frente a placebo sobre la mortalidad por todas las causas
durante 3 años en pacientes con EPOC entre moderada y grave. Los resultados del estudio TORCH han
sido motivo de debate científico por su gran trascendencia clínica y comercial. No hubo diferencias estadísticamente significativas (el valor de p fue 0,052)
entre la combinación SFC y placebo, pero se ha considerado que esta diferencia es clínicamente significativa, ya que hubo una diferencia del 17 % en la
disminución del riesgo relativo; la reducción absoluta fue del 2,6%. Sin embargo, sus efectos sobre la
función pulmonar, con una reducción de 16 ml/año
en el descenso anual del FEV1 respecto al placebo
(39 ml/año), la mejoría de los síntomas y de la calidad de vida relacionada con la salud, y la reducción
del 25% en la frecuencia global de exacerbaciones y
un 17% en el número de hospitalizaciones han posicionado a la terapia combinada como tratamiento
de primera elección en los pacientes graves y con
riesgo de exacerbaciones, con independencia de los
síntomas (GOLD C y/o D).
Predictores de respuesta
a los corticoides en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica
La presencia de pacientes con EPOC y asma con respuestas diferentes a los CI refleja probablemente la
existencia de una variedad de fenotipos de enfermedad de las vías respiratorias que se caracterizan por
procesos patogénicos, expresión clínica y respuesta
terapéutica diferenciados13. En este contexto se han
explorado algunos biomarcadores potencialmente
capaces de predecir la respuesta al tratamiento con
CI. Una serie de estudios demuestran que la mayoría de los pacientes que responden a los corticoides
presentan inflamación eosinofílica de las vías respiratorias. Ampliamente demostrado en el asma, también en la EPOC la eosinofilia en el esputo inducido está asociada a la respuesta a corticoides sistémicos
e inhalados a corto plazo14,15. En el estudio de Leigh
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et al.16, que incluyó 40 sujetos con EPOC entre
moderada y grave, hubo un 38 % de pacientes con
esputo eosinofílico (definido con eosinófilos ≥ 3%).
En este grupo, el tratamiento con budesónida a dosis
altas normalizó el porcentaje de eosinófilos, disminuyó la disnea y produjo un incremento pequeño
pero estadísticamente significativo del FEV1 comparado con placebo. Los pacientes sin eosinofilia no
mostraron beneficios.
El FENO, que se correlaciona con la inflamación
eosinofílica de la vía respiratoria, no ha demostrado
ser un biomarcador eficiente en predecir la respuesta favorable en EPOC17, aunque los pacientes con
EPOC y niveles elevados de FENO bronquial presentaron disminución de síntomas y mejoría de función pulmonar tras 4 semanas de tratamiento con
fluticasona inhalada18.
Tratamiento de la EPOC hiperreactiva
La HRB es otro componente posible de la enfermedad de las vías respiratorias. El estudio de mayor
envergadura que evaluó la reactividad bronquial a la
metacolina como un objetivo secundario del tratamiento fue llevado a cabo por el LungHealthStudyGroup9 con triamcinolona inhalada. El grupo tratado no evidenció cambios en la tasa de caída de la
función pulmonar, aunque sí disminuyó la HRB,
los síntomas y la utilización de servicios médicos.
De todas maneras, otros estudios con menor número de pacientes no mostraron cambios en la reactividad bronquial usando otros CI. Un estudio reciente que evaluó la efectividad de la combinación
budesónida-formoterol más tiotropio o placebo y
que no excluyó a pacientes hiperreactivos demostró
importantes efectos sobre la función pulmonar, síntomas y sobre todo, exacerbaciones, lo cual puede
indicar un camino a seguir a la hora de seleccionar
pacientes para este tipo de ensayos19.
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Efectos adversos
Los CI en los pacientes con EPOC no están exentos de efectos secundarios. Los más frecuentes son
leves, como la disfonía, la fragilidad vascular y la candidiasis. Otros efectos son más cuestionados, debido a la comorbilidad y multitratamientos de estos
enfermos, como las cataratas, la disminución de la
densidad ósea o la supresión del eje hipotálamo-hipofisario.
Neumonía
Los resultados del estudio TORCH son inequívocos en demostrar un aumento en la incidencia de
neumonía en los pacientes tratados con CI12 con
una tasa de neumonía del 19% a lo largo de 3 años
de seguimiento, sin que hubiera un aumento de mortalidad. En un metaanálisis20 se confirma que los CI
se asociaron a mayor riesgo de neumonía respecto a
los controles, pero no a un aumento de la mortalidad.
Conclusiones
Los CI en combinación con LABA son eficaces en
la prevención de exacerbaciones y mejoría en la calidad de vida y función pulmonar, lo que justifica su
utilización en los pacientes con EPOC más graves y
con frecuentes exacerbaciones. No obstante, debería optimizarse el perfil de paciente candidato a beneficiarse más de este tratamiento, buscando un perfil
de pacientes con más hiperreactividad o mayor inflamación eosinofílica, para evitar efectos adversos y
mejorar la eficiencia.
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