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ISBN: PPI201402DC4571
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ISSN: 2443-4388
N° 39, Año 2015
Fármacos modificadores
de la enfermedad reumatoide
Farmacología, nomenclatura, clasificación
Se revisan los fármacos que tienen capacidad potencial para
modificar (cambiar favorablemente) el curso natural de la artritis reumatoide (AR).
Los ensayos clínicos y la experiencia clínica han demostrado
que los fármacos modificadores disminuyen la actividad inflamatoria sistémica y local articular y retardan la progresión del
daño articular, mejor que el placebo, en una cantidad significativa de enfermos, en grados variables de intensidad y durante un
tiempo indeterminado. El cambio de modificadores puede ser
la consecuencia de la falta de mejoría o de la toxicidad. Los modificadores han recibido distintos nombres a lo largo del tiempo: drogas de remisión, fármacos de segunda línea, fármacos de
acción lenta y, últimamente, “fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad” (FARME), sin embargo, si hablamos
de AR, es preferible y más apropiado denominarlos fármacos
“modificadores de la enfermedad reumatoide” (MER).
En los últimos años hemos utilizado preferentemente los cuatro primeros convencionales de la tabla 1. Los biológicos son
demasiado caros y hemos usado el primero de la misma tabla,
en un programa financiado por la seguridad social.
Paradigmas
El tratamiento de la AR se ha guiado por paradigmas. En el
antiguo esquema piramidal, los fármacos modificadores de la
época, principalmente las sales de oro y los antimaláricos de
síntesis, ocupaban la segunda línea terapéutica (uso tardío).
En la búsqueda de mejores resultados, la pirámide se sustituyó por un esquema horizontal, que colocó a los fármacos
modificadores en la primera línea (uso precoz) y permitió su
utilización en forma combinada (empleo agresivo)(1).
Intervención precoz
La mayor parte del daño de las estructuras articulares, que
conduce a la discapacidad física, se produce en los primeros
dos años de la enfermedad. Lo que se haga y cómo se haga y
lo que se deje de hacer, en el primero y a más tardar en el segundo año de enfermedad, influirá con intensidad en el curso
y pronóstico de la AR.
TABLA 1 . Fármacos modificadores de la enfermedad
reumatoide
I. Convencionales
Metotrexato
Leflunomida
Sulfasalazina
Hidroxicloroquina
Sulfato de cloroquina
Oro parenteral
Ciclosporina A
II. Biológicos
Infliximab
Etarnecept
Adalimumab
Lo mejor es comenzar la terapia MER lo más cerca posible del
momento del diagnóstico, cuando aún es leve y poco extenso
el daño estructural de las articulaciones inflamadas, no vaya
a ser que la enfermedad siga un curso agresivo y produzca en
pocos meses destrucción articular grave. La intervención precoz disminuye la progresión de la erosión del cartílago y del
hueso subcondral, incrementa la mejoría clínica y aumenta la
tolerancia a los fármacos(2a).
El tratamiento precoz requiere diagnóstico temprano, pero los
dispositivos asistenciales públicos y privados tardan demasiado en reconocer la enfermedad y en consultar al reumatólogo.
Se pierde tiempo precioso en esperar resultados de laboratorio
en vez de consultar al reumatólogo cuando se tiene la sospecha
clínica. Los tratamientos sintomáticos o alternativos no frenan
la enfermedad. Los charlatanes y brujos retardan el tratamiento modificador de muchos enfermos. Los charlatanes con título universitario de médico cirujano, que prometen “curaciones
definitivas” 131 interfieren el tratamiento científico. Actúan
con deshonestidad, en forma fraudulenta y antiética.
Terapia combinada
La eficacia aumenta con la administración simultánea de dos
(a veces tres) fármacos modificadores, por ello, muchos reumatólogos indican una combinación en los enfermos con señales de mal pronóstico (ccc) y con una forma clínica activa
y agresiva de AR, sea en la etapa inicial de la enfermedad o
en una fase evolucionada. Algunos opinan que se puede conseguir eficacia razonable y menor riesgo de toxicidad con el
empleo de un modificador en la AR activa que comienza en
forma limitada. Sin embargo, se dice que la tolerancia de una
combinación puede ser similar a la de cada uno de los fármacos
que la integran (6 y, también, que la seguridad del metotrexato
aumenta cuando se combina con hidroxicloroquina, sulfasalazina o leflunomida(2b) (8000). Campo abierto para el debate.
Factores de mal pronóstico: Poliartritis incapacitante, erosiones radiológicas, manifestaciones sistémicas, título elevado de
factor reumatoide, valor elevado ( mg/dl ) de proteína Creactiva. Marginalidad cultural y real, analfabetismo. Sexo femenino, predisposición inmunogénica (HLA-DR4).
En la selección de los fármacos que integran una combinación,
priva la experiencia personal y grupal, la información bibliográfica y los factores propios de los fármacos (eficacia, mecanismos
de acción, vida media, costos, efectos indeseables).
El metotrexato casi siempre forma parte de las combinaciones
más utilizadas, es barato, tiene eficacia y tolerancia aceptables,
basta una dosis semanal y se administra por la boca, aunque hay
quienes prefieren la vía parenteral por la interferencia de los alimentos con la absorción. La dosis semanal menor de 15 mg se
considera subóptima(4), pero se utiliza con frecuencia y casi nadie
sobrepasa 25mg/semana por temor a la toxicidad. Una dosis de 5
mg de ácido fólico o folínico, administrada 24 horas después de la
toma semanal del metotrexato, reduce la toxicidad global.
En la literatura se con siguen numerosos estudios clínicos sobre
la eficacia y tolerancia de diversas combinaciones de metotrexato con otros convencionales. A continuación se ofrece una lista
corta de esos estudios, clasificados por la calidad de la evidencia:
El ensayo metotrexato e hidroxicloroquina(5) y el en sayo RAIN
metotrexato, hidroxicloroquina y sulfasalazina (resumen en la
tabla 2), pertenecen a la clase “alta calidad de la evidencia, A2”
(estudios clínicos controlados, aleatorios, bien realizados, con
menos de l00 enfermos y en una o más instituciones). El ensayo
metotrexato y ciclosporina A(7) (tabla 3) corresponde a la clase
“alta calidad de la evidencia, AI“ (estudios aleatorios, controlados, multicéntricos, bien realizados, con más de 100 enfermos).
El ensayo metrotexato y azatioprina(8) es de la clase “evidencia
de calidad B” (estudios con riesgo de sesgos metodológicos). Y
los ensayos metotrexato y oro parenteral(9) y metotrexato y leflunomida(10)son “estudios abiertos pobremente controlados”.
La leflunomida es una de las alternativas del metotrexato en
monoterapia y un buen socio en una combinación. Si se considera que la toma semanal aventaja a la dosis diaria en un tratamiento indefinido, y se demuestra que la eficacia y tolerancia
son similares, podría imponerse la dosis 100 mg cada 8 días de
leflunomida(11) en vez de la dosis usual de 20mg diarios.
La respuesta MER
Unos enfermos mejoran con el metotrexato en monoterapia o
en combinación y otros resisten pero mejoran con la escalada
de la dosis de metotrexato o con el cambio de fármacos. Afortunadamente son pocos los casos refractarios absolutos. Hay
pacientes que mejoran con un convencional y resisten otro.
Aún es pronto para conocer si este tipo de respuesta individual se da también con los biológicos. El efecto benéfico tarda
uno a seis meses en aparecer con los convencionales y una a
dos semanas con los biológicos, luego la mejoría puede progresar en forma lenta y sostenida. En el mejor de los casos la
inflamación articular y sistémica se apaga y desaparecen las
manifestaciones clínicas. Lamentablemente las erosiones y deformaciones establecidas no revierten.
2
TABLA 2. Ensayo Rain
DISEÑO. Control placebo, aleatorizado, doble ciego, dos
años, 102 enfermos. Tres ramas, la primera con metotrexato
solo, la segunda con sulfasalazina + hidroxicloroquina y la
tercera con los tres fármacos. El metotrexato se aumentó
hasta 17,5 mg/semana.
TOLERANCIA. Se retiraron 19% de los enfermos que
recibían únicamente metotrexato, 10% de la mezcla triple
y 9% de la doble. Los efectos adversos de la combinación
triple no superaron los del metotrexato solo.
EFICACIA. El porcentaje de enfermos que terminaron los
dos años con éxito (considerando éxito una mejoría mayor
del 50% sin efectos adversos significativos) fue 80% en el
grupo com binación triple, 40 % en el grupo combinación
doble y 38 % en el grupo metotrexato.
La remisión puede ser o un camino evolutivo d e la enfermedad, o un efecto MER, o la acción de ambos factores. La
suspensión se sigue casi siempre de reactivación. El efecto benéfico se puede perder con el tiempo. Las dos causas de suspensión del tratamiento modificador por orden médica son la
ineficacia y la toxicidad. Un fármaco puede no ser tan eficaz
en una segunda administración. Con el correr de los años en
muchos pacientes que habían mejorado reaparece algún grado
de inflamación y se reinicia el deterioro articular.
TABLA 3. Estudio metotrexato ciclosporin A
DISEÑO. Control placebo, aleatorizado, doble ciego, 6 meses,
enfermos que antes habían respondido parcialmente a 15 mg/
semana o menos de metotrexato. Ciclosporina A (2,5 mg/kg)
versus placebo, con metotrexato de base en ambos grupos.
TOLERANCIA. En el grupo ciclosporina la elevación de la
creatinina fue mayor (p=0,02 ), con 18 retiros de los cuales la
mitad por efectos adversos, contra 1 2 retiros en el grupo placebo.
EFICACIA. La respuesta ACR20 apareció en 48% del
grupo ciclosporina y 16% del grupo placebo.
MER biológicos
La investigación ha permitido entender mejor los mecanismos celulares y moleculares comprometidos en la etiopatogenia de la AR. En lo que atañe a las citocinas. en un organismo sano existe equilibrio entre las citocinas naturales
que estimulan la inflamación y las citocinas naturales que se
oponen a la inflamación, en cambio, en el enfermo con AR
se pierde el equilibrio y aparecen en superabundancia patológica citocinas proinflamatorias, tales como el factor de
necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina 1 (IL-1) que
mediante una serie compleja y no bien conocida de eventos
de estimulación e inhibición de células y citocinas, participan en el inicio y persistencia del proceso inflamatorio de la
sinovial articular, y en la conversión de la membrana sinovial
inflamada en un tejido invasor y destructivo del cartílago articular y del hueso subcondral(14a).
La administración de un inhibidor del TNF-a (anti-TNF-a) produce la mejoría rápida de los síntomas y signos en una mayoría significativa de enfermos con AR activa(14). Los anti-TNF-a
conocidos a la fecha son etanercept (proteína artificial fundida a un anticuerpo humano IgGI, que en forma similar a un
anticuerpo monoclonal, se une en la circulación con el TNF-a;
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infliximab (anticuerpo monoclonal humano-murínico quimérico, cuyo sitio de unión al TNF-a es de origen murínico; y
adalimumab (anticuerpo monoclonal total mente humano con
gran afinidad por el TNF-a). Estos anticuerpos una vez unidos
al TNF-a bloquean la interacción con sus correspondientes receptores celulares(13) y reducen o anulan los efectos biológicos
del TNF-a. El adalimumab bloquea la interacción del TNF-a
con los receptores de superficie celular P55 y P57(14b). Otro anti-TNF-a es el CDP 870, un fragmento de anticuerpo humanizado con 5% de secuencia murínica.
Los estudios sobre adalimumab(15), etanercept(16) e infliximab
(17, 18 ,19, 19a)
, demuestran en general, que en la AR activa con respuesta previa inadecuada al metotrexato, los porcentajes de
pacientes que mejoran con los anti-TNF-a son significativamente mayores que los del grupo placebo (placebo + metotrexato), sin efecto rebote tras la interrupción. La combinación
metotrexato + infliximab fue más eficaz y menos inmunogénica (reducción de la formación de “anticuerpos antiquiméricos
humanos”) que el infliximab solo. En la tabla 4 se resume el
estudio ARMADA sobre adalimumab y en la tabla 5 el ensayo
ATTRACT sobre infliximab.
Estudios costo-beneficio
El dispositivo reumatológico nacional y las Unidades regionales de Reumatología ayudan a los pacientes de menores recursos en la adquisición de fármacos convencionales de precios
bajos, pero si por ineficacia o toxicidad hay que utilizar un
fármaco de mayor precio, viene la dificultad. El problema es
similar para los analgésicos puros, los AINEs, los esteroides,
los MER y cualesquiera otro tipo de fármaco que haya que
utilizar en un enfermo con AR. Un estudio venezolano ofrece
información muy interesante sobre el costo/beneficio de la terapia AINE versus la terapia MER en nuestro país.(20a)
TABLA 4. Estudio armada: adalimumab y metotrexato
DISEÑO. Controlado con placebo, randomizado, bien
llevado, doble ciego, 24 semanas, 271 pacientes con AR
activa que habían respondido parcialmente al tratamiento
convencional. Metotrexato de base. Se evaluaron tres dosis de
adalimumab: 20, 40 y 80 mg, vía subcutánea, cada 2 semanas.
TOLERANCIA. Los efectos adversos fueron similares con
adalimumab y placebo, excepto por reacciones en el sitio de
inyección (15,2 % contra 3,2% ). De los 18 retiros (9 adalimumab
y 9 placebo) 8 fueron por efectos adversos y 10 por ineficacia o
razones administrativas (costo).
EFICACIA. Las respuestas ACR fueron estadísticamente
superiores (p < 0,02 a 0,0001) con las tres dosis de
adalimumab, excepto la ACR70 con 20 mg La eficacia del
adalimumab + metotrexato resultó significativamente
mayor que la eficacia del placebo + metotrexato. Los
autores destacan que las respuestas ACR50 y ACR70
fueron tan importantes y significativas que son muy
prometedoras, tomando en cuenta que los pacientes
tenían previamente actividad reumatoide a pesar de recibir
terapia convencional.
FUENTE 15
Quiróz Green T. González N . Costo/beneficio de antiinflamatorios no esteroideos (AINES) versus drogas de remisión en
pacientes con artritis reumatoidea. Archivos de Reumatología
2002; 10: 15-20.
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El precio de venta al público de los productos obtenidos por
biotecnología es demasiado elevado. En un estudio costo eficacia se compararon cuatro combinaciones MER durante seis
meses, resultando más barata la terapia triple convencional
metotrexato + hidroxicloroquina + sulfasalazina, con apenas
un costo 1,3 veces más alto por ACR20 que el metotrexato
control, y resultando más cara la combinación etanercept +
metotrexato, con un costo 38 veces más elevado por ACR20
que el metotrexato control(19). En un estudio costo eficacia
radiológica se consigue información monetaria: 25mg de etanercept cada 2 semanas durante 2 años cuestan 30.805 dólares
USA; 3mg/kg de infliximab cada 8 semanas durante 2 años
cuestan 36.205 dólares USA; y si hay necesidad de elevar y
acercar las dosis para obtener o mantener la eficacia, el precio
se incrementa notablemente, por ejemplo, un tratamiento de
10mg/kg de infliximab, cada 4 semanas durante 2 años, llega a
163.454 dólares USA(20).
¿En base a qué aumentó de eficacia la terapia biológica resulta
eficiente? La contestación depende de la duración de los ensayos clínicos. En un estudio a doce meses la respuesta ACR20
apareció en el 72% del grupo de enfermos con etanercept y en
el 65% del grupo control con metotrexato y la progresión del
daño óseo según el índice radiológico Sharps fue similar en
ambos grupos, es decir, no hubo diferencias estadísticamente significativas en la eficacia clínica y radiológica(21), entre el
fármaco caro y el barato, a no ser la rapidez de comienzo del
efecto benéfico con el biológico. Lo mismo se puede decir de la
comparación etanercept con leflunomida(22). Pero, a largo plazo, las bondades de los anti-TNF pueden compensar la inversión actual(23). Hay que esperar los resultados d e los estudios
en proceso sobre el particular.
TABLA 5 . Ensayo atract: infliximab y metotrexato
DISEÑO. Fase III, un año, 428 pacientes con AR activa sin
respuesta a metotrexato a dosis estables (12,5 mg/semana),
controlado frente a placebo, doble ciego, multicéntrico,
aleatorio. 5 grupos (metotrexato y/o placebo o infliximab 3
mg/kg o 10mg/kg cada cuatro semanas, o 3 mg/kg o 10 mg/
kg cada 8 semanas).
TOLERANCIA. Se retiraron 8% de los enfermos en los grupos
infliximab y 25% en el grupo placebo (metotrexato placebo)
No hubo diferencias significativas de abandono en los grupos
tratados con infliximab.
EFICACIA. Al término de la semana 30, el porcentaje de
pacientes con mejoría de las manifestaciones sistémicas y
articulares fue 50-58% en los grupos infliximab y 21% en el
placebo (metotrexato + placebo). Descendieron los valores
de la proteina C reactiva como marcador de inflamación.
Al final de la semana 54 los daños estructurales articulares
fueron significativamente menores en los grupos infliximab
que en el grupo placebo metotrexato. Los autores destacan
que la dosis infliximab 3 mg/kg en la semana 0, 2 y 6 y
luego cada 8 semanas, produjo una reducción rápida y
sostenida de las manifestaciones de inflamación articular
y sistémica.
FUENTE Ggg
La posología estándar del infliximab en la AR activa consiste
en dosis consecutivas, cada una de 3 mg/kg. Se administra la
primera dosis, luego la segunda a las 2 semanas, la tercera a
las 6 semanas y dosis de mantenimiento cada 8 semanas. En
Venezuela 150mg de infliximab (paciente de 50 kg) valen 8
3
25 dólares USA, que al cambio del día equivale a 1.221.000
bolívares. Un ciclo de nueve dosis d e infliximab (las tres primeras y seis de mantenimiento) cuesta once millones de bolívares, cantidad fuera del alcance incluso de los enfermos con
ingresos altos. El Ministerio de Salud y Desarrollo Social debe
abocarse al estudio del financiamiento de la terapia biológica
La AR ataca a varios mi les de venezolanos en edad productiva y el tratamiento que les permita retomar el control de su
vida cotidiana, reducirá los gastos asistenciales directos e indirectos y elevará la productividad nacional. En 1992 el costo
anual asistencial de un enfermo con AR oscilaba entre cuatro
y nueve millones de bolívares, cantidad que diez años después
puede estar notablemente incrementada por la inflación. En la
medida que la terapia biológica resulte eficaz, lo caro de hoy se
puede convertir mañana en barato.
Los biológicos ¿nuevo paradigma de tratamiento?
Si se cuenta con la disponibilidad, un anti-TNF-a constituye
una alternativa muy atractiva por su efecto rápido, para iniciar
el tratamiento de la AR activa que comienza, en combinación
con metotrexato. Pero la colocación del biológico en la primera línea terapéutica, no significa un nuevo paradigma de tratamiento de la AR. Antes hay que afianzar el esquema horizontal
que preconiza la intervención precoz en todos los casos y la
agresividad en los casos de mal pronóstico y ambos postulados se incumplen tanto en naciones como la nuestra como en
países más avanzados. España tiene un sistema asistencial público y privado de alta calidad y un dispositivo de suministro
de fármacos y atención subvencionado por el sistema de seguridad estatal, sin embargo, en España el primer modificador
se comienza a administrar en promedio 17 meses después del
inicio de los síntomas, la terapia combinada es apenas el 0,07%
de los pacientes seguidos en servicios de atención especializada y la dosis de metotrexato es subóptima en la mayoría de los
casos(12). En Estados Unidos se cumplen mejor los postulados
del sistema horizontal, la terapia combinada es utilizada por la
inmensa mayoría de sus reumatólogos y el 24% de los enfermos con AR se encuentran en terapia combinada(2).
Indicaciones, eficiencia, contraindicaciones y exclusiones
de la terapia biológica
Un camino para avanzar en las indicaciones de los anti-TNF-a
en la AR son las discusiones puntuales, por ejemplo, sobre los
aspectos siguientes (a) ¿Cuál es el objetivo de la indicación?:
¿Reducir las manifestaciones clínicas de la AR activa cuando
ha fracasado el metotrexato u otros convencionales? ¿Retardar o disminuir la erosión ósea y estrechamiento del espacio
articular en la AR activa? ¿Mejorar la función locomotora de
pacientes con AR activa?; (b) ¿Es indispensable que exista actividad reumatoide para indicar un biológico? Si la respuesta
es positiva la terapia biológica se encuentra contraindicación
en la AR apagada, y por el contrario, el campo de sus indicaciones es amplio, ya que se puede emplear en la AR activa que
comienza, en la AR evolucionada que persiste activa a pesar
del tratamiento, en la AR evolucionada que persiste activa por
abandono del tratamiento, y en la reactivación de una AR evolucionada que previamente había remitido; (e) ¿Cuál sería la
mejor oportunidad de empleo? ¿Cuándo fracasa la escalada
de la dosis de metotrexato?(27) ¿Cuándo hay resistencia a una
combinación basada en metotrexato? ¿Otras?. (d) ¿Se puede
utilizar monoterapia biológica? Los estudios sobre eficacia y
seguridad de los anti-TNF-a en la AR activa se han hecho en
combinación con metotrexato, por ello, la recomendación de
la administración con junta.
4
Un comité de expertos de la Sociedad Española de Reumatología (SER) recomienda el uso de un anti-TNF-a cuando
ha fracasado o hay que retirar por toxicidad, el tratamiento
con al menos dos convencionales “relevantes” ( metotrexato,
leflunomida, sulfasalazina) siempre que uno de ellos fuera el
metotrexato(26). En otra publicación la SER favorece el uso de
un anti-TNF-a en las formas clínicas graves de la AR activa,
después del fracaso por ineficacia o toxicidad del metotrexato, o del metrotrexato + oro parenteral, o del metotrexato +
hidroxicloroquina + sulfasalazina, o de la leflunomida(27) Los
resultados de otros estudios también favorecen el uso de la terapia biológica en la AR refractaria al tratamiento con metotrexato u otros MER(24, 25), máxime si una combinación bien
llevada y controlada resulta ineficaz.
Una estrategia de eficiencia terapéutica en la AR activa, y en
países con accesibilidad a la terapia biológica, consiste en utilizar un ciclo corto de un anti-TNF-a, manteniéndolo el menor
tiempo posible para obtener eficiencia pero el suficiente para
ayudar en la eficacia. Luego, durante el seguimiento, y según
la respuesta, se determina qué cambios hay que hacer en la
terapia tradicional y cuál la necesidad y oportunidad de administrar un nuevo ciclo biológico.
De los enfermos con AR elegibles para la terapia biológica,
quedan excluidos los que no pueden recibirla por infecciones,
tumores y otras contraindicaciones, los que no pueden comprarla y los que no logran ingresar en programas financiados
por entes estatales.
Aparte de los enfermos que abandonan la terapia inmunológica por voluntad propia o por pérdida de la fuente de financiamiento, hay que tener en cuenta los que el médico retira por
ineficacia o por efectos indeseables (ej . infecciones, irritaciones locales en sitios de administración, oncogenicidad, formación de anticuerpos).
Futuro de la terapia biológica en la AR
El panorama de la terapia inmunológica es esperanzador Tal
vez se puedan convertir en fármacos MER los bloqueadores de
otras citocinas inflamatorias, al estilo de la anakinra que anula a la interleucina 1. El bloqueo de la IL-1 reduce la proliferación de linfocitos T ayudantes e interfiere con la diferenciación
y crecimiento de linfocitos B. También se pueden convertir en
fármacos MER los inhibidores de metaloproteinasas de matriz
(MPM), enzimas que degradan el cartílago y contribuyen en
la AR a destruir la articulación y a fomentar indirectamente la
angiogénesis. Es posible que las combinaciones de productos
biológicos resulten útiles en los próximos años, a juzgar por los
resultados de estudios como uno ex vivo en el cual el bloqueo
simultáneo del TNF-a, interleucina 1 e interleucina 17, resultó
más eficaz que el bloqueo solitario del TNF-a(31).
Investigación
Mediante ensayos clínicos con diseño especial se comparan
las características (eficacia, eficiencia, seguridad) de un fármaco MER contra otro. La validez y confiabilidad de tales estudios han mejorado con la aparición de nuevos instrumentos fiables y sensibles (28,29). Los estudios de años anteriores
sobre el mismo asunto, fueron realizados con los instrumentos de la época. La diferencia de instrumentos obstaculiza la
comparación de estudios antiguos con actuales y reduce el
material de metanálisis.
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Los estudios clínicos a largo plazo sobre los biológicos resultan sumamente caros. Una solución puede estar en los nuevos
modelos teóricos basados en técnicas de análisis de decisión
para la investigación de estrategias terapéuticas en condiciones de incertidumbre(30). Pero tales modelos requieren datos
clínicos que de no ser veraces o suficientes producen resultados alterados o irreales.
A manera de conclusiones
Los MER son una más de las medidas terapéuticas contra la AR (**).
Los enfermos con mayor posibilidad d e mejorar son aquel
los colocados en asistencia reumatológica, tratados en forma
integral y oportuna con las medidas a disposición en el medio,
seleccionadas de acuerdo con la condición del enfermo en la
fecha de la consulta.
La actividad reumatoide refractaria es uno de los problemas
más difíciles de resolver con la terapia convencional . Unos casos mejoran con incrementos periódicos de la dosis, otros con la
conversión de una mezcla doble en triple y otros con una nueva
combinación, si es que el paciente no se pierde de control. La
terapia biológica puede ser muy útil en estos casos.
La mejor posibilidad de seguir bien la tienen los pacientes que
cumplen las indicaciones, continúan en seguimiento con el
reumatólogo y reciben la atención por demanda de diversos
especialistas (fisiatras, ortopedistas, internistas, otros). Poco se
puede hacer por los pacientes indisciplinados que no cumple
las indicaciones y nada por quiénes se pierde de control. Los
nuevos instrumentos clínicos metrológicos (***) ayudan en la
evaluación objetiva del enfermo.
Los programas de educación continuada de la población médica pueden aumentar la cantidad de descubrimientos de la
AR en fase temprana, cuando aún el daño es leve. Los mismos
programas pueden convencer de la necesidad de colocar lo antes posible el paciente en asistencia reumatológica.
La intervención precoz constituye la norma oro en la AR que
comienza. La agresividad de la enfermedad se combate con una
combinación agresiva, sin exceder el peligro de toxicidad.
El Ministerio de la Salud tiene la obligación de suministrar la terapia biológica a los enfermos que no pueden adquirirla. El servicio
social de las Unidades de Reumatología puede suministrar información sobre los recursos personales de los pacientes.
Los MER convencionales siguen cumpliendo un papel demasiado importante en el tratamiento de la AR que comienza y
en la AR activa refractaria al tratamiento.
(**)Medidas terapéuticas. Información y educación. AINEs
Analgésicos. Esteroides sistémicos y locales. MER. Fisioterapia
Terapia ocupacional. Cirugía.
(***)Criterios ACR de mejoría. El ACR20 indica una mejoría
del 20 % en la cantidad de articulaciones dolorosas, cantidad de
articulaciones tumefactas, índice de dolor medido por el enfermo, evaluación general de la actividad de la enfermedad hecha
por el paciente, evaluación de la actividad de la enfermedad real
izada por el médico y evaluación de la capacidad funcional por
el médico. El ACR50 y el ACR70 reflejan porcentajes de mejoría
respectivamente del 50% y 70%(32)■
Mérida. Julio 2002
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Bibliografía
1. Noguera A.. diez años de Wilske. Healey. Editorial. Archivos de Reumatología 2000; 9: 9-10 (Caracas)
2a. Moya, HP. Terapia convencional en artritis reumatoide.
Conferencia. IX Congreso Venezolano de Reumatología. Vi
Congreso Centro-Caribe-Andino de Reumatología. Porlamar,
Venezuela, Septiembre 2000.
2b. Megeff et al. New drugs for the treatment of rheumatoid
arthritis. Am. Health Sys Pharm 2000; 57:225-234.
3. Paúl Moya H. El Reumatólogo ante la charlatanería. (Editorial). Archivos de Reumatología 1994; 5: 43-45.
4. González-Aivaro I, Hernández-García C. El estudio emAR.
Variabilidad en el uso de procedimientos terapéuticos. En:
Hernández-García C, editor. Estudio sobre el manejo de la
artritis reumatoide en España. Madrid: Sociedad Española de
Reumatología, 2001; p. 92-128.
5. Ferraz MB, Pinheiro GR, Helfenstein M, Alburquerque E,
Rezende C, Roimicher L, et al. Combination therapy with
methotrexate and chloroquine in rheumatoid arthritis.. multicenter randomized placebo-controlled trial. Scand. Rheumatol 1994: 23: 231-236.
6. O’Dell IR. Haire CE, Erikson N, Dr.ymalski W, Palmer W,
Eckhoff PI. et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine,. ral
combination of all three medications.. Engl. Med 1996: 334:
1287-1291. 6b.. Br. Rheumatol 1997; 36: 808-811).
7. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, Stein M, Gluck O, Kraag G,
et al. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate
in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine
Combination Study.. Engl. Med 1995; 333 137-141.
8. Willkens RF, Sharp. T. Stablein D, Marks C, Wortmann R.
Comparison of azathioprine, methotrexate, and the combination ofthe two in the treatment of rheumatoid arthritis.. forty-eight-week controlled clinical trial with radiologic outcome
assessment. Arthritis Rheum 1995:38: 1799-1806.
9. Rau R. Combination DMARD treatment with parenteral
gold and methotrexate. Clin Exp Rheumatol 1999; 17(6 Suppl
18): S83-90.
10. Weinblatt ME, Kremer IM, Coblyn IS, Maier AL, Helffgott
SM, Morrell M, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy
of combination treatment with methotrexate and leflunomide
in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
1999; 42: 1322-1328.
11. laimes-Hernández.. Roblessan Román M, et al. Theumatoid artritis treatment with leflunomide 100 mg on. weekly
base,. pilot open-label study. ICR 2002; 8(suppl): (89)569 (abstracts Congreso PAN LAR 2002).
12. Hernández-García C. ¿Hay vida después de los tratamientos biológicos? El papel de otros fármacos modificadores de
la enfermedad en la era de los biológicos. Rev Esp Reumatol
2002; 29: 311-315.
13. Klippel IH. redactor). Primer on Rheumatic Disease. Atlanta, GA: The Arthritis Foundation; 2001, pag 72-80, 213,
214-215, 225-227.)
5
14. Emer.y P, et al. WHO Collaborating Centre consensus
meeting on anticytokine therapy in rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 699-702.
14a. Choy EHS, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis.. Eng. Med 2001; 344: 907-916.
14b. Kempeni.. Update on D2E7:. fully human anti-tumor
necrosis factor. monoclonal antibody. Ann Rheum Dis 2000;
59(supll): i44-i45.
15. Keystone E, Weinblatt M, Weisman M. et al. Efficacy and
safety of adalimumab (D2E7), the fully human anti-TNF
monoclonal antibody, in metotrexato partial responders: Results of the 24-week Armada trial ICR 2002: 8(suppl): (90)569
(abstracts Congreso PAN LAR 2002).
16. Weinblatt ME, Kremer IM. Bankhurst AD, Bulpitt KJ.
Fleischmann RM, Fox Rl, et al.. trial of etanercept,. recombinant tumor necrosis factor receptor: Fe fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate.
N Engl. Med 1999; 340: 253-259.
17. Lipsky PE, Van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE,
Breedveld FC, Kalden KR, et al. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy
StudyGroup. lnfliximab and methotrexate in the treatment
of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial
in Rheumatoid Arthritis with Concomitan\ Therapy Study
Group.. Engl. Med 2000; 343: 1594-1602
18. Maini. N, Breedveld FC, Kalden IR,. moJen IS, Davis D,
Macfarlane ID. et al. Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 41: 1552-1563.
19. Ggg. Maini RN et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrxate:. randomized phase III trial. ATTRACT study group. Lancet 1999; 354:
1932-1939.
19. Choi HK, Seeger ID, Kuntz KM.. cost-effectiveness analysis
of treatment options for patients with methotrexate-resistant
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000; 43: 2316-2327.
25. Furst DE, Keystone EC, Breedveld FC. Burmester GR,
Crofford 11. Emer.y P. et al. Updated consensus statement
on tumour necrosis factor blocking agents for the treatment
of rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases (April
2001) Ann Rheum Dis 2001: 60 (Suppl 3) 1112-5
26. Comité de Expertos de.. SER. Consenso de la Sociedad Española de Reumatología sobre la terapia con inhibidores del
TNF. otros fármacos inductores de remisión en la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol 2000; 27: 352-354.
27. Grupo GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo
de la Artritis Reumatoide en España. Sociedad Española de
Reumatología, Madrid, 2001.
28. Mathias SO, Colwell HH, Miller DP. Moreland LW, Buatti
M, Wanke L. Healthrelated quality of lile and functional status
of patients with rheumatoid art hritis randomly assigned to
receive etanercept or placebo. Clin Ther 2000; 22: 128-139.
29. Tugwel. P, Wells G, Strand V, Maezzel A, Bombardier C,
Crawford B, et al. Clinical improvement as reflected in measures of function and health-related quality of life following
treatment with leflunomide compared with methotrexate in
patients with rheumatoid arthritis: sensitivity and relative
efficiencyto detect. treatment effect in. twelve-month, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2000; 43: 506-514.
30. Tugwell P, Salinas. Análisis de decisión en reumatología.
En: Ballina García FJ. Carmon. Ortel. s. (editores). Manual de
epidemiología para reumatólogos. Madrid: Ergon, 2000: p.
207-218.
31. Chabaud M, et al. The combination oftumor necrosis factor. blockade with interleukin-1 and interleukin-17 blockade
is more effective for controlling synovial inflammation and
bone resorption in an ex vivo model. Arthritis Rheum 2001;
44: 1293-1303.
32. Felson DT, Anderson II. Boers M, et al. American College
of Rheumatology preliminary definition of improvement in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995; 38: 727-735.
20. Ortmeier BG, Malone DC. Cost efficacy of etanercept versus infliximab plus metotrexato in rheumatoid arthritis based
on radiographic data. ACR 2002; 8(suppl) (106)575 (abstracts
Congreso PAN LAR 2002).
21. Bathon. M, et al.. comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis.. Engl. Med
2000; 343: 158693.
22. Yazdan. C, et al. Comparison of rheumatoid arthritis ca
re costs in patients starting therapy with leflunomide versus
etanercept. Am. Manag Care 2001; 754. 9-26.
23. Taylor PC. Anti-tumor necrosis factor therapies. Curr
Opin Rheumatol 2001; 13 164-169.
24. Emer.y P, Reginster IY, Appelboom T, Breedveld FC, Edelmann E, Kekow J. et al. WHO Collaborating Centre consensus meeting on anti-cytokine therapy in rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 699-702. jMedline l
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Autor
Alberto Noguera
Revista Archivos de Reumatología Vol 12-N°1-2004
Se publica con autorización de la
Sociedad Venezolana de Reumatología
[email protected]
N° 39, Año 2015